KR980009253A - 뉴라민산 유도체, 이의 제조방법 및 의약적 용도 - Google Patents
뉴라민산 유도체, 이의 제조방법 및 의약적 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR980009253A KR980009253A KR1019970034213A KR19970034213A KR980009253A KR 980009253 A KR980009253 A KR 980009253A KR 1019970034213 A KR1019970034213 A KR 1019970034213A KR 19970034213 A KR19970034213 A KR 19970034213A KR 980009253 A KR980009253 A KR 980009253A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- compound
- carbon atoms
- reaction
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 123
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 400
- -1 tekanoyl Chemical group 0.000 claims description 395
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 111
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 95
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 13
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 claims description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 507
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 375
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 372
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 342
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 291
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 275
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 231
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 139
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 133
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 description 94
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 93
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 92
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 88
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 81
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 74
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 70
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 68
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 67
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 64
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 62
- 239000002585 base Substances 0.000 description 55
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 45
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 45
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 45
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 43
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 38
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 31
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 31
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 26
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 25
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 22
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 17
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 16
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 14
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 12
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylcarbamothioyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=S)NC(=O)OC(C)(C)C CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 7
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 4
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 1-bromotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCBr KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) oxalate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 2
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 2
- QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N ethanethiol;sodium Chemical compound [Na].CCS QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQTYLFNNXYPKHS-SGWBESOCSA-N (4S,5R,6R)-5-acetamido-2,4-dihydroxy-3-(4-nitrophenyl)-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C1C(C(O)=O)(O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)NC(C)=O)[C@H](O)[C@H](O)CO FQTYLFNNXYPKHS-SGWBESOCSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCBr HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- KSFNPHRSKZPYSG-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1,1,2-trifluoroethane Chemical compound CCOC(F)(F)CF KSFNPHRSKZPYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006052 1-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJZGBGLFLOKQIU-UHFFFAOYSA-N 2-(2H-benzotriazol-4-yloxy)-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC2=NNN=C2C(=C1)OC(=O)C(=O)O IJZGBGLFLOKQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGPSGIQVMVMNKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-2H-benzotriazol-4-yl)oxy]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(C=C(C2=NNN=C21)OC(=O)C(=O)O)Cl QGPSGIQVMVMNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 3-n-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxamide Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)N)C2C(=O)NO QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNXZXPWHTUIQL-UHFFFAOYSA-N FP(F)=O Chemical class FP(F)=O APNXZXPWHTUIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKEVWYZZASPFEQ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1=[C-]N=NN1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1=[C-]N=NN1 ZKEVWYZZASPFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEBXPJDWCTEEM-UHFFFAOYSA-N [Se]=[SeH2](C1=NC=CC=C1)C1=NC=CC=C1 Chemical compound [Se]=[SeH2](C1=NC=CC=C1)C1=NC=CC=C1 KQEBXPJDWCTEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- MEGROZMJHSAQKL-UHFFFAOYSA-N azido(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)N=[N+]=[N-] MEGROZMJHSAQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007033 dehydrochlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAJYBUEWWHRDO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate;triphenylphosphane Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CGAJYBUEWWHRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021505 gold(III) hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- MTHMVLLKCNMJQL-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile hydrobromide Chemical compound Br.N#CC#N MTHMVLLKCNMJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical class [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMMHBRAPKXXJF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-carbamothioyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(N)=S)C(=O)OC(C)(C)C GCMMHBRAPKXXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
내용 없음
Description
본 발명은 우수한 시알리다아제(sialidase) 억제활성을 갖어 바이러스의 복제가 시알리다아제 억제제에 영향받기 쉬운 인플루엔자 및 기타 바이러스 질환의 치료 및 예방에 유용한 일련의 신규한 뉴라민산 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 인플루엔자 및 유사한 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물을 이용한 방법 및 조성물 뿐만 아니라, 이러한 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 2-데옥시-2,3-디데히드로-N-아실뉴라민산 구조를 갖는다. 시알산은 N-아세틸뉴민산이다.
인플루엔자 바이러스 및 기타 수많은 유형의 바이러스는 바이러스 입자의 표면에 시알리다아제늘 갖는다. 이러한 바이러스의 복제동안, 후대(progeny) 바이러스는 감염된 세포의 표면에서 발아한후, 세포로부터 분리된다. 후대 바이러스는 후대 바이러스의 표면상의 헤마글루티닌을 통해 세포의 표면상의 시알산에 결합한다. 후대 바이러스는 후대 바이러스의 표면상의 시알리다아제로 시알산을 분해시켜 세포부터 분리되고, 이어서 다른 세포를 감염시킨다.
따라서, 감염된 세포의 표면에서의 후대 바이러스의 이동은 시알리다아제의 활성을 억제하여 차단시킬 수 있으며, 따라서 2차 감염을 예방할 수 있다. 그러므로, 시알리아다제의 작용을 억제하는 능력을 갖는 물질은 인플루엔자의 치료 또는 예방에 유용하리라 생각된다.
시알리다아제 억제 활성-2-데옥시-2,3-디데히드로-N-아실뉴라민산 주쇄를 갖는 수많은 화합물이 W091/16320[일본 특허 공보 (고꼬꾸) 제 헤이 5-507068과 동일]에 공지되어 있다. 이러한 화합물의 다른 것들은 W092/26933에 공지되어 있다.
현재 전술한 바와 같은 종래기술의 화합물보다 현격히 더 높아, 시알리다아제를 갖는 바이러스에 의해 야기되는 인플루엔자 및 기타 질환의 치료 및 예방에 이용할 수 있는, 우수한 시알리다아제 억제 활성을 갖는 2-데옥시-2,3-디데히드로-N-아실뉴라민산 주쇄를 갖는 일련의 신규한 화합물을 발견하였다.
그러므로, 본 발명의 목적은 시알리다아제 억제 활성을 갖는 일련의 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 설명되면서 명백해 질 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르이다:
[식중, R1은 탄소수 1내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 할로알킬기를 나타내고;
R2및 R3은 상호 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자 또는 탄소수 2내지 25의 지방족 아실기를 나타내며;
X는 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1내지 4의 알콕시기, 또는 식 RaO-의 기(식중, Ra는 탄소수 2 내지 25의 지방족 아실기를 나타낸다)를 나타내고;
Y는 식 RbRcN- 또는 RbRcN-O-의 기(식중 Rb및 Rc는 상호 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다)를 나타내며;
Z는 산소원자 또는 황원자를 나타내고;
단, Y가 아미노기르 나타내고, Z는 산소원자를 나타내는 경우, X는 할로겐원자 또는 알콕시기를 나타낸다.]
본 발명은 또한 추가로 시알리다아제를 갖는 바이러스, 예컨대 인플루엔자족의 바이러스에 의해 유발되는 인간일 수도 있는 포유류에서의 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제공하며, 이 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 혼합된 시알리다아제 억제 화합물을 함유하고, 여기에서 시알리다아제 억제 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적 허용 가능한 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물이다.
또한 본 발명은 또한 추가로 시알리다아제를 갖는 바이러스, 예컨대 인플루엔자족의 바이러스에 의해 유발되는 인간일 수도 있는 포유류에서의 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 포유류에 유효량의 시알리다아제 억제 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하고, 여기에서 시알리다아제 억제 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적 허용 가능한 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물이다.
또한 본 발명은 공정이 이후에 더 상세히 기술된 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 사카라이드 용어를 기초로하여 명명하였고, 주위치는 하기 화학식에 나타낸 바와 같이 번호를 매겼다:
화합물은 하기 식의, 불포화 당 논-2에 노피라노소산의 유도체로 명명하였다:
4 내지 7 위치의 탄소원자의 배위는 D-갈락토인 반면, 8 위치의 탄소원자의 배위는 D-글리세로이며, 이는 하기 부분식으로부터 알 수 있다:
본 발명의 화합물에 있어서, R1은 알킬기를 나타내고, 이는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸,프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸기를 들 수 있고, 이들 중 메틸기가 바람직하다.
R1은 할로알킬기를 나타내는 경우에 있어서, 할로겐원자는 불소, 염소, 브롬원자, 좀더 바람직하게는 불소원자일 수 있다. 이 할로알킬기의 알킬부는 상기 열거된 탄소수 1 내지 4의 임의의 알킬기일 수 있다. 이러한 할로알킬기의 특별한 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 4-플루오로프로필, 클로로메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-플루오로프로필, 브로모메틸, 1-브로모에틸, 2-브로모에틸, 1-브로모프로필, 2-브로모프로필 및 3-브로모프로필기를 들 수 있고, 이들 중 하나 이상의 불소원자로 치환된 메틸기, 특히 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기가 바람직하다.
좀더 바람직하게는 R1은 메틸기 또는 할로메틸기, 특히 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기, 좀더 바람직하게는 메틸기를 나타낸다.
R2, R3또는 Ra이 탄소수 2 내지 25의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내는 경우, 이것은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 2 내지 25의 알카노일(알킬카르보닐)기이다. 이러한 기들의 특별한 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노닐카르보닐, 데실카르보닐, 3-메틸노닐카르보닐, 8-메틸노닐카르보닐, 3-에틸옥틸카르보닐, 3,7-디메틸옥틸카르보닐, 운데실카르보닐, 도데실카르보닐, 트리데실카르보닐, 테트라데실카르보닐, 펜타데실카르보닐, 헥사데실카르보닐, 1-메틸펜타데실카르보닐, 14-메틸펜타데실카르보닐, 13,13-디메틸테트라데실카르보닐, 헵타데실카르보닐, 15-메틸헥사데실카르보닐, 옥타데실카르보닐, 1-메틸헵타데실카르보닐, 노나데실카르보닐, 이코실카르보닐 및 트리코실카르보닐기를 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 6 내지 25의 알킬카르보닐, 운데실카르보닐(즉, 도데카노일), 트리데실카르보닐(즉, 미리스토일) 및 펜타데실카르보닐(즉, 팔미토일)기이다.
R2는 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 6 내지 25의 지방족 카르복실릭아실기, 좀더 바람직하게는 탄소수 8 내지 16의 지방족 카르복실릭 아실기, 특히 옥타노일, 노닐카르보닐, 운데실카르보닐, 트리데실카르보닐 또는 펜타데실카르보닐기를 나타낸다.
R3는 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 6 내지 25의 지방족 카르복실릭아실기, 좀더 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 8 내지 16의 지방족 카르복실릭아실기, 특히 옥타노일, 노닐카르보닐, 운데실카르보닐, 트리데실카르보닐 또는 펜타데실카르보닐기를 나타낸다.
좀더 바람직하게는, R2는 탄소수 8 내지 16의 지방족 아실기(특히 옥타노일, 노닐카르보닐, 운데실카르보닐, 트리데실카르보닐 또는 펜타데실카르보닐기)를 나타내고, R3은 수소원자를 나타낸다.
X가 할로겐원자를 나타내는 경우에서, 이것은 불소,염소, 브롬 또는 요오드원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬원자, 좀더 바람직하게는 불소원자를 나타낸다.
X가 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내는 경우에 있어서, 이것은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고, 예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시기를 들 수 있으며, 이들 중 메톡시 및 에톡시기가 바람직하다.
X는 바람직하게는 불소원자 또는 메톡시 또는 에톡시기를 나타낸다.
Y가 식 RbRcN-또는 RbRcN-O-의 기를 나타내고, Rb및/또는 Rc가 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내는 경우에서, 이것은 측쇄기일 수 있으며, 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸기를 들 수 있고, 이들 중 메틸기가 바람직하다. 그러나 Rb및 Rc중의 하나 이상, 바람직하게는 양쪽 모두가 수소원자인 것이 가장 바람직하다. 따라서 RbRcN-O로 나타낸 바람직한 기는 식 NH2-O-의 기이고, RbRcN-으로 나타낸 바람직한 기는 NH2- 즉 아미노기이다.
Y는 바람직하게는 NH2또는 NH2-O-, 좀더 바람직하게는 식 NH2의 아미노기를 나타낸다.
Z는 바람직하게는 산소원자를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 카르복시기를 포함하여, 양이온과 염을 형성시킬 수 있다. 이러한 염의 종류에는 특별한 제한은 없으나, 화합물을 의학적으로 사용하는 경우, 염은 약제학적으로 허용가능하여야 한다. 즉, 유리산보다 독성(또는 비허용적으로 더 독성) 이어서는 안되며, 유리산보다 덜 활성(또는 비허용적으로 덜활성)적이서도 안된다. 화합물을 기타의 목적, 예컨대 기타 및 가능한 좀더 활성적인 화합물의 제조에서 중간체로 사용하는 경우에서는, 상기 제한은 적용되지 않는다. 이러한 염의 예로는, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨 및 리튬염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘염; 기타 금속염, 예컨대 알루미늄, 철, 아연, 구리, 니켈 및 코발트염; 기타 무기염, 예컨대 암모늄염; 아민염, 예컨대 t-옥틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글루코사민, 페닐글리신 알킬 에스테르, 에틸렌디아민, 메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아킨, N,N′-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 프로카인, 디에탄올아민, 벤질-펜에틸아민, 피페라진, 테트라메틸암모늄 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염을 들 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물이 구아디니노기를 포함한 경우, 또한 이는 염으로 전환될 수 있다. 마찬가지로, 이런 염은 특별히 제한되지 않으나, 단 이것이 의약적인 용도인 경우에서는, 이는 약제학적으로 허용 가능하여야 한다. 이러한 염의 예로는, 히드로할라이드, 예컨대 히드로플루오라이드, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 히드로요오디드; 기타 무기산 염, 예컨대 질산염, 과염소산염, 황산염 또는 인산염; 저급 알칸술폰에이트, 예컨대 메탄술폰에이트, 트리플루오로메탄술폰에이트 또는 에탄술폰에이트; 아릴술폰에이트, 예컨대 벤젠술폰에이트 또는 p-톨루엔술폰에이트; 유기산염 특히 카르복실산염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시에이트, 시트레이트, 타르타레이트, 옥살레이트 또는 말레이트; 및 아미노산 염, 예컨대 글리신, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 글루탐산염 또는 아스파르트산염을 들 수 있다. 이들 중, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬염, 유기산염, 예컨대 아세테이트 및 트리플 루오로아세테이트 및 무기산염, 예컨대 히드로클로라이드 및 황산염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 카르복시기를 갖기 때문에, 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 에스테르의 종류에는 특별한 제한은 없으나, 단, 화합물을 의학적으로 사용하는 경우에서는, 에스테르는 약제학적으로 허용 가능하여야 한다. 즉 유리산보다 독성(또는 비허용적으로 더 독성) 이어서는 안되며, 유리산보다 덜 활성(또는 비허용적으로 덜 활성)적이어서도 안된다. 화합물을 기타의 목적, 예컨대 기타 및 가능한 좀더 활성적인 화합물의 제조에서 중간체로 사용하는 경우에서는, 상기 제한은 적용되지 않는다. 이러한 에스테르를 형성할 수 있는 기들의 예로는:
바람직하게는 탄소수 1 내지 30, 좀더 바람직하게는 1 내지 25의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸,2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헤실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 1-프로필헥실, 2-에틸헵틸, 6,6-디메틸헵틸, 데실, 1-메틸노닐, 3-메틸노닐, 8-메틸노닐, 3-에틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸, 7,7-디메틸옥틸, 운데실, 4,8-디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테르라데실, 펜타데실, 3,7,11-트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12-트리메틸트리데실, 1-메틸펜타데실, 14-메틸펜타데실, 13,13-디메틸테트라데실, 헵타데실, 15-메틸헥사데실, 옥타데실, 1-메틸헵타데실, 노나데실, 이코실, 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실, 헤니코실 및 도코실기;
바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 좀더 바람직하게는 2 내지 8의 알케닐기, 예컨대 에티닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페필,1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐기:
바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 좀더 바람직하게는 2 내지 8의 알케닐기, 예컨대 에티닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페필,2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐기:
바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 좀더 바람직하게는 1 내지 4의 할로알킬기, 예컨대, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오도에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오도헥실 및 2,2-디브로모에틸기;
바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 좀더 바람직하게는 1 내지 4의 히드록시알킬기, 예컨대 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸 및 4-히드록시부틸기;
알킬부는 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6이고, 상기에서 열거된 임의의 기일 수 있으며, 지방족 아실기는, 예컨대 R2와 관련하여 상기에서 예시한 기들 및 특히 탄소수 2 내지 5의 기들인 지방족 아실-치환 알킬기, 예컨대 아세틸메틸기;
탄소수가 1 내지 6의 알킬기가 1 내지 3개의 비치환 카르복실릭 아릴기로 치환된 아르알킬기 예컨대, 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 6-페닐헥실, α-나프틸디페닐메틸 및 9-안트릴메틸 기;
탄소수가 1 내지 6의 알킬기가 1 내지 3개의 치환 카르복실릭 아릴기로 치환된 아르알킬기, 치환체의 예로는 알킬, 알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노 또는 알콕시카르보닐기, 예컨대 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸, 피페로닐 및 4-메톡시 카르보닐벤질기;
트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴 및 알킬디아릴실릴기(바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬기)를 포함한 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴, 메틸디페닐실릴, 이소프로필디페닐실릴, 부틸디페닐실릴 및 페닐디이소프로필실릴기;
알콕시 및 알킬부 양쪽의 탄소수가 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 알콕시알킬기, 예컨대 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t-부톡시메틸기;
각각의 알콕시부 및 알킬부 모두는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 알콕시알콕시알킬기, 예컨대 2-메톡시에톡시메틸기;
알킬부는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 아릴옥시알킬기, 예컨대 페녹시메틸기;
알콕시 및 알킬부 양쪽은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 할로겐화 알콕시알킬기, 예컨대 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 및 비스(2-클로로에톡시) 메틸기;
알콕시 및 알킬부 양쪽은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 알콕시카르보닐알킬기, 예컨대 메톡시카르보닐메틸기;
알킬부는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 시아노알킬기, 예컨대 시아노메틸 및 2-시아노에틸기;
알킬부는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 알킬티오메틸기, 예컨대 메틸티오메틸 및 에틸티오메틸기;
아릴티오메틸기, 예컨대 페닐티오메틸 및 나프틸티오메틸기;
각각의 알킬부는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4이고, 하나 이상의 할로겐원자로 치환될 수 있는 알킬술포닐알킬기, 예컨대 2-메탄술포닐에틸 및 2-트리플루오로메탄술포닐에틸기;
알킬부는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 아릴술포닐알킬기, 예컨대 2-벤젠술포닐에틸 및 2-톨루엔술포닐에틸기;
알킬부는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4이고, 지방족 아실부는 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 2 내지 5인 지방족 카르복실릭 아실옥시알킬기를 포함한 아실옥시알킬기, 예컨대 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴수디에틸~2-아세톡디에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸, 2-발레릴옥시에틸, 2-이소발레릴옥시에틸, 2- 헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸 및 1-피발로일옥시헥실기;
알킬부는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4이고, 시클로알킬부는 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6인 시클로알킬카르보닐옥시알킬기, 예컨대 시클로펜탄카르보닐옥시메틸, 시클로헥산카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜탄카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥산카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜탄카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥산카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜탄카르보닐옥시부틸 및 1-시클로헥산카르보닐옥시부틸기;
알킬부는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 방향족 아실옥시알킬기, 예컨대 벤조일옥시메틸기;
알콕시 및 알킬부 양쪽이 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인(알콕시카르보닐옥시)알킬기, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 2-메톡시카르보닐옥시에틸, 2-에톡시카르보닐옥시에틸, 2-프로폭시카르보닐옥시에틸, 2-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 2-부톡시카르보닐옥시에틸, 2-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 2-텐틸옥시카르보닐옥시에틸, 2-헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-메톡시카르보닐옥시프로필, 1-에톡시카르보닐옥시프로필, 1-프로폭시카르보닐옥시프로필, 1-이소프로폭시카르보닐옥시프로필, 1-부톡시카르보닐옥시프로필, 1-이소부톡시카르보닐옥시프로필, 1-펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 1-헥실옥시카르보닐옥시프로필, 1-메톡시카르보닐옥시부틸, 1-에톡시카르보닐옥시부틸, 1-프로폭시카르보닐옥시부틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시부틸, 1-부톡시카르보닐옥시부틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시부틸, 1-메톡시카르보닐옥시펜틸, 1-에톡시카르보닐옥시펜틸, 1-메톡시카르보닐옥시헥실 및 1-에톡시카르보닐옥시헥실기;
알킬부는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4이고, 시클로알킬부는 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6인(시클로알킬옥시카르보닐옥시)알킬 및 (시클로알킬옥시카르보닐옥시) (시클로알킬)-알킬기, 예컨대 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실시카르보닐옥시(시클로헥실)메틸, 1-시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸옥시카르보닐옥시부틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시부틸 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기;
옥소디옥소레닐메틸기를 포함한, 알킬부는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 카르보닐옥시알킬기, 예컨대(5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디오소렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 및 (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 및 (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기;
프틸리딜 및 치환 프탈리딜기, 예컨대 프탈리딜, 디메틸프탈리딜 및 디메톡시프탈리딜기;
바람직하게는 하나 이상의 카르보시클릭고리에서 탄소수가 6 내지 14인 아릴기, 예컨대 페닐 및 인다닐기;
알킬부는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 카르복시알킬기, 예컨대 카르복시메틸기;
및 아미노산의 잔기를 현성하는 아미드.
상기에서 열거한 에스테르기들 중에서, 하기의 것들은 생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법으로 분리가능하다; 즉 에스테르는 인체내에서 가수분해 또는 유사한 반응으로 유리산 또는 염을 생성시킨다.
구체적으로는;
알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시알킬기, 아릴옥시알킬기, 할로겐화 알콕시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 시아노알킬기, 알킬티오메틸기, 알킬술포닐알킬기, 아릴술포닐알킬기, 아실옥시알킬기, (알콕시카르보닐옥시)알킬기, (시클로알킬옥시카르보닐옥시)알킬기, (시클로알킬옥시카르보닐옥시)(시클로알킬)알킬기, 카르보닐옥시알킬기, 프탈리딜 및 치환 프탈리딜기, 아릴기, 카르복시알킬기 및 아미노산의 잔기를 형성하는 아미드.
이들중, 탄소수 6 내지 25의 직쇄 또는 측쇄 알킬기가 바람직하고, 좀더 바람직한 것은 탄소수 16 내지 25의 알킬기이다.
본 발명의 화합물은 대기중에 방치하는 경우, 약간의 습기를 흡수할 수 있고 그 결과 흡착수와 회합하거나 수화물로 전환될 수 있다. 또한 이러한 수화물도 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 종류는;
(A) R1은 메틸 또는 할로메틸기를 나타내고;
(B) R2는 수소원자 또는 탄소수 6 내지 25의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내며;
(C) R2는 수소원자 또는 탄소수 6 내지 25의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내고;
(D) X는 할로겐원자 또는 탄소수 1내지 4의 알콕시기를 나타내며;
(E) Y는 아미노기 또는 식 RbRc-O-의 기 (식중 Rb및 Rc는 전술한 바와 같다)를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다.
상기 화합물들중, R1은 상기 (A)에 정의된 바와 같고, R2는 상기 (B)에 정의된 바와 같으며, R3는 상기 (C)에 정의된 바와 같고, X는 상기(D)에 정의된 바와 같으며, Y는 상기 (E)에 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 특히 바람직하고, 구체적으로는 R1은 상기(A)에 정의된 바와 같고, R2는 상기(B)에 정의된 바와 같으며, R3는 상기(C)에 정의된 바와 같고, X는 상기(D)에 정의된 바와 같으며, Y는 상기(E)에 정의된 바와 같고, Z는 산소원자를 나타내는 것이다.
본 발명의 화합물의 좀더 바람직한 종류는;
(F) R1은 메틸기 또는 하나 이상의 불소 치환제를 갖는 메틸기를 나타내고;
(G) R2는 수소원자 또는 탄소수 8 내지 16의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내며;
(H) R3은 수소원자 또는 탄소수 8내지 16의 지방족 카르복실릭 아실기를 타나내고;
(I) X는 불소원자, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내며;
(J) Y는 아미노기 또는 아미노옥시기를 나타내고;
(K) Z는 산소원자를 나타내는, 화학실(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르이다.
상기 화합물들 중, R1은 상기 (F)에 정의된 바와 같고, R2는 상기 (G)에 정의된 바와 같으며, R3는 상기 (H)에 정의된 바와 같고, X는 상기 (Ⅰ)에 정의된 바와 같으며, Y는 상기 (J)에 정의된 바와 같고, Z는 상기 (K)에 정의된 바와 같은, 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물의 좀더 바람직한 종류는;
(L) R2는 수소원자 또는 탄소수 8 내지 16의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내고, R3은 수소원자를 나타내는, 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르이다.
상기 화합물들 중, R1는 상기 (F)에 정의된 바와 같고, R2및 R3은 상기 (L)에 정의된 바와 같으며, X는 상기 (I)에 정의된 바와 같고, Y는 상기 (J)에 정의된 바와 같으며, Z는 상기 (K)에 정의된 바와 같은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르가 특히 바람직하다.
본 발명 화합물의 더더욱 바람직한 종류는;
(M) R1은 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기를 나타내고;
(N) R2는 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일 또는 팔미토일기를 나타내며;
(O) R3은 수소원자, 또는 옥타노일, 데타노일, 도데카노일, 미리스토일 또는 팔미토일기를 나타내고;
(P) Y는 아미노기를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다.
상기 화합물들 중, R1은 상기 (M)에 정의한 바와 같고, R2는 상기 (N)에 정의된 바와 같으며, R3은 상기 (O)에 정의된 바와 같고, X는 상기 (Ⅰ)에 정의된 바와 같으며, Y는 상기 (P)에 정의된 바와 같고, Z는 상기 (K)에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르가 특히 바람직하다.
본 발명 화합물의 더더욱 바람직한 종류는:
(Q) R1은 메틸기를 나타내고,
(R) R2는 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일 또는 팔미토일기를 나타내며, R3은 수소원자를 나타내는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르이다.
상기 화합물들 중, R1은 상기 (Q)에 정의한 바와 같고, R2및 R3은 상기 (R)에 정의된 바와 같으며, X는 상기 (Ⅰ)에 정의된 바와 같고, Y는 상기 (P)에 정의된 바와 같으며, Z는 상기 (K)에 정의된 바와 같은, 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르가 특히 바람직하다.
본 발명의 특별한 화합물은 하기 화학식 (Ⅰ)로 하기에 예시하였으며, 여기에서 치환체기는 하기 표1 및 2에 정의된 바와 같다. 임의의 각 화합물은 표1의 임의의 행의 R1, X, Y 및 Z의 정의를 조합하여 정의할 수 있고, 이들과 표2의 임의의 각 화합물은 행의 R2, R3및 W의 정의를 조합하여 정의할 수 있다. 따라서 화합물은 형태 α-β에서의 번호로 확인할 수 있으며, α는 표1의 각행의 번호이고, β는 표2의 각행의 번호이다. 따라서, 예컨대, R1은 메틸기를 나타내고, X는 불소원자를 나타내며, Y는 아미노기를 나타내고, Z는 산소원자를 나타내며(표2의 4행) 화학실(I′)의 화합물인 하기의 화학식(Ⅱ')의 화합물은 화합물 번호 1-4이다.
[화학식 1´]
[화학식 1˝]
표에서 하기의 약호를 사용한다.
Bu 부틸, iBu 이소부틸, Et 에틸, Me 메틸, Pr 프로필, iPr 이소프로필
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 1e]
[표 1f]
[표 1g]
[표 1h]
[표 1i]
[표 1j]
[표 1k]
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
[표 2d]
[표 2e]
따라서, 하기의 화합물을 개시한다. 화합물 No., 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44, 1-45, 1-46, 1-47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-52, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-57, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-84, 1-85, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97,
2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-49, 2-50, 2-51, 2-52, 2-53, 2-54, 2-55, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60, 2-61, 2-62, 2-63, 2-64, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-80, 2-81, 2-82, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86, 2-87, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97,
3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 3-25, 3-26, 3-27, 3-28, 3-29, 3-30, 3-31, 3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-41, 3-42, 3-43, 3-44, 3-45, 3-46, 3-47, 3-48, 3-49, 3-50, 3-51, 3-52, 3-53, 3-54, 3-55, 3-56, 3-57, 3-58, 3-59, 3-60, 3-61, 3-62, 3-63, 3-64, 3-65, 3-66, 3-67, 3-68, 3-69, 3-70, 3-71, 3-72, 3-73, 3-74, 3-75, 3-76, 3-77, 3-78, 3-79, 3-80, 3-81, 3-82, 3-83, 3-84, 3-85, 3-86, 3-87, 3-88, 3-89, 3-90, 3-91, 3-92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-96, 3-97,
4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-40, 4-41, 4-42, 4-43, 4-44, 4-45, 4-46, 4-47, 4-48, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-53, 4-54, 4-55, 4-56, 4-57, 4-58, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-63, 4-64, 4-65, 4-66, 4-67, 4-68, 4-69, 4-70, 4-71, 4-72, 4-73, 4-74, 4-75, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 4-80, 4-81, 4-82, 4-83, 4-84, 4-85, 4-86, 4-87, 4-88, 4-89, 4-90, 4-91, 4-92, 4-93, 4-94, 4-95, 4-96, 4-97,
5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-25, 5-26, 5-27, 5-28, 5-29, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-35, 5-36, 5-37, 5-38, 5-39, 5-40, 5-41, 5-42, 5-43, 5-44, 5-45, 5-46, 5-47, 5-48, 5-49, 5-50, 5-51, 5-52, 5-53, 5-54, 5-55, 5-56, 5-57, 5-58, 5-59, 5-60, 5-61, 5-62, 5-63, 5-64, 5-65, 5-66, 5-67, 5-68, 5-69, 5-70, 5-71, 5-72, 5-73, 5-74, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-83, 5-84, 5-85, 5-86, 5-87, 5-88, 5-89, 5-90, 5-91, 5-92, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97,
6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-21, 6-22, 6-23, 6-24, 6-25, 6-26, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-31, 6-32, 6-33, 6-34, 6-35, 6-36, 6-37, 6-38, 6-39, 6-40, 6-41, 6-42, 6-43, 6-44, 6-45, 6-46, 6-47, 6-48, 6-49, 6-50, 6-51, 6-52, 6-53, 6-54, 6-55, 6-56, 6-57, 6-58, 6-59, 6-60, 6-61, 6-62, 6-63, 6-64, 6-65, 6-66, 6-67, 6-68, 6-69, 6-70, 6-71, 6-72, 6-73, 6-74, 6-75, 6-76, 6-77, 6-78, 6-79, 6-80, 6-81, 6-82, 6-83, 6-84, 6-85, 6-86, 6-87, 6-88, 6-89, 6-90, 6-91, 6-92, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96, 6-97,
7-1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-21, 7-22, 7-23, 7-24, 7-25, 7-26, 7-27, 7-28, 7-29, 7-30, 7-31, 7-32, 7-33, 7-34, 7-35, 7-36, 7-37, 7-38, 7-39, 7-40, 7-41, 7-42, 7-43, 7-44, 7-45, 7-46, 7-47, 7-48, 7-49, 7-50, 7-51, 7-52, 7-53, 7-54, 7-55, 7-56, 7-57, 7-58, 7-59, 7-60, 7-61, 7-62, 7-63, 7-64, 7-65, 7-66, 7-67, 7-68, 7-69, 7-70, 7-71, 7-72, 7-73, 7-74, 7-75, 7-76, 7-77, 7-78, 7-79, 7-80, 7-81, 7-82, 7-83, 7-84, 7-85, 7-86, 7-87, 7-88, 7-89, 7-90, 7-91, 7-92, 7-93, 7-94, 7-95, 7-96, 7-97,
8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-21, 8-22, 8-23, 8-24, 8-25, 8-26, 8-27, 8-28, 8-29, 8-30, 8-31, 8-32, 8-33, 8-34, 8-35, 8-36, 8-37, 8-38, 8-39, 8-40, 8-41, 8-42, 8-43, 8-44, 8-45, 8-46, 8-47, 8-48, 8-49, 8-50, 8-51, 8-52, 8-53, 8-54, 8-55, 8-56, 8-57, 8-58, 8-59, 8-60, 8-61, 8-62, 8-63, 8-64, 8-65, 8-66, 8-67, 8-68, 8-69, 8-70, 8-71, 8-72, 8-73, 8-74, 8-75, 8-76, 8-77, 8-78, 8-79, 8-80, 8-81, 8-82, 8-83, 8-84, 8-85, 8-86, 8-87, 8-88, 8-89, 8-90, 8-91, 8-92, 8-93, 8-94, 8-95, 8-96, 8-97,
9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-5, 9-6, 9-7, 9-8, 9-9, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-21, 9-22, 9-23, 9-24, 9-25, 9-26, 9-27, 9-28, 9-29, 9-30, 9-31, 9-32, 9-33, 9-34, 9-35, 9-36, 9-37, 9-38, 9-39, 9-40, 9-41, 9-42, 9-43, 9-44, 9-45, 9-46, 9-47, 9-48, 9-49, 9-50, 9-51, 9-52, 9-53, 9-54, 9-55, 9-56, 9-57, 9-58, 9-59, 9-60, 9-61, 9-62, 9-63, 9-64, 9-65, 9-66, 9-67, 9-68, 9-69, 9-70, 9-71, 9-72, 9-73, 9-74, 9-75, 9-76, 9-77, 9-78, 9-79, 9-80, 9-81, 9-82, 9-83, 9-84, 9-85, 9-86, 9-87, 9-88, 9-89, 9-90, 9-91, 9-92, 9-93, 9-94, 9-95, 9-96, 9-97,
10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-21, 10-22, 10-23, 10-24, 10-25, 10-26, 10-27, 10-28, 10-29, 10-30, 10-31, 10-32, 10-33, 10-34, 10-35, 10-36, 10-37, 10-38, 10-39, 10-40, 10-41, 10-42, 10-43, 10-44, 10-45, 10-46, 10-47, 10-48, 10-49, 10-50, 10-51, 10-52, 10-53, 10-54, 10-55, 10-56, 10-57, 10-58, 10-59, 10-60, 10-61, 10-62, 10-63, 10-64, 10-65, 10-66, 10-67, 10-68, 10-69, 10-70, 10-71, 10-72, 10-73, 10-74, 10-75, 10-76, 10-77, 10-78, 10-79, 10-80, 10-81, 10-82, 10-83, 10-84, 10-85, 10-86, 10-87, 10-88, 10-89, 10-90, 10-91, 10-92, 10-93, 10-94, 10-95, 10-96, 10-97,
11-1, 11-2, 11-3, 11-4, 11-5, 11-6, 11-7, 11-8, 11-9, 11-10, 11-11, 11-12, 11-13, 11-14, 11-15, 11-16, 11-17, 11-18, 11-19, 11-20, 11-21, 11-22, 11-23, 11-24, 11-25, 11-26, 11-27, 11-28, 11-29, 11-30, 11-31, 11-32, 11-33, 11-34, 11-35, 11-36, 11-37, 11-38, 11-39, 11-40, 11-41, 11-42, 11-43, 11-44, 11-45, 11-46, 11-47, 11-48, 11-49, 11-50, 11-51, 11-52, 11-53, 11-54, 11-55, 11-56, 11-57, 11-58, 11-59, 11-60, 11-61, 11-62, 11-63, 11-64, 11-65, 11-66, 11-67, 11-68, 11-69, 11-70, 11-71, 11-72, 11-73, 11-74, 11-75, 11-76, 11-77, 11-78, 11-79, 11-80, 11-81, 11-82, 11-83, 11-84, 11-85, 11-86, 11-87, 11-88, 11-89, 11-90, 11-91, 11-92, 11-93, 11-94, 11-95, 11-96, 11-97,
12-1, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-6, 12-7, 12-8, 12-9, 12-10, 12-11, 12-12, 12-13, 12-14, 12-15, 12-16, 12-17, 12-18, 12-19, 12-20, 12-21, 12-22, 12-23, 12-24, 12-25, 12-26, 12-27, 12-28, 12-29, 12-30, 12-31, 12-32, 12-33, 12-34, 12-35, 12-36, 12-37, 12-38, 12-39, 12-40, 12-41, 12-42, 12-43, 12-44, 12-45, 12-46, 12-47, 12-48, 12-49, 12-50, 12-51, 12-52, 12-53, 12-54, 12-55, 12-56, 12-57, 12-58, 12-59, 12-60, 12-61, 12-62, 12-63, 12-64, 12-65, 12-66, 12-67, 12-68, 12-69, 12-70, 12-71, 12-72, 12-73, 12-74, 12-75, 12-76, 12-77, 12-78, 12-79, 12-80, 12-81, 12-82, 12-83, 12-84, 12-85, 12-86, 12-87, 12-88, 12-89, 12-90, 12-91, 12-92, 12-93, 12-94, 12-95, 12-96, 12-97,
13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14, 13-15, 13-16, 13-17, 13-18, 13-19, 13-20, 13-21, 13-22, 13-23, 13-24, 13-25, 13-26, 13-27, 13-28, 13-29, 13-30, 13-31, 13-32, 13-33, 13-34, 13-35, 13-36, 13-37, 13-38, 13-39, 13-40, 13-41, 13-42, 13-43, 13-44, 13-45, 13-46, 13-47, 13-48, 13-49, 13-50, 13-51, 13-52, 13-53, 13-54, 13-55, 13-56, 13-57, 13-58, 13-59, 13-60, 13-61, 13-62, 13-63, 13-64, 13-65, 13-66, 13-67, 13-68, 13-69, 13-70, 13-71, 13-72, 13-73, 13-74, 13-75, 13-76, 13-77, 13-78, 13-79, 13-80, 13-81, 13-82, 13-83, 13-84, 13-85, 13-86, 13-87, 13-88, 13-89, 13-90, 13-91, 13-92, 13-93, 13-94, 13-95, 13-96, 13-97,
14-1, 14-2, 14-3, 14-4, 14-5, 14-6, 14-7, 14-8, 14-9, 14-10, 14-11, 14-12, 14-13, 14-14, 14-15, 14-16, 14-17, 14-18, 14-19, 14-20, 14-21, 14-22, 14-23, 14-24, 14-25, 14-26, 14-27, 14-28, 14-29, 14-30, 14-31, 14-32, 14-33, 14-34, 14-35, 14-36, 14-37, 14-38, 14-39, 14-40, 14-41, 14-42, 14-43, 14-44, 14-45, 14-46, 14-47, 14-48, 14-49, 14-50, 14-51, 14-52, 14-53, 14-54, 14-55, 14-56, 14-57, 14-58, 14-59, 14-60, 14-61, 14-62, 14-63, 14-64, 14-65, 14-66, 14-67, 14-68, 14-69, 14-70, 14-71, 14-72, 14-73, 14-74, 14-75, 14-76, 14-77, 14-78, 14-79, 14-80, 14-81, 14-82, 14-83, 14-84, 14-85, 14-86, 14-87, 14-88, 14-89, 14-90, 14-91, 14-92, 14-93, 14-94, 14-95, 14-96, 14-97,
15-1, 15-2, 15-3, 15-4, 15-5, 15-6, 15-7, 15-8, 15-9, 15-10, 15-11, 15-12, 15-13, 15-14, 15-15, 15-16, 15-17, 15-18, 15-19, 15-20, 15-21, 15-22, 15-23, 15-24, 15-25, 15-26, 15-27, 15-28, 15-29, 15-30, 15-31, 15-32, 15-33, 15-34, 15-35, 15-36, 15-37, 15-38, 15-39, 15-40, 15-41, 15-42, 15-43, 15-44, 15-45, 15-46, 15-47, 15-48, 15-49, 15-50, 15-51, 15-52, 15-53, 15-54, 15-55, 15-56, 15-57, 15-58, 15-59, 15-60, 15-61, 15-62, 15-63, 15-64, 15-65, 15-66, 15-67, 15-68, 15-69, 15-70, 15-71, 15-72, 15-73, 15-74, 15-75, 15-76, 15-77, 15-78, 15-79, 15-80, 15-81, 15-82, 15-83, 15-84, 15-85, 15-86, 15-87, 15-88, 15-89, 15-90, 15-91, 15-92, 15-93, 15-94, 15-95, 15-96, 15-97,
16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-12, 16-13, 16-14, 16-15, 16-16, 16-17, 16-18, 16-19, 16-20, 16-21, 16-22, 16-23, 16-24, 16-25, 16-26, 16-27, 16-28, 16-29, 16-30, 16-31, 16-32, 16-33, 16-34, 16-35, 16-36, 16-37, 16-38, 16-39, 16-40, 16-41, 16-42, 16-43, 16-44, 16-45, 16-46, 16-47, 16-48, 16-49, 16-50, 16-51, 16-52, 16-53, 16-54, 16-55, 16-56, 16-57, 16-58, 16-59, 16-60, 16-61, 16-62, 16-63, 16-64, 16-65, 16-66, 16-67, 16-68, 16-69, 16-70, 16-71, 16-72, 16-73, 16-74, 16-75, 16-76, 16-77, 16-78, 16-79, 16-80, 16-81, 16-82, 16-83, 16-84, 16-85, 16-86, 16-87, 16-88, 16-89, 16-90, 16-91, 16-92, 16-93, 16-94, 16-95, 16-96, 16-97,
17-1, 17-2, 17-3, 17-4, 17-5, 17-6, 17-7, 17-8, 17-9, 17-10, 17-11, 17-12, 17-13, 17-14, 17-15, 17-16, 17-17, 17-18, 17-19, 17-20, 17-21, 17-22, 17-23, 17-24, 17-25, 17-26, 17-27, 17-28, 17-29, 17-30, 17-31, 17-32, 17-33, 17-34, 17-35, 17-36, 17-37, 17-38, 17-39, 17-40, 17-41, 17-42, 17-43, 17-44, 17-45, 17-46, 17-47, 17-48, 17-49, 17-50, 17-51, 17-52, 17-53, 17-54, 17-55, 17-56, 17-57, 17-58, 17-59, 17-60, 17-61, 17-62, 17-63, 17-64, 17-65, 17-66, 17-67, 17-68, 17-69, 17-70, 17-71, 17-72, 17-73, 17-74, 17-75, 17-76, 17-77, 17-78, 17-79, 17-80, 17-81, 17-82, 17-83, 17-84, 17-85, 17-86, 17-87, 17-88, 17-89, 17-90, 17-91, 17-92, 17-93, 17-94, 17-95, 17-96, 17-97,
18-1, 18-2, 18-3, 18-4, 18-5, 18-6, 18-7, 18-8, 18-9, 18-10, 18-11, 18-12, 18-13, 18-14, 18-15, 18-16, 18-17, 18-18, 18-19, 18-20, 18-21, 18-22, 18-23, 18-24, 18-25, 18-26, 18-27, 18-28, 18-29, 18-30, 18-31, 18-32, 18-33, 18-34, 18-35, 18-36, 18-37, 18-38, 18-39, 18-40, 18-41, 18-42, 18-43, 18-44, 18-45, 18-46, 18-47, 18-48, 18-49, 18-50, 18-51, 18-52, 18-53, 18-54, 18-55, 18-56, 18-57, 18-58, 18-59, 18-60, 18-61, 18-62, 18-63, 18-64, 18-65, 18-66, 18-67, 18-68, 18-69, 18-70, 18-71, 18-72, 18-73, 18-74, 18-75, 18-76, 18-77, 18-78, 18-79, 18-80, 18-81, 18-82, 18-83, 18-84, 18-85, 18-86, 18-87, 18-88, 18-89, 18-90, 18-91, 18-92, 18-93, 18-94, 18-95, 18-96, 18-97,
19-1, 19-2, 19-3, 19-4, 19-5, 19-6, 19-7, 19-8, 19-9, 19-10, 19-11, 19-12, 19-13, 19-14, 19-15, 19-16, 19-17, 19-18, 19-19, 19-20, 19-21, 19-22, 19-23, 19-24, 19-25, 19-26, 19-27, 19-28, 19-29, 19-30, 19-31, 19-32, 19-33, 19-34, 19-35, 19-36, 19-37, 19-38, 19-39, 19-40, 19-41, 19-42, 19-43, 19-44, 19-45, 19-46, 19-47, 19-48, 19-49, 19-50, 19-51, 19-52, 19-53, 19-54, 19-55, 19-56, 19-57, 19-58, 19-59, 19-60, 19-61, 19-62, 19-63, 19-64, 19-65, 19-66, 19-67, 19-68, 19-69, 19-70, 19-71, 19-72, 19-73, 19-74, 19-75, 19-76, 19-77, 19-78, 19-79, 19-80, 19-81, 19-82, 19-83, 19-84, 19-85, 19-86, 19-87, 19-88, 19-89, 19-90, 19-91, 19-92, 19-93, 19-94, 19-95, 19-96, 19-97,
20-1, 20-2, 20-3, 20-4, 20-5, 20-6, 20-7, 20-8, 20-9, 20-10, 20-11, 20-12, 20-13, 20-14, 20-15, 20-16, 20-17, 20-18, 20-19, 20-20, 20-21, 20-22, 20-23, 20-24, 20-25, 20-26, 20-27, 20-28, 20-29, 20-30, 20-31, 20-32, 20-33, 20-34, 20-35, 20-36, 20-37, 20-38, 20-39, 20-40, 20-41, 20-42, 20-43, 20-44, 20-45, 20-46, 20-47, 20-48, 20-49, 20-50, 20-51, 20-52, 20-53, 20-54, 20-55, 20-56, 20-57, 20-58, 20-59, 20-60, 20-61, 20-62, 20-63, 20-64, 20-65, 20-66, 20-67, 20-68, 20-69, 20-70, 20-71, 20-72, 20-73, 20-74, 20-75, 20-76, 20-77, 20-78, 20-79, 20-80, 20-81, 20-82, 20-83, 20-84, 20-85, 20-86, 20-87, 20-88, 20-89, 20-90, 20-91, 20-92, 20-93, 20-94, 20-95, 20-96, 20-97,
21-1, 21-2, 21-3, 21-4, 21-5, 21-6, 21-7, 21-8, 21-9, 21-10, 21-11, 21-12, 21-13, 21-14, 21-15, 21-16, 21-17, 21-18, 21-19, 21-20, 21-21, 21-22, 21-23, 21-24, 21-25, 21-26, 21-27, 21-28, 21-29, 21-30, 21-31, 21-32, 21-33, 21-34, 21-35, 21-36, 21-37, 21-38, 21-39, 21-40, 21-41, 21-42, 21-43, 21-44, 21-45, 21-46, 21-47, 21-48, 21-49, 21-50, 21-51, 21-52, 21-53, 21-54, 21-55, 21-56, 21-57, 21-58, 21-59, 21-60, 21-61, 21-62, 21-63, 21-64, 21-65, 21-66, 21-67, 21-68, 21-69, 21-70, 21-71, 21-72, 21-73, 21-74, 21-75, 21-76, 21-77, 21-78, 21-79, 21-80, 21-81, 21-82, 21-83, 21-84, 21-85, 21-86, 21-87, 21-88, 21-89, 21-90, 21-91, 21-92, 21-93, 21-94, 21-95, 21-96, 21-97,
22-1, 22-2, 22-3, 22-4, 22-5, 22-6, 22-7, 22-8, 22-9, 22-10, 22-11, 22-12, 22-13, 22-14, 22-15, 22-16, 22-17, 22-18, 22-19, 22-20, 22-21, 22-22, 22-23, 22-24, 22-25, 22-26, 22-27, 22-28, 22-29, 22-30, 22-31, 22-32, 22-33, 22-34, 22-35, 22-36, 22-37, 22-38, 22-39, 22-40, 22-41, 22-42, 22-43, 22-44, 22-45, 22-46, 22-47, 22-48, 22-49, 22-50, 22-51, 22-52, 22-53, 22-54, 22-55, 22-56, 22-57, 22-58, 22-59, 22-60, 22-61, 22-62, 22-63, 22-64, 22-65, 22-66, 22-67, 22-68, 22-69, 22-70, 22-71, 22-72, 22-73, 22-74, 22-75, 22-76, 22-77, 22-78, 22-79, 22-80, 22-81, 22-82, 22-83, 22-84, 22-85, 22-86, 22-87, 22-88, 22-89, 22-90, 22-91, 22-92, 22-93, 22-94, 22-95, 22-96, 22-97,
23-1, 23-2, 23-3, 23-4, 23-5, 23-6, 23-7, 23-8, 23-9, 23-10, 23-11, 23-12, 23-13, 23-14, 23-15, 23-16, 23-17, 23-18, 23-19, 23-20, 23-21, 23-22, 23-23, 23-24, 23-25, 23-26, 23-27, 23-28, 23-29, 23-30, 23-31, 23-32, 23-33, 23-34, 23-35, 23-36, 23-37, 23-38, 23-39, 23-40, 23-41, 23-42, 23-43, 23-44, 23-45, 23-46, 23-47, 23-48, 23-49, 23-50, 23-51, 23-52, 23-53, 23-54, 23-55, 23-56, 23-57, 23-58, 23-59, 23-60, 23-61, 23-62, 23-63, 23-64, 23-65, 23-66, 23-67, 23-68, 23-69, 23-70, 23-71, 23-72, 23-73, 23-74, 23-75, 23-76, 23-77, 23-78, 23-79, 23-80, 23-81, 23-82, 23-83, 23-84, 23-85, 23-86, 23-87, 23-88, 23-89, 23-90, 23-91, 23-92, 23-93, 23-94, 23-95, 23-96, 23-97,
24-1, 24-2, 24-3, 24-4, 24-5, 24-6, 24-7, 24-8, 24-9, 24-10, 24-11, 24-12, 24-13, 24-14, 24-15, 24-16, 24-17, 24-18, 24-19, 24-20, 24-21, 24-22, 24-23, 24-24, 24-25, 24-26, 24-27, 24-28, 24-29, 24-30, 24-31, 24-32, 24-33, 24-34, 24-35, 24-36, 24-37, 24-38, 24-39, 24-40, 24-41, 24-42, 24-43, 24-44, 24-45, 24-46, 24-47, 24-48, 24-49, 24-50, 24-51, 24-52, 24-53, 24-54, 24-55, 24-56, 24-57, 24-58, 24-59, 24-60, 24-61, 24-62, 24-63, 24-64, 24-65, 24-66, 24-67, 24-68, 24-69, 24-70, 24-71, 24-72, 24-73, 24-74, 24-75, 24-76, 24-77, 24-78, 24-79, 24-80, 24-81, 24-82, 24-83, 24-84, 24-85, 24-86, 24-87, 24-88, 24-89, 24-90, 24-91, 24-92, 24-93, 24-94, 24-95, 24-96, 24-97,
25-1, 25-2, 25-3, 25-4, 25-5, 25-6, 25-7, 25-8, 25-9, 25-10, 25-11, 25-12, 25-13, 25-14, 25-15, 25-16, 25-17, 25-18, 25-19, 25-20, 25-21, 25-22, 25-23, 25-24, 25-25, 25-26, 25-27, 25-28, 25-29, 25-30, 25-31, 25-32, 25-33, 25-34, 25-35, 25-36, 25-37, 25-38, 25-39, 25-40, 25-41, 25-42, 25-43, 25-44, 25-45, 25-46, 25-47, 25-48, 25-49, 25-50, 25-51, 25-52, 25-53, 25-54, 25-55, 25-56, 25-57, 25-58, 25-59, 25-60, 25-61, 25-62, 25-63, 25-64, 25-65, 25-66, 25-67, 25-68, 25-69, 25-70, 25-71, 25-72, 25-73, 25-74, 25-75, 25-76, 25-77, 25-78, 25-79, 25-80, 25-81, 25-82, 25-83, 25-84, 25-85, 25-86, 25-87, 25-88, 25-89, 25-90, 25-91, 25-92, 25-93, 25-94, 25-95, 25-96, 25-97,
26-1, 26-2, 26-3, 26-4, 26-5, 26-6, 26-7, 26-8, 26-9, 26-10, 26-11, 26-12, 26-13, 26-14, 26-15, 26-16, 26-17, 26-18, 26-19, 26-20, 26-21, 26-22, 26-23, 26-24, 26-25, 26-26, 26-27, 26-28, 26-29, 26-30, 26-31, 26-32, 26-33, 26-34, 26-35, 26-36, 26-37, 26-38, 26-39, 26-40, 26-41, 26-42, 26-43, 26-44, 26-45, 26-46, 26-47, 26-48, 26-49, 26-50, 26-51, 26-52, 26-53, 26-54, 26-55, 26-56, 26-57, 26-58, 26-59, 26-60, 26-61, 26-62, 26-63, 26-64, 26-65, 26-66, 26-67, 26-68, 26-69, 26-70, 26-71, 26-72, 26-73, 26-74, 26-75, 26-76, 26-77, 26-78, 26-79, 26-80, 26-81, 26-82, 26-83, 26-84, 26-85, 26-86, 26-87, 26-88, 26-89, 26-90, 26-91, 26-92, 26-93, 26-94, 26-95, 26-96, 26-97,
27-1, 27-2, 27-3, 27-4, 27-5, 27-6, 27-7, 27-8, 27-9, 27-10, 27-11, 27-12, 27-13, 27-14, 27-15, 27-16, 27-17, 27-18, 27-19, 27-20, 27-21, 27-22, 27-23, 27-24, 27-25, 27-26, 27-27, 27-28, 27-29, 27-30, 27-31, 27-32, 27-33, 27-34, 27-35, 27-36, 27-37, 27-38, 27-39, 27-40, 27-41, 27-42, 27-43, 27-44, 27-45, 27-46, 27-47, 27-48, 27-49, 27-50, 27-51, 27-52, 27-53, 27-54, 27-55, 27-56, 27-57, 27-58, 27-59, 27-60, 27-61, 27-62, 27-63, 27-64, 27-65, 27-66, 27-67, 27-68, 27-69, 27-70, 27-71, 27-72, 27-73, 27-74, 27-75, 27-76, 27-77, 27-78, 27-79, 27-80, 27-81, 27-82, 27-83, 27-84, 27-85, 27-86, 27-87, 27-88, 27-89, 27-90, 27-91, 27-92, 27-93, 27-94, 27-95, 27-96, 27-97,
28-1, 28-2, 28-3, 28-4, 28-5, 28-6, 28-7, 28-8, 28-9, 28-10, 28-11, 28-12, 28-13, 28-14, 28-15, 28-16, 28-17, 28-18, 28-19, 28-20, 28-21, 28-22, 28-23, 28-24, 28-25, 28-26, 28-27, 28-28, 28-29, 28-30, 28-31, 28-32, 28-33, 28-34, 28-35, 28-36, 28-37, 28-38, 28-39, 28-40, 28-41, 28-42, 28-43, 28-44, 28-45, 28-46, 28-47, 28-48, 28-49, 28-50, 28-51, 28-52, 28-53, 28-54, 28-55, 28-56, 28-57, 28-58, 28-59, 28-60, 28-61, 28-62, 28-63, 28-64, 28-65, 28-66, 28-67, 28-68, 28-69, 28-70, 28-71, 28-72, 28-73, 28-74, 28-75, 28-76, 28-77, 28-78, 28-79, 28-80, 28-81, 28-82, 28-83, 28-84, 28-85, 28-86, 28-87, 28-88, 28-89, 28-90, 28-91, 28-92, 28-93, 28-94, 28-95, 28-96, 28-97,
29-1, 29-2, 29-3, 29-4, 29-5, 29-6, 29-7, 29-8, 29-9, 29-10, 29-11, 29-12, 29-13, 29-14, 29-15, 29-16, 29-17, 29-18, 29-19, 29-20, 29-21, 29-22, 29-23, 29-24, 29-25, 29-26, 29-27, 29-28, 29-29, 29-30, 29-31, 29-32, 29-33, 29-34, 29-35, 29-36, 29-37, 29-38, 29-39, 29-40, 29-41, 29-42, 29-43, 29-44, 29-45, 29-46, 29-47, 29-48, 29-49, 29-50, 29-51, 29-52, 29-53, 29-54, 29-55, 29-56, 29-57, 29-58, 29-59, 29-60, 29-61, 29-62, 29-63, 29-64, 29-65, 29-66, 29-67, 29-68, 29-69, 29-70, 29-71, 29-72, 29-73, 29-74, 29-75, 29-76, 29-77, 29-78, 29-79, 29-80, 29-81, 29-82, 29-83, 29-84, 29-85, 29-86, 29-87, 29-88, 29-89, 29-90, 29-91, 29-92, 29-93, 29-94, 29-95, 29-96, 29-97,
30-1, 30-2, 30-3, 30-4, 30-5, 30-6, 30-7, 30-8, 30-9, 30-10, 30-11, 30-12, 30-13, 30-14, 30-15, 30-16, 30-17, 30-18, 30-19, 30-20, 30-21, 30-22, 30-23, 30-24, 30-25, 30-26, 30-27, 30-28, 30-29, 30-30, 30-31, 30-32, 30-33, 30-34, 30-35, 30-36, 30-37, 30-38, 30-39, 30-40, 30-41, 30-42, 30-43, 30-44, 30-45, 30-46, 30-47, 30-48, 30-49, 30-50, 30-51, 30-52, 30-53, 30-54, 30-55, 30-56, 30-57, 30-58, 30-59, 30-60, 30-61, 30-62, 30-63, 30-64, 30-65, 30-66, 30-67, 30-68, 30-69, 30-70, 30-71, 30-72, 30-73, 30-74, 30-75, 30-76, 30-77, 30-78, 30-79, 30-80, 30-81, 30-82, 30-83, 30-84, 30-85, 30-86, 30-87, 30-88, 30-89, 30-90, 30-91, 30-92, 30-93, 30-94, 30-95, 30-96, 30-97,
31-1, 31-2, 31-3, 31-4, 31-5, 31-6, 31-7, 31-8, 31-9, 31-10, 31-11, 31-12, 31-13, 31-14, 31-15, 31-16, 31-17, 31-18, 31-19, 31-20, 31-21, 31-22, 31-23, 31-24, 31-25, 31-26, 31-27, 31-28, 31-29, 31-30, 31-31, 31-32, 31-33, 31-34, 31-35, 31-36, 31-37, 31-38, 31-39, 31-40, 31-41, 31-42, 31-43, 31-44, 31-45, 31-46, 31-47, 31-48, 31-49, 31-50, 31-51, 31-52, 31-53, 31-54, 31-55, 31-56, 31-57, 31-58, 31-59, 31-60, 31-61, 31-62, 31-63, 31-64, 31-65, 31-66, 31-67, 31-68, 31-69, 31-70, 31-71, 31-72, 31-73, 31-74, 31-75, 31-76, 31-77, 31-78, 31-79, 31-80, 31-81, 31-82, 31-83, 31-84, 31-85, 31-86, 31-87, 31-88, 31-89, 31-90, 31-91, 31-92, 31-93, 31-94, 31-95, 31-96, 31-97,
32-1, 32-2, 32-3, 32-4, 32-5, 32-6, 32-7, 32-8, 32-9, 32-10, 32-11, 32-12, 32-13, 32-14, 32-15, 32-16, 32-17, 32-18, 32-19, 32-20, 32-21, 32-22, 32-23, 32-24, 32-25, 32-26, 32-27, 32-28, 32-29, 32-30, 32-31, 32-32, 32-33, 32-34, 32-35, 32-36, 32-37, 32-38, 32-39, 32-40, 32-41, 32-42, 32-43, 32-44, 32-45, 32-46, 32-47, 32-48, 32-49, 32-50, 32-51, 32-52, 32-53, 32-54, 32-55, 32-56, 32-57, 32-58, 32-59, 32-60, 32-61, 32-62, 32-63, 32-64, 32-65, 32-66, 32-67, 32-68, 32-69, 32-70, 32-71, 32-72, 32-73, 32-74, 32-75, 32-76, 32-77, 32-78, 32-79, 32-80, 32-81, 32-82, 32-83, 32-84, 32-85, 32-86, 32-87, 32-88, 32-89, 32-90, 32-91, 32-92, 32-93, 32-94, 32-95, 32-96, 32-97,
33-1, 33-2, 33-3, 33-4, 33-5, 33-6, 33-7, 33-8, 33-9, 33-10, 33-11, 33-12, 33-13, 33-14, 33-15, 33-16, 33-17, 33-18, 33-19, 33-20, 33-21, 33-22, 33-23, 33-24, 33-25, 33-26, 33-27, 33-28, 33-29, 33-30, 33-31, 33-32, 33-33, 33-34, 33-35, 33-36, 33-37, 33-38, 33-39, 33-40, 33-41, 33-42, 33-43, 33-44, 33-45, 33-46, 33-47, 33-48, 33-49, 33-50, 33-51, 33-52, 33-53, 33-54, 33-55, 33-56, 33-57, 33-58, 33-59, 33-60, 33-61, 33-62, 33-63, 33-64, 33-65, 33-66, 33-67, 33-68, 33-69, 33-70, 33-71, 33-72, 33-73, 33-74, 33-75, 33-76, 33-77, 33-78, 33-79, 33-80, 33-81, 33-82, 33-83, 33-84, 33-85, 33-86, 33-87, 33-88, 33-89, 33-90, 33-91, 33-92, 33-93, 33-94, 33-95, 33-96, 33-97,
34-1, 34-2, 34-3, 34-4, 34-5, 34-6, 34-7, 34-8, 34-9, 34-10, 34-11, 34-12, 34-13, 34-14, 34-15, 34-16, 34-17, 34-18, 34-19, 34-20, 34-21, 34-22, 34-23, 34-24, 34-25, 34-26, 34-27, 34-28, 34-29, 34-30, 34-31, 34-32, 34-33, 34-34, 34-35, 34-36, 34-37, 34-38, 34-39, 34-40, 34-41, 34-42, 34-43, 34-44, 34-45, 34-46, 34-47, 34-48, 34-49, 34-50, 34-51, 34-52, 34-53, 34-54, 34-55, 34-56, 34-57, 34-58, 34-59, 34-60, 34-61, 34-62, 34-63, 34-64, 34-65, 34-66, 34-67, 34-68, 34-69, 34-70, 34-71, 34-72, 34-73, 34-74, 34-75, 34-76, 34-77, 34-78, 34-79, 34-80, 34-81, 34-82, 34-83, 34-84, 34-85, 34-86, 34-87, 34-88, 34-89, 34-90, 34-91, 34-92, 34-93, 34-94, 34-95, 34-96, 34-97,
35-1, 35-2, 35-3, 35-4, 35-5, 35-6, 35-7, 35-8, 35-9, 35-10, 35-11, 35-12, 35-13, 35-14, 35-15, 35-16, 35-17, 35-18, 35-19, 35-20, 35-21, 35-22, 35-23, 35-24, 35-25, 35-26, 35-27, 35-28, 35-29, 35-30, 35-31, 35-32, 35-33, 35-34, 35-35, 35-36, 35-37, 35-38, 35-39, 35-40, 35-41, 35-42, 35-43, 35-44, 35-45, 35-46, 35-47, 35-48, 35-49, 35-50, 35-51, 35-52, 35-53, 35-54, 35-55, 35-56, 35-57, 35-58, 35-59, 35-60, 35-61, 35-62, 35-63, 35-64, 35-65, 35-66, 35-67, 35-68, 35-69, 35-70, 35-71, 35-72, 35-73, 35-74, 35-75, 35-76, 35-77, 35-78, 35-79, 35-80, 35-81, 35-82, 35-83, 35-84, 35-85, 35-86, 35-87, 35-88, 35-89, 35-90, 35-91, 35-92, 35-93, 35-94, 35-95, 35-96, 35-97,
36-1, 36-2, 36-3, 36-4, 36-5, 36-6, 36-7, 36-8, 36-9, 36-10, 36-11, 36-12, 36-13, 36-14, 36-15, 36-16, 36-17, 36-18, 36-19, 36-20, 36-21, 36-22, 36-23, 36-24, 36-25, 36-26, 36-27, 36-28, 36-29, 36-30, 36-31, 36-32, 36-33, 36-34, 36-35, 36-36, 36-37, 36-38, 36-39, 36-40, 36-41, 36-42, 36-43, 36-44, 36-45, 36-46, 36-47, 36-48, 36-49, 36-50, 36-51, 36-52, 36-53, 36-54, 36-55, 36-56, 36-57, 36-58, 36-59, 36-60, 36-61, 36-62, 36-63, 36-64, 36-65, 36-66, 36-67, 36-68, 36-69, 36-70, 36-71, 36-72, 36-73, 36-74, 36-75, 36-76, 36-77, 36-78, 36-79, 36-80, 36-81, 36-82, 36-83, 36-84, 36-85, 36-86, 36-87, 36-88, 36-89, 36-90, 36-91, 36-92, 36-93, 36-94, 36-95, 36-96, 36-97,
37-1, 37-2, 37-3, 37-4, 37-5, 37-6, 37-7, 37-8, 37-9, 37-10, 37-11, 37-12, 37-13, 37-14, 37-15, 37-16, 37-17, 37-18, 37-19, 37-20, 37-21, 37-22, 37-23, 37-24, 37-25, 37-26, 37-27, 37-28, 37-29, 37-30, 37-31, 37-32, 37-33, 37-34, 37-35, 37-36, 37-37, 37-38, 37-39, 37-40, 37-41, 37-42, 37-43, 37-44, 37-45, 37-46, 37-47, 37-48, 37-49, 37-50, 37-51, 37-52, 37-53, 37-54, 37-55, 37-56, 37-57, 37-58, 37-59, 37-60, 37-61, 37-62, 37-63, 37-64, 37-65, 37-66, 37-67, 37-68, 37-69, 37-70, 37-71, 37-72, 37-73, 37-74, 37-75, 37-76, 37-77, 37-78, 37-79, 37-80, 37-81, 37-82, 37-83, 37-84, 37-85, 37-86, 37-87, 37-88, 37-89, 37-90, 37-91, 37-92, 37-93, 37-94, 37-95, 37-96, 37-97,
38-1, 38-2, 38-3, 38-4, 38-5, 38-6, 38-7, 38-8, 38-9, 38-10, 38-11, 38-12, 38-13, 38-14, 38-15, 38-16, 38-17, 38-18, 38-19, 38-20, 38-21, 38-22, 38-23, 38-24, 38-25, 38-26, 38-27, 38-28, 38-29, 38-30, 38-31, 38-32, 38-33, 38-34, 38-35, 38-36, 38-37, 38-38, 38-39, 38-40, 38-41, 38-42, 38-43, 38-44, 38-45, 38-46, 38-47, 38-48, 38-49, 38-50, 38-51, 38-52, 38-53, 38-54, 38-55, 38-56, 38-57, 38-58, 38-59, 38-60, 38-61, 38-62, 38-63, 38-64, 38-65, 38-66, 38-67, 38-68, 38-69, 38-70, 38-71, 38-72, 38-73, 38-74, 38-75, 38-76, 38-77, 38-78, 38-79, 38-80, 38-81, 38-82, 38-83, 38-84, 38-85, 38-86, 38-87, 38-88, 38-89, 38-90, 38-91, 38-92, 38-93, 38-94, 38-95, 38-96, 38-97,
39-1, 39-2, 39-3, 39-4, 39-5, 39-6, 39-7, 39-8, 39-9, 39-10, 39-11, 39-12, 39-13, 39-14, 39-15, 39-16, 39-17, 39-18, 39-19, 39-20, 39-21, 39-22, 39-23, 39-24, 39-25, 39-26, 39-27, 39-28, 39-29, 39-30, 39-31, 39-32, 39-33, 39-34, 39-35, 39-36, 39-37, 39-38, 39-39, 39-40, 39-41, 39-42, 39-43, 39-44, 39-45, 39-46, 39-47, 39-48, 39-49, 39-50, 39-51, 39-52, 39-53, 39-54, 39-55, 39-56, 39-57, 39-58, 39-59, 39-60, 39-61, 39-62, 39-63, 39-64, 39-65, 39-66, 39-67, 39-68, 39-69, 39-70, 39-71, 39-72, 39-73, 39-74, 39-75, 39-76, 39-77, 39-78, 39-79, 39-80, 39-81, 39-82, 39-83, 39-84, 39-85, 39-86, 39-87, 39-88, 39-89, 39-90, 39-91, 39-92, 39-93, 39-94, 39-95, 39-96, 39-97,
40-1, 40-2, 40-3, 40-4, 40-5, 40-6, 40-7, 40-8, 40-9, 40-10, 40-11, 40-12, 40-13, 40-14, 40-15, 40-16, 40-17, 40-18, 40-19, 40-20, 40-21, 40-22, 40-23, 40-24, 40-25, 40-26, 40-27, 40-28, 40-29, 40-30, 40-31, 40-32, 40-33, 40-34, 40-35, 40-36, 40-37, 40-38, 40-39, 40-40, 40-41, 40-42, 40-43, 40-44, 40-45, 40-46, 40-47, 40-48, 40-49, 40-50, 40-51, 40-52, 40-53, 40-54, 40-55, 40-56, 40-57, 40-58, 40-59, 40-60, 40-61, 40-62, 40-63, 40-64, 40-65, 40-66, 40-67, 40-68, 40-69, 40-70, 40-71, 40-72, 40-73, 40-74, 40-75, 40-76, 40-77, 40-78, 40-79, 40-80, 40-81, 40-82, 40-83, 40-84, 40-85, 40-86, 40-87, 40-88, 40-89, 40-90, 40-91, 40-92, 40-93, 40-94, 40-95, 40-96, 40-97,
41-1, 41-2, 41-3, 41-4, 41-5, 41-6, 41-7, 41-8, 41-9, 41-10, 41-11, 41-12, 41-13, 41-14, 41-15, 41-16, 41-17, 41-18, 41-19, 41-20, 41-21, 41-22, 41-23, 41-24, 41-25, 41-26, 41-27, 41-28, 41-29, 41-30, 41-31, 41-32, 41-33, 41-34, 41-35, 41-36, 41-37, 41-38, 41-39, 41-40, 41-41, 41-42, 41-43, 41-44, 41-45, 41-46, 41-47, 41-48, 41-49, 41-50, 41-51, 41-52, 41-53, 41-54, 41-55, 41-56, 41-57, 41-58, 41-59, 41-60, 41-61, 41-62, 41-63, 41-64, 41-65, 41-66, 41-67, 41-68, 41-69, 41-70, 41-71, 41-72, 41-73, 41-74, 41-75, 41-76, 41-77, 41-78, 41-79, 41-80, 41-81, 41-82, 41-83, 41-84, 41-85, 41-86, 41-87, 41-88, 41-89, 41-90, 41-91, 41-92, 41-93, 41-94, 41-95, 41-96, 41-97,
42-1, 42-2, 42-3, 42-4, 42-5, 42-6, 42-7, 42-8, 42-9, 42-10, 42-11, 42-12, 42-13, 42-14, 42-15, 42-16, 42-17, 42-18, 42-19, 42-20, 42-21, 42-22, 42-23, 42-24, 42-25, 42-26, 42-27, 42-28, 42-29, 42-30, 42-31, 42-32, 42-33, 42-34, 42-35, 42-36, 42-37, 42-38, 42-39, 42-40, 42-41, 42-42, 42-43, 42-44, 42-45, 42-46, 42-47, 42-48, 42-49, 42-50, 42-51, 42-52, 42-53, 42-54, 42-55, 42-56, 42-57, 42-58, 42-59, 42-60, 42-61, 42-62, 42-63, 42-64, 42-65, 42-66, 42-67, 42-68, 42-69, 42-70, 42-71, 42-72, 42-73, 42-74, 42-75, 42-76, 42-77, 42-78, 42-79, 42-80, 42-81, 42-82, 42-83, 42-84, 42-85, 42-86, 42-87, 42-88, 42-89, 42-90, 42-91, 42-92, 42-93, 42-94, 42-95, 42-96, 42-97,
43-1, 43-2, 43-3, 43-4, 43-5, 43-6, 43-7, 43-8, 43-9, 43-10, 43-11, 43-12, 43-13, 43-14, 43-15, 43-16, 43-17, 43-18, 43-19, 43-20, 43-21, 43-22, 43-23, 43-24, 43-25, 43-26, 43-27, 43-28, 43-29, 43-30, 43-31, 43-32, 43-33, 43-34, 43-35, 43-36, 43-37, 43-38, 43-39, 43-40, 43-41, 43-42, 43-43, 43-44, 43-45, 43-46, 43-47, 43-48, 43-49, 43-50, 43-51, 43-52, 43-53, 43-54, 43-55, 43-56, 43-57, 43-58, 43-59, 43-60, 43-61, 43-62, 43-63, 43-64, 43-65, 43-66, 43-67, 43-68, 43-69, 43-70, 43-71, 43-72, 43-73, 43-74, 43-75, 43-76, 43-77, 43-78, 43-79, 43-80, 43-81, 43-82, 43-83, 43-84, 43-85, 43-86, 43-87, 43-88, 43-89, 43-90, 43-91, 43-92, 43-93, 43-94, 43-95, 43-96, 43-97,
44-1, 44-2, 44-3, 44-4, 44-5, 44-6, 44-7, 44-8, 44-9, 44-10, 44-11, 44-12, 44-13, 44-14, 44-15, 44-16, 44-17, 44-18, 44-19, 44-20, 44-21, 44-22, 44-23, 44-24, 44-25, 44-26, 44-27, 44-28, 44-29, 44-30, 44-31, 44-32, 44-33, 44-34, 44-35, 44-36, 44-37, 44-38, 44-39, 44-40, 44-41, 44-42, 44-43, 44-44, 44-45, 44-46, 44-47, 44-48, 44-49, 44-50, 44-51, 44-52, 44-53, 44-54, 44-55, 44-56, 44-57, 44-58, 44-59, 44-60, 44-61, 44-62, 44-63, 44-64, 44-65, 44-66, 44-67, 44-68, 44-69, 44-70, 44-71, 44-72, 44-73, 44-74, 44-75, 44-76, 44-77, 44-78, 44-79, 44-80, 44-81, 44-82, 44-83, 44-84, 44-85, 44-86, 44-87, 44-88, 44-89, 44-90, 44-91, 44-92, 44-93, 44-94, 44-95, 44-96, 44-97,
45-1, 45-2, 45-3, 45-4, 45-5, 45-6, 45-7, 45-8, 45-9, 45-10, 45-11, 45-12, 45-13, 45-14, 45-15, 45-16, 45-17, 45-18, 45-19, 45-20, 45-21, 45-22, 45-23, 45-24, 45-25, 45-26, 45-27, 45-28, 45-29, 45-30, 45-31, 45-32, 45-33, 45-34, 45-35, 45-36, 45-37, 45-38, 45-39, 45-40, 45-41, 45-42, 45-43, 45-44, 45-45, 45-46, 45-47, 45-48, 45-49, 45-50, 45-51, 45-52, 45-53, 45-54, 45-55, 45-56, 45-57, 45-58, 45-59, 45-60, 45-61, 45-62, 45-63, 45-64, 45-65, 45-66, 45-67, 45-68, 45-69, 45-70, 45-71, 45-72, 45-73, 45-74, 45-75, 45-76, 45-77, 45-78, 45-79, 45-80, 45-81, 45-82, 45-83, 45-84, 45-85, 45-86, 45-87, 45-88, 45-89, 45-90, 45-91, 45-92, 45-93, 45-94, 45-95, 45-96, 45-97,
46-1, 46-2, 46-3, 46-4, 46-5, 46-6, 46-7, 46-8, 46-9, 46-10, 46-11, 46-12, 46-13, 46-14, 46-15, 46-16, 46-17, 46-18, 46-19, 46-20, 46-21, 46-22, 46-23, 46-24, 46-25, 46-26, 46-27, 46-28, 46-29, 46-30, 46-31, 46-32, 46-33, 46-34, 46-35, 46-36, 46-37, 46-38, 46-39, 46-40, 46-41, 46-42, 46-43, 46-44, 46-45, 46-46, 46-47, 46-48, 46-49, 46-50, 46-51, 46-52, 46-53, 46-54, 46-55, 46-56, 46-57, 46-58, 46-59, 46-60, 46-61, 46-62, 46-63, 46-64, 46-65, 46-66, 46-67, 46-68, 46-69, 46-70, 46-71, 46-72, 46-73, 46-74, 46-75, 46-76, 46-77, 46-78, 46-79, 46-80, 46-81, 46-82, 46-83, 46-84, 46-85, 46-86, 46-87, 46-88, 46-89, 46-90, 46-91, 46-92, 46-93, 46-94, 46-95, 46-96, 46-97,
47-1, 47-2, 47-3, 47-4, 47-5, 47-6, 47-7, 47-8, 47-9, 47-10, 47-11, 47-12, 47-13, 47-14, 47-15, 47-16, 47-17, 47-18, 47-19, 47-20, 47-21, 47-22, 47-23, 47-24, 47-25, 47-26, 47-27, 47-28, 47-29, 47-30, 47-31, 47-32, 47-33, 47-34, 47-35, 47-36, 47-37, 47-38, 47-39, 47-40, 47-41, 47-42, 47-43, 47-44, 47-45, 47-46, 47-47, 47-48, 47-49, 47-50, 47-51, 47-52, 47-53, 47-54, 47-55, 47-56, 47-57, 47-58, 47-59, 47-60, 47-61, 47-62, 47-63, 47-64, 47-65, 47-66, 47-67, 47-68, 47-69, 47-70, 47-71, 47-72, 47-73, 47-74, 47-75, 47-76, 47-77, 47-78, 47-79, 47-80, 47-81, 47-82, 47-83, 47-84, 47-85, 47-86, 47-87, 47-88, 47-89, 47-90, 47-91, 47-92, 47-93, 47-94, 47-95, 47-96, 47-97,
48-1, 48-2, 48-3, 48-4, 48-5, 48-6, 48-7, 48-8, 48-9, 48-10, 48-11, 48-12, 48-13, 48-14, 48-15, 48-16, 48-17, 48-18, 48-19, 48-20, 48-21, 48-22, 48-23, 48-24, 48-25, 48-26, 48-27, 48-28, 48-29, 48-30, 48-31, 48-32, 48-33, 48-34, 48-35, 48-36, 48-37, 48-38, 48-39, 48-40, 48-41, 48-42, 48-43, 48-44, 48-45, 48-46, 48-47, 48-48, 48-49, 48-50, 48-51, 48-52, 48-53, 48-54, 48-55, 48-56, 48-57, 48-58, 48-59, 48-60, 48-61, 48-62, 48-63, 48-64, 48-65, 48-66, 48-67, 48-68, 48-69, 48-70, 48-71, 48-72, 48-73, 48-74, 48-75, 48-76, 48-77, 48-78, 48-79, 48-80, 48-81, 48-82, 48-83, 48-84, 48-85, 48-86, 48-87, 48-88, 48-89, 48-90, 48-91, 48-92, 48-93, 48-94, 48-95, 48-96, 48-97,
49-1, 49-2, 49-3, 49-4, 49-5, 49-6, 49-7, 49-8, 49-9, 49-10, 49-11, 49-12, 49-13, 49-14, 49-15, 49-16, 49-17, 49-18, 49-19, 49-20, 49-21, 49-22, 49-23, 49-24, 49-25, 49-26, 49-27, 49-28, 49-29, 49-30, 49-31, 49-32, 49-33, 49-34, 49-35, 49-36, 49-37, 49-38, 49-39, 49-40, 49-41, 49-42, 49-43, 49-44, 49-45, 49-46, 49-47, 49-48, 49-49, 49-50, 49-51, 49-52, 49-53, 49-54, 49-55, 49-56, 49-57, 49-58, 49-59, 49-60, 49-61, 49-62, 49-63, 49-64, 49-65, 49-66, 49-67, 49-68, 49-69, 49-70, 49-71, 49-72, 49-73, 49-74, 49-75, 49-76, 49-77, 49-78, 49-79, 49-80, 49-81, 49-82, 49-83, 49-84, 49-85, 49-86, 49-87, 49-88, 49-89, 49-90, 49-91, 49-92, 49-93, 49-94, 49-95, 49-96, 49-97,
50-1, 50-2, 50-3, 50-4, 50-5, 50-6, 50-7, 50-8, 50-9, 50-10, 50-11, 50-12, 50-13, 50-14, 50-15, 50-16, 50-17, 50-18, 50-19, 50-20, 50-21, 50-22, 50-23, 50-24, 50-25, 50-26, 50-27, 50-28, 50-29, 50-30, 50-31, 50-32, 50-33, 50-34, 50-35, 50-36, 50-37, 50-38, 50-39, 50-40, 50-41, 50-42, 50-43, 50-44, 50-45, 50-46, 50-47, 50-48, 50-49, 50-50, 50-51, 50-52, 50-53, 50-54, 50-55, 50-56, 50-57, 50-58, 50-59, 50-60, 50-61, 50-62, 50-63, 50-64, 50-65, 50-66, 50-67, 50-68, 50-69, 50-70, 50-71, 50-72, 50-73, 50-74, 50-75, 50-76, 50-77, 50-78, 50-79, 50-80, 50-81, 50-82, 50-83, 50-84, 50-85, 50-86, 50-87, 50-88, 50-89, 50-90, 50-91, 50-92, 50-93, 50-94, 50-95, 50-96, 50-97,
51-1, 51-2, 51-3, 51-4, 51-5, 51-6, 51-7, 51-8, 51-9, 51-10, 51-11, 51-12, 51-13, 51-14, 51-15, 51-16, 51-17, 51-18, 51-19, 51-20, 51-21, 51-22, 51-23, 51-24, 51-25, 51-26, 51-27, 51-28, 51-29, 51-30, 51-31, 51-32, 51-33, 51-34, 51-35, 51-36, 51-37, 51-38, 51-39, 51-40, 51-41, 51-42, 51-43, 51-44, 51-45, 51-46, 51-47, 51-48, 51-49, 51-50, 51-51, 51-52, 51-53, 51-54, 51-55, 51-56, 51-57, 51-58, 51-59, 51-60, 51-61, 51-62, 51-63, 51-64, 51-65, 51-66, 51-67, 51-68, 51-69, 51-70, 51-71, 51-72, 51-73, 51-74, 51-75, 51-76, 51-77, 51-78, 51-79, 51-80, 51-81, 51-82, 51-83, 51-84, 51-85, 51-86, 51-87, 51-88, 51-89, 51-90, 51-91, 51-92, 51-93, 51-94, 51-95, 51-96, 51-97,
52-1, 52-2, 52-3, 52-4, 52-5, 52-6, 52-7, 52-8, 52-9, 52-10, 52-11, 52-12, 52-13, 52-14, 52-15, 52-16, 52-17, 52-18, 52-19, 52-20, 52-21, 52-22, 52-23, 52-24, 52-25, 52-26, 52-27, 52-28, 52-29, 52-30, 52-31, 52-32, 52-33, 52-34, 52-35, 52-36, 52-37, 52-38, 52-39, 52-40, 52-41, 52-42, 52-43, 52-44, 52-45, 52-46, 52-47, 52-48, 52-49, 52-50, 52-51, 52-52, 52-53, 52-54, 52-55, 52-56, 52-57, 52-58, 52-59, 52-60, 52-61, 52-62, 52-63, 52-64, 52-65, 52-66, 52-67, 52-68, 52-69, 52-70, 52-71, 52-72, 52-73, 52-74, 52-75, 52-76, 52-77, 52-78, 52-79, 52-80, 52-81, 52-82, 52-83, 52-84, 52-85, 52-86, 52-87, 52-88, 52-89, 52-90, 52-91, 52-92, 52-93, 52-94, 52-95, 52-96, 52-97,
53-1, 53-2, 53-3, 53-4, 53-5, 53-6, 53-7, 53-8, 53-9, 53-10, 53-11, 53-12, 53-13, 53-14, 53-15, 53-16, 53-17, 53-18, 53-19, 53-20, 53-21, 53-22, 53-23, 53-24, 53-25, 53-26, 53-27, 53-28, 53-29, 53-30, 53-31, 53-32, 53-33, 53-34, 53-35, 53-36, 53-37, 53-38, 53-39, 53-40, 53-41, 53-42, 53-43, 53-44, 53-45, 53-46, 53-47, 53-48, 53-49, 53-50, 53-51, 53-52, 53-53, 53-54, 53-55, 53-56, 53-57, 53-58, 53-59, 53-60, 53-61, 53-62, 53-63, 53-64, 53-65, 53-66, 53-67, 53-68, 53-69, 53-70, 53-71, 53-72, 53-73, 53-74, 53-75, 53-76, 53-77, 53-78, 53-79, 53-80, 53-81, 53-82, 53-83, 53-84, 53-85, 53-86, 53-87, 53-88, 53-89, 53-90, 53-91, 53-92, 53-93, 53-94, 53-95, 53-96, 53-97,
54-1, 54-2, 54-3, 54-4, 54-5, 54-6, 54-7, 54-8, 54-9, 54-10, 54-11, 54-12, 54-13, 54-14, 54-15, 54-16, 54-17, 54-18, 54-19, 54-20, 54-21, 54-22, 54-23, 54-24, 54-25, 54-26, 54-27, 54-28, 54-29, 54-30, 54-31, 54-32, 54-33, 54-34, 54-35, 54-36, 54-37, 54-38, 54-39, 54-40, 54-41, 54-42, 54-43, 54-44, 54-45, 54-46, 54-47, 54-48, 54-49, 54-50, 54-51, 54-52, 54-53, 54-54, 54-55, 54-56, 54-57, 54-58, 54-59, 54-60, 54-61, 54-62, 54-63, 54-64, 54-65, 54-66, 54-67, 54-68, 54-69, 54-70, 54-71, 54-72, 54-73, 54-74, 54-75, 54-76, 54-77, 54-78, 54-79, 54-80, 54-81, 54-82, 54-83, 54-84, 54-85, 54-86, 54-87, 54-88, 54-89, 54-90, 54-91, 54-92, 54-93, 54-94, 54-95, 54-96, 54-97,
55-1, 55-2, 55-3, 55-4, 55-5, 55-6, 55-7, 55-8, 55-9, 55-10, 55-11, 55-12, 55-13, 55-14, 55-15, 55-16, 55-17, 55-18, 55-19, 55-20, 55-21, 55-22, 55-23, 55-24, 55-25, 55-26, 55-27, 55-28, 55-29, 55-30, 55-31, 55-32, 55-33, 55-34, 55-35, 55-36, 55-37, 55-38, 55-39, 55-40, 55-41, 55-42, 55-43, 55-44, 55-45, 55-46, 55-47, 55-48, 55-49, 55-50, 55-51, 55-52, 55-53, 55-54, 55-55, 55-56, 55-57, 55-58, 55-59, 55-60, 55-61, 55-62, 55-63, 55-64, 55-65, 55-66, 55-67, 55-68, 55-69, 55-70, 55-71, 55-72, 55-73, 55-74, 55-75, 55-76, 55-77, 55-78, 55-79, 55-80, 55-81, 55-82, 55-83, 55-84, 55-85, 55-86, 55-87, 55-88, 55-89, 55-90, 55-91, 55-92, 55-93, 55-94, 55-95, 55-96, 55-97,
56-1, 56-2, 56-3, 56-4, 56-5, 56-6, 56-7, 56-8, 56-9, 56-10, 56-11, 56-12, 56-13, 56-14, 56-15, 56-16, 56-17, 56-18, 56-19, 56-20, 56-21, 56-22, 56-23, 56-24, 56-25, 56-26, 56-27, 56-28, 56-29, 56-30, 56-31, 56-32, 56-33, 56-34, 56-35, 56-36, 56-37, 56-38, 56-39, 56-40, 56-41, 56-42, 56-43, 56-44, 56-45, 56-46, 56-47, 56-48, 56-49, 56-50, 56-51, 56-52, 56-53, 56-54, 56-55, 56-56, 56-57, 56-58, 56-59, 56-60, 56-61, 56-62, 56-63, 56-64, 56-65, 56-66, 56-67, 56-68, 56-69, 56-70, 56-71, 56-72, 56-73, 56-74, 56-75, 56-76, 56-77, 56-78, 56-79, 56-80, 56-81, 56-82, 56-83, 56-84, 56-85, 56-86, 56-87, 56-88, 56-89, 56-90, 56-91, 56-92, 56-93, 56-94, 56-95, 56-96, 56-97,
57-1, 57-2, 57-3, 57-4, 57-5, 57-6, 57-7, 57-8, 57-9, 57-10, 57-11, 57-12, 57-13, 57-14, 57-15, 57-16, 57-17, 57-18, 57-19, 57-20, 57-21, 57-22, 57-23, 57-24, 57-25, 57-26, 57-27, 57-28, 57-29, 57-30, 57-31, 57-32, 57-33, 57-34, 57-35, 57-36, 57-37, 57-38, 57-39, 57-40, 57-41, 57-42, 57-43, 57-44, 57-45, 57-46, 57-47, 57-48, 57-49, 57-50, 57-51, 57-52, 57-53, 57-54, 57-55, 57-56, 57-57, 57-58, 57-59, 57-60, 57-61, 57-62, 57-63, 57-64, 57-65, 57-66, 57-67, 57-68, 57-69, 57-70, 57-71, 57-72, 57-73, 57-74, 57-75, 57-76, 57-77, 57-78, 57-79, 57-80, 57-81, 57-82, 57-83, 57-84, 57-85, 57-86, 57-87, 57-88, 57-89, 57-90, 57-91, 57-92, 57-93, 57-94, 57-95, 57-96, 57-97,
58-1, 58-2, 58-3, 58-4, 58-5, 58-6, 58-7, 58-8, 58-9, 58-10, 58-11, 58-12, 58-13, 58-14, 58-15, 58-16, 58-17, 58-18, 58-19, 58-20, 58-21, 58-22, 58-23, 58-24, 58-25, 58-26, 58-27, 58-28, 58-29, 58-30, 58-31, 58-32, 58-33, 58-34, 58-35, 58-36, 58-37, 58-38, 58-39, 58-40, 58-41, 58-42, 58-43, 58-44, 58-45, 58-46, 58-47, 58-48, 58-49, 58-50, 58-51, 58-52, 58-53, 58-54, 58-55, 58-56, 58-57, 58-58, 58-59, 58-60, 58-61, 58-62, 58-63, 58-64, 58-65, 58-66, 58-67, 58-68, 58-69, 58-70, 58-71, 58-72, 58-73, 58-74, 58-75, 58-76, 58-77, 58-78, 58-79, 58-80, 58-81, 58-82, 58-83, 58-84, 58-85, 58-86, 58-87, 58-88, 58-89, 58-90, 58-91, 58-92, 58-93, 58-94, 58-95, 58-96, 58-97,
59-1, 59-2, 59-3, 59-4, 59-5, 59-6, 59-7, 59-8, 59-9, 59-10, 59-11, 59-12, 59-13, 59-14, 59-15, 59-16, 59-17, 59-18, 59-19, 59-20, 59-21, 59-22, 59-23, 59-24, 59-25, 59-26, 59-27, 59-28, 59-29, 59-30, 59-31, 59-32, 59-33, 59-34, 59-35, 59-36, 59-37, 59-38, 59-39, 59-40, 59-41, 59-42, 59-43, 59-44, 59-45, 59-46, 59-47, 59-48, 59-49, 59-50, 59-51, 59-52, 59-53, 59-54, 59-55, 59-56, 59-57, 59-58, 59-59, 59-60, 59-61, 59-62, 59-63, 59-64, 59-65, 59-66, 59-67, 59-68, 59-69, 59-70, 59-71, 59-72, 59-73, 59-74, 59-75, 59-76, 59-77, 59-78, 59-79, 59-80, 59-81, 59-82, 59-83, 59-84, 59-85, 59-86, 59-87, 59-88, 59-89, 59-90, 59-91, 59-92, 59-93, 59-94, 59-95, 59-96, 59-97,
60-1, 60-2, 60-3, 60-4, 60-5, 60-6, 60-7, 60-8, 60-9, 60-10, 60-11, 60-12, 60-13, 60-14, 60-15, 60-16, 60-17, 60-18, 60-19, 60-20, 60-21, 60-22, 60-23, 60-24, 60-25, 60-26, 60-27, 60-28, 60-29, 60-30, 60-31, 60-32, 60-33, 60-34, 60-35, 60-36, 60-37, 60-38, 60-39, 60-40, 60-41, 60-42, 60-43, 60-44, 60-45, 60-46, 60-47, 60-48, 60-49, 60-50, 60-51, 60-52, 60-53, 60-54, 60-55, 60-56, 60-57, 60-58, 60-59, 60-60, 60-61, 60-62, 60-63, 60-64, 60-65, 60-66, 60-67, 60-68, 60-69, 60-70, 60-71, 60-72, 60-73, 60-74, 60-75, 60-76, 60-77, 60-78, 60-79, 60-80, 60-81, 60-82, 60-83, 60-84, 60-85, 60-86, 60-87, 60-88, 60-89, 60-90, 60-91, 60-92, 60-93, 60-94, 60-95, 60-96, 60-97,
61-1, 61-2, 61-3, 61-4, 61-5, 61-6, 61-7, 61-8, 61-9, 61-10, 61-11, 61-12, 61-13, 61-14, 61-15, 61-16, 61-17, 61-18, 61-19, 61-20, 61-21, 61-22, 61-23, 61-24, 61-25, 61-26, 61-27, 61-28, 61-29, 61-30, 61-31, 61-32, 61-33, 61-34, 61-35, 61-36, 61-37, 61-38, 61-39, 61-40, 61-41, 61-42, 61-43, 61-44, 61-45, 61-46, 61-47, 61-48, 61-49, 61-50, 61-51, 61-52, 61-53, 61-54, 61-55, 61-56, 61-57, 61-58, 61-59, 61-60, 61-61, 61-62, 61-63, 61-64, 61-65, 61-66, 61-67, 61-68, 61-69, 61-70, 61-71, 61-72, 61-73, 61-74, 61-75, 61-76, 61-77, 61-78, 61-79, 61-80, 61-81, 61-82, 61-83, 61-84, 61-85, 61-86, 61-87, 61-88, 61-89, 61-90, 61-91, 61-92, 61-93, 61-94, 61-95, 61-96, 61-97,
62-1, 62-2, 62-3, 62-4, 62-5, 62-6, 62-7, 62-8, 62-9, 62-10, 62-11, 62-12, 62-13, 62-14, 62-15, 62-16, 62-17, 62-18, 62-19, 62-20, 62-21, 62-22, 62-23, 62-24, 62-25, 62-26, 62-27, 62-28, 62-29, 62-30, 62-31, 62-32, 62-33, 62-34, 62-35, 62-36, 62-37, 62-38, 62-39, 62-40, 62-41, 62-42, 62-43, 62-44, 62-45, 62-46, 62-47, 62-48, 62-49, 62-50, 62-51, 62-52, 62-53, 62-54, 62-55, 62-56, 62-57, 62-58, 62-59, 62-60, 62-61, 62-62, 62-63, 62-64, 62-65, 62-66, 62-67, 62-68, 62-69, 62-70, 62-71, 62-72, 62-73, 62-74, 62-75, 62-76, 62-77, 62-78, 62-79, 62-80, 62-81, 62-82, 62-83, 62-84, 62-85, 62-86, 62-87, 62-88, 62-89, 62-90, 62-91, 62-92, 62-93, 62-94, 62-95, 62-96, 62-97,
63-1, 63-2, 63-3, 63-4, 63-5, 63-6, 63-7, 63-8, 63-9, 63-10, 63-11, 63-12, 63-13, 63-14, 63-15, 63-16, 63-17, 63-18, 63-19, 63-20, 63-21, 63-22, 63-23, 63-24, 63-25, 63-26, 63-27, 63-28, 63-29, 63-30, 63-31, 63-32, 63-33, 63-34, 63-35, 63-36, 63-37, 63-38, 63-39, 63-40, 63-41, 63-42, 63-43, 63-44, 63-45, 63-46, 63-47, 63-48, 63-49, 63-50, 63-51, 63-52, 63-53, 63-54, 63-55, 63-56, 63-57, 63-58, 63-59, 63-60, 63-61, 63-62, 63-63, 63-64, 63-65, 63-66, 63-67, 63-68, 63-69, 63-70, 63-71, 63-72, 63-73, 63-74, 63-75, 63-76, 63-77, 63-78, 63-79, 63-80, 63-81, 63-82, 63-83, 63-84, 63-85, 63-86, 63-87, 63-88, 63-89, 63-90, 63-91, 63-92, 63-93, 63-94, 63-95, 63-96, 63-97,
64-1, 64-2, 64-3, 64-4, 64-5, 64-6, 64-7, 64-8, 64-9, 64-10, 64-11, 64-12, 64-13, 64-14, 64-15, 64-16, 64-17, 64-18, 64-19, 64-20, 64-21, 64-22, 64-23, 64-24, 64-25, 64-26, 64-27, 64-28, 64-29, 64-30, 64-31, 64-32, 64-33, 64-34, 64-35, 64-36, 64-37, 64-38, 64-39, 64-40, 64-41, 64-42, 64-43, 64-44, 64-45, 64-46, 64-47, 64-48, 64-49, 64-50, 64-51, 64-52, 64-53, 64-54, 64-55, 64-56, 64-57, 64-58, 64-59, 64-60, 64-61, 64-62, 64-63, 64-64, 64-65, 64-66, 64-67, 64-68, 64-69, 64-70, 64-71, 64-72, 64-73, 64-74, 64-75, 64-76, 64-77, 64-78, 64-79, 64-80, 64-81, 64-82, 64-83, 64-84, 64-85, 64-86, 64-87, 64-88, 64-89, 64-90, 64-91, 64-92, 64-93, 64-94, 64-95, 64-96, 64-97,
65-1, 65-2, 65-3, 65-4, 65-5, 65-6, 65-7, 65-8, 65-9, 65-10, 65-11, 65-12, 65-13, 65-14, 65-15, 65-16, 65-17, 65-18, 65-19, 65-20, 65-21, 65-22, 65-23, 65-24, 65-25, 65-26, 65-27, 65-28, 65-29, 65-30, 65-31, 65-32, 65-33, 65-34, 65-35, 65-36, 65-37, 65-38, 65-39, 65-40, 65-41, 65-42, 65-43, 65-44, 65-45, 65-46, 65-47, 65-48, 65-49, 65-50, 65-51, 65-52, 65-53, 65-54, 65-55, 65-56, 65-57, 65-58, 65-59, 65-60, 65-61, 65-62, 65-63, 65-64, 65-65, 65-66, 65-67, 65-68, 65-69, 65-70, 65-71, 65-72, 65-73, 65-74, 65-75, 65-76, 65-77, 65-78, 65-79, 65-80, 65-81, 65-82, 65-83, 65-84, 65-85, 65-86, 65-87, 65-88, 65-89, 65-90, 65-91, 65-92, 65-93, 65-94, 65-95, 65-96, 65-97,
66-1, 66-2, 66-3, 66-4, 66-5, 66-6, 66-7, 66-8, 66-9, 66-10, 66-11, 66-12, 66-13, 66-14, 66-15, 66-16, 66-17, 66-18, 66-19, 66-20, 66-21, 66-22, 66-23, 66-24, 66-25, 66-26, 66-27, 66-28, 66-29, 66-30, 66-31, 66-32, 66-33, 66-34, 66-35, 66-36, 66-37, 66-38, 66-39, 66-40, 66-41, 66-42, 66-43, 66-44, 66-45, 66-46, 66-47, 66-48, 66-49, 66-50, 66-51, 66-52, 66-53, 66-54, 66-55, 66-56, 66-57, 66-58, 66-59, 66-60, 66-61, 66-62, 66-63, 66-64, 66-65, 66-66, 66-67, 66-68, 66-69, 66-70, 66-71, 66-72, 66-73, 66-74, 66-75, 66-76, 66-77, 66-78, 66-79, 66-80, 66-81, 66-82, 66-83, 66-84, 66-85, 66-86, 66-87, 66-88, 66-89, 66-90, 66-91, 66-92, 66-93, 66-94, 66-95, 66-96, 66-97,
67-1, 67-2, 67-3, 67-4, 67-5, 67-6, 67-7, 67-8, 67-9, 67-10, 67-11, 67-12, 67-13, 67-14, 67-15, 67-16, 67-17, 67-18, 67-19, 67-20, 67-21, 67-22, 67-23, 67-24, 67-25, 67-26, 67-27, 67-28, 67-29, 67-30, 67-31, 67-32, 67-33, 67-34, 67-35, 67-36, 67-37, 67-38, 67-39, 67-40, 67-41, 67-42, 67-43, 67-44, 67-45, 67-46, 67-47, 67-48, 67-49, 67-50, 67-51, 67-52, 67-53, 67-54, 67-55, 67-56, 67-57, 67-58, 67-59, 67-60, 67-61, 67-62, 67-63, 67-64, 67-65, 67-66, 67-67, 67-68, 67-69, 67-70, 67-71, 67-72, 67-73, 67-74, 67-75, 67-76, 67-77, 67-78, 67-79, 67-80, 67-81, 67-82, 67-83, 67-84, 67-85, 67-86, 67-87, 67-88, 67-89, 67-90, 67-91, 67-92, 67-93, 67-94, 67-95, 67-96, 67-97,
68-1, 68-2, 68-3, 68-4, 68-5, 68-6, 68-7, 68-8, 68-9, 68-10, 68-11, 68-12, 68-13, 68-14, 68-15, 68-16, 68-17, 68-18, 68-19, 68-20, 68-21, 68-22, 68-23, 68-24, 68-25, 68-26, 68-27, 68-28, 68-29, 68-30, 68-31, 68-32, 68-33, 68-34, 68-35, 68-36, 68-37, 68-38, 68-39, 68-40, 68-41, 68-42, 68-43, 68-44, 68-45, 68-46, 68-47, 68-48, 68-49, 68-50, 68-51, 68-52, 68-53, 68-54, 68-55, 68-56, 68-57, 68-58, 68-59, 68-60, 68-61, 68-62, 68-63, 68-64, 68-65, 68-66, 68-67, 68-68, 68-69, 68-70, 68-71, 68-72, 68-73, 68-74, 68-75, 68-76, 68-77, 68-78, 68-79, 68-80, 68-81, 68-82, 68-83, 68-84, 68-85, 68-86, 68-87, 68-88, 68-89, 68-90, 68-91, 68-92, 68-93, 68-94, 68-95, 68-96, 68-97,
69-1, 69-2, 69-3, 69-4, 69-5, 69-6, 69-7, 69-8, 69-9, 69-10, 69-11, 69-12, 69-13, 69-14, 69-15, 69-16, 69-17, 69-18, 69-19, 69-20, 69-21, 69-22, 69-23, 69-24, 69-25, 69-26, 69-27, 69-28, 69-29, 69-30, 69-31, 69-32, 69-33, 69-34, 69-35, 69-36, 69-37, 69-38, 69-39, 69-40, 69-41, 69-42, 69-43, 69-44, 69-45, 69-46, 69-47, 69-48, 69-49, 69-50, 69-51, 69-52, 69-53, 69-54, 69-55, 69-56, 69-57, 69-58, 69-59, 69-60, 69-61, 69-62, 69-63, 69-64, 69-65, 69-66, 69-67, 69-68, 69-69, 69-70, 69-71, 69-72, 69-73, 69-74, 69-75, 69-76, 69-77, 69-78, 69-79, 69-80, 69-81, 69-82, 69-83, 69-84, 69-85, 69-86, 69-87, 69-88, 69-89, 69-90, 69-91, 69-92, 69-93, 69-94, 69-95, 69-96, 69-97,
70-1, 70-2, 70-3, 70-4, 70-5, 70-6, 70-7, 70-8, 70-9, 70-10, 70-11, 70-12, 70-13, 70-14, 70-15, 70-16, 70-17, 70-18, 70-19, 70-20, 70-21, 70-22, 70-23, 70-24, 70-25, 70-26, 70-27, 70-28, 70-29, 70-30, 70-31, 70-32, 70-33, 70-34, 70-35, 70-36, 70-37, 70-38, 70-39, 70-40, 70-41, 70-42, 70-43, 70-44, 70-45, 70-46, 70-47, 70-48, 70-49, 70-50, 70-51, 70-52, 70-53, 70-54, 70-55, 70-56, 70-57, 70-58, 70-59, 70-60, 70-61, 70-62, 70-63, 70-64, 70-65, 70-66, 70-67, 70-68, 70-69, 70-70, 70-71, 70-72, 70-73, 70-74, 70-75, 70-76, 70-77, 70-78, 70-79, 70-80, 70-81, 70-82, 70-83, 70-84, 70-85, 70-86, 70-87, 70-88, 70-89, 70-90, 70-91, 70-92, 70-93, 70-94, 70-95, 70-96, 70-97,
71-1, 71-2, 71-3, 71-4, 71-5, 71-6, 71-7, 71-8, 71-9, 71-10, 71-11, 71-12, 71-13, 71-14, 71-15, 71-16, 71-17, 71-18, 71-19, 71-20, 71-21, 71-22, 71-23, 71-24, 71-25, 71-26, 71-27, 71-28, 71-29, 71-30, 71-31, 71-32, 71-33, 71-34, 71-35, 71-36, 71-37, 71-38, 71-39, 71-40, 71-41, 71-42, 71-43, 71-44, 71-45, 71-46, 71-47, 71-48, 71-49, 71-50, 71-51, 71-52, 71-53, 71-54, 71-55, 71-56, 71-57, 71-58, 71-59, 71-60, 71-61, 71-62, 71-63, 71-64, 71-65, 71-66, 71-67, 71-68, 71-69, 71-70, 71-71, 71-72, 71-73, 71-74, 71-75, 71-76, 71-77, 71-78, 71-79, 71-80, 71-81, 71-82, 71-83, 71-84, 71-85, 71-86, 71-87, 71-88, 71-89, 71-90, 71-91, 71-92, 71-93, 71-94, 71-95, 71-96, 71-97,
72-1, 72-2, 72-3, 72-4, 72-5, 72-6, 72-7, 72-8, 72-9, 72-10, 72-11, 72-12, 72-13, 72-14, 72-15, 72-16, 72-17, 72-18, 72-19, 72-20, 72-21, 72-22, 72-23, 72-24, 72-25, 72-26, 72-27, 72-28, 72-29, 72-30, 72-31, 72-32, 72-33, 72-34, 72-35, 72-36, 72-37, 72-38, 72-39, 72-40, 72-41, 72-42, 72-43, 72-44, 72-45, 72-46, 72-47, 72-48, 72-49, 72-50, 72-51, 72-52, 72-53, 72-54, 72-55, 72-56, 72-57, 72-58, 72-59, 72-60, 72-61, 72-62, 72-63, 72-64, 72-65, 72-66, 72-67, 72-68, 72-69, 72-70, 72-71, 72-72, 72-73, 72-74, 72-75, 72-76, 72-77, 72-78, 72-79, 72-80, 72-81, 72-82, 72-83, 72-84, 72-85, 72-86, 72-87, 72-88, 72-89, 72-90, 72-91, 72-92, 72-93, 72-94, 72-95, 72-96, 72-97,
73-1, 73-2, 73-3, 73-4, 73-5, 73-6, 73-7, 73-8, 73-9, 73-10, 73-11, 73-12, 73-13, 73-14, 73-15, 73-16, 73-17, 73-18, 73-19, 73-20, 73-21, 73-22, 73-23, 73-24, 73-25, 73-26, 73-27, 73-28, 73-29, 73-30, 73-31, 73-32, 73-33, 73-34, 73-35, 73-36, 73-37, 73-38, 73-39, 73-40, 73-41, 73-42, 73-43, 73-44, 73-45, 73-46, 73-47, 73-48, 73-49, 73-50, 73-51, 73-52, 73-53, 73-54, 73-55, 73-56, 73-57, 73-58, 73-59, 73-60, 73-61, 73-62, 73-63, 73-64, 73-65, 73-66, 73-67, 73-68, 73-69, 73-70, 73-71, 73-72, 73-73, 73-74, 73-75, 73-76, 73-77, 73-78, 73-79, 73-80, 73-81, 73-82, 73-83, 73-84, 73-85, 73-86, 73-87, 73-88, 73-89, 73-90, 73-91, 73-92, 73-93, 73-94, 73-95, 73-96, 73-97,
74-1, 74-2, 74-3, 74-4, 74-5, 74-6, 74-7, 74-8, 74-9, 74-10, 74-11, 74-12, 74-13, 74-14, 74-15, 74-16, 74-17, 74-18, 74-19, 74-20, 74-21, 74-22, 74-23, 74-24, 74-25, 74-26, 74-27, 74-28, 74-29, 74-30, 74-31, 74-32, 74-33, 74-34, 74-35, 74-36, 74-37, 74-38, 74-39, 74-40, 74-41, 74-42, 74-43, 74-44, 74-45, 74-46, 74-47, 74-48, 74-49, 74-50, 74-51, 74-52, 74-53, 74-54, 74-55, 74-56, 74-57, 74-58, 74-59, 74-60, 74-61, 74-62, 74-63, 74-64, 74-65, 74-66, 74-67, 74-68, 74-69, 74-70, 74-71, 74-72, 74-73, 74-74, 74-75, 74-76, 74-77, 74-78, 74-79, 74-80, 74-81, 74-82, 74-83, 74-84, 74-85, 74-86, 74-87, 74-88, 74-89, 74-90, 74-91, 74-92, 74-93, 74-94, 74-95, 74-96, 74-97,
75-1, 75-2, 75-3, 75-4, 75-5, 75-6, 75-7, 75-8, 75-9, 75-10, 75-11, 75-12, 75-13, 75-14, 75-15, 75-16, 75-17, 75-18, 75-19, 75-20, 75-21, 75-22, 75-23, 75-24, 75-25, 75-26, 75-27, 75-28, 75-29, 75-30, 75-31, 75-32, 75-33, 75-34, 75-35, 75-36, 75-37, 75-38, 75-39, 75-40, 75-41, 75-42, 75-43, 75-44, 75-45, 75-46, 75-47, 75-48, 75-49, 75-50, 75-51, 75-52, 75-53, 75-54, 75-55, 75-56, 75-57, 75-58, 75-59, 75-60, 75-61, 75-62, 75-63, 75-64, 75-65, 75-66, 75-67, 75-68, 75-69, 75-70, 75-71, 75-72, 75-73, 75-74, 75-75, 75-76, 75-77, 75-78, 75-79, 75-80, 75-81, 75-82, 75-83, 75-84, 75-85, 75-86, 75-87, 75-88, 75-89, 75-90, 75-91, 75-92, 75-93, 75-94, 75-95, 75-96, 75-97,
76-1, 76-2, 76-3, 76-4, 76-5, 76-6, 76-7, 76-8, 76-9, 76-10, 76-11, 76-12, 76-13, 76-14, 76-15, 76-16, 76-17, 76-18, 76-19, 76-20, 76-21, 76-22, 76-23, 76-24, 76-25, 76-26, 76-27, 76-28, 76-29, 76-30, 76-31, 76-32, 76-33, 76-34, 76-35, 76-36, 76-37, 76-38, 76-39, 76-40, 76-41, 76-42, 76-43, 76-44, 76-45, 76-46, 76-47, 76-48, 76-49, 76-50, 76-51, 76-52, 76-53, 76-54, 76-55, 76-56, 76-57, 76-58, 76-59, 76-60, 76-61, 76-62, 76-63, 76-64, 76-65, 76-66, 76-67, 76-68, 76-69, 76-70, 76-71, 76-72, 76-73, 76-74, 76-75, 76-76, 76-77, 76-78, 76-79, 76-80, 76-81, 76-82, 76-83, 76-84, 76-85, 76-86, 76-87, 76-88, 76-89, 76-90, 76-91, 76-92, 76-93, 76-94, 76-95, 76-96, 76-97,
77-1, 77-2, 77-3, 77-4, 77-5, 77-6, 77-7, 77-8, 77-9, 77-10, 77-11, 77-12, 77-13, 77-14, 77-15, 77-16, 77-17, 77-18, 77-19, 77-20, 77-21, 77-22, 77-23, 77-24, 77-25, 77-26, 77-27, 77-28, 77-29, 77-30, 77-31, 77-32, 77-33, 77-34, 77-35, 77-36, 77-37, 77-38, 77-39, 77-40, 77-41, 77-42, 77-43, 77-44, 77-45, 77-46, 77-47, 77-48, 77-49, 77-50, 77-51, 77-52, 77-53, 77-54, 77-55, 77-56, 77-57, 77-58, 77-59, 77-60, 77-61, 77-62, 77-63, 77-64, 77-65, 77-66, 77-67, 77-68, 77-69, 77-70, 77-71, 77-72, 77-73, 77-74, 77-75, 77-76, 77-77, 77-78, 77-79, 77-80, 77-81, 77-82, 77-83, 77-84, 77-85, 77-86, 77-87, 77-88, 77-89, 77-90, 77-91, 77-92, 77-93, 77-94, 77-95, 77-96, 77-97,
78-1, 78-2, 78-3, 78-4, 78-5, 78-6, 78-7, 78-8, 78-9, 78-10, 78-11, 78-12, 78-13, 78-14, 78-15, 78-16, 78-17, 78-18, 78-19, 78-20, 78-21, 78-22, 78-23, 78-24, 78-25, 78-26, 78-27, 78-28, 78-29, 78-30, 78-31, 78-32, 78-33, 78-34, 78-35, 78-36, 78-37, 78-38, 78-39, 78-40, 78-41, 78-42, 78-43, 78-44, 78-45, 78-46, 78-47, 78-48, 78-49, 78-50, 78-51, 78-52, 78-53, 78-54, 78-55, 78-56, 78-57, 78-58, 78-59, 78-60, 78-61, 78-62, 78-63, 78-64, 78-65, 78-66, 78-67, 78-68, 78-69, 78-70, 78-71, 78-72, 78-73, 78-74, 78-75, 78-76, 78-77, 78-78, 78-79, 78-80, 78-81, 78-82, 78-83, 78-84, 78-85, 78-86, 78-87, 78-88, 78-89, 78-90, 78-91, 78-92, 78-93, 78-94, 78-95, 78-96, 78-97,
79-1, 79-2, 79-3, 79-4, 79-5, 79-6, 79-7, 79-8, 79-9, 79-10, 79-11, 79-12, 79-13, 79-14, 79-15, 79-16, 79-17, 79-18, 79-19, 79-20, 79-21, 79-22, 79-23, 79-24, 79-25, 79-26, 79-27, 79-28, 79-29, 79-30, 79-31, 79-32, 79-33, 79-34, 79-35, 79-36, 79-37, 79-38, 79-39, 79-40, 79-41, 79-42, 79-43, 79-44, 79-45, 79-46, 79-47, 79-48, 79-49, 79-50, 79-51, 79-52, 79-53, 79-54, 79-55, 79-56, 79-57, 79-58, 79-59, 79-60, 79-61, 79-62, 79-63, 79-64, 79-65, 79-66, 79-67, 79-68, 79-69, 79-70, 79-71, 79-72, 79-73, 79-74, 79-75, 79-76, 79-77, 79-78, 79-79, 79-80, 79-81, 79-82, 79-83, 79-84, 79-85, 79-86, 79-87, 79-88, 79-89, 79-90, 79-91, 79-92, 79-93, 79-94, 79-95, 79-96, 79-97,
80-1, 80-2, 80-3, 80-4, 80-5, 80-6, 80-7, 80-8, 80-9, 80-10, 80-11, 80-12, 80-13, 80-14, 80-15, 80-16, 80-17, 80-18, 80-19, 80-20, 80-21, 80-22, 80-23, 80-24, 80-25, 80-26, 80-27, 80-28, 80-29, 80-30, 80-31, 80-32, 80-33, 80-34, 80-35, 80-36, 80-37, 80-38, 80-39, 80-40, 80-41, 80-42, 80-43, 80-44, 80-45, 80-46, 80-47, 80-48, 80-49, 80-50, 80-51, 80-52, 80-53, 80-54, 80-55, 80-56, 80-57, 80-58, 80-59, 80-60, 80-61, 80-62, 80-63, 80-64, 80-65, 80-66, 80-67, 80-68, 80-69, 80-70, 80-71, 80-72, 80-73, 80-74, 80-75, 80-76, 80-77, 80-78, 80-79, 80-80, 80-81, 80-82, 80-83, 80-84, 80-85, 80-86, 80-87, 80-88, 80-89, 80-90, 80-91, 80-92, 80-93, 80-94, 80-95, 80-96, 80-97,
81-1, 81-2, 81-3, 81-4, 81-5, 81-6, 81-7, 81-8, 81-9, 81-10, 81-11, 81-12, 81-13, 81-14, 81-15, 81-16, 81-17, 81-18, 81-19, 81-20, 81-21, 81-22, 81-23, 81-24, 81-25, 81-26, 81-27, 81-28, 81-29, 81-30, 81-31, 81-32, 81-33, 81-34, 81-35, 81-36, 81-37, 81-38, 81-39, 81-40, 81-41, 81-42, 81-43, 81-44, 81-45, 81-46, 81-47, 81-48, 81-49, 81-50, 81-51, 81-52, 81-53, 81-54, 81-55, 81-56, 81-57, 81-58, 81-59, 81-60, 81-61, 81-62, 81-63, 81-64, 81-65, 81-66, 81-67, 81-68, 81-69, 81-70, 81-71, 81-72, 81-73, 81-74, 81-75, 81-76, 81-77, 81-78, 81-79, 81-80, 81-81, 81-82, 81-83, 81-84, 81-85, 81-86, 81-87, 81-88, 81-89, 81-90, 81-91, 81-92, 81-93, 81-94, 81-95, 81-96, 81-97,
82-1, 82-2, 82-3, 82-4, 82-5, 82-6, 82-7, 82-8, 82-9, 82-10, 82-11, 82-12, 82-13, 82-14, 82-15, 82-16, 82-17, 82-18, 82-19, 82-20, 82-21, 82-22, 82-23, 82-24, 82-25, 82-26, 82-27, 82-28, 82-29, 82-30, 82-31, 82-32, 82-33, 82-34, 82-35, 82-36, 82-37, 82-38, 82-39, 82-40, 82-41, 82-42, 82-43, 82-44, 82-45, 82-46, 82-47, 82-48, 82-49, 82-50, 82-51, 82-52, 82-53, 82-54, 82-55, 82-56, 82-57, 82-58, 82-59, 82-60, 82-61, 82-62, 82-63, 82-64, 82-65, 82-66, 82-67, 82-68, 82-69, 82-70, 82-71, 82-72, 82-73, 82-74, 82-75, 82-76, 82-77, 82-78, 82-79, 82-80, 82-81, 82-82, 82-83, 82-84, 82-85, 82-86, 82-87, 82-88, 82-89, 82-90, 82-91, 82-92, 82-93, 82-94, 82-95, 82-96, 82-97,
83-1, 83-2, 83-3, 83-4, 83-5, 83-6, 83-7, 83-8, 83-9, 83-10, 83-11, 83-12, 83-13, 83-14, 83-15, 83-16, 83-17, 83-18, 83-19, 83-20, 83-21, 83-22, 83-23, 83-24, 83-25, 83-26, 83-27, 83-28, 83-29, 83-30, 83-31, 83-32, 83-33, 83-34, 83-35, 83-36, 83-37, 83-38, 83-39, 83-40, 83-41, 83-42, 83-43, 83-44, 83-45, 83-46, 83-47, 83-48, 83-49, 83-50, 83-51, 83-52, 83-53, 83-54, 83-55, 83-56, 83-57, 83-58, 83-59, 83-60, 83-61, 83-62, 83-63, 83-64, 83-65, 83-66, 83-67, 83-68, 83-69, 83-70, 83-71, 83-72, 83-73, 83-74, 83-75, 83-76, 83-77, 83-78, 83-79, 83-80, 83-81, 83-82, 83-83, 83-84, 83-85, 83-86, 83-87, 83-88, 83-89, 83-90, 83-91, 83-92, 83-93, 83-94, 83-95, 83-96, 83-97,
84-1, 84-2, 84-3, 84-4, 84-5, 84-6, 84-7, 84-8, 84-9, 84-10, 84-11, 84-12, 84-13, 84-14, 84-15, 84-16, 84-17, 84-18, 84-19, 84-20, 84-21, 84-22, 84-23, 84-24, 84-25, 84-26, 84-27, 84-28, 84-29, 84-30, 84-31, 84-32, 84-33, 84-34, 84-35, 84-36, 84-37, 84-38, 84-39, 84-40, 84-41, 84-42, 84-43, 84-44, 84-45, 84-46, 84-47, 84-48, 84-49, 84-50, 84-51, 84-52, 84-53, 84-54, 84-55, 84-56, 84-57, 84-58, 84-59, 84-60, 84-61, 84-62, 84-63, 84-64, 84-65, 84-66, 84-67, 84-68, 84-69, 84-70, 84-71, 84-72, 84-73, 84-74, 84-75, 84-76, 84-77, 84-78, 84-79, 84-80, 84-81, 84-82, 84-83, 84-84, 84-85, 84-86, 84-87, 84-88, 84-89, 84-90, 84-91, 84-92, 84-93, 84-94, 84-95, 84-96, 84-97,
85-1, 85-2, 85-3, 85-4, 85-5, 85-6, 85-7, 85-8, 85-9, 85-10, 85-11, 85-12, 85-13, 85-14, 85-15, 85-16, 85-17, 85-18, 85-19, 85-20, 85-21, 85-22, 85-23, 85-24, 85-25, 85-26, 85-27, 85-28, 85-29, 85-30, 85-31, 85-32, 85-33, 85-34, 85-35, 85-36, 85-37, 85-38, 85-39, 85-40, 85-41, 85-42, 85-43, 85-44, 85-45, 85-46, 85-47, 85-48, 85-49, 85-50, 85-51, 85-52, 85-53, 85-54, 85-55, 85-56, 85-57, 85-58, 85-59, 85-60, 85-61, 85-62, 85-63, 85-64, 85-65, 85-66, 85-67, 85-68, 85-69, 85-70, 85-71, 85-72, 85-73, 85-74, 85-75, 85-76, 85-77, 85-78, 85-79, 85-80, 85-81, 85-82, 85-83, 85-84, 85-85, 85-86, 85-87, 85-88, 85-89, 85-90, 85-91, 85-92, 85-93, 85-94, 85-95, 85-96, 85-97,
86-1, 86-2, 86-3, 86-4, 86-5, 86-6, 86-7, 86-8, 86-9, 86-10, 86-11, 86-12, 86-13, 86-14, 86-15, 86-16, 86-17, 86-18, 86-19, 86-20, 86-21, 86-22, 86-23, 86-24, 86-25, 86-26, 86-27, 86-28, 86-29, 86-30, 86-31, 86-32, 86-33, 86-34, 86-35, 86-36, 86-37, 86-38, 86-39, 86-40, 86-41, 86-42, 86-43, 86-44, 86-45, 86-46, 86-47, 86-48, 86-49, 86-50, 86-51, 86-52, 86-53, 86-54, 86-55, 86-56, 86-57, 86-58, 86-59, 86-60, 86-61, 86-62, 86-63, 86-64, 86-65, 86-66, 86-67, 86-68, 86-69, 86-70, 86-71, 86-72, 86-73, 86-74, 86-75, 86-76, 86-77, 86-78, 86-79, 86-80, 86-81, 86-82, 86-83, 86-84, 86-85, 86-86, 86-87, 86-88, 86-89, 86-90, 86-91, 86-92, 86-93, 86-94, 86-95, 86-96, 86-97,
87-1, 87-2, 87-3, 87-4, 87-5, 87-6, 87-7, 87-8, 87-9, 87-10, 87-11, 87-12, 87-13, 87-14, 87-15, 87-16, 87-17, 87-18, 87-19, 87-20, 87-21, 87-22, 87-23, 87-24, 87-25, 87-26, 87-27, 87-28, 87-29, 87-30, 87-31, 87-32, 87-33, 87-34, 87-35, 87-36, 87-37, 87-38, 87-39, 87-40, 87-41, 87-42, 87-43, 87-44, 87-45, 87-46, 87-47, 87-48, 87-49, 87-50, 87-51, 87-52, 87-53, 87-54, 87-55, 87-56, 87-57, 87-58, 87-59, 87-60, 87-61, 87-62, 87-63, 87-64, 87-65, 87-66, 87-67, 87-68, 87-69, 87-70, 87-71, 87-72, 87-73, 87-74, 87-75, 87-76, 87-77, 87-78, 87-79, 87-80, 87-81, 87-82, 87-83, 87-84, 87-85, 87-86, 87-87, 87-88, 87-89, 87-90, 87-91, 87-92, 87-93, 87-94, 87-95, 87-96, 87-97,
88-1, 88-2, 88-3, 88-4, 88-5, 88-6, 88-7, 88-8, 88-9, 88-10, 88-11, 88-12, 88-13, 88-14, 88-15, 88-16, 88-17, 88-18, 88-19, 88-20, 88-21, 88-22, 88-23, 88-24, 88-25, 88-26, 88-27, 88-28, 88-29, 88-30, 88-31, 88-32, 88-33, 88-34, 88-35, 88-36, 88-37, 88-38, 88-39, 88-40, 88-41, 88-42, 88-43, 88-44, 88-45, 88-46, 88-47, 88-48, 88-49, 88-50, 88-51, 88-52, 88-53, 88-54, 88-55, 88-56, 88-57, 88-58, 88-59, 88-60, 88-61, 88-62, 88-63, 88-64, 88-65, 88-66, 88-67, 88-68, 88-69, 88-70, 88-71, 88-72, 88-73, 88-74, 88-75, 88-76, 88-77, 88-78, 88-79, 88-80, 88-81, 88-82, 88-83, 88-84, 88-85, 88-86, 88-87, 88-88, 88-89, 88-90, 88-91, 88-92, 88-93, 88-94, 88-95, 88-96, 88-97,
89-1, 89-2, 89-3, 89-4, 89-5, 89-6, 89-7, 89-8, 89-9, 89-10, 89-11, 89-12, 89-13, 89-14, 89-15, 89-16, 89-17, 89-18, 89-19, 89-20, 89-21, 89-22, 89-23, 89-24, 89-25, 89-26, 89-27, 89-28, 89-29, 89-30, 89-31, 89-32, 89-33, 89-34, 89-35, 89-36, 89-37, 89-38, 89-39, 89-40, 89-41, 89-42, 89-43, 89-44, 89-45, 89-46, 89-47, 89-48, 89-49, 89-50, 89-51, 89-52, 89-53, 89-54, 89-55, 89-56, 89-57, 89-58, 89-59, 89-60, 89-61, 89-62, 89-63, 89-64, 89-65, 89-66, 89-67, 89-68, 89-69, 89-70, 89-71, 89-72, 89-73, 89-74, 89-75, 89-76, 89-77, 89-78, 89-79, 89-80, 89-81, 89-82, 89-83, 89-84, 89-85, 89-86, 89-87, 89-88, 89-89, 89-90, 89-91, 89-92, 89-93, 89-94, 89-95, 89-96, 89-97,
90-1, 90-2, 90-3, 90-4, 90-5, 90-6, 90-7, 90-8, 90-9, 90-10, 90-11, 90-12, 90-13, 90-14, 90-15, 90-16, 90-17, 90-18, 90-19, 90-20, 90-21, 90-22, 90-23, 90-24, 90-25, 90-26, 90-27, 90-28, 90-29, 90-30, 90-31, 90-32, 90-33, 90-34, 90-35, 90-36, 90-37, 90-38, 90-39, 90-40, 90-41, 90-42, 90-43, 90-44, 90-45, 90-46, 90-47, 90-48, 90-49, 90-50, 90-51, 90-52, 90-53, 90-54, 90-55, 90-56, 90-57, 90-58, 90-59, 90-60, 90-61, 90-62, 90-63, 90-64, 90-65, 90-66, 90-67, 90-68, 90-69, 90-70, 90-71, 90-72, 90-73, 90-74, 90-75, 90-76, 90-77, 90-78, 90-79, 90-80, 90-81, 90-82, 90-83, 90-84, 90-85, 90-86, 90-87, 90-88, 90-89, 90-90, 90-91, 90-92, 90-93, 90-94, 90-95, 90-96, 90-97,
91-1, 91-2, 91-3, 91-4, 91-5, 91-6, 91-7, 91-8, 91-9, 91-10, 91-11, 91-12, 91-13, 91-14, 91-15, 91-16, 91-17, 91-18, 91-19, 91-20, 91-21, 91-22, 91-23, 91-24, 91-25, 91-26, 91-27, 91-28, 91-29, 91-30, 91-31, 91-32, 91-33, 91-34, 91-35, 91-36, 91-37, 91-38, 91-39, 91-40, 91-41, 91-42, 91-43, 91-44, 91-45, 91-46, 91-47, 91-48, 91-49, 91-50, 91-51, 91-52, 91-53, 91-54, 91-55, 91-56, 91-57, 91-58, 91-59, 91-60, 91-61, 91-62, 91-63, 91-64, 91-65, 91-66, 91-67, 91-68, 91-69, 91-70, 91-71, 91-72, 91-73, 91-74, 91-75, 91-76, 91-77, 91-78, 91-79, 91-80, 91-81, 91-82, 91-83, 91-84, 91-85, 91-86, 91-87, 91-88, 91-89, 91-90, 91-91, 91-92, 91-93, 91-94, 91-95, 91-96, 91-97,
92-1, 92-2, 92-3, 92-4, 92-5, 92-6, 92-7, 92-8, 92-9, 92-10, 92-11, 92-12, 92-13, 92-14, 92-15, 92-16, 92-17, 92-18, 92-19, 92-20, 92-21, 92-22, 92-23, 92-24, 92-25, 92-26, 92-27, 92-28, 92-29, 92-30, 92-31, 92-32, 92-33, 92-34, 92-35, 92-36, 92-37, 92-38, 92-39, 92-40, 92-41, 92-42, 92-43, 92-44, 92-45, 92-46, 92-47, 92-48, 92-49, 92-50, 92-51, 92-52, 92-53, 92-54, 92-55, 92-56, 92-57, 92-58, 92-59, 92-60, 92-61, 92-62, 92-63, 92-64, 92-65, 92-66, 92-67, 92-68, 92-69, 92-70, 92-71, 92-72, 92-73, 92-74, 92-75, 92-76, 92-77, 92-78, 92-79, 92-80, 92-81, 92-82, 92-83, 92-84, 92-85, 92-86, 92-87, 92-88, 92-89, 92-90, 92-91, 92-92, 92-93, 92-94, 92-95, 92-96, 92-97,
93-1, 93-2, 93-3, 93-4, 93-5, 93-6, 93-7, 93-8, 93-9, 93-10, 93-11, 93-12, 93-13, 93-14, 93-15, 93-16, 93-17, 93-18, 93-19, 93-20, 93-21, 93-22, 93-23, 93-24, 93-25, 93-26, 93-27, 93-28, 93-29, 93-30, 93-31, 93-32, 93-33, 93-34, 93-35, 93-36, 93-37, 93-38, 93-39, 93-40, 93-41, 93-42, 93-43, 93-44, 93-45, 93-46, 93-47, 93-48, 93-49, 93-50, 93-51, 93-52, 93-53, 93-54, 93-55, 93-56, 93-57, 93-58, 93-59, 93-60, 93-61, 93-62, 93-63, 93-64, 93-65, 93-66, 93-67, 93-68, 93-69, 93-70, 93-71, 93-72, 93-73, 93-74, 93-75, 93-76, 93-77, 93-78, 93-79, 93-80, 93-81, 93-82, 93-83, 93-84, 93-85, 93-86, 93-87, 93-88, 93-89, 93-90, 93-91, 93-92, 93-93, 93-94, 93-95, 93-96, 93-97,
94-1, 94-2, 94-3, 94-4, 94-5, 94-6, 94-7, 94-8, 94-9, 94-10, 94-11, 94-12, 94-13, 94-14, 94-15, 94-16, 94-17, 94-18, 94-19, 94-20, 94-21, 94-22, 94-23, 94-24, 94-25, 94-26, 94-27, 94-28, 94-29, 94-30, 94-31, 94-32, 94-33, 94-34, 94-35, 94-36, 94-37, 94-38, 94-39, 94-40, 94-41, 94-42, 94-43, 94-44, 94-45, 94-46, 94-47, 94-48, 94-49, 94-50, 94-51, 94-52, 94-53, 94-54, 94-55, 94-56, 94-57, 94-58, 94-59, 94-60, 94-61, 94-62, 94-63, 94-64, 94-65, 94-66, 94-67, 94-68, 94-69, 94-70, 94-71, 94-72, 94-73, 94-74, 94-75, 94-76, 94-77, 94-78, 94-79, 94-80, 94-81, 94-82, 94-83, 94-84, 94-85, 94-86, 94-87, 94-88, 94-89, 94-90, 94-91, 94-92, 94-93, 94-94, 94-95, 94-96, 94-97,
95-1, 95-2, 95-3, 95-4, 95-5, 95-6, 95-7, 95-8, 95-9, 95-10, 95-11, 95-12, 95-13, 95-14, 95-15, 95-16, 95-17, 95-18, 95-19, 95-20, 95-21, 95-22, 95-23, 95-24, 95-25, 95-26, 95-27, 95-28, 95-29, 95-30, 95-31, 95-32, 95-33, 95-34, 95-35, 95-36, 95-37, 95-38, 95-39, 95-40, 95-41, 95-42, 95-43, 95-44, 95-45, 95-46, 95-47, 95-48, 95-49, 95-50, 95-51, 95-52, 95-53, 95-54, 95-55, 95-56, 95-57, 95-58, 95-59, 95-60, 95-61, 95-62, 95-63, 95-64, 95-65, 95-66, 95-67, 95-68, 95-69, 95-70, 95-71, 95-72, 95-73, 95-74, 95-75, 95-76, 95-77, 95-78, 95-79, 95-80, 95-81, 95-82, 95-83, 95-84, 95-85, 95-86, 95-87, 95-88, 95-89, 95-90, 95-91, 95-92, 95-93, 95-94, 95-95, 95-96, 95-97,
96-1, 96-2, 96-3, 96-4, 96-5, 96-6, 96-7, 96-8, 96-9, 96-10, 96-11, 96-12, 96-13, 96-14, 96-15, 96-16, 96-17, 96-18, 96-19, 96-20, 96-21, 96-22, 96-23, 96-24, 96-25, 96-26, 96-27, 96-28, 96-29, 96-30, 96-31, 96-32, 96-33, 96-34, 96-35, 96-36, 96-37, 96-38, 96-39, 96-40, 96-41, 96-42, 96-43, 96-44, 96-45, 96-46, 96-47, 96-48, 96-49, 96-50, 96-51, 96-52, 96-53, 96-54, 96-55, 96-56, 96-57, 96-58, 96-59, 96-60, 96-61, 96-62, 96-63, 96-64, 96-65, 96-66, 96-67, 96-68, 96-69, 96-70, 96-71, 96-72, 96-73, 96-74, 96-75, 96-76, 96-77, 96-78, 96-79, 96-80, 96-81, 96-82, 96-83, 96-84, 96-85, 96-86, 96-87, 96-88, 96-89, 96-90, 96-91, 96-92, 96-93, 96-94, 96-95, 96-96, 96-97,
97-1, 97-2, 97-3, 97-4, 97-5, 97-6, 97-7, 97-8, 97-9, 97-10, 97-11, 97-12, 97-13, 97-14, 97-15, 97-16, 97-17, 97-18, 97-19, 97-20, 97-21, 97-22, 97-23, 97-24, 97-25, 97-26, 97-27, 97-28, 97-29, 97-30, 97-31, 97-32, 97-33, 97-34, 97-35, 97-36, 97-37, 97-38, 97-39, 97-40, 97-41, 97-42, 97-43, 97-44, 97-45, 97-46, 97-47, 97-48, 97-49, 97-50, 97-51, 97-52, 97-53, 97-54, 97-55, 97-56, 97-57, 97-58, 97-59, 97-60, 97-61, 97-62, 97-63, 97-64, 97-65, 97-66, 97-67, 97-68, 97-69, 97-70, 97-71, 97-72, 97-73, 97-74, 97-75, 97-76, 97-77, 97-78, 97-79, 97-80, 97-81, 97-82, 97-83, 97-84, 97-85, 97-86, 97-87, 97-88, 97-89, 97-90, 97-91, 97-92, 97-93, 97-94, 97-95, 97-96, 97-97,
98-1, 98-2, 98-3, 98-4, 98-5, 98-6, 98-7, 98-8, 98-9, 98-10, 98-11, 98-12, 98-13, 98-14, 98-15, 98-16, 98-17, 98-18, 98-19, 98-20, 98-21, 98-22, 98-23, 98-24, 98-25, 98-26, 98-27, 98-28, 98-29, 98-30, 98-31, 98-32, 98-33, 98-34, 98-35, 98-36, 98-37, 98-38, 98-39, 98-40, 98-41, 98-42, 98-43, 98-44, 98-45, 98-46, 98-47, 98-48, 98-49, 98-50, 98-51, 98-52, 98-53, 98-54, 98-55, 98-56, 98-57, 98-58, 98-59, 98-60, 98-61, 98-62, 98-63, 98-64, 98-65, 98-66, 98-67, 98-68, 98-69, 98-70, 98-71, 98-72, 98-73, 98-74, 98-75, 98-76, 98-77, 98-78, 98-79, 98-80, 98-81, 98-82, 98-83, 98-84, 98-85, 98-86, 98-87, 98-88, 98-89, 98-90, 98-91, 98-92, 98-93, 98-94, 98-95, 98-96, 98-97,
99-1, 99-2, 99-3, 99-4, 99-5, 99-6, 99-7, 99-8, 99-9, 99-10, 99-11, 99-12, 99-13, 99-14, 99-15, 99-16, 99-17, 99-18, 99-19, 99-20, 99-21, 99-22, 99-23, 99-24, 99-25, 99-26, 99-27, 99-28, 99-29, 99-30, 99-31, 99-32, 99-33, 99-34, 99-35, 99-36, 99-37, 99-38, 99-39, 99-40, 99-41, 99-42, 99-43, 99-44, 99-45, 99-46, 99-47, 99-48, 99-49, 99-50, 99-51, 99-52, 99-53, 99-54, 99-55, 99-56, 99-57, 99-58, 99-59, 99-60, 99-61, 99-62, 99-63, 99-64, 99-65, 99-66, 99-67, 99-68, 99-69, 99-70, 99-71, 99-72, 99-73, 99-74, 99-75, 99-76, 99-77, 99-78, 99-79, 99-80, 99-81, 99-82, 99-83, 99-84, 99-85, 99-86, 99-87, 99-88, 99-89, 99-90, 99-91, 99-92, 99-93, 99-94, 99-95, 99-96, 99-97,
100-1, 100-2, 100-3, 100-4, 100-5, 100-6, 100-7, 100-8, 100-9, 100-10, 100-11, 100-12, 100-13, 100-14, 100-15, 100-16, 100-17, 100-18, 100-19, 100-20, 100-21, 100-22, 100-23, 100-24, 100-25, 100-26, 100-27, 100-28, 100-29, 100-30, 100-31, 100-32, 100-33, 100-34, 100-35, 100-36, 100-37, 100-38, 100-39, 100-40, 100-41, 100-42, 100-43, 100-44, 100-45, 100-46, 100-47, 100-48, 100-49, 100-50, 100-51, 100-52, 100-53, 100-54, 100-55, 100-56, 100-57, 100-58, 100-59, 100-60, 100-61, 100-62, 100-63, 100-64, 100-65, 100-66, 100-67, 100-68, 100-69, 100-70, 100-71, 100-72, 100-73, 100-74, 100-75, 100-76, 100-77, 100-78, 100-79, 100-80, 100-81, 100-82, 100-83, 100-84, 100-85, 100-86, 100-87, 100-88, 100-89, 100-90, 100-91, 100-92, 100-93, 100-94, 100-95, 100-96, 100-97,
101-1, 101-2, 101-3, 101-4, 101-5, 101-6, 101-7, 101-8, 101-9, 101-10, 101-11, 101-12, 101-13, 101-14, 101-15, 101-16, 101-17, 101-18, 101-19, 101-20, 101-21, 101-22, 101-23, 101-24, 101-25, 101-26, 101-27, 101-28, 101-29, 101-30, 101-31, 101-32, 101-33, 101-34, 101-35, 101-36, 101-37, 101-38, 101-39, 101-40, 101-41, 101-42, 101-43, 101-44, 101-45, 101-46, 101-47, 101-48, 101-49, 101-50, 101-51, 101-52, 101-53, 101-54, 101-55, 101-56, 101-57, 101-58, 101-59, 101-60, 101-61, 101-62, 101-63, 101-64, 101-65, 101-66, 101-67, 101-68, 101-69, 101-70, 101-71, 101-72, 101-73, 101-74, 101-75, 101-76, 101-77, 101-78, 101-79, 101-80, 101-81, 101-82, 101-83, 101-84, 101-85, 101-86, 101-87, 101-88, 101-89, 101-90, 101-91, 101-92, 101-93, 101-94, 101-95, 101-96, 101-97,
102-1, 102-2, 102-3, 102-4, 102-5, 102-6, 102-7, 102-8, 102-9, 102-10, 102-11, 102-12, 102-13, 102-14, 102-15, 102-16, 102-17, 102-18, 102-19, 102-20, 102-21, 102-22, 102-23, 102-24, 102-25, 102-26, 102-27, 102-28, 102-29, 102-30, 102-31, 102-32, 102-33, 102-34, 102-35, 102-36, 102-37, 102-38, 102-39, 102-40, 102-41, 102-42, 102-43, 102-44, 102-45, 102-46, 102-47, 102-48, 102-49, 102-50, 102-51, 102-52, 102-53, 102-54, 102-55, 102-56, 102-57, 102-58, 102-59, 102-60, 102-61, 102-62, 102-63, 102-64, 102-65, 102-66, 102-67, 102-68, 102-69, 102-70, 102-71, 102-72, 102-73, 102-74, 102-75, 102-76, 102-77, 102-78, 102-79, 102-80, 102-81, 102-82, 102-83, 102-84, 102-85, 102-86, 102-87, 102-88, 102-89, 102-90, 102-91, 102-92, 102-93, 102-94, 102-95, 102-96, 102-97,
103-1, 103-2, 103-3, 103-4, 103-5, 103-6, 103-7, 103-8, 103-9, 103-10, 103-11, 103-12, 103-13, 103-14, 103-15, 103-16, 103-17, 103-18, 103-19, 103-20, 103-21, 103-22, 103-23, 103-24, 103-25, 103-26, 103-27, 103-28, 103-29, 103-30, 103-31, 103-32, 103-33, 103-34, 103-35, 103-36, 103-37, 103-38, 103-39, 103-40, 103-41, 103-42, 103-43, 103-44, 103-45, 103-46, 103-47, 103-48, 103-49, 103-50, 103-51, 103-52, 103-53, 103-54, 103-55, 103-56, 103-57, 103-58, 103-59, 103-60, 103-61, 103-62, 103-63, 103-64, 103-65, 103-66, 103-67, 103-68, 103-69, 103-70, 103-71, 103-72, 103-73, 103-74, 103-75, 103-76, 103-77, 103-78, 103-79, 103-80, 103-81, 103-82, 103-83, 103-84, 103-85, 103-86, 103-87, 103-88, 103-89, 103-90, 103-91, 103-92, 103-93, 103-94, 103-95, 103-96, 103-97,
104-1, 104-2, 104-3, 104-4, 104-5, 104-6, 104-7, 104-8, 104-9, 104-10, 104-11, 104-12, 104-13, 104-14, 104-15, 104-16, 104-17, 104-18, 104-19, 104-20, 104-21, 104-22, 104-23, 104-24, 104-25, 104-26, 104-27, 104-28, 104-29, 104-30, 104-31, 104-32, 104-33, 104-34, 104-35, 104-36, 104-37, 104-38, 104-39, 104-40, 104-41, 104-42, 104-43, 104-44, 104-45, 104-46, 104-47, 104-48, 104-49, 104-50, 104-51, 104-52, 104-53, 104-54, 104-55, 104-56, 104-57, 104-58, 104-59, 104-60, 104-61, 104-62, 104-63, 104-64, 104-65, 104-66, 104-67, 104-68, 104-69, 104-70, 104-71, 104-72, 104-73, 104-74, 104-75, 104-76, 104-77, 104-78, 104-79, 104-80, 104-81, 104-82, 104-83, 104-84, 104-85, 104-86, 104-87, 104-88, 104-89, 104-90, 104-91, 104-92, 104-93, 104-94, 104-95, 104-96, 104-97,
105-1, 105-2, 105-3, 105-4, 105-5, 105-6, 105-7, 105-8, 105-9, 105-10, 105-11, 105-12, 105-13, 105-14, 105-15, 105-16, 105-17, 105-18, 105-19, 105-20, 105-21, 105-22, 105-23, 105-24, 105-25, 105-26, 105-27, 105-28, 105-29, 105-30, 105-31, 105-32, 105-33, 105-34, 105-35, 105-36, 105-37, 105-38, 105-39, 105-40, 105-41, 105-42, 105-43, 105-44, 105-45, 105-46, 105-47, 105-48, 105-49, 105-50, 105-51, 105-52, 105-53, 105-54, 105-55, 105-56, 105-57, 105-58, 105-59, 105-60, 105-61, 105-62, 105-63, 105-64, 105-65, 105-66, 105-67, 105-68, 105-69, 105-70, 105-71, 105-72, 105-73, 105-74, 105-75, 105-76, 105-77, 105-78, 105-79, 105-80, 105-81, 105-82, 105-83, 105-84, 105-85, 105-86, 105-87, 105-88, 105-89, 105-90, 105-91, 105-92, 105-93, 105-94, 105-95, 105-96, 105-97,
106-1, 106-2, 106-3, 106-4, 106-5, 106-6, 106-7, 106-8, 106-9, 106-10, 106-11, 106-12, 106-13, 106-14, 106-15, 106-16, 106-17, 106-18, 106-19, 106-20, 106-21, 106-22, 106-23, 106-24, 106-25, 106-26, 106-27, 106-28, 106-29, 106-30, 106-31, 106-32, 106-33, 106-34, 106-35, 106-36, 106-37, 106-38, 106-39, 106-40, 106-41, 106-42, 106-43, 106-44, 106-45, 106-46, 106-47, 106-48, 106-49, 106-50, 106-51, 106-52, 106-53, 106-54, 106-55, 106-56, 106-57, 106-58, 106-59, 106-60, 106-61, 106-62, 106-63, 106-64, 106-65, 106-66, 106-67, 106-68, 106-69, 106-70, 106-71, 106-72, 106-73, 106-74, 106-75, 106-76, 106-77, 106-78, 106-79, 106-80, 106-81, 106-82, 106-83, 106-84, 106-85, 106-86, 106-87, 106-88, 106-89, 106-90, 106-91, 106-92, 106-93, 106-94, 106-95, 106-96, 106-97,
107-1, 107-2, 107-3, 107-4, 107-5, 107-6, 107-7, 107-8, 107-9, 107-10, 107-11, 107-12, 107-13, 107-14, 107-15, 107-16, 107-17, 107-18, 107-19, 107-20, 107-21, 107-22, 107-23, 107-24, 107-25, 107-26, 107-27, 107-28, 107-29, 107-30, 107-31, 107-32, 107-33, 107-34, 107-35, 107-36, 107-37, 107-38, 107-39, 107-40, 107-41, 107-42, 107-43, 107-44, 107-45, 107-46, 107-47, 107-48, 107-49, 107-50, 107-51, 107-52, 107-53, 107-54, 107-55, 107-56, 107-57, 107-58, 107-59, 107-60, 107-61, 107-62, 107-63, 107-64, 107-65, 107-66, 107-67, 107-68, 107-69, 107-70, 107-71, 107-72, 107-73, 107-74, 107-75, 107-76, 107-77, 107-78, 107-79, 107-80, 107-81, 107-82, 107-83, 107-84, 107-85, 107-86, 107-87, 107-88, 107-89, 107-90, 107-91, 107-92, 107-93, 107-94, 107-95, 107-96, 107-97,
108-1, 108-2, 108-3, 108-4, 108-5, 108-6, 108-7, 108-8, 108-9, 108-10, 108-11, 108-12, 108-13, 108-14, 108-15, 108-16, 108-17, 108-18, 108-19, 108-20, 108-21, 108-22, 108-23, 108-24, 108-25, 108-26, 108-27, 108-28, 108-29, 108-30, 108-31, 108-32, 108-33, 108-34, 108-35, 108-36, 108-37, 108-38, 108-39, 108-40, 108-41, 108-42, 108-43, 108-44, 108-45, 108-46, 108-47, 108-48, 108-49, 108-50, 108-51, 108-52, 108-53, 108-54, 108-55, 108-56, 108-57, 108-58, 108-59, 108-60, 108-61, 108-62, 108-63, 108-64, 108-65, 108-66, 108-67, 108-68, 108-69, 108-70, 108-71, 108-72, 108-73, 108-74, 108-75, 108-76, 108-77, 108-78, 108-79, 108-80, 108-81, 108-82, 108-83, 108-84, 108-85, 108-86, 108-87, 108-88, 108-89, 108-90, 108-91, 108-92, 108-93, 108-94, 108-95, 108-96, 108-97,
109-1, 109-2, 109-3, 109-4, 109-5, 109-6, 109-7, 109-8, 109-9, 109-10, 109-11, 109-12, 109-13, 109-14, 109-15, 109-16, 109-17, 109-18, 109-19, 109-20, 109-21, 109-22, 109-23, 109-24, 109-25, 109-26, 109-27, 109-28, 109-29, 109-30, 109-31, 109-32, 109-33, 109-34, 109-35, 109-36, 109-37, 109-38, 109-39, 109-40, 109-41, 109-42, 109-43, 109-44, 109-45, 109-46, 109-47, 109-48, 109-49, 109-50, 109-51, 109-52, 109-53, 109-54, 109-55, 109-56, 109-57, 109-58, 109-59, 109-60, 109-61, 109-62, 109-63, 109-64, 109-65, 109-66, 109-67, 109-68, 109-69, 109-70, 109-71, 109-72, 109-73, 109-74, 109-75, 109-76, 109-77, 109-78, 109-79, 109-80, 109-81, 109-82, 109-83, 109-84, 109-85, 109-86, 109-87, 109-88, 109-89, 109-90, 109-91, 109-92, 109-93, 109-94, 109-95, 109-96, 109-97,
110-1, 110-2, 110-3, 110-4, 110-5, 110-6, 110-7, 110-8, 110-9, 110-10, 110-11, 110-12, 110-13, 110-14, 110-15, 110-16, 110-17, 110-18, 110-19, 110-20, 110-21, 110-22, 110-23, 110-24, 110-25, 110-26, 110-27, 110-28, 110-29, 110-30, 110-31, 110-32, 110-33, 110-34, 110-35, 110-36, 110-37, 110-38, 110-39, 110-40, 110-41, 110-42, 110-43, 110-44, 110-45, 110-46, 110-47, 110-48, 110-49, 110-50, 110-51, 110-52, 110-53, 110-54, 110-55, 110-56, 110-57, 110-58, 110-59, 110-60, 110-61, 110-62, 110-63, 110-64, 110-65, 110-66, 110-67, 110-68, 110-69, 110-70, 110-71, 110-72, 110-73, 110-74, 110-75, 110-76, 110-77, 110-78, 110-79, 110-80, 110-81, 110-82, 110-83, 110-84, 110-85, 110-86, 110-87, 110-88, 110-89, 110-90, 110-91, 110-92, 110-93, 110-94, 110-95, 110-96, 110-97,
111-1, 111-2, 111-3, 111-4, 111-5, 111-6, 111-7, 111-8, 111-9, 111-10, 111-11, 111-12, 111-13, 111-14, 111-15, 111-16, 111-17, 111-18, 111-19, 111-20, 111-21, 111-22, 111-23, 111-24, 111-25, 111-26, 111-27, 111-28, 111-29, 111-30, 111-31, 111-32, 111-33, 111-34, 111-35, 111-36, 111-37, 111-38, 111-39, 111-40, 111-41, 111-42, 111-43, 111-44, 111-45, 111-46, 111-47, 111-48, 111-49, 111-50, 111-51, 111-52, 111-53, 111-54, 111-55, 111-56, 111-57, 111-58, 111-59, 111-60, 111-61, 111-62, 111-63, 111-64, 111-65, 111-66, 111-67, 111-68, 111-69, 111-70, 111-71, 111-72, 111-73, 111-74, 111-75, 111-76, 111-77, 111-78, 111-79, 111-80, 111-81, 111-82, 111-83, 111-84, 111-85, 111-86, 111-87, 111-88, 111-89, 111-90, 111-91, 111-92, 111-93, 111-94, 111-95, 111-96, 111-97,
112-1, 112-2, 112-3, 112-4, 112-5, 112-6, 112-7, 112-8, 112-9, 112-10, 112-11, 112-12, 112-13, 112-14, 112-15, 112-16, 112-17, 112-18, 112-19, 112-20, 112-21, 112-22, 112-23, 112-24, 112-25, 112-26, 112-27, 112-28, 112-29, 112-30, 112-31, 112-32, 112-33, 112-34, 112-35, 112-36, 112-37, 112-38, 112-39, 112-40, 112-41, 112-42, 112-43, 112-44, 112-45, 112-46, 112-47, 112-48, 112-49, 112-50, 112-51, 112-52, 112-53, 112-54, 112-55, 112-56, 112-57, 112-58, 112-59, 112-60, 112-61, 112-62, 112-63, 112-64, 112-65, 112-66, 112-67, 112-68, 112-69, 112-70, 112-71, 112-72, 112-73, 112-74, 112-75, 112-76, 112-77, 112-78, 112-79, 112-80, 112-81, 112-82, 112-83, 112-84, 112-85, 112-86, 112-87, 112-88, 112-89, 112-90, 112-91, 112-92, 112-93, 112-94, 112-95, 112-96, 112-97,
113-1, 113-2, 113-3, 113-4, 113-5, 113-6, 113-7, 113-8, 113-9, 113-10, 113-11, 113-12, 113-13, 113-14, 113-15, 113-16, 113-17, 113-18, 113-19, 113-20, 113-21, 113-22, 113-23, 113-24, 113-25, 113-26, 113-27, 113-28, 113-29, 113-30, 113-31, 113-32, 113-33, 113-34, 113-35, 113-36, 113-37, 113-38, 113-39, 113-40, 113-41, 113-42, 113-43, 113-44, 113-45, 113-46, 113-47, 113-48, 113-49, 113-50, 113-51, 113-52, 113-53, 113-54, 113-55, 113-56, 113-57, 113-58, 113-59, 113-60, 113-61, 113-62, 113-63, 113-64, 113-65, 113-66, 113-67, 113-68, 113-69, 113-70, 113-71, 113-72, 113-73, 113-74, 113-75, 113-76, 113-77, 113-78, 113-79, 113-80, 113-81, 113-82, 113-83, 113-84, 113-85, 113-86, 113-87, 113-88, 113-89, 113-90, 113-91, 113-92, 113-93, 113-94, 113-95, 113-96, 113-97,
114-1, 114-2, 114-3, 114-4, 114-5, 114-6, 114-7, 114-8, 114-9, 114-10, 114-11, 114-12, 114-13, 114-14, 114-15, 114-16, 114-17, 114-18, 114-19, 114-20, 114-21, 114-22, 114-23, 114-24, 114-25, 114-26, 114-27, 114-28, 114-29, 114-30, 114-31, 114-32, 114-33, 114-34, 114-35, 114-36, 114-37, 114-38, 114-39, 114-40, 114-41, 114-42, 114-43, 114-44, 114-45, 114-46, 114-47, 114-48, 114-49, 114-50, 114-51, 114-52, 114-53, 114-54, 114-55, 114-56, 114-57, 114-58, 114-59, 114-60, 114-61, 114-62, 114-63, 114-64, 114-65, 114-66, 114-67, 114-68, 114-69, 114-70, 114-71, 114-72, 114-73, 114-74, 114-75, 114-76, 114-77, 114-78, 114-79, 114-80, 114-81, 114-82, 114-83, 114-84, 114-85, 114-86, 114-87, 114-88, 114-89, 114-90, 114-91, 114-92, 114-93, 114-94, 114-95, 114-96, 114-97,
115-1, 115-2, 115-3, 115-4, 115-5, 115-6, 115-7, 115-8, 115-9, 115-10, 115-11, 115-12, 115-13, 115-14, 115-15, 115-16, 115-17, 115-18, 115-19, 115-20, 115-21, 115-22, 115-23, 115-24, 115-25, 115-26, 115-27, 115-28, 115-29, 115-30, 115-31, 115-32, 115-33, 115-34, 115-35, 115-36, 115-37, 115-38, 115-39, 115-40, 115-41, 115-42, 115-43, 115-44, 115-45, 115-46, 115-47, 115-48, 115-49, 115-50, 115-51, 115-52, 115-53, 115-54, 115-55, 115-56, 115-57, 115-58, 115-59, 115-60, 115-61, 115-62, 115-63, 115-64, 115-65, 115-66, 115-67, 115-68, 115-69, 115-70, 115-71, 115-72, 115-73, 115-74, 115-75, 115-76, 115-77, 115-78, 115-79, 115-80, 115-81, 115-82, 115-83, 115-84, 115-85, 115-86, 115-87, 115-88, 115-89, 115-90, 115-91, 115-92, 115-93, 115-94, 115-95, 115-96, 115-97,
116-1, 116-2, 116-3, 116-4, 116-5, 116-6, 116-7, 116-8, 116-9, 116-10, 116-11, 116-12, 116-13, 116-14, 116-15, 116-16, 116-17, 116-18, 116-19, 116-20, 116-21, 116-22, 116-23, 116-24, 116-25, 116-26, 116-27, 116-28, 116-29, 116-30, 116-31, 116-32, 116-33, 116-34, 116-35, 116-36, 116-37, 116-38, 116-39, 116-40, 116-41, 116-42, 116-43, 116-44, 116-45, 116-46, 116-47, 116-48, 116-49, 116-50, 116-51, 116-52, 116-53, 116-54, 116-55, 116-56, 116-57, 116-58, 116-59, 116-60, 116-61, 116-62, 116-63, 116-64, 116-65, 116-66, 116-67, 116-68, 116-69, 116-70, 116-71, 116-72, 116-73, 116-74, 116-75, 116-76, 116-77, 116-78, 116-79, 116-80, 116-81, 116-82, 116-83, 116-84, 116-85, 116-86, 116-87, 116-88, 116-89, 116-90, 116-91, 116-92, 116-93, 116-94, 116-95, 116-96, 116-97,
117-1, 117-2, 117-3, 117-4, 117-5, 117-6, 117-7, 117-8, 117-9, 117-10, 117-11, 117-12, 117-13, 117-14, 117-15, 117-16, 117-17, 117-18, 117-19, 117-20, 117-21, 117-22, 117-23, 117-24, 117-25, 117-26, 117-27, 117-28, 117-29, 117-30, 117-31, 117-32, 117-33, 117-34, 117-35, 117-36, 117-37, 117-38, 117-39, 117-40, 117-41, 117-42, 117-43, 117-44, 117-45, 117-46, 117-47, 117-48, 117-49, 117-50, 117-51, 117-52, 117-53, 117-54, 117-55, 117-56, 117-57, 117-58, 117-59, 117-60, 117-61, 117-62, 117-63, 117-64, 117-65, 117-66, 117-67, 117-68, 117-69, 117-70, 117-71, 117-72, 117-73, 117-74, 117-75, 117-76, 117-77, 117-78, 117-79, 117-80, 117-81, 117-82, 117-83, 117-84, 117-85, 117-86, 117-87, 117-88, 117-89, 117-90, 117-91, 117-92, 117-93, 117-94, 117-95, 117-96, 117-97,
118-1, 118-2, 118-3, 118-4, 118-5, 118-6, 118-7, 118-8, 118-9, 118-10, 118-11, 118-12, 118-13, 118-14, 118-15, 118-16, 118-17, 118-18, 118-19, 118-20, 118-21, 118-22, 118-23, 118-24, 118-25, 118-26, 118-27, 118-28, 118-29, 118-30, 118-31, 118-32, 118-33, 118-34, 118-35, 118-36, 118-37, 118-38, 118-39, 118-40, 118-41, 118-42, 118-43, 118-44, 118-45, 118-46, 118-47, 118-48, 118-49, 118-50, 118-51, 118-52, 118-53, 118-54, 118-55, 118-56, 118-57, 118-58, 118-59, 118-60, 118-61, 118-62, 118-63, 118-64, 118-65, 118-66, 118-67, 118-68, 118-69, 118-70, 118-71, 118-72, 118-73, 118-74, 118-75, 118-76, 118-77, 118-78, 118-79, 118-80, 118-81, 118-82, 118-83, 118-84, 118-85, 118-86, 118-87, 118-88, 118-89, 118-90, 118-91, 118-92, 118-93, 118-94, 118-95, 118-96, 118-97,
119-1, 119-2, 119-3, 119-4, 119-5, 119-6, 119-7, 119-8, 119-9, 119-10, 119-11, 119-12, 119-13, 119-14, 119-15, 119-16, 119-17, 119-18, 119-19, 119-20, 119-21, 119-22, 119-23, 119-24, 119-25, 119-26, 119-27, 119-28, 119-29, 119-30, 119-31, 119-32, 119-33, 119-34, 119-35, 119-36, 119-37, 119-38, 119-39, 119-40, 119-41, 119-42, 119-43, 119-44, 119-45, 119-46, 119-47, 119-48, 119-49, 119-50, 119-51, 119-52, 119-53, 119-54, 119-55, 119-56, 119-57, 119-58, 119-59, 119-60, 119-61, 119-62, 119-63, 119-64, 119-65, 119-66, 119-67, 119-68, 119-69, 119-70, 119-71, 119-72, 119-73, 119-74, 119-75, 119-76, 119-77, 119-78, 119-79, 119-80, 119-81, 119-82, 119-83, 119-84, 119-85, 119-86, 119-87, 119-88, 119-89, 119-90, 119-91, 119-92, 119-93, 119-94, 119-95, 119-96, 119-97,
120-1, 120-2, 120-3, 120-4, 120-5, 120-6, 120-7, 120-8, 120-9, 120-10, 120-11, 120-12, 120-13, 120-14, 120-15, 120-16, 120-17, 120-18, 120-19, 120-20, 120-21, 120-22, 120-23, 120-24, 120-25, 120-26, 120-27, 120-28, 120-29, 120-30, 120-31, 120-32, 120-33, 120-34, 120-35, 120-36, 120-37, 120-38, 120-39, 120-40, 120-41, 120-42, 120-43, 120-44, 120-45, 120-46, 120-47, 120-48, 120-49, 120-50, 120-51, 120-52, 120-53, 120-54, 120-55, 120-56, 120-57, 120-58, 120-59, 120-60, 120-61, 120-62, 120-63, 120-64, 120-65, 120-66, 120-67, 120-68, 120-69, 120-70, 120-71, 120-72, 120-73, 120-74, 120-75, 120-76, 120-77, 120-78, 120-79, 120-80, 120-81, 120-82, 120-83, 120-84, 120-85, 120-86, 120-87, 120-88, 120-89, 120-90, 120-91, 120-92, 120-93, 120-94, 120-95, 120-96, 120-97,
121-1, 121-2, 121-3, 121-4, 121-5, 121-6, 121-7, 121-8, 121-9, 121-10, 121-11, 121-12, 121-13, 121-14, 121-15, 121-16, 121-17, 121-18, 121-19, 121-20, 121-21, 121-22, 121-23, 121-24, 121-25, 121-26, 121-27, 121-28, 121-29, 121-30, 121-31, 121-32, 121-33, 121-34, 121-35, 121-36, 121-37, 121-38, 121-39, 121-40, 121-41, 121-42, 121-43, 121-44, 121-45, 121-46, 121-47, 121-48, 121-49, 121-50, 121-51, 121-52, 121-53, 121-54, 121-55, 121-56, 121-57, 121-58, 121-59, 121-60, 121-61, 121-62, 121-63, 121-64, 121-65, 121-66, 121-67, 121-68, 121-69, 121-70, 121-71, 121-72, 121-73, 121-74, 121-75, 121-76, 121-77, 121-78, 121-79, 121-80, 121-81, 121-82, 121-83, 121-84, 121-85, 121-86, 121-87, 121-88, 121-89, 121-90, 121-91, 121-92, 121-93, 121-94, 121-95, 121-96, 121-97,
122-1, 122-2, 122-3, 122-4, 122-5, 122-6, 122-7, 122-8, 122-9, 122-10, 122-11, 122-12, 122-13, 122-14, 122-15, 122-16, 122-17, 122-18, 122-19, 122-20, 122-21, 122-22, 122-23, 122-24, 122-25, 122-26, 122-27, 122-28, 122-29, 122-30, 122-31, 122-32, 122-33, 122-34, 122-35, 122-36, 122-37, 122-38, 122-39, 122-40, 122-41, 122-42, 122-43, 122-44, 122-45, 122-46, 122-47, 122-48, 122-49, 122-50, 122-51, 122-52, 122-53, 122-54, 122-55, 122-56, 122-57, 122-58, 122-59, 122-60, 122-61, 122-62, 122-63, 122-64, 122-65, 122-66, 122-67, 122-68, 122-69, 122-70, 122-71, 122-72, 122-73, 122-74, 122-75, 122-76, 122-77, 122-78, 122-79, 122-80, 122-81, 122-82, 122-83, 122-84, 122-85, 122-86, 122-87, 122-88, 122-89, 122-90, 122-91, 122-92, 122-93, 122-94, 122-95, 122-96, 122-97,
123-1, 123-2, 123-3, 123-4, 123-5, 123-6, 123-7, 123-8, 123-9, 123-10, 123-11, 123-12, 123-13, 123-14, 123-15, 123-16, 123-17, 123-18, 123-19, 123-20, 123-21, 123-22, 123-23, 123-24, 123-25, 123-26, 123-27, 123-28, 123-29, 123-30, 123-31, 123-32, 123-33, 123-34, 123-35, 123-36, 123-37, 123-38, 123-39, 123-40, 123-41, 123-42, 123-43, 123-44, 123-45, 123-46, 123-47, 123-48, 123-49, 123-50, 123-51, 123-52, 123-53, 123-54, 123-55, 123-56, 123-57, 123-58, 123-59, 123-60, 123-61, 123-62, 123-63, 123-64, 123-65, 123-66, 123-67, 123-68, 123-69, 123-70, 123-71, 123-72, 123-73, 123-74, 123-75, 123-76, 123-77, 123-78, 123-79, 123-80, 123-81, 123-82, 123-83, 123-84, 123-85, 123-86, 123-87, 123-88, 123-89, 123-90, 123-91, 123-92, 123-93, 123-94, 123-95, 123-96, 123-97,
124-1, 124-2, 124-3, 124-4, 124-5, 124-6, 124-7, 124-8, 124-9, 124-10, 124-11, 124-12, 124-13, 124-14, 124-15, 124-16, 124-17, 124-18, 124-19, 124-20, 124-21, 124-22, 124-23, 124-24, 124-25, 124-26, 124-27, 124-28, 124-29, 124-30, 124-31, 124-32, 124-33, 124-34, 124-35, 124-36, 124-37, 124-38, 124-39, 124-40, 124-41, 124-42, 124-43, 124-44, 124-45, 124-46, 124-47, 124-48, 124-49, 124-50, 124-51, 124-52, 124-53, 124-54, 124-55, 124-56, 124-57, 124-58, 124-59, 124-60, 124-61, 124-62, 124-63, 124-64, 124-65, 124-66, 124-67, 124-68, 124-69, 124-70, 124-71, 124-72, 124-73, 124-74, 124-75, 124-76, 124-77, 124-78, 124-79, 124-80, 124-81, 124-82, 124-83, 124-84, 124-85, 124-86, 124-87, 124-88, 124-89, 124-90, 124-91, 124-92, 124-93, 124-94, 124-95, 124-96, 124-97,
125-1, 125-2, 125-3, 125-4, 125-5, 125-6, 125-7, 125-8, 125-9, 125-10, 125-11, 125-12, 125-13, 125-14, 125-15, 125-16, 125-17, 125-18, 125-19, 125-20, 125-21, 125-22, 125-23, 125-24, 125-25, 125-26, 125-27, 125-28, 125-29, 125-30, 125-31, 125-32, 125-33, 125-34, 125-35, 125-36, 125-37, 125-38, 125-39, 125-40, 125-41, 125-42, 125-43, 125-44, 125-45, 125-46, 125-47, 125-48, 125-49, 125-50, 125-51, 125-52, 125-53, 125-54, 125-55, 125-56, 125-57, 125-58, 125-59, 125-60, 125-61, 125-62, 125-63, 125-64, 125-65, 125-66, 125-67, 125-68, 125-69, 125-70, 125-71, 125-72, 125-73, 125-74, 125-75, 125-76, 125-77, 125-78, 125-79, 125-80, 125-81, 125-82, 125-83, 125-84, 125-85, 125-86, 125-87, 125-88, 125-89, 125-90, 125-91, 125-92, 125-93, 125-94, 125-95, 125-96, 125-97,
126-1, 126-2, 126-3, 126-4, 126-5, 126-6, 126-7, 126-8, 126-9, 126-10, 126-11, 126-12, 126-13, 126-14, 126-15, 126-16, 126-17, 126-18, 126-19, 126-20, 126-21, 126-22, 126-23, 126-24, 126-25, 126-26, 126-27, 126-28, 126-29, 126-30, 126-31, 126-32, 126-33, 126-34, 126-35, 126-36, 126-37, 126-38, 126-39, 126-40, 126-41, 126-42, 126-43, 126-44, 126-45, 126-46, 126-47, 126-48, 126-49, 126-50, 126-51, 126-52, 126-53, 126-54, 126-55, 126-56, 126-57, 126-58, 126-59, 126-60, 126-61, 126-62, 126-63, 126-64, 126-65, 126-66, 126-67, 126-68, 126-69, 126-70, 126-71, 126-72, 126-73, 126-74, 126-75, 126-76, 126-77, 126-78, 126-79, 126-80, 126-81, 126-82, 126-83, 126-84, 126-85, 126-86, 126-87, 126-88, 126-89, 126-90, 126-91, 126-92, 126-93, 126-94, 126-95, 126-96, 126-97,
127-1, 127-2, 127-3, 127-4, 127-5, 127-6, 127-7, 127-8, 127-9, 127-10, 127-11, 127-12, 127-13, 127-14, 127-15, 127-16, 127-17, 127-18, 127-19, 127-20, 127-21, 127-22, 127-23, 127-24, 127-25, 127-26, 127-27, 127-28, 127-29, 127-30, 127-31, 127-32, 127-33, 127-34, 127-35, 127-36, 127-37, 127-38, 127-39, 127-40, 127-41, 127-42, 127-43, 127-44, 127-45, 127-46, 127-47, 127-48, 127-49, 127-50, 127-51, 127-52, 127-53, 127-54, 127-55, 127-56, 127-57, 127-58, 127-59, 127-60, 127-61, 127-62, 127-63, 127-64, 127-65, 127-66, 127-67, 127-68, 127-69, 127-70, 127-71, 127-72, 127-73, 127-74, 127-75, 127-76, 127-77, 127-78, 127-79, 127-80, 127-81, 127-82, 127-83, 127-84, 127-85, 127-86, 127-87, 127-88, 127-89, 127-90, 127-91, 127-92, 127-93, 127-94, 127-95, 127-96, 127-97,
128-1, 128-2, 128-3, 128-4, 128-5, 128-6, 128-7, 128-8, 128-9, 128-10, 128-11, 128-12, 128-13, 128-14, 128-15, 128-16, 128-17, 128-18, 128-19, 128-20, 128-21, 128-22, 128-23, 128-24, 128-25, 128-26, 128-27, 128-28, 128-29, 128-30, 128-31, 128-32, 128-33, 128-34, 128-35, 128-36, 128-37, 128-38, 128-39, 128-40, 128-41, 128-42, 128-43, 128-44, 128-45, 128-46, 128-47, 128-48, 128-49, 128-50, 128-51, 128-52, 128-53, 128-54, 128-55, 128-56, 128-57, 128-58, 128-59, 128-60, 128-61, 128-62, 128-63, 128-64, 128-65, 128-66, 128-67, 128-68, 128-69, 128-70, 128-71, 128-72, 128-73, 128-74, 128-75, 128-76, 128-77, 128-78, 128-79, 128-80, 128-81, 128-82, 128-83, 128-84, 128-85, 128-86, 128-87, 128-88, 128-89, 128-90, 128-91, 128-92, 128-93, 128-94, 128-95, 128-96, 128-97,
129-1, 129-2, 129-3, 129-4, 129-5, 129-6, 129-7, 129-8, 129-9, 129-10, 129-11, 129-12, 129-13, 129-14, 129-15, 129-16, 129-17, 129-18, 129-19, 129-20, 129-21, 129-22, 129-23, 129-24, 129-25, 129-26, 129-27, 129-28, 129-29, 129-30, 129-31, 129-32, 129-33, 129-34, 129-35, 129-36, 129-37, 129-38, 129-39, 129-40, 129-41, 129-42, 129-43, 129-44, 129-45, 129-46, 129-47, 129-48, 129-49, 129-50, 129-51, 129-52, 129-53, 129-54, 129-55, 129-56, 129-57, 129-58, 129-59, 129-60, 129-61, 129-62, 129-63, 129-64, 129-65, 129-66, 129-67, 129-68, 129-69, 129-70, 129-71, 129-72, 129-73, 129-74, 129-75, 129-76, 129-77, 129-78, 129-79, 129-80, 129-81, 129-82, 129-83, 129-84, 129-85, 129-86, 129-87, 129-88, 129-89, 129-90, 129-91, 129-92, 129-93, 129-94, 129-95, 129-96, 129-97,
130-1, 130-2, 130-3, 130-4, 130-5, 130-6, 130-7, 130-8, 130-9, 130-10, 130-11, 130-12, 130-13, 130-14, 130-15, 130-16, 130-17, 130-18, 130-19, 130-20, 130-21, 130-22, 130-23, 130-24, 130-25, 130-26, 130-27, 130-28, 130-29, 130-30, 130-31, 130-32, 130-33, 130-34, 130-35, 130-36, 130-37, 130-38, 130-39, 130-40, 130-41, 130-42, 130-43, 130-44, 130-45, 130-46, 130-47, 130-48, 130-49, 130-50, 130-51, 130-52, 130-53, 130-54, 130-55, 130-56, 130-57, 130-58, 130-59, 130-60, 130-61, 130-62, 130-63, 130-64, 130-65, 130-66, 130-67, 130-68, 130-69, 130-70, 130-71, 130-72, 130-73, 130-74, 130-75, 130-76, 130-77, 130-78, 130-79, 130-80, 130-81, 130-82, 130-83, 130-84, 130-85, 130-86, 130-87, 130-88, 130-89, 130-90, 130-91, 130-92, 130-93, 130-94, 130-95, 130-96, 130-97,
131-1, 131-2, 131-3, 131-4, 131-5, 131-6, 131-7, 131-8, 131-9, 131-10, 131-11, 131-12, 131-13, 131-14, 131-15, 131-16, 131-17, 131-18, 131-19, 131-20, 131-21, 131-22, 131-23, 131-24, 131-25, 131-26, 131-27, 131-28, 131-29, 131-30, 131-31, 131-32, 131-33, 131-34, 131-35, 131-36, 131-37, 131-38, 131-39, 131-40, 131-41, 131-42, 131-43, 131-44, 131-45, 131-46, 131-47, 131-48, 131-49, 131-50, 131-51, 131-52, 131-53, 131-54, 131-55, 131-56, 131-57, 131-58, 131-59, 131-60, 131-61, 131-62, 131-63, 131-64, 131-65, 131-66, 131-67, 131-68, 131-69, 131-70, 131-71, 131-72, 131-73, 131-74, 131-75, 131-76, 131-77, 131-78, 131-79, 131-80, 131-81, 131-82, 131-83, 131-84, 131-85, 131-86, 131-87, 131-88, 131-89, 131-90, 131-91, 131-92, 131-93, 131-94, 131-95, 131-96, 131-97,
132-1, 132-2, 132-3, 132-4, 132-5, 132-6, 132-7, 132-8, 132-9, 132-10, 132-11, 132-12, 132-13, 132-14, 132-15, 132-16, 132-17, 132-18, 132-19, 132-20, 132-21, 132-22, 132-23, 132-24, 132-25, 132-26, 132-27, 132-28, 132-29, 132-30, 132-31, 132-32, 132-33, 132-34, 132-35, 132-36, 132-37, 132-38, 132-39, 132-40, 132-41, 132-42, 132-43, 132-44, 132-45, 132-46, 132-47, 132-48, 132-49, 132-50, 132-51, 132-52, 132-53, 132-54, 132-55, 132-56, 132-57, 132-58, 132-59, 132-60, 132-61, 132-62, 132-63, 132-64, 132-65, 132-66, 132-67, 132-68, 132-69, 132-70, 132-71, 132-72, 132-73, 132-74, 132-75, 132-76, 132-77, 132-78, 132-79, 132-80, 132-81, 132-82, 132-83, 132-84, 132-85, 132-86, 132-87, 132-88, 132-89, 132-90, 132-91, 132-92, 132-93, 132-94, 132-95, 132-96, 132-97,
133-1, 133-2, 133-3, 133-4, 133-5, 133-6, 133-7, 133-8, 133-9, 133-10, 133-11, 133-12, 133-13, 133-14, 133-15, 133-16, 133-17, 133-18, 133-19, 133-20, 133-21, 133-22, 133-23, 133-24, 133-25, 133-26, 133-27, 133-28, 133-29, 133-30, 133-31, 133-32, 133-33, 133-34, 133-35, 133-36, 133-37, 133-38, 133-39, 133-40, 133-41, 133-42, 133-43, 133-44, 133-45, 133-46, 133-47, 133-48, 133-49, 133-50, 133-51, 133-52, 133-53, 133-54, 133-55, 133-56, 133-57, 133-58, 133-59, 133-60, 133-61, 133-62, 133-63, 133-64, 133-65, 133-66, 133-67, 133-68, 133-69, 133-70, 133-71, 133-72, 133-73, 133-74, 133-75, 133-76, 133-77, 133-78, 133-79, 133-80, 133-81, 133-82, 133-83, 133-84, 133-85, 133-86, 133-87, 133-88, 133-89, 133-90, 133-91, 133-92, 133-93, 133-94, 133-95, 133-96, 133-97,
134-1, 134-2, 134-3, 134-4, 134-5, 134-6, 134-7, 134-8, 134-9, 134-10, 134-11, 134-12, 134-13, 134-14, 134-15, 134-16, 134-17, 134-18, 134-19, 134-20, 134-21, 134-22, 134-23, 134-24, 134-25, 134-26, 134-27, 134-28, 134-29, 134-30, 134-31, 134-32, 134-33, 134-34, 134-35, 134-36, 134-37, 134-38, 134-39, 134-40, 134-41, 134-42, 134-43, 134-44, 134-45, 134-46, 134-47, 134-48, 134-49, 134-50, 134-51, 134-52, 134-53, 134-54, 134-55, 134-56, 134-57, 134-58, 134-59, 134-60, 134-61, 134-62, 134-63, 134-64, 134-65, 134-66, 134-67, 134-68, 134-69, 134-70, 134-71, 134-72, 134-73, 134-74, 134-75, 134-76, 134-77, 134-78, 134-79, 134-80, 134-81, 134-82, 134-83, 134-84, 134-85, 134-86, 134-87, 134-88, 134-89, 134-90, 134-91, 134-92, 134-93, 134-94, 134-95, 134-96, 134-97,
135-1, 135-2, 135-3, 135-4, 135-5, 135-6, 135-7, 135-8, 135-9, 135-10, 135-11, 135-12, 135-13, 135-14, 135-15, 135-16, 135-17, 135-18, 135-19, 135-20, 135-21, 135-22, 135-23, 135-24, 135-25, 135-26, 135-27, 135-28, 135-29, 135-30, 135-31, 135-32, 135-33, 135-34, 135-35, 135-36, 135-37, 135-38, 135-39, 135-40, 135-41, 135-42, 135-43, 135-44, 135-45, 135-46, 135-47, 135-48, 135-49, 135-50, 135-51, 135-52, 135-53, 135-54, 135-55, 135-56, 135-57, 135-58, 135-59, 135-60, 135-61, 135-62, 135-63, 135-64, 135-65, 135-66, 135-67, 135-68, 135-69, 135-70, 135-71, 135-72, 135-73, 135-74, 135-75, 135-76, 135-77, 135-78, 135-79, 135-80, 135-81, 135-82, 135-83, 135-84, 135-85, 135-86, 135-87, 135-88, 135-89, 135-90, 135-91, 135-92, 135-93, 135-94, 135-95, 135-96, 135-97,
136-1, 136-2, 136-3, 136-4, 136-5, 136-6, 136-7, 136-8, 136-9, 136-10, 136-11, 136-12, 136-13, 136-14, 136-15, 136-16, 136-17, 136-18, 136-19, 136-20, 136-21, 136-22, 136-23, 136-24, 136-25, 136-26, 136-27, 136-28, 136-29, 136-30, 136-31, 136-32, 136-33, 136-34, 136-35, 136-36, 136-37, 136-38, 136-39, 136-40, 136-41, 136-42, 136-43, 136-44, 136-45, 136-46, 136-47, 136-48, 136-49, 136-50, 136-51, 136-52, 136-53, 136-54, 136-55, 136-56, 136-57, 136-58, 136-59, 136-60, 136-61, 136-62, 136-63, 136-64, 136-65, 136-66, 136-67, 136-68, 136-69, 136-70, 136-71, 136-72, 136-73, 136-74, 136-75, 136-76, 136-77, 136-78, 136-79, 136-80, 136-81, 136-82, 136-83, 136-84, 136-85, 136-86, 136-87, 136-88, 136-89, 136-90, 136-91, 136-92, 136-93, 136-94, 136-95, 136-96, 136-97,
137-1, 137-2, 137-3, 137-4, 137-5, 137-6, 137-7, 137-8, 137-9, 137-10, 137-11, 137-12, 137-13, 137-14, 137-15, 137-16, 137-17, 137-18, 137-19, 137-20, 137-21, 137-22, 137-23, 137-24, 137-25, 137-26, 137-27, 137-28, 137-29, 137-30, 137-31, 137-32, 137-33, 137-34, 137-35, 137-36, 137-37, 137-38, 137-39, 137-40, 137-41, 137-42, 137-43, 137-44, 137-45, 137-46, 137-47, 137-48, 137-49, 137-50, 137-51, 137-52, 137-53, 137-54, 137-55, 137-56, 137-57, 137-58, 137-59, 137-60, 137-61, 137-62, 137-63, 137-64, 137-65, 137-66, 137-67, 137-68, 137-69, 137-70, 137-71, 137-72, 137-73, 137-74, 137-75, 137-76, 137-77, 137-78, 137-79, 137-80, 137-81, 137-82, 137-83, 137-84, 137-85, 137-86, 137-87, 137-88, 137-89, 137-90, 137-91, 137-92, 137-93, 137-94, 137-95, 137-96, 137-97,
138-1, 138-2, 138-3, 138-4, 138-5, 138-6, 138-7, 138-8, 138-9, 138-10, 138-11, 138-12, 138-13, 138-14, 138-15, 138-16, 138-17, 138-18, 138-19, 138-20, 138-21, 138-22, 138-23, 138-24, 138-25, 138-26, 138-27, 138-28, 138-29, 138-30, 138-31, 138-32, 138-33, 138-34, 138-35, 138-36, 138-37, 138-38, 138-39, 138-40, 138-41, 138-42, 138-43, 138-44, 138-45, 138-46, 138-47, 138-48, 138-49, 138-50, 138-51, 138-52, 138-53, 138-54, 138-55, 138-56, 138-57, 138-58, 138-59, 138-60, 138-61, 138-62, 138-63, 138-64, 138-65, 138-66, 138-67, 138-68, 138-69, 138-70, 138-71, 138-72, 138-73, 138-74, 138-75, 138-76, 138-77, 138-78, 138-79, 138-80, 138-81, 138-82, 138-83, 138-84, 138-85, 138-86, 138-87, 138-88, 138-89, 138-90, 138-91, 138-92, 138-93, 138-94, 138-95, 138-96, 138-97,
139-1, 139-2, 139-3, 139-4, 139-5, 139-6, 139-7, 139-8, 139-9, 139-10, 139-11, 139-12, 139-13, 139-14, 139-15, 139-16, 139-17, 139-18, 139-19, 139-20, 139-21, 139-22, 139-23, 139-24, 139-25, 139-26, 139-27, 139-28, 139-29, 139-30, 139-31, 139-32, 139-33, 139-34, 139-35, 139-36, 139-37, 139-38, 139-39, 139-40, 139-41, 139-42, 139-43, 139-44, 139-45, 139-46, 139-47, 139-48, 139-49, 139-50, 139-51, 139-52, 139-53, 139-54, 139-55, 139-56, 139-57, 139-58, 139-59, 139-60, 139-61, 139-62, 139-63, 139-64, 139-65, 139-66, 139-67, 139-68, 139-69, 139-70, 139-71, 139-72, 139-73, 139-74, 139-75, 139-76, 139-77, 139-78, 139-79, 139-80, 139-81, 139-82, 139-83, 139-84, 139-85, 139-86, 139-87, 139-88, 139-89, 139-90, 139-91, 139-92, 139-93, 139-94, 139-95, 139-96, 139-97,
140-1, 140-2, 140-3, 140-4, 140-5, 140-6, 140-7, 140-8, 140-9, 140-10, 140-11, 140-12, 140-13, 140-14, 140-15, 140-16, 140-17, 140-18, 140-19, 140-20, 140-21, 140-22, 140-23, 140-24, 140-25, 140-26, 140-27, 140-28, 140-29, 140-30, 140-31, 140-32, 140-33, 140-34, 140-35, 140-36, 140-37, 140-38, 140-39, 140-40, 140-41, 140-42, 140-43, 140-44, 140-45, 140-46, 140-47, 140-48, 140-49, 140-50, 140-51, 140-52, 140-53, 140-54, 140-55, 140-56, 140-57, 140-58, 140-59, 140-60, 140-61, 140-62, 140-63, 140-64, 140-65, 140-66, 140-67, 140-68, 140-69, 140-70, 140-71, 140-72, 140-73, 140-74, 140-75, 140-76, 140-77, 140-78, 140-79, 140-80, 140-81, 140-82, 140-83, 140-84, 140-85, 140-86, 140-87, 140-88, 140-89, 140-90, 140-91, 140-92, 140-93, 140-94, 140-95, 140-96, 140-97,
141-1, 141-2, 141-3, 141-4, 141-5, 141-6, 141-7, 141-8, 141-9, 141-10, 141-11, 141-12, 141-13, 141-14, 141-15, 141-16, 141-17, 141-18, 141-19, 141-20, 141-21, 141-22, 141-23, 141-24, 141-25, 141-26, 141-27, 141-28, 141-29, 141-30, 141-31, 141-32, 141-33, 141-34, 141-35, 141-36, 141-37, 141-38, 141-39, 141-40, 141-41, 141-42, 141-43, 141-44, 141-45, 141-46, 141-47, 141-48, 141-49, 141-50, 141-51, 141-52, 141-53, 141-54, 141-55, 141-56, 141-57, 141-58, 141-59, 141-60, 141-61, 141-62, 141-63, 141-64, 141-65, 141-66, 141-67, 141-68, 141-69, 141-70, 141-71, 141-72, 141-73, 141-74, 141-75, 141-76, 141-77, 141-78, 141-79, 141-80, 141-81, 141-82, 141-83, 141-84, 141-85, 141-86, 141-87, 141-88, 141-89, 141-90, 141-91, 141-92, 141-93, 141-94, 141-95, 141-96, 141-97,
142-1, 142-2, 142-3, 142-4, 142-5, 142-6, 142-7, 142-8, 142-9, 142-10, 142-11, 142-12, 142-13, 142-14, 142-15, 142-16, 142-17, 142-18, 142-19, 142-20, 142-21, 142-22, 142-23, 142-24, 142-25, 142-26, 142-27, 142-28, 142-29, 142-30, 142-31, 142-32, 142-33, 142-34, 142-35, 142-36, 142-37, 142-38, 142-39, 142-40, 142-41, 142-42, 142-43, 142-44, 142-45, 142-46, 142-47, 142-48, 142-49, 142-50, 142-51, 142-52, 142-53, 142-54, 142-55, 142-56, 142-57, 142-58, 142-59, 142-60, 142-61, 142-62, 142-63, 142-64, 142-65, 142-66, 142-67, 142-68, 142-69, 142-70, 142-71, 142-72, 142-73, 142-74, 142-75, 142-76, 142-77, 142-78, 142-79, 142-80, 142-81, 142-82, 142-83, 142-84, 142-85, 142-86, 142-87, 142-88, 142-89, 142-90, 142-91, 142-92, 142-93, 142-94, 142-95, 142-96, 142-97,
143-1, 143-2, 143-3, 143-4, 143-5, 143-6, 143-7, 143-8, 143-9, 143-10, 143-11, 143-12, 143-13, 143-14, 143-15, 143-16, 143-17, 143-18, 143-19, 143-20, 143-21, 143-22, 143-23, 143-24, 143-25, 143-26, 143-27, 143-28, 143-29, 143-30, 143-31, 143-32, 143-33, 143-34, 143-35, 143-36, 143-37, 143-38, 143-39, 143-40, 143-41, 143-42, 143-43, 143-44, 143-45, 143-46, 143-47, 143-48, 143-49, 143-50, 143-51, 143-52, 143-53, 143-54, 143-55, 143-56, 143-57, 143-58, 143-59, 143-60, 143-61, 143-62, 143-63, 143-64, 143-65, 143-66, 143-67, 143-68, 143-69, 143-70, 143-71, 143-72, 143-73, 143-74, 143-75, 143-76, 143-77, 143-78, 143-79, 143-80, 143-81, 143-82, 143-83, 143-84, 143-85, 143-86, 143-87, 143-88, 143-89, 143-90, 143-91, 143-92, 143-93, 143-94, 143-95, 143-96, 143-97,
144-1, 144-2, 144-3, 144-4, 144-5, 144-6, 144-7, 144-8, 144-9, 144-10, 144-11, 144-12, 144-13, 144-14, 144-15, 144-16, 144-17, 144-18, 144-19, 144-20, 144-21, 144-22, 144-23, 144-24, 144-25, 144-26, 144-27, 144-28, 144-29, 144-30, 144-31, 144-32, 144-33, 144-34, 144-35, 144-36, 144-37, 144-38, 144-39, 144-40, 144-41, 144-42, 144-43, 144-44, 144-45, 144-46, 144-47, 144-48, 144-49, 144-50, 144-51, 144-52, 144-53, 144-54, 144-55, 144-56, 144-57, 144-58, 144-59, 144-60, 144-61, 144-62, 144-63, 144-64, 144-65, 144-66, 144-67, 144-68, 144-69, 144-70, 144-71, 144-72, 144-73, 144-74, 144-75, 144-76, 144-77, 144-78, 144-79, 144-80, 144-81, 144-82, 144-83, 144-84, 144-85, 144-86, 144-87, 144-88, 144-89, 144-90, 144-91, 144-92, 144-93, 144-94, 144-95, 144-96, 144-97,
145-1, 145-2, 145-3, 145-4, 145-5, 145-6, 145-7, 145-8, 145-9, 145-10, 145-11, 145-12, 145-13, 145-14, 145-15, 145-16, 145-17, 145-18, 145-19, 145-20, 145-21, 145-22, 145-23, 145-24, 145-25, 145-26, 145-27, 145-28, 145-29, 145-30, 145-31, 145-32, 145-33, 145-34, 145-35, 145-36, 145-37, 145-38, 145-39, 145-40, 145-41, 145-42, 145-43, 145-44, 145-45, 145-46, 145-47, 145-48, 145-49, 145-50, 145-51, 145-52, 145-53, 145-54, 145-55, 145-56, 145-57, 145-58, 145-59, 145-60, 145-61, 145-62, 145-63, 145-64, 145-65, 145-66, 145-67, 145-68, 145-69, 145-70, 145-71, 145-72, 145-73, 145-74, 145-75, 145-76, 145-77, 145-78, 145-79, 145-80, 145-81, 145-82, 145-83, 145-84, 145-85, 145-86, 145-87, 145-88, 145-89, 145-90, 145-91, 145-92, 145-93, 145-94, 145-95, 145-96, 145-97,
146-1, 146-2, 146-3, 146-4, 146-5, 146-6, 146-7, 146-8, 146-9, 146-10, 146-11, 146-12, 146-13, 146-14, 146-15, 146-16, 146-17, 146-18, 146-19, 146-20, 146-21, 146-22, 146-23, 146-24, 146-25, 146-26, 146-27, 146-28, 146-29, 146-30, 146-31, 146-32, 146-33, 146-34, 146-35, 146-36, 146-37, 146-38, 146-39, 146-40, 146-41, 146-42, 146-43, 146-44, 146-45, 146-46, 146-47, 146-48, 146-49, 146-50, 146-51, 146-52, 146-53, 146-54, 146-55, 146-56, 146-57, 146-58, 146-59, 146-60, 146-61, 146-62, 146-63, 146-64, 146-65, 146-66, 146-67, 146-68, 146-69, 146-70, 146-71, 146-72, 146-73, 146-74, 146-75, 146-76, 146-77, 146-78, 146-79, 146-80, 146-81, 146-82, 146-83, 146-84, 146-85, 146-86, 146-87, 146-88, 146-89, 146-90, 146-91, 146-92, 146-93, 146-94, 146-95, 146-96, 146-97,
147-1, 147-2, 147-3, 147-4, 147-5, 147-6, 147-7, 147-8, 147-9, 147-10, 147-11, 147-12, 147-13, 147-14, 147-15, 147-16, 147-17, 147-18, 147-19, 147-20, 147-21, 147-22, 147-23, 147-24, 147-25, 147-26, 147-27, 147-28, 147-29, 147-30, 147-31, 147-32, 147-33, 147-34, 147-35, 147-36, 147-37, 147-38, 147-39, 147-40, 147-41, 147-42, 147-43, 147-44, 147-45, 147-46, 147-47, 147-48, 147-49, 147-50, 147-51, 147-52, 147-53, 147-54, 147-55, 147-56, 147-57, 147-58, 147-59, 147-60, 147-61, 147-62, 147-63, 147-64, 147-65, 147-66, 147-67, 147-68, 147-69, 147-70, 147-71, 147-72, 147-73, 147-74, 147-75, 147-76, 147-77, 147-78, 147-79, 147-80, 147-81, 147-82, 147-83, 147-84, 147-85, 147-86, 147-87, 147-88, 147-89, 147-90, 147-91, 147-92, 147-93, 147-94, 147-95, 147-96, 147-97,
148-1, 148-2, 148-3, 148-4, 148-5, 148-6, 148-7, 148-8, 148-9, 148-10, 148-11, 148-12, 148-13, 148-14, 148-15, 148-16, 148-17, 148-18, 148-19, 148-20, 148-21, 148-22, 148-23, 148-24, 148-25, 148-26, 148-27, 148-28, 148-29, 148-30, 148-31, 148-32, 148-33, 148-34, 148-35, 148-36, 148-37, 148-38, 148-39, 148-40, 148-41, 148-42, 148-43, 148-44, 148-45, 148-46, 148-47, 148-48, 148-49, 148-50, 148-51, 148-52, 148-53, 148-54, 148-55, 148-56, 148-57, 148-58, 148-59, 148-60, 148-61, 148-62, 148-63, 148-64, 148-65, 148-66, 148-67, 148-68, 148-69, 148-70, 148-71, 148-72, 148-73, 148-74, 148-75, 148-76, 148-77, 148-78, 148-79, 148-80, 148-81, 148-82, 148-83, 148-84, 148-85, 148-86, 148-87, 148-88, 148-89, 148-90, 148-91, 148-92, 148-93, 148-94, 148-95, 148-96, 148-97,
149-1, 149-2, 149-3, 149-4, 149-5, 149-6, 149-7, 149-8, 149-9, 149-10, 149-11, 149-12, 149-13, 149-14, 149-15, 149-16, 149-17, 149-18, 149-19, 149-20, 149-21, 149-22, 149-23, 149-24, 149-25, 149-26, 149-27, 149-28, 149-29, 149-30, 149-31, 149-32, 149-33, 149-34, 149-35, 149-36, 149-37, 149-38, 149-39, 149-40, 149-41, 149-42, 149-43, 149-44, 149-45, 149-46, 149-47, 149-48, 149-49, 149-50, 149-51, 149-52, 149-53, 149-54, 149-55, 149-56, 149-57, 149-58, 149-59, 149-60, 149-61, 149-62, 149-63, 149-64, 149-65, 149-66, 149-67, 149-68, 149-69, 149-70, 149-71, 149-72, 149-73, 149-74, 149-75, 149-76, 149-77, 149-78, 149-79, 149-80, 149-81, 149-82, 149-83, 149-84, 149-85, 149-86, 149-87, 149-88, 149-89, 149-90, 149-91, 149-92, 149-93, 149-94, 149-95, 149-96, 149-97,
150-1, 150-2, 150-3, 150-4, 150-5, 150-6, 150-7, 150-8, 150-9, 150-10, 150-11, 150-12, 150-13, 150-14, 150-15, 150-16, 150-17, 150-18, 150-19, 150-20, 150-21, 150-22, 150-23, 150-24, 150-25, 150-26, 150-27, 150-28, 150-29, 150-30, 150-31, 150-32, 150-33, 150-34, 150-35, 150-36, 150-37, 150-38, 150-39, 150-40, 150-41, 150-42, 150-43, 150-44, 150-45, 150-46, 150-47, 150-48, 150-49, 150-50, 150-51, 150-52, 150-53, 150-54, 150-55, 150-56, 150-57, 150-58, 150-59, 150-60, 150-61, 150-62, 150-63, 150-64, 150-65, 150-66, 150-67, 150-68, 150-69, 150-70, 150-71, 150-72, 150-73, 150-74, 150-75, 150-76, 150-77, 150-78, 150-79, 150-80, 150-81, 150-82, 150-83, 150-84, 150-85, 150-86, 150-87, 150-88, 150-89, 150-90, 150-91, 150-92, 150-93, 150-94, 150-95, 150-96, 150-97,
151-1, 151-2, 151-3, 151-4, 151-5, 151-6, 151-7, 151-8, 151-9, 151-10, 151-11, 151-12, 151-13, 151-14, 151-15, 151-16, 151-17, 151-18, 151-19, 151-20, 151-21, 151-22, 151-23, 151-24, 151-25, 151-26, 151-27, 151-28, 151-29, 151-30, 151-31, 151-32, 151-33, 151-34, 151-35, 151-36, 151-37, 151-38, 151-39, 151-40, 151-41, 151-42, 151-43, 151-44, 151-45, 151-46, 151-47, 151-48, 151-49, 151-50, 151-51, 151-52, 151-53, 151-54, 151-55, 151-56, 151-57, 151-58, 151-59, 151-60, 151-61, 151-62, 151-63, 151-64, 151-65, 151-66, 151-67, 151-68, 151-69, 151-70, 151-71, 151-72, 151-73, 151-74, 151-75, 151-76, 151-77, 151-78, 151-79, 151-80, 151-81, 151-82, 151-83, 151-84, 151-85, 151-86, 151-87, 151-88, 151-89, 151-90, 151-91, 151-92, 151-93, 151-94, 151-95, 151-96, 151-97,
152-1, 152-2, 152-3, 152-4, 152-5, 152-6, 152-7, 152-8, 152-9, 152-10, 152-11, 152-12, 152-13, 152-14, 152-15, 152-16, 152-17, 152-18, 152-19, 152-20, 152-21, 152-22, 152-23, 152-24, 152-25, 152-26, 152-27, 152-28, 152-29, 152-30, 152-31, 152-32, 152-33, 152-34, 152-35, 152-36, 152-37, 152-38, 152-39, 152-40, 152-41, 152-42, 152-43, 152-44, 152-45, 152-46, 152-47, 152-48, 152-49, 152-50, 152-51, 152-52, 152-53, 152-54, 152-55, 152-56, 152-57, 152-58, 152-59, 152-60, 152-61, 152-62, 152-63, 152-64, 152-65, 152-66, 152-67, 152-68, 152-69, 152-70, 152-71, 152-72, 152-73, 152-74, 152-75, 152-76, 152-77, 152-78, 152-79, 152-80, 152-81, 152-82, 152-83, 152-84, 152-85, 152-86, 152-87, 152-88, 152-89, 152-90, 152-91, 152-92, 152-93, 152-94, 152-95, 152-96, 152-97,
153-1, 153-2, 153-3, 153-4, 153-5, 153-6, 153-7, 153-8, 153-9, 153-10, 153-11, 153-12, 153-13, 153-14, 153-15, 153-16, 153-17, 153-18, 153-19, 153-20, 153-21, 153-22, 153-23, 153-24, 153-25, 153-26, 153-27, 153-28, 153-29, 153-30, 153-31, 153-32, 153-33, 153-34, 153-35, 153-36, 153-37, 153-38, 153-39, 153-40, 153-41, 153-42, 153-43, 153-44, 153-45, 153-46, 153-47, 153-48, 153-49, 153-50, 153-51, 153-52, 153-53, 153-54, 153-55, 153-56, 153-57, 153-58, 153-59, 153-60, 153-61, 153-62, 153-63, 153-64, 153-65, 153-66, 153-67, 153-68, 153-69, 153-70, 153-71, 153-72, 153-73, 153-74, 153-75, 153-76, 153-77, 153-78, 153-79, 153-80, 153-81, 153-82, 153-83, 153-84, 153-85, 153-86, 153-87, 153-88, 153-89, 153-90, 153-91, 153-92, 153-93, 153-94, 153-95, 153-96, 153-97,
154-1, 154-2, 154-3, 154-4, 154-5, 154-6, 154-7, 154-8, 154-9, 154-10, 154-11, 154-12, 154-13, 154-14, 154-15, 154-16, 154-17, 154-18, 154-19, 154-20, 154-21, 154-22, 154-23, 154-24, 154-25, 154-26, 154-27, 154-28, 154-29, 154-30, 154-31, 154-32, 154-33, 154-34, 154-35, 154-36, 154-37, 154-38, 154-39, 154-40, 154-41, 154-42, 154-43, 154-44, 154-45, 154-46, 154-47, 154-48, 154-49, 154-50, 154-51, 154-52, 154-53, 154-54, 154-55, 154-56, 154-57, 154-58, 154-59, 154-60, 154-61, 154-62, 154-63, 154-64, 154-65, 154-66, 154-67, 154-68, 154-69, 154-70, 154-71, 154-72, 154-73, 154-74, 154-75, 154-76, 154-77, 154-78, 154-79, 154-80, 154-81, 154-82, 154-83, 154-84, 154-85, 154-86, 154-87, 154-88, 154-89, 154-90, 154-91, 154-92, 154-93, 154-94, 154-95, 154-96, 154-97,
155-1, 155-2, 155-3, 155-4, 155-5, 155-6, 155-7, 155-8, 155-9, 155-10, 155-11, 155-12, 155-13, 155-14, 155-15, 155-16, 155-17, 155-18, 155-19, 155-20, 155-21, 155-22, 155-23, 155-24, 155-25, 155-26, 155-27, 155-28, 155-29, 155-30, 155-31, 155-32, 155-33, 155-34, 155-35, 155-36, 155-37, 155-38, 155-39, 155-40, 155-41, 155-42, 155-43, 155-44, 155-45, 155-46, 155-47, 155-48, 155-49, 155-50, 155-51, 155-52, 155-53, 155-54, 155-55, 155-56, 155-57, 155-58, 155-59, 155-60, 155-61, 155-62, 155-63, 155-64, 155-65, 155-66, 155-67, 155-68, 155-69, 155-70, 155-71, 155-72, 155-73, 155-74, 155-75, 155-76, 155-77, 155-78, 155-79, 155-80, 155-81, 155-82, 155-83, 155-84, 155-85, 155-86, 155-87, 155-88, 155-89, 155-90, 155-91, 155-92, 155-93, 155-94, 155-95, 155-96, 155-97,
156-1, 156-2, 156-3, 156-4, 156-5, 156-6, 156-7, 156-8, 156-9, 156-10, 156-11, 156-12, 156-13, 156-14, 156-15, 156-16, 156-17, 156-18, 156-19, 156-20, 156-21, 156-22, 156-23, 156-24, 156-25, 156-26, 156-27, 156-28, 156-29, 156-30, 156-31, 156-32, 156-33, 156-34, 156-35, 156-36, 156-37, 156-38, 156-39, 156-40, 156-41, 156-42, 156-43, 156-44, 156-45, 156-46, 156-47, 156-48, 156-49, 156-50, 156-51, 156-52, 156-53, 156-54, 156-55, 156-56, 156-57, 156-58, 156-59, 156-60, 156-61, 156-62, 156-63, 156-64, 156-65, 156-66, 156-67, 156-68, 156-69, 156-70, 156-71, 156-72, 156-73, 156-74, 156-75, 156-76, 156-77, 156-78, 156-79, 156-80, 156-81, 156-82, 156-83, 156-84, 156-85, 156-86, 156-87, 156-88, 156-89, 156-90, 156-91, 156-92, 156-93, 156-94, 156-95, 156-96, 156-97,
157-1, 157-2, 157-3, 157-4, 157-5, 157-6, 157-7, 157-8, 157-9, 157-10, 157-11, 157-12, 157-13, 157-14, 157-15, 157-16, 157-17, 157-18, 157-19, 157-20, 157-21, 157-22, 157-23, 157-24, 157-25, 157-26, 157-27, 157-28, 157-29, 157-30, 157-31, 157-32, 157-33, 157-34, 157-35, 157-36, 157-37, 157-38, 157-39, 157-40, 157-41, 157-42, 157-43, 157-44, 157-45, 157-46, 157-47, 157-48, 157-49, 157-50, 157-51, 157-52, 157-53, 157-54, 157-55, 157-56, 157-57, 157-58, 157-59, 157-60, 157-61, 157-62, 157-63, 157-64, 157-65, 157-66, 157-67, 157-68, 157-69, 157-70, 157-71, 157-72, 157-73, 157-74, 157-75, 157-76, 157-77, 157-78, 157-79, 157-80, 157-81, 157-82, 157-83, 157-84, 157-85, 157-86, 157-87, 157-88, 157-89, 157-90, 157-91, 157-92, 157-93, 157-94, 157-95, 157-96, 157-97,
158-1, 158-2, 158-3, 158-4, 158-5, 158-6, 158-7, 158-8, 158-9, 158-10, 158-11, 158-12, 158-13, 158-14, 158-15, 158-16, 158-17, 158-18, 158-19, 158-20, 158-21, 158-22, 158-23, 158-24, 158-25, 158-26, 158-27, 158-28, 158-29, 158-30, 158-31, 158-32, 158-33, 158-34, 158-35, 158-36, 158-37, 158-38, 158-39, 158-40, 158-41, 158-42, 158-43, 158-44, 158-45, 158-46, 158-47, 158-48, 158-49, 158-50, 158-51, 158-52, 158-53, 158-54, 158-55, 158-56, 158-57, 158-58, 158-59, 158-60, 158-61, 158-62, 158-63, 158-64, 158-65, 158-66, 158-67, 158-68, 158-69, 158-70, 158-71, 158-72, 158-73, 158-74, 158-75, 158-76, 158-77, 158-78, 158-79, 158-80, 158-81, 158-82, 158-83, 158-84, 158-85, 158-86, 158-87, 158-88, 158-89, 158-90, 158-91, 158-92, 158-93, 158-94, 158-95, 158-96, 158-97,
159-1, 159-2, 159-3, 159-4, 159-5, 159-6, 159-7, 159-8, 159-9, 159-10, 159-11, 159-12, 159-13, 159-14, 159-15, 159-16, 159-17, 159-18, 159-19, 159-20, 159-21, 159-22, 159-23, 159-24, 159-25, 159-26, 159-27, 159-28, 159-29, 159-30, 159-31, 159-32, 159-33, 159-34, 159-35, 159-36, 159-37, 159-38, 159-39, 159-40, 159-41, 159-42, 159-43, 159-44, 159-45, 159-46, 159-47, 159-48, 159-49, 159-50, 159-51, 159-52, 159-53, 159-54, 159-55, 159-56, 159-57, 159-58, 159-59, 159-60, 159-61, 159-62, 159-63, 159-64, 159-65, 159-66, 159-67, 159-68, 159-69, 159-70, 159-71, 159-72, 159-73, 159-74, 159-75, 159-76, 159-77, 159-78, 159-79, 159-80, 159-81, 159-82, 159-83, 159-84, 159-85, 159-86, 159-87, 159-88, 159-89, 159-90, 159-91, 159-92, 159-93, 159-94, 159-95, 159-96, 159-97,
160-1, 160-2, 160-3, 160-4, 160-5, 160-6, 160-7, 160-8, 160-9, 160-10, 160-11, 160-12, 160-13, 160-14, 160-15, 160-16, 160-17, 160-18, 160-19, 160-20, 160-21, 160-22, 160-23, 160-24, 160-25, 160-26, 160-27, 160-28, 160-29, 160-30, 160-31, 160-32, 160-33, 160-34, 160-35, 160-36, 160-37, 160-38, 160-39, 160-40, 160-41, 160-42, 160-43, 160-44, 160-45, 160-46, 160-47, 160-48, 160-49, 160-50, 160-51, 160-52, 160-53, 160-54, 160-55, 160-56, 160-57, 160-58, 160-59, 160-60, 160-61, 160-62, 160-63, 160-64, 160-65, 160-66, 160-67, 160-68, 160-69, 160-70, 160-71, 160-72, 160-73, 160-74, 160-75, 160-76, 160-77, 160-78, 160-79, 160-80, 160-81, 160-82, 160-83, 160-84, 160-85, 160-86, 160-87, 160-88, 160-89, 160-90, 160-91, 160-92, 160-93, 160-94, 160-95, 160-96, 160-97,
161-1, 161-2, 161-3, 161-4, 161-5, 161-6, 161-7, 161-8, 161-9, 161-10, 161-11, 161-12, 161-13, 161-14, 161-15, 161-16, 161-17, 161-18, 161-19, 161-20, 161-21, 161-22, 161-23, 161-24, 161-25, 161-26, 161-27, 161-28, 161-29, 161-30, 161-31, 161-32, 161-33, 161-34, 161-35, 161-36, 161-37, 161-38, 161-39, 161-40, 161-41, 161-42, 161-43, 161-44, 161-45, 161-46, 161-47, 161-48, 161-49, 161-50, 161-51, 161-52, 161-53, 161-54, 161-55, 161-56, 161-57, 161-58, 161-59, 161-60, 161-61, 161-62, 161-63, 161-64, 161-65, 161-66, 161-67, 161-68, 161-69, 161-70, 161-71, 161-72, 161-73, 161-74, 161-75, 161-76, 161-77, 161-78, 161-79, 161-80, 161-81, 161-82, 161-83, 161-84, 161-85, 161-86, 161-87, 161-88, 161-89, 161-90, 161-91, 161-92, 161-93, 161-94, 161-95, 161-96, 161-97,
162-1, 162-2, 162-3, 162-4, 162-5, 162-6, 162-7, 162-8, 162-9, 162-10, 162-11, 162-12, 162-13, 162-14, 162-15, 162-16, 162-17, 162-18, 162-19, 162-20, 162-21, 162-22, 162-23, 162-24, 162-25, 162-26, 162-27, 162-28, 162-29, 162-30, 162-31, 162-32, 162-33, 162-34, 162-35, 162-36, 162-37, 162-38, 162-39, 162-40, 162-41, 162-42, 162-43, 162-44, 162-45, 162-46, 162-47, 162-48, 162-49, 162-50, 162-51, 162-52, 162-53, 162-54, 162-55, 162-56, 162-57, 162-58, 162-59, 162-60, 162-61, 162-62, 162-63, 162-64, 162-65, 162-66, 162-67, 162-68, 162-69, 162-70, 162-71, 162-72, 162-73, 162-74, 162-75, 162-76, 162-77, 162-78, 162-79, 162-80, 162-81, 162-82, 162-83, 162-84, 162-85, 162-86, 162-87, 162-88, 162-89, 162-90, 162-91, 162-92, 162-93, 162-94, 162-95, 162-96, 162-97,
163-1, 163-2, 163-3, 163-4, 163-5, 163-6, 163-7, 163-8, 163-9, 163-10, 163-11, 163-12, 163-13, 163-14, 163-15, 163-16, 163-17, 163-18, 163-19, 163-20, 163-21, 163-22, 163-23, 163-24, 163-25, 163-26, 163-27, 163-28, 163-29, 163-30, 163-31, 163-32, 163-33, 163-34, 163-35, 163-36, 163-37, 163-38, 163-39, 163-40, 163-41, 163-42, 163-43, 163-44, 163-45, 163-46, 163-47, 163-48, 163-49, 163-50, 163-51, 163-52, 163-53, 163-54, 163-55, 163-56, 163-57, 163-58, 163-59, 163-60, 163-61, 163-62, 163-63, 163-64, 163-65, 163-66, 163-67, 163-68, 163-69, 163-70, 163-71, 163-72, 163-73, 163-74, 163-75, 163-76, 163-77, 163-78, 163-79, 163-80, 163-81, 163-82, 163-83, 163-84, 163-85, 163-86, 163-87, 163-88, 163-89, 163-90, 163-91, 163-92, 163-93, 163-94, 163-95, 163-96, 163-97,
164-1, 164-2, 164-3, 164-4, 164-5, 164-6, 164-7, 164-8, 164-9, 164-10, 164-11, 164-12, 164-13, 164-14, 164-15, 164-16, 164-17, 164-18, 164-19, 164-20, 164-21, 164-22, 164-23, 164-24, 164-25, 164-26, 164-27, 164-28, 164-29, 164-30, 164-31, 164-32, 164-33, 164-34, 164-35, 164-36, 164-37, 164-38, 164-39, 164-40, 164-41, 164-42, 164-43, 164-44, 164-45, 164-46, 164-47, 164-48, 164-49, 164-50, 164-51, 164-52, 164-53, 164-54, 164-55, 164-56, 164-57, 164-58, 164-59, 164-60, 164-61, 164-62, 164-63, 164-64, 164-65, 164-66, 164-67, 164-68, 164-69, 164-70, 164-71, 164-72, 164-73, 164-74, 164-75, 164-76, 164-77, 164-78, 164-79, 164-80, 164-81, 164-82, 164-83, 164-84, 164-85, 164-86, 164-87, 164-88, 164-89, 164-90, 164-91, 164-92, 164-93, 164-94, 164-95, 164-96, 164-97,
165-1, 165-2, 165-3, 165-4, 165-5, 165-6, 165-7, 165-8, 165-9, 165-10, 165-11, 165-12, 165-13, 165-14, 165-15, 165-16, 165-17, 165-18, 165-19, 165-20, 165-21, 165-22, 165-23, 165-24, 165-25, 165-26, 165-27, 165-28, 165-29, 165-30, 165-31, 165-32, 165-33, 165-34, 165-35, 165-36, 165-37, 165-38, 165-39, 165-40, 165-41, 165-42, 165-43, 165-44, 165-45, 165-46, 165-47, 165-48, 165-49, 165-50, 165-51, 165-52, 165-53, 165-54, 165-55, 165-56, 165-57, 165-58, 165-59, 165-60, 165-61, 165-62, 165-63, 165-64, 165-65, 165-66, 165-67, 165-68, 165-69, 165-70, 165-71, 165-72, 165-73, 165-74, 165-75, 165-76, 165-77, 165-78, 165-79, 165-80, 165-81, 165-82, 165-83, 165-84, 165-85, 165-86, 165-87, 165-88, 165-89, 165-90, 165-91, 165-92, 165-93, 165-94, 165-95, 165-96, 165-97,
166-1, 166-2, 166-3, 166-4, 166-5, 166-6, 166-7, 166-8, 166-9, 166-10, 166-11, 166-12, 166-13, 166-14, 166-15, 166-16, 166-17, 166-18, 166-19, 166-20, 166-21, 166-22, 166-23, 166-24, 166-25, 166-26, 166-27, 166-28, 166-29, 166-30, 166-31, 166-32, 166-33, 166-34, 166-35, 166-36, 166-37, 166-38, 166-39, 166-40, 166-41, 166-42, 166-43, 166-44, 166-45, 166-46, 166-47, 166-48, 166-49, 166-50, 166-51, 166-52, 166-53, 166-54, 166-55, 166-56, 166-57, 166-58, 166-59, 166-60, 166-61, 166-62, 166-63, 166-64, 166-65, 166-66, 166-67, 166-68, 166-69, 166-70, 166-71, 166-72, 166-73, 166-74, 166-75, 166-76, 166-77, 166-78, 166-79, 166-80, 166-81, 166-82, 166-83, 166-84, 166-85, 166-86, 166-87, 166-88, 166-89, 166-90, 166-91, 166-92, 166-93, 166-94, 166-95, 166-96, 166-97,
167-1, 167-2, 167-3, 167-4, 167-5, 167-6, 167-7, 167-8, 167-9, 167-10, 167-11, 167-12, 167-13, 167-14, 167-15, 167-16, 167-17, 167-18, 167-19, 167-20, 167-21, 167-22, 167-23, 167-24, 167-25, 167-26, 167-27, 167-28, 167-29, 167-30, 167-31, 167-32, 167-33, 167-34, 167-35, 167-36, 167-37, 167-38, 167-39, 167-40, 167-41, 167-42, 167-43, 167-44, 167-45, 167-46, 167-47, 167-48, 167-49, 167-50, 167-51, 167-52, 167-53, 167-54, 167-55, 167-56, 167-57, 167-58, 167-59, 167-60, 167-61, 167-62, 167-63, 167-64, 167-65, 167-66, 167-67, 167-68, 167-69, 167-70, 167-71, 167-72, 167-73, 167-74, 167-75, 167-76, 167-77, 167-78, 167-79, 167-80, 167-81, 167-82, 167-83, 167-84, 167-85, 167-86, 167-87, 167-88, 167-89, 167-90, 167-91, 167-92, 167-93, 167-94, 167-95, 167-96, 167-97,
168-1, 168-2, 168-3, 168-4, 168-5, 168-6, 168-7, 168-8, 168-9, 168-10, 168-11, 168-12, 168-13, 168-14, 168-15, 168-16, 168-17, 168-18, 168-19, 168-20, 168-21, 168-22, 168-23, 168-24, 168-25, 168-26, 168-27, 168-28, 168-29, 168-30, 168-31, 168-32, 168-33, 168-34, 168-35, 168-36, 168-37, 168-38, 168-39, 168-40, 168-41, 168-42, 168-43, 168-44, 168-45, 168-46, 168-47, 168-48, 168-49, 168-50, 168-51, 168-52, 168-53, 168-54, 168-55, 168-56, 168-57, 168-58, 168-59, 168-60, 168-61, 168-62, 168-63, 168-64, 168-65, 168-66, 168-67, 168-68, 168-69, 168-70, 168-71, 168-72, 168-73, 168-74, 168-75, 168-76, 168-77, 168-78, 168-79, 168-80, 168-81, 168-82, 168-83, 168-84, 168-85, 168-86, 168-87, 168-88, 168-89, 168-90, 168-91, 168-92, 168-93, 168-94, 168-95, 168-96, 168-97,
169-1, 169-2, 169-3, 169-4, 169-5, 169-6, 169-7, 169-8, 169-9, 169-10, 169-11, 169-12, 169-13, 169-14, 169-15, 169-16, 169-17, 169-18, 169-19, 169-20, 169-21, 169-22, 169-23, 169-24, 169-25, 169-26, 169-27, 169-28, 169-29, 169-30, 169-31, 169-32, 169-33, 169-34, 169-35, 169-36, 169-37, 169-38, 169-39, 169-40, 169-41, 169-42, 169-43, 169-44, 169-45, 169-46, 169-47, 169-48, 169-49, 169-50, 169-51, 169-52, 169-53, 169-54, 169-55, 169-56, 169-57, 169-58, 169-59, 169-60, 169-61, 169-62, 169-63, 169-64, 169-65, 169-66, 169-67, 169-68, 169-69, 169-70, 169-71, 169-72, 169-73, 169-74, 169-75, 169-76, 169-77, 169-78, 169-79, 169-80, 169-81, 169-82, 169-83, 169-84, 169-85, 169-86, 169-87, 169-88, 169-89, 169-90, 169-91, 169-92, 169-93, 169-94, 169-95, 169-96, 169-97,
170-1, 170-2, 170-3, 170-4, 170-5, 170-6, 170-7, 170-8, 170-9, 170-10, 170-11, 170-12, 170-13, 170-14, 170-15, 170-16, 170-17, 170-18, 170-19, 170-20, 170-21, 170-22, 170-23, 170-24, 170-25, 170-26, 170-27, 170-28, 170-29, 170-30, 170-31, 170-32, 170-33, 170-34, 170-35, 170-36, 170-37, 170-38, 170-39, 170-40, 170-41, 170-42, 170-43, 170-44, 170-45, 170-46, 170-47, 170-48, 170-49, 170-50, 170-51, 170-52, 170-53, 170-54, 170-55, 170-56, 170-57, 170-58, 170-59, 170-60, 170-61, 170-62, 170-63, 170-64, 170-65, 170-66, 170-67, 170-68, 170-69, 170-70, 170-71, 170-72, 170-73, 170-74, 170-75, 170-76, 170-77, 170-78, 170-79, 170-80, 170-81, 170-82, 170-83, 170-84, 170-85, 170-86, 170-87, 170-88, 170-89, 170-90, 170-91, 170-92, 170-93, 170-94, 170-95, 170-96, 170-97,
171-1, 171-2, 171-3, 171-4, 171-5, 171-6, 171-7, 171-8, 171-9, 171-10, 171-11, 171-12, 171-13, 171-14, 171-15, 171-16, 171-17, 171-18, 171-19, 171-20, 171-21, 171-22, 171-23, 171-24, 171-25, 171-26, 171-27, 171-28, 171-29, 171-30, 171-31, 171-32, 171-33, 171-34, 171-35, 171-36, 171-37, 171-38, 171-39, 171-40, 171-41, 171-42, 171-43, 171-44, 171-45, 171-46, 171-47, 171-48, 171-49, 171-50, 171-51, 171-52, 171-53, 171-54, 171-55, 171-56, 171-57, 171-58, 171-59, 171-60, 171-61, 171-62, 171-63, 171-64, 171-65, 171-66, 171-67, 171-68, 171-69, 171-70, 171-71, 171-72, 171-73, 171-74, 171-75, 171-76, 171-77, 171-78, 171-79, 171-80, 171-81, 171-82, 171-83, 171-84, 171-85, 171-86, 171-87, 171-88, 171-89, 171-90, 171-91, 171-92, 171-93, 171-94, 171-95, 171-96, 171-97,
172-1, 172-2, 172-3, 172-4, 172-5, 172-6, 172-7, 172-8, 172-9, 172-10, 172-11, 172-12, 172-13, 172-14, 172-15, 172-16, 172-17, 172-18, 172-19, 172-20, 172-21, 172-22, 172-23, 172-24, 172-25, 172-26, 172-27, 172-28, 172-29, 172-30, 172-31, 172-32, 172-33, 172-34, 172-35, 172-36, 172-37, 172-38, 172-39, 172-40, 172-41, 172-42, 172-43, 172-44, 172-45, 172-46, 172-47, 172-48, 172-49, 172-50, 172-51, 172-52, 172-53, 172-54, 172-55, 172-56, 172-57, 172-58, 172-59, 172-60, 172-61, 172-62, 172-63, 172-64, 172-65, 172-66, 172-67, 172-68, 172-69, 172-70, 172-71, 172-72, 172-73, 172-74, 172-75, 172-76, 172-77, 172-78, 172-79, 172-80, 172-81, 172-82, 172-83, 172-84, 172-85, 172-86, 172-87, 172-88, 172-89, 172-90, 172-91, 172-92, 172-93, 172-94, 172-95, 172-96, 172-97,
173-1, 173-2, 173-3, 173-4, 173-5, 173-6, 173-7, 173-8, 173-9, 173-10, 173-11, 173-12, 173-13, 173-14, 173-15, 173-16, 173-17, 173-18, 173-19, 173-20, 173-21, 173-22, 173-23, 173-24, 173-25, 173-26, 173-27, 173-28, 173-29, 173-30, 173-31, 173-32, 173-33, 173-34, 173-35, 173-36, 173-37, 173-38, 173-39, 173-40, 173-41, 173-42, 173-43, 173-44, 173-45, 173-46, 173-47, 173-48, 173-49, 173-50, 173-51, 173-52, 173-53, 173-54, 173-55, 173-56, 173-57, 173-58, 173-59, 173-60, 173-61, 173-62, 173-63, 173-64, 173-65, 173-66, 173-67, 173-68, 173-69, 173-70, 173-71, 173-72, 173-73, 173-74, 173-75, 173-76, 173-77, 173-78, 173-79, 173-80, 173-81, 173-82, 173-83, 173-84, 173-85, 173-86, 173-87, 173-88, 173-89, 173-90, 173-91, 173-92, 173-93, 173-94, 173-95, 173-96, 173-97,
174-1, 174-2, 174-3, 174-4, 174-5, 174-6, 174-7, 174-8, 174-9, 174-10, 174-11, 174-12, 174-13, 174-14, 174-15, 174-16, 174-17, 174-18, 174-19, 174-20, 174-21, 174-22, 174-23, 174-24, 174-25, 174-26, 174-27, 174-28, 174-29, 174-30, 174-31, 174-32, 174-33, 174-34, 174-35, 174-36, 174-37, 174-38, 174-39, 174-40, 174-41, 174-42, 174-43, 174-44, 174-45, 174-46, 174-47, 174-48, 174-49, 174-50, 174-51, 174-52, 174-53, 174-54, 174-55, 174-56, 174-57, 174-58, 174-59, 174-60, 174-61, 174-62, 174-63, 174-64, 174-65, 174-66, 174-67, 174-68, 174-69, 174-70, 174-71, 174-72, 174-73, 174-74, 174-75, 174-76, 174-77, 174-78, 174-79, 174-80, 174-81, 174-82, 174-83, 174-84, 174-85, 174-86, 174-87, 174-88, 174-89, 174-90, 174-91, 174-92, 174-93, 174-94, 174-95, 174-96, 174-97,
175-1, 175-2, 175-3, 175-4, 175-5, 175-6, 175-7, 175-8, 175-9, 175-10, 175-11, 175-12, 175-13, 175-14, 175-15, 175-16, 175-17, 175-18, 175-19, 175-20, 175-21, 175-22, 175-23, 175-24, 175-25, 175-26, 175-27, 175-28, 175-29, 175-30, 175-31, 175-32, 175-33, 175-34, 175-35, 175-36, 175-37, 175-38, 175-39, 175-40, 175-41, 175-42, 175-43, 175-44, 175-45, 175-46, 175-47, 175-48, 175-49, 175-50, 175-51, 175-52, 175-53, 175-54, 175-55, 175-56, 175-57, 175-58, 175-59, 175-60, 175-61, 175-62, 175-63, 175-64, 175-65, 175-66, 175-67, 175-68, 175-69, 175-70, 175-71, 175-72, 175-73, 175-74, 175-75, 175-76, 175-77, 175-78, 175-79, 175-80, 175-81, 175-82, 175-83, 175-84, 175-85, 175-86, 175-87, 175-88, 175-89, 175-90, 175-91, 175-92, 175-93, 175-94, 175-95, 175-96, 175-97,
176-1, 176-2, 176-3, 176-4, 176-5, 176-6, 176-7, 176-8, 176-9, 176-10, 176-11, 176-12, 176-13, 176-14, 176-15, 176-16, 176-17, 176-18, 176-19, 176-20, 176-21, 176-22, 176-23, 176-24, 176-25, 176-26, 176-27, 176-28, 176-29, 176-30, 176-31, 176-32, 176-33, 176-34, 176-35, 176-36, 176-37, 176-38, 176-39, 176-40, 176-41, 176-42, 176-43, 176-44, 176-45, 176-46, 176-47, 176-48, 176-49, 176-50, 176-51, 176-52, 176-53, 176-54, 176-55, 176-56, 176-57, 176-58, 176-59, 176-60, 176-61, 176-62, 176-63, 176-64, 176-65, 176-66, 176-67, 176-68, 176-69, 176-70, 176-71, 176-72, 176-73, 176-74, 176-75, 176-76, 176-77, 176-78, 176-79, 176-80, 176-81, 176-82, 176-83, 176-84, 176-85, 176-86, 176-87, 176-88, 176-89, 176-90, 176-91, 176-92, 176-93, 176-94, 176-95, 176-96, 176-97,
177-1, 177-2, 177-3, 177-4, 177-5, 177-6, 177-7, 177-8, 177-9, 177-10, 177-11, 177-12, 177-13, 177-14, 177-15, 177-16, 177-17, 177-18, 177-19, 177-20, 177-21, 177-22, 177-23, 177-24, 177-25, 177-26, 177-27, 177-28, 177-29, 177-30, 177-31, 177-32, 177-33, 177-34, 177-35, 177-36, 177-37, 177-38, 177-39, 177-40, 177-41, 177-42, 177-43, 177-44, 177-45, 177-46, 177-47, 177-48, 177-49, 177-50, 177-51, 177-52, 177-53, 177-54, 177-55, 177-56, 177-57, 177-58, 177-59, 177-60, 177-61, 177-62, 177-63, 177-64, 177-65, 177-66, 177-67, 177-68, 177-69, 177-70, 177-71, 177-72, 177-73, 177-74, 177-75, 177-76, 177-77, 177-78, 177-79, 177-80, 177-81, 177-82, 177-83, 177-84, 177-85, 177-86, 177-87, 177-88, 177-89, 177-90, 177-91, 177-92, 177-93, 177-94, 177-95, 177-96, 177-97,
178-1, 178-2, 178-3, 178-4, 178-5, 178-6, 178-7, 178-8, 178-9, 178-10, 178-11, 178-12, 178-13, 178-14, 178-15, 178-16, 178-17, 178-18, 178-19, 178-20, 178-21, 178-22, 178-23, 178-24, 178-25, 178-26, 178-27, 178-28, 178-29, 178-30, 178-31, 178-32, 178-33, 178-34, 178-35, 178-36, 178-37, 178-38, 178-39, 178-40, 178-41, 178-42, 178-43, 178-44, 178-45, 178-46, 178-47, 178-48, 178-49, 178-50, 178-51, 178-52, 178-53, 178-54, 178-55, 178-56, 178-57, 178-58, 178-59, 178-60, 178-61, 178-62, 178-63, 178-64, 178-65, 178-66, 178-67, 178-68, 178-69, 178-70, 178-71, 178-72, 178-73, 178-74, 178-75, 178-76, 178-77, 178-78, 178-79, 178-80, 178-81, 178-82, 178-83, 178-84, 178-85, 178-86, 178-87, 178-88, 178-89, 178-90, 178-91, 178-92, 178-93, 178-94, 178-95, 178-96, 178-97,
179-1, 179-2, 179-3, 179-4, 179-5, 179-6, 179-7, 179-8, 179-9, 179-10, 179-11, 179-12, 179-13, 179-14, 179-15, 179-16, 179-17, 179-18, 179-19, 179-20, 179-21, 179-22, 179-23, 179-24, 179-25, 179-26, 179-27, 179-28, 179-29, 179-30, 179-31, 179-32, 179-33, 179-34, 179-35, 179-36, 179-37, 179-38, 179-39, 179-40, 179-41, 179-42, 179-43, 179-44, 179-45, 179-46, 179-47, 179-48, 179-49, 179-50, 179-51, 179-52, 179-53, 179-54, 179-55, 179-56, 179-57, 179-58, 179-59, 179-60, 179-61, 179-62, 179-63, 179-64, 179-65, 179-66, 179-67, 179-68, 179-69, 179-70, 179-71, 179-72, 179-73, 179-74, 179-75, 179-76, 179-77, 179-78, 179-79, 179-80, 179-81, 179-82, 179-83, 179-84, 179-85, 179-86, 179-87, 179-88, 179-89, 179-90, 179-91, 179-92, 179-93, 179-94, 179-95, 179-96, 179-97,
180-1, 180-2, 180-3, 180-4, 180-5, 180-6, 180-7, 180-8, 180-9, 180-10, 180-11, 180-12, 180-13, 180-14, 180-15, 180-16, 180-17, 180-18, 180-19, 180-20, 180-21, 180-22, 180-23, 180-24, 180-25, 180-26, 180-27, 180-28, 180-29, 180-30, 180-31, 180-32, 180-33, 180-34, 180-35, 180-36, 180-37, 180-38, 180-39, 180-40, 180-41, 180-42, 180-43, 180-44, 180-45, 180-46, 180-47, 180-48, 180-49, 180-50, 180-51, 180-52, 180-53, 180-54, 180-55, 180-56, 180-57, 180-58, 180-59, 180-60, 180-61, 180-62, 180-63, 180-64, 180-65, 180-66, 180-67, 180-68, 180-69, 180-70, 180-71, 180-72, 180-73, 180-74, 180-75, 180-76, 180-77, 180-78, 180-79, 180-80, 180-81, 180-82, 180-83, 180-84, 180-85, 180-86, 180-87, 180-88, 180-89, 180-90, 180-91, 180-92, 180-93, 180-94, 180-95, 180-96, 180-97,
181-1, 181-2, 181-3, 181-4, 181-5, 181-6, 181-7, 181-8, 181-9, 181-10, 181-11, 181-12, 181-13, 181-14, 181-15, 181-16, 181-17, 181-18, 181-19, 181-20, 181-21, 181-22, 181-23, 181-24, 181-25, 181-26, 181-27, 181-28, 181-29, 181-30, 181-31, 181-32, 181-33, 181-34, 181-35, 181-36, 181-37, 181-38, 181-39, 181-40, 181-41, 181-42, 181-43, 181-44, 181-45, 181-46, 181-47, 181-48, 181-49, 181-50, 181-51, 181-52, 181-53, 181-54, 181-55, 181-56, 181-57, 181-58, 181-59, 181-60, 181-61, 181-62, 181-63, 181-64, 181-65, 181-66, 181-67, 181-68, 181-69, 181-70, 181-71, 181-72, 181-73, 181-74, 181-75, 181-76, 181-77, 181-78, 181-79, 181-80, 181-81, 181-82, 181-83, 181-84, 181-85, 181-86, 181-87, 181-88, 181-89, 181-90, 181-91, 181-92, 181-93, 181-94, 181-95, 181-96, 181-97,
182-1, 182-2, 182-3, 182-4, 182-5, 182-6, 182-7, 182-8, 182-9, 182-10, 182-11, 182-12, 182-13, 182-14, 182-15, 182-16, 182-17, 182-18, 182-19, 182-20, 182-21, 182-22, 182-23, 182-24, 182-25, 182-26, 182-27, 182-28, 182-29, 182-30, 182-31, 182-32, 182-33, 182-34, 182-35, 182-36, 182-37, 182-38, 182-39, 182-40, 182-41, 182-42, 182-43, 182-44, 182-45, 182-46, 182-47, 182-48, 182-49, 182-50, 182-51, 182-52, 182-53, 182-54, 182-55, 182-56, 182-57, 182-58, 182-59, 182-60, 182-61, 182-62, 182-63, 182-64, 182-65, 182-66, 182-67, 182-68, 182-69, 182-70, 182-71, 182-72, 182-73, 182-74, 182-75, 182-76, 182-77, 182-78, 182-79, 182-80, 182-81, 182-82, 182-83, 182-84, 182-85, 182-86, 182-87, 182-88, 182-89, 182-90, 182-91, 182-92, 182-93, 182-94, 182-95, 182-96, 182-97,
183-1, 183-2, 183-3, 183-4, 183-5, 183-6, 183-7, 183-8, 183-9, 183-10, 183-11, 183-12, 183-13, 183-14, 183-15, 183-16, 183-17, 183-18, 183-19, 183-20, 183-21, 183-22, 183-23, 183-24, 183-25, 183-26, 183-27, 183-28, 183-29, 183-30, 183-31, 183-32, 183-33, 183-34, 183-35, 183-36, 183-37, 183-38, 183-39, 183-40, 183-41, 183-42, 183-43, 183-44, 183-45, 183-46, 183-47, 183-48, 183-49, 183-50, 183-51, 183-52, 183-53, 183-54, 183-55, 183-56, 183-57, 183-58, 183-59, 183-60, 183-61, 183-62, 183-63, 183-64, 183-65, 183-66, 183-67, 183-68, 183-69, 183-70, 183-71, 183-72, 183-73, 183-74, 183-75, 183-76, 183-77, 183-78, 183-79, 183-80, 183-81, 183-82, 183-83, 183-84, 183-85, 183-86, 183-87, 183-88, 183-89, 183-90, 183-91, 183-92, 183-93, 183-94, 183-95, 183-96, 183-97,
184-1, 184-2, 184-3, 184-4, 184-5, 184-6, 184-7, 184-8, 184-9, 184-10, 184-11, 184-12, 184-13, 184-14, 184-15, 184-16, 184-17, 184-18, 184-19, 184-20, 184-21, 184-22, 184-23, 184-24, 184-25, 184-26, 184-27, 184-28, 184-29, 184-30, 184-31, 184-32, 184-33, 184-34, 184-35, 184-36, 184-37, 184-38, 184-39, 184-40, 184-41, 184-42, 184-43, 184-44, 184-45, 184-46, 184-47, 184-48, 184-49, 184-50, 184-51, 184-52, 184-53, 184-54, 184-55, 184-56, 184-57, 184-58, 184-59, 184-60, 184-61, 184-62, 184-63, 184-64, 184-65, 184-66, 184-67, 184-68, 184-69, 184-70, 184-71, 184-72, 184-73, 184-74, 184-75, 184-76, 184-77, 184-78, 184-79, 184-80, 184-81, 184-82, 184-83, 184-84, 184-85, 184-86, 184-87, 184-88, 184-89, 184-90, 184-91, 184-92, 184-93, 184-94, 184-95, 184-96, 184-97,
185-1, 185-2, 185-3, 185-4, 185-5, 185-6, 185-7, 185-8, 185-9, 185-10, 185-11, 185-12, 185-13, 185-14, 185-15, 185-16, 185-17, 185-18, 185-19, 185-20, 185-21, 185-22, 185-23, 185-24, 185-25, 185-26, 185-27, 185-28, 185-29, 185-30, 185-31, 185-32, 185-33, 185-34, 185-35, 185-36, 185-37, 185-38, 185-39, 185-40, 185-41, 185-42, 185-43, 185-44, 185-45, 185-46, 185-47, 185-48, 185-49, 185-50, 185-51, 185-52, 185-53, 185-54, 185-55, 185-56, 185-57, 185-58, 185-59, 185-60, 185-61, 185-62, 185-63, 185-64, 185-65, 185-66, 185-67, 185-68, 185-69, 185-70, 185-71, 185-72, 185-73, 185-74, 185-75, 185-76, 185-77, 185-78, 185-79, 185-80, 185-81, 185-82, 185-83, 185-84, 185-85, 185-86, 185-87, 185-88, 185-89, 185-90, 185-91, 185-92, 185-93, 185-94, 185-95, 185-96, 185-97,
186-1, 186-2, 186-3, 186-4, 186-5, 186-6, 186-7, 186-8, 186-9, 186-10, 186-11, 186-12, 186-13, 186-14, 186-15, 186-16, 186-17, 186-18, 186-19, 186-20, 186-21, 186-22, 186-23, 186-24, 186-25, 186-26, 186-27, 186-28, 186-29, 186-30, 186-31, 186-32, 186-33, 186-34, 186-35, 186-36, 186-37, 186-38, 186-39, 186-40, 186-41, 186-42, 186-43, 186-44, 186-45, 186-46, 186-47, 186-48, 186-49, 186-50, 186-51, 186-52, 186-53, 186-54, 186-55, 186-56, 186-57, 186-58, 186-59, 186-60, 186-61, 186-62, 186-63, 186-64, 186-65, 186-66, 186-67, 186-68, 186-69, 186-70, 186-71, 186-72, 186-73, 186-74, 186-75, 186-76, 186-77, 186-78, 186-79, 186-80, 186-81, 186-82, 186-83, 186-84, 186-85, 186-86, 186-87, 186-88, 186-89, 186-90, 186-91, 186-92, 186-93, 186-94, 186-95, 186-96, 186-97,
187-1, 187-2, 187-3, 187-4, 187-5, 187-6, 187-7, 187-8, 187-9, 187-10, 187-11, 187-12, 187-13, 187-14, 187-15, 187-16, 187-17, 187-18, 187-19, 187-20, 187-21, 187-22, 187-23, 187-24, 187-25, 187-26, 187-27, 187-28, 187-29, 187-30, 187-31, 187-32, 187-33, 187-34, 187-35, 187-36, 187-37, 187-38, 187-39, 187-40, 187-41, 187-42, 187-43, 187-44, 187-45, 187-46, 187-47, 187-48, 187-49, 187-50, 187-51, 187-52, 187-53, 187-54, 187-55, 187-56, 187-57, 187-58, 187-59, 187-60, 187-61, 187-62, 187-63, 187-64, 187-65, 187-66, 187-67, 187-68, 187-69, 187-70, 187-71, 187-72, 187-73, 187-74, 187-75, 187-76, 187-77, 187-78, 187-79, 187-80, 187-81, 187-82, 187-83, 187-84, 187-85, 187-86, 187-87, 187-88, 187-89, 187-90, 187-91, 187-92, 187-93, 187-94, 187-95, 187-96, 187-97,
188-1, 188-2, 188-3, 188-4, 188-5, 188-6, 188-7, 188-8, 188-9, 188-10, 188-11, 188-12, 188-13, 188-14, 188-15, 188-16, 188-17, 188-18, 188-19, 188-20, 188-21, 188-22, 188-23, 188-24, 188-25, 188-26, 188-27, 188-28, 188-29, 188-30, 188-31, 188-32, 188-33, 188-34, 188-35, 188-36, 188-37, 188-38, 188-39, 188-40, 188-41, 188-42, 188-43, 188-44, 188-45, 188-46, 188-47, 188-48, 188-49, 188-50, 188-51, 188-52, 188-53, 188-54, 188-55, 188-56, 188-57, 188-58, 188-59, 188-60, 188-61, 188-62, 188-63, 188-64, 188-65, 188-66, 188-67, 188-68, 188-69, 188-70, 188-71, 188-72, 188-73, 188-74, 188-75, 188-76, 188-77, 188-78, 188-79, 188-80, 188-81, 188-82, 188-83, 188-84, 188-85, 188-86, 188-87, 188-88, 188-89, 188-90, 188-91, 188-92, 188-93, 188-94, 188-95, 188-96, 188-97,
189-1, 189-2, 189-3, 189-4, 189-5, 189-6, 189-7, 189-8, 189-9, 189-10, 189-11, 189-12, 189-13, 189-14, 189-15, 189-16, 189-17, 189-18, 189-19, 189-20, 189-21, 189-22, 189-23, 189-24, 189-25, 189-26, 189-27, 189-28, 189-29, 189-30, 189-31, 189-32, 189-33, 189-34, 189-35, 189-36, 189-37, 189-38, 189-39, 189-40, 189-41, 189-42, 189-43, 189-44, 189-45, 189-46, 189-47, 189-48, 189-49, 189-50, 189-51, 189-52, 189-53, 189-54, 189-55, 189-56, 189-57, 189-58, 189-59, 189-60, 189-61, 189-62, 189-63, 189-64, 189-65, 189-66, 189-67, 189-68, 189-69, 189-70, 189-71, 189-72, 189-73, 189-74, 189-75, 189-76, 189-77, 189-78, 189-79, 189-80, 189-81, 189-82, 189-83, 189-84, 189-85, 189-86, 189-87, 189-88, 189-89, 189-90, 189-91, 189-92, 189-93, 189-94, 189-95, 189-96, 189-97,
190-1, 190-2, 190-3, 190-4, 190-5, 190-6, 190-7, 190-8, 190-9, 190-10, 190-11, 190-12, 190-13, 190-14, 190-15, 190-16, 190-17, 190-18, 190-19, 190-20, 190-21, 190-22, 190-23, 190-24, 190-25, 190-26, 190-27, 190-28, 190-29, 190-30, 190-31, 190-32, 190-33, 190-34, 190-35, 190-36, 190-37, 190-38, 190-39, 190-40, 190-41, 190-42, 190-43, 190-44, 190-45, 190-46, 190-47, 190-48, 190-49, 190-50, 190-51, 190-52, 190-53, 190-54, 190-55, 190-56, 190-57, 190-58, 190-59, 190-60, 190-61, 190-62, 190-63, 190-64, 190-65, 190-66, 190-67, 190-68, 190-69, 190-70, 190-71, 190-72, 190-73, 190-74, 190-75, 190-76, 190-77, 190-78, 190-79, 190-80, 190-81, 190-82, 190-83, 190-84, 190-85, 190-86, 190-87, 190-88, 190-89, 190-90, 190-91, 190-92, 190-93, 190-94, 190-95, 190-96, 190-97,
191-1, 191-2, 191-3, 191-4, 191-5, 191-6, 191-7, 191-8, 191-9, 191-10, 191-11, 191-12, 191-13, 191-14, 191-15, 191-16, 191-17, 191-18, 191-19, 191-20, 191-21, 191-22, 191-23, 191-24, 191-25, 191-26, 191-27, 191-28, 191-29, 191-30, 191-31, 191-32, 191-33, 191-34, 191-35, 191-36, 191-37, 191-38, 191-39, 191-40, 191-41, 191-42, 191-43, 191-44, 191-45, 191-46, 191-47, 191-48, 191-49, 191-50, 191-51, 191-52, 191-53, 191-54, 191-55, 191-56, 191-57, 191-58, 191-59, 191-60, 191-61, 191-62, 191-63, 191-64, 191-65, 191-66, 191-67, 191-68, 191-69, 191-70, 191-71, 191-72, 191-73, 191-74, 191-75, 191-76, 191-77, 191-78, 191-79, 191-80, 191-81, 191-82, 191-83, 191-84, 191-85, 191-86, 191-87, 191-88, 191-89, 191-90, 191-91, 191-92, 191-93, 191-94, 191-95, 191-96, 191-97,
192-1, 192-2, 192-3, 192-4, 192-5, 192-6, 192-7, 192-8, 192-9, 192-10, 192-11, 192-12, 192-13, 192-14, 192-15, 192-16, 192-17, 192-18, 192-19, 192-20, 192-21, 192-22, 192-23, 192-24, 192-25, 192-26, 192-27, 192-28, 192-29, 192-30, 192-31, 192-32, 192-33, 192-34, 192-35, 192-36, 192-37, 192-38, 192-39, 192-40, 192-41, 192-42, 192-43, 192-44, 192-45, 192-46, 192-47, 192-48, 192-49, 192-50, 192-51, 192-52, 192-53, 192-54, 192-55, 192-56, 192-57, 192-58, 192-59, 192-60, 192-61, 192-62, 192-63, 192-64, 192-65, 192-66, 192-67, 192-68, 192-69, 192-70, 192-71, 192-72, 192-73, 192-74, 192-75, 192-76, 192-77, 192-78, 192-79, 192-80, 192-81, 192-82, 192-83, 192-84, 192-85, 192-86, 192-87, 192-88, 192-89, 192-90, 192-91, 192-92, 192-93, 192-94, 192-95, 192-96, 192-97,
193-1, 193-2, 193-3, 193-4, 193-5, 193-6, 193-7, 193-8, 193-9, 193-10, 193-11, 193-12, 193-13, 193-14, 193-15, 193-16, 193-17, 193-18, 193-19, 193-20, 193-21, 193-22, 193-23, 193-24, 193-25, 193-26, 193-27, 193-28, 193-29, 193-30, 193-31, 193-32, 193-33, 193-34, 193-35, 193-36, 193-37, 193-38, 193-39, 193-40, 193-41, 193-42, 193-43, 193-44, 193-45, 193-46, 193-47, 193-48, 193-49, 193-50, 193-51, 193-52, 193-53, 193-54, 193-55, 193-56, 193-57, 193-58, 193-59, 193-60, 193-61, 193-62, 193-63, 193-64, 193-65, 193-66, 193-67, 193-68, 193-69, 193-70, 193-71, 193-72, 193-73, 193-74, 193-75, 193-76, 193-77, 193-78, 193-79, 193-80, 193-81, 193-82, 193-83, 193-84, 193-85, 193-86, 193-87, 193-88, 193-89, 193-90, 193-91, 193-92, 193-93, 193-94, 193-95, 193-96, 193-97,
194-1, 194-2, 194-3, 194-4, 194-5, 194-6, 194-7, 194-8, 194-9, 194-10, 194-11, 194-12, 194-13, 194-14, 194-15, 194-16, 194-17, 194-18, 194-19, 194-20, 194-21, 194-22, 194-23, 194-24, 194-25, 194-26, 194-27, 194-28, 194-29, 194-30, 194-31, 194-32, 194-33, 194-34, 194-35, 194-36, 194-37, 194-38, 194-39, 194-40, 194-41, 194-42, 194-43, 194-44, 194-45, 194-46, 194-47, 194-48, 194-49, 194-50, 194-51, 194-52, 194-53, 194-54, 194-55, 194-56, 194-57, 194-58, 194-59, 194-60, 194-61, 194-62, 194-63, 194-64, 194-65, 194-66, 194-67, 194-68, 194-69, 194-70, 194-71, 194-72, 194-73, 194-74, 194-75, 194-76, 194-77, 194-78, 194-79, 194-80, 194-81, 194-82, 194-83, 194-84, 194-85, 194-86, 194-87, 194-88, 194-89, 194-90, 194-91, 194-92, 194-93, 194-94, 194-95, 194-96, 194-97,
195-1, 195-2, 195-3, 195-4, 195-5, 195-6, 195-7, 195-8, 195-9, 195-10, 195-11, 195-12, 195-13, 195-14, 195-15, 195-16, 195-17, 195-18, 195-19, 195-20, 195-21, 195-22, 195-23, 195-24, 195-25, 195-26, 195-27, 195-28, 195-29, 195-30, 195-31, 195-32, 195-33, 195-34, 195-35, 195-36, 195-37, 195-38, 195-39, 195-40, 195-41, 195-42, 195-43, 195-44, 195-45, 195-46, 195-47, 195-48, 195-49, 195-50, 195-51, 195-52, 195-53, 195-54, 195-55, 195-56, 195-57, 195-58, 195-59, 195-60, 195-61, 195-62, 195-63, 195-64, 195-65, 195-66, 195-67, 195-68, 195-69, 195-70, 195-71, 195-72, 195-73, 195-74, 195-75, 195-76, 195-77, 195-78, 195-79, 195-80, 195-81, 195-82, 195-83, 195-84, 195-85, 195-86, 195-87, 195-88, 195-89, 195-90, 195-91, 195-92, 195-93, 195-94, 195-95, 195-96, 195-97,
196-1, 196-2, 196-3, 196-4, 196-5, 196-6, 196-7, 196-8, 196-9, 196-10, 196-11, 196-12, 196-13, 196-14, 196-15, 196-16, 196-17, 196-18, 196-19, 196-20, 196-21, 196-22, 196-23, 196-24, 196-25, 196-26, 196-27, 196-28, 196-29, 196-30, 196-31, 196-32, 196-33, 196-34, 196-35, 196-36, 196-37, 196-38, 196-39, 196-40, 196-41, 196-42, 196-43, 196-44, 196-45, 196-46, 196-47, 196-48, 196-49, 196-50, 196-51, 196-52, 196-53, 196-54, 196-55, 196-56, 196-57, 196-58, 196-59, 196-60, 196-61, 196-62, 196-63, 196-64, 196-65, 196-66, 196-67, 196-68, 196-69, 196-70, 196-71, 196-72, 196-73, 196-74, 196-75, 196-76, 196-77, 196-78, 196-79, 196-80, 196-81, 196-82, 196-83, 196-84, 196-85, 196-86, 196-87, 196-88, 196-89, 196-90, 196-91, 196-92, 196-93, 196-94, 196-95, 196-96, 196-97,
197-1, 197-2, 197-3, 197-4, 197-5, 197-6, 197-7, 197-8, 197-9, 197-10, 197-11, 197-12, 197-13, 197-14, 197-15, 197-16, 197-17, 197-18, 197-19, 197-20, 197-21, 197-22, 197-23, 197-24, 197-25, 197-26, 197-27, 197-28, 197-29, 197-30, 197-31, 197-32, 197-33, 197-34, 197-35, 197-36, 197-37, 197-38, 197-39, 197-40, 197-41, 197-42, 197-43, 197-44, 197-45, 197-46, 197-47, 197-48, 197-49, 197-50, 197-51, 197-52, 197-53, 197-54, 197-55, 197-56, 197-57, 197-58, 197-59, 197-60, 197-61, 197-62, 197-63, 197-64, 197-65, 197-66, 197-67, 197-68, 197-69, 197-70, 197-71, 197-72, 197-73, 197-74, 197-75, 197-76, 197-77, 197-78, 197-79, 197-80, 197-81, 197-82, 197-83, 197-84, 197-85, 197-86, 197-87, 197-88, 197-89, 197-90, 197-91, 197-92, 197-93, 197-94, 197-95, 197-96, 197-97,
198-1, 198-2, 198-3, 198-4, 198-5, 198-6, 198-7, 198-8, 198-9, 198-10, 198-11, 198-12, 198-13, 198-14, 198-15, 198-16, 198-17, 198-18, 198-19, 198-20, 198-21, 198-22, 198-23, 198-24, 198-25, 198-26, 198-27, 198-28, 198-29, 198-30, 198-31, 198-32, 198-33, 198-34, 198-35, 198-36, 198-37, 198-38, 198-39, 198-40, 198-41, 198-42, 198-43, 198-44, 198-45, 198-46, 198-47, 198-48, 198-49, 198-50, 198-51, 198-52, 198-53, 198-54, 198-55, 198-56, 198-57, 198-58, 198-59, 198-60, 198-61, 198-62, 198-63, 198-64, 198-65, 198-66, 198-67, 198-68, 198-69, 198-70, 198-71, 198-72, 198-73, 198-74, 198-75, 198-76, 198-77, 198-78, 198-79, 198-80, 198-81, 198-82, 198-83, 198-84, 198-85, 198-86, 198-87, 198-88, 198-89, 198-90, 198-91, 198-92, 198-93, 198-94, 198-95, 198-96, 198-97,
199-1, 199-2, 199-3, 199-4, 199-5, 199-6, 199-7, 199-8, 199-9, 199-10, 199-11, 199-12, 199-13, 199-14, 199-15, 199-16, 199-17, 199-18, 199-19, 199-20, 199-21, 199-22, 199-23, 199-24, 199-25, 199-26, 199-27, 199-28, 199-29, 199-30, 199-31, 199-32, 199-33, 199-34, 199-35, 199-36, 199-37, 199-38, 199-39, 199-40, 199-41, 199-42, 199-43, 199-44, 199-45, 199-46, 199-47, 199-48, 199-49, 199-50, 199-51, 199-52, 199-53, 199-54, 199-55, 199-56, 199-57, 199-58, 199-59, 199-60, 199-61, 199-62, 199-63, 199-64, 199-65, 199-66, 199-67, 199-68, 199-69, 199-70, 199-71, 199-72, 199-73, 199-74, 199-75, 199-76, 199-77, 199-78, 199-79, 199-80, 199-81, 199-82, 199-83, 199-84, 199-85, 199-86, 199-87, 199-88, 199-89, 199-90, 199-91, 199-92, 199-93, 199-94, 199-95, 199-96, 199-97,
200-1, 200-2, 200-3, 200-4, 200-5, 200-6, 200-7, 200-8, 200-9, 200-10, 200-11, 200-12, 200-13, 200-14, 200-15, 200-16, 200-17, 200-18, 200-19, 200-20, 200-21, 200-22, 200-23, 200-24, 200-25, 200-26, 200-27, 200-28, 200-29, 200-30, 200-31, 200-32, 200-33, 200-34, 200-35, 200-36, 200-37, 200-38, 200-39, 200-40, 200-41, 200-42, 200-43, 200-44, 200-45, 200-46, 200-47, 200-48, 200-49, 200-50, 200-51, 200-52, 200-53, 200-54, 200-55, 200-56, 200-57, 200-58, 200-59, 200-60, 200-61, 200-62, 200-63, 200-64, 200-65, 200-66, 200-67, 200-68, 200-69, 200-70, 200-71, 200-72, 200-73, 200-74, 200-75, 200-76, 200-77, 200-78, 200-79, 200-80, 200-81, 200-82, 200-83, 200-84, 200-85, 200-86, 200-87, 200-88, 200-89, 200-90, 200-91, 200-92, 200-93, 200-94, 200-95, 200-96, 200-97,
201-1, 201-2, 201-3, 201-4, 201-5, 201-6, 201-7, 201-8, 201-9, 201-10, 201-11, 201-12, 201-13, 201-14, 201-15, 201-16, 201-17, 201-18, 201-19, 201-20, 201-21, 201-22, 201-23, 201-24, 201-25, 201-26, 201-27, 201-28, 201-29, 201-30, 201-31, 201-32, 201-33, 201-34, 201-35, 201-36, 201-37, 201-38, 201-39, 201-40, 201-41, 201-42, 201-43, 201-44, 201-45, 201-46, 201-47, 201-48, 201-49, 201-50, 201-51, 201-52, 201-53, 201-54, 201-55, 201-56, 201-57, 201-58, 201-59, 201-60, 201-61, 201-62, 201-63, 201-64, 201-65, 201-66, 201-67, 201-68, 201-69, 201-70, 201-71, 201-72, 201-73, 201-74, 201-75, 201-76, 201-77, 201-78, 201-79, 201-80, 201-81, 201-82, 201-83, 201-84, 201-85, 201-86, 201-87, 201-88, 201-89, 201-90, 201-91, 201-92, 201-93, 201-94, 201-95, 201-96, 201-97,
202-1, 202-2, 202-3, 202-4, 202-5, 202-6, 202-7, 202-8, 202-9, 202-10, 202-11, 202-12, 202-13, 202-14, 202-15, 202-16, 202-17, 202-18, 202-19, 202-20, 202-21, 202-22, 202-23, 202-24, 202-25, 202-26, 202-27, 202-28, 202-29, 202-30, 202-31, 202-32, 202-33, 202-34, 202-35, 202-36, 202-37, 202-38, 202-39, 202-40, 202-41, 202-42, 202-43, 202-44, 202-45, 202-46, 202-47, 202-48, 202-49, 202-50, 202-51, 202-52, 202-53, 202-54, 202-55, 202-56, 202-57, 202-58, 202-59, 202-60, 202-61, 202-62, 202-63, 202-64, 202-65, 202-66, 202-67, 202-68, 202-69, 202-70, 202-71, 202-72, 202-73, 202-74, 202-75, 202-76, 202-77, 202-78, 202-79, 202-80, 202-81, 202-82, 202-83, 202-84, 202-85, 202-86, 202-87, 202-88, 202-89, 202-90, 202-91, 202-92, 202-93, 202-94, 202-95, 202-96, 202-97,
203-1, 203-2, 203-3, 203-4, 203-5, 203-6, 203-7, 203-8, 203-9, 203-10, 203-11, 203-12, 203-13, 203-14, 203-15, 203-16, 203-17, 203-18, 203-19, 203-20, 203-21, 203-22, 203-23, 203-24, 203-25, 203-26, 203-27, 203-28, 203-29, 203-30, 203-31, 203-32, 203-33, 203-34, 203-35, 203-36, 203-37, 203-38, 203-39, 203-40, 203-41, 203-42, 203-43, 203-44, 203-45, 203-46, 203-47, 203-48, 203-49, 203-50, 203-51, 203-52, 203-53, 203-54, 203-55, 203-56, 203-57, 203-58, 203-59, 203-60, 203-61, 203-62, 203-63, 203-64, 203-65, 203-66, 203-67, 203-68, 203-69, 203-70, 203-71, 203-72, 203-73, 203-74, 203-75, 203-76, 203-77, 203-78, 203-79, 203-80, 203-81, 203-82, 203-83, 203-84, 203-85, 203-86, 203-87, 203-88, 203-89, 203-90, 203-91, 203-92, 203-93, 203-94, 203-95, 203-96, 203-97,
204-1, 204-2, 204-3, 204-4, 204-5, 204-6, 204-7, 204-8, 204-9, 204-10, 204-11, 204-12, 204-13, 204-14, 204-15, 204-16, 204-17, 204-18, 204-19, 204-20, 204-21, 204-22, 204-23, 204-24, 204-25, 204-26, 204-27, 204-28, 204-29, 204-30, 204-31, 204-32, 204-33, 204-34, 204-35, 204-36, 204-37, 204-38, 204-39, 204-40, 204-41, 204-42, 204-43, 204-44, 204-45, 204-46, 204-47, 204-48, 204-49, 204-50, 204-51, 204-52, 204-53, 204-54, 204-55, 204-56, 204-57, 204-58, 204-59, 204-60, 204-61, 204-62, 204-63, 204-64, 204-65, 204-66, 204-67, 204-68, 204-69, 204-70, 204-71, 204-72, 204-73, 204-74, 204-75, 204-76, 204-77, 204-78, 204-79, 204-80, 204-81, 204-82, 204-83, 204-84, 204-85, 204-86, 204-87, 204-88, 204-89, 204-90, 204-91, 204-92, 204-93, 204-94, 204-95, 204-96, 204-97,
205-1, 205-2, 205-3, 205-4, 205-5, 205-6, 205-7, 205-8, 205-9, 205-10, 205-11, 205-12, 205-13, 205-14, 205-15, 205-16, 205-17, 205-18, 205-19, 205-20, 205-21, 205-22, 205-23, 205-24, 205-25, 205-26, 205-27, 205-28, 205-29, 205-30, 205-31, 205-32, 205-33, 205-34, 205-35, 205-36, 205-37, 205-38, 205-39, 205-40, 205-41, 205-42, 205-43, 205-44, 205-45, 205-46, 205-47, 205-48, 205-49, 205-50, 205-51, 205-52, 205-53, 205-54, 205-55, 205-56, 205-57, 205-58, 205-59, 205-60, 205-61, 205-62, 205-63, 205-64, 205-65, 205-66, 205-67, 205-68, 205-69, 205-70, 205-71, 205-72, 205-73, 205-74, 205-75, 205-76, 205-77, 205-78, 205-79, 205-80, 205-81, 205-82, 205-83, 205-84, 205-85, 205-86, 205-87, 205-88, 205-89, 205-90, 205-91, 205-92, 205-93, 205-94, 205-95, 205-96, 205-97,
206-1, 206-2, 206-3, 206-4, 206-5, 206-6, 206-7, 206-8, 206-9, 206-10, 206-11, 206-12, 206-13, 206-14, 206-15, 206-16, 206-17, 206-18, 206-19, 206-20, 206-21, 206-22, 206-23, 206-24, 206-25, 206-26, 206-27, 206-28, 206-29, 206-30, 206-31, 206-32, 206-33, 206-34, 206-35, 206-36, 206-37, 206-38, 206-39, 206-40, 206-41, 206-42, 206-43, 206-44, 206-45, 206-46, 206-47, 206-48, 206-49, 206-50, 206-51, 206-52, 206-53, 206-54, 206-55, 206-56, 206-57, 206-58, 206-59, 206-60, 206-61, 206-62, 206-63, 206-64, 206-65, 206-66, 206-67, 206-68, 206-69, 206-70, 206-71, 206-72, 206-73, 206-74, 206-75, 206-76, 206-77, 206-78, 206-79, 206-80, 206-81, 206-82, 206-83, 206-84, 206-85, 206-86, 206-87, 206-88, 206-89, 206-90, 206-91, 206-92, 206-93, 206-94, 206-95, 206-96, 206-97,
207-1, 207-2, 207-3, 207-4, 207-5, 207-6, 207-7, 207-8, 207-9, 207-10, 207-11, 207-12, 207-13, 207-14, 207-15, 207-16, 207-17, 207-18, 207-19, 207-20, 207-21, 207-22, 207-23, 207-24, 207-25, 207-26, 207-27, 207-28, 207-29, 207-30, 207-31, 207-32, 207-33, 207-34, 207-35, 207-36, 207-37, 207-38, 207-39, 207-40, 207-41, 207-42, 207-43, 207-44, 207-45, 207-46, 207-47, 207-48, 207-49, 207-50, 207-51, 207-52, 207-53, 207-54, 207-55, 207-56, 207-57, 207-58, 207-59, 207-60, 207-61, 207-62, 207-63, 207-64, 207-65, 207-66, 207-67, 207-68, 207-69, 207-70, 207-71, 207-72, 207-73, 207-74, 207-75, 207-76, 207-77, 207-78, 207-79, 207-80, 207-81, 207-82, 207-83, 207-84, 207-85, 207-86, 207-87, 207-88, 207-89, 207-90, 207-91, 207-92, 207-93, 207-94, 207-95, 207-96, 207-97,
208-1, 208-2, 208-3, 208-4, 208-5, 208-6, 208-7, 208-8, 208-9, 208-10, 208-11, 208-12, 208-13, 208-14, 208-15, 208-16, 208-17, 208-18, 208-19, 208-20, 208-21, 208-22, 208-23, 208-24, 208-25, 208-26, 208-27, 208-28, 208-29, 208-30, 208-31, 208-32, 208-33, 208-34, 208-35, 208-36, 208-37, 208-38, 208-39, 208-40, 208-41, 208-42, 208-43, 208-44, 208-45, 208-46, 208-47, 208-48, 208-49, 208-50, 208-51, 208-52, 208-53, 208-54, 208-55, 208-56, 208-57, 208-58, 208-59, 208-60, 208-61, 208-62, 208-63, 208-64, 208-65, 208-66, 208-67, 208-68, 208-69, 208-70, 208-71, 208-72, 208-73, 208-74, 208-75, 208-76, 208-77, 208-78, 208-79, 208-80, 208-81, 208-82, 208-83, 208-84, 208-85, 208-86, 208-87, 208-88, 208-89, 208-90, 208-91, 208-92, 208-93, 208-94, 208-95, 208-96, 208-97,
209-1, 209-2, 209-3, 209-4, 209-5, 209-6, 209-7, 209-8, 209-9, 209-10, 209-11, 209-12, 209-13, 209-14, 209-15, 209-16, 209-17, 209-18, 209-19, 209-20, 209-21, 209-22, 209-23, 209-24, 209-25, 209-26, 209-27, 209-28, 209-29, 209-30, 209-31, 209-32, 209-33, 209-34, 209-35, 209-36, 209-37, 209-38, 209-39, 209-40, 209-41, 209-42, 209-43, 209-44, 209-45, 209-46, 209-47, 209-48, 209-49, 209-50, 209-51, 209-52, 209-53, 209-54, 209-55, 209-56, 209-57, 209-58, 209-59, 209-60, 209-61, 209-62, 209-63, 209-64, 209-65, 209-66, 209-67, 209-68, 209-69, 209-70, 209-71, 209-72, 209-73, 209-74, 209-75, 209-76, 209-77, 209-78, 209-79, 209-80, 209-81, 209-82, 209-83, 209-84, 209-85, 209-86, 209-87, 209-88, 209-89, 209-90, 209-91, 209-92, 209-93, 209-94, 209-95, 209-96, 209-97,
210-1, 210-2, 210-3, 210-4, 210-5, 210-6, 210-7, 210-8, 210-9, 210-10, 210-11, 210-12, 210-13, 210-14, 210-15, 210-16, 210-17, 210-18, 210-19, 210-20, 210-21, 210-22, 210-23, 210-24, 210-25, 210-26, 210-27, 210-28, 210-29, 210-30, 210-31, 210-32, 210-33, 210-34, 210-35, 210-36, 210-37, 210-38, 210-39, 210-40, 210-41, 210-42, 210-43, 210-44, 210-45, 210-46, 210-47, 210-48, 210-49, 210-50, 210-51, 210-52, 210-53, 210-54, 210-55, 210-56, 210-57, 210-58, 210-59, 210-60, 210-61, 210-62, 210-63, 210-64, 210-65, 210-66, 210-67, 210-68, 210-69, 210-70, 210-71, 210-72, 210-73, 210-74, 210-75, 210-76, 210-77, 210-78, 210-79, 210-80, 210-81, 210-82, 210-83, 210-84, 210-85, 210-86, 210-87, 210-88, 210-89, 210-90, 210-91, 210-92, 210-93, 210-94, 210-95, 210-96, 210-97,
211-1, 211-2, 211-3, 211-4, 211-5, 211-6, 211-7, 211-8, 211-9, 211-10, 211-11, 211-12, 211-13, 211-14, 211-15, 211-16, 211-17, 211-18, 211-19, 211-20, 211-21, 211-22, 211-23, 211-24, 211-25, 211-26, 211-27, 211-28, 211-29, 211-30, 211-31, 211-32, 211-33, 211-34, 211-35, 211-36, 211-37, 211-38, 211-39, 211-40, 211-41, 211-42, 211-43, 211-44, 211-45, 211-46, 211-47, 211-48, 211-49, 211-50, 211-51, 211-52, 211-53, 211-54, 211-55, 211-56, 211-57, 211-58, 211-59, 211-60, 211-61, 211-62, 211-63, 211-64, 211-65, 211-66, 211-67, 211-68, 211-69, 211-70, 211-71, 211-72, 211-73, 211-74, 211-75, 211-76, 211-77, 211-78, 211-79, 211-80, 211-81, 211-82, 211-83, 211-84, 211-85, 211-86, 211-87, 211-88, 211-89, 211-90, 211-91, 211-92, 211-93, 211-94, 211-95, 211-96, 211-97,
212-1, 212-2, 212-3, 212-4, 212-5, 212-6, 212-7, 212-8, 212-9, 212-10, 212-11, 212-12, 212-13, 212-14, 212-15, 212-16, 212-17, 212-18, 212-19, 212-20, 212-21, 212-22, 212-23, 212-24, 212-25, 212-26, 212-27, 212-28, 212-29, 212-30, 212-31, 212-32, 212-33, 212-34, 212-35, 212-36, 212-37, 212-38, 212-39, 212-40, 212-41, 212-42, 212-43, 212-44, 212-45, 212-46, 212-47, 212-48, 212-49, 212-50, 212-51, 212-52, 212-53, 212-54, 212-55, 212-56, 212-57, 212-58, 212-59, 212-60, 212-61, 212-62, 212-63, 212-64, 212-65, 212-66, 212-67, 212-68, 212-69, 212-70, 212-71, 212-72, 212-73, 212-74, 212-75, 212-76, 212-77, 212-78, 212-79, 212-80, 212-81, 212-82, 212-83, 212-84, 212-85, 212-86, 212-87, 212-88, 212-89, 212-90, 212-91, 212-92, 212-93, 212-94, 212-95, 212-96, 212-97,
213-1, 213-2, 213-3, 213-4, 213-5, 213-6, 213-7, 213-8, 213-9, 213-10, 213-11, 213-12, 213-13, 213-14, 213-15, 213-16, 213-17, 213-18, 213-19, 213-20, 213-21, 213-22, 213-23, 213-24, 213-25, 213-26, 213-27, 213-28, 213-29, 213-30, 213-31, 213-32, 213-33, 213-34, 213-35, 213-36, 213-37, 213-38, 213-39, 213-40, 213-41, 213-42, 213-43, 213-44, 213-45, 213-46, 213-47, 213-48, 213-49, 213-50, 213-51, 213-52, 213-53, 213-54, 213-55, 213-56, 213-57, 213-58, 213-59, 213-60, 213-61, 213-62, 213-63, 213-64, 213-65, 213-66, 213-67, 213-68, 213-69, 213-70, 213-71, 213-72, 213-73, 213-74, 213-75, 213-76, 213-77, 213-78, 213-79, 213-80, 213-81, 213-82, 213-83, 213-84, 213-85, 213-86, 213-87, 213-88, 213-89, 213-90, 213-91, 213-92, 213-93, 213-94, 213-95, 213-96, 213-97,
214-1, 214-2, 214-3, 214-4, 214-5, 214-6, 214-7, 214-8, 214-9, 214-10, 214-11, 214-12, 214-13, 214-14, 214-15, 214-16, 214-17, 214-18, 214-19, 214-20, 214-21, 214-22, 214-23, 214-24, 214-25, 214-26, 214-27, 214-28, 214-29, 214-30, 214-31, 214-32, 214-33, 214-34, 214-35, 214-36, 214-37, 214-38, 214-39, 214-40, 214-41, 214-42, 214-43, 214-44, 214-45, 214-46, 214-47, 214-48, 214-49, 214-50, 214-51, 214-52, 214-53, 214-54, 214-55, 214-56, 214-57, 214-58, 214-59, 214-60, 214-61, 214-62, 214-63, 214-64, 214-65, 214-66, 214-67, 214-68, 214-69, 214-70, 214-71, 214-72, 214-73, 214-74, 214-75, 214-76, 214-77, 214-78, 214-79, 214-80, 214-81, 214-82, 214-83, 214-84, 214-85, 214-86, 214-87, 214-88, 214-89, 214-90, 214-91, 214-92, 214-93, 214-94, 214-95, 214-96, 214-97,
215-1, 215-2, 215-3, 215-4, 215-5, 215-6, 215-7, 215-8, 215-9, 215-10, 215-11, 215-12, 215-13, 215-14, 215-15, 215-16, 215-17, 215-18, 215-19, 215-20, 215-21, 215-22, 215-23, 215-24, 215-25, 215-26, 215-27, 215-28, 215-29, 215-30, 215-31, 215-32, 215-33, 215-34, 215-35, 215-36, 215-37, 215-38, 215-39, 215-40, 215-41, 215-42, 215-43, 215-44, 215-45, 215-46, 215-47, 215-48, 215-49, 215-50, 215-51, 215-52, 215-53, 215-54, 215-55, 215-56, 215-57, 215-58, 215-59, 215-60, 215-61, 215-62, 215-63, 215-64, 215-65, 215-66, 215-67, 215-68, 215-69, 215-70, 215-71, 215-72, 215-73, 215-74, 215-75, 215-76, 215-77, 215-78, 215-79, 215-80, 215-81, 215-82, 215-83, 215-84, 215-85, 215-86, 215-87, 215-88, 215-89, 215-90, 215-91, 215-92, 215-93, 215-94, 215-95, 215-96, 215-97,
216-1, 216-2, 216-3, 216-4, 216-5, 216-6, 216-7, 216-8, 216-9, 216-10, 216-11, 216-12, 216-13, 216-14, 216-15, 216-16, 216-17, 216-18, 216-19, 216-20, 216-21, 216-22, 216-23, 216-24, 216-25, 216-26, 216-27, 216-28, 216-29, 216-30, 216-31, 216-32, 216-33, 216-34, 216-35, 216-36, 216-37, 216-38, 216-39, 216-40, 216-41, 216-42, 216-43, 216-44, 216-45, 216-46, 216-47, 216-48, 216-49, 216-50, 216-51, 216-52, 216-53, 216-54, 216-55, 216-56, 216-57, 216-58, 216-59, 216-60, 216-61, 216-62, 216-63, 216-64, 216-65, 216-66, 216-67, 216-68, 216-69, 216-70, 216-71, 216-72, 216-73, 216-74, 216-75, 216-76, 216-77, 216-78, 216-79, 216-80, 216-81, 216-82, 216-83, 216-84, 216-85, 216-86, 216-87, 216-88, 216-89, 216-90, 216-91, 216-92, 216-93, 216-94, 216-95, 216-96, 216-97,
217-1, 217-2, 217-3, 217-4, 217-5, 217-6, 217-7, 217-8, 217-9, 217-10, 217-11, 217-12, 217-13, 217-14, 217-15, 217-16, 217-17, 217-18, 217-19, 217-20, 217-21, 217-22, 217-23, 217-24, 217-25, 217-26, 217-27, 217-28, 217-29, 217-30, 217-31, 217-32, 217-33, 217-34, 217-35, 217-36, 217-37, 217-38, 217-39, 217-40, 217-41, 217-42, 217-43, 217-44, 217-45, 217-46, 217-47, 217-48, 217-49, 217-50, 217-51, 217-52, 217-53, 217-54, 217-55, 217-56, 217-57, 217-58, 217-59, 217-60, 217-61, 217-62, 217-63, 217-64, 217-65, 217-66, 217-67, 217-68, 217-69, 217-70, 217-71, 217-72, 217-73, 217-74, 217-75, 217-76, 217-77, 217-78, 217-79, 217-80, 217-81, 217-82, 217-83, 217-84, 217-85, 217-86, 217-87, 217-88, 217-89, 217-90, 217-91, 217-92, 217-93, 217-94, 217-95, 217-96, 217-97,
218-1, 218-2, 218-3, 218-4, 218-5, 218-6, 218-7, 218-8, 218-9, 218-10, 218-11, 218-12, 218-13, 218-14, 218-15, 218-16, 218-17, 218-18, 218-19, 218-20, 218-21, 218-22, 218-23, 218-24, 218-25, 218-26, 218-27, 218-28, 218-29, 218-30, 218-31, 218-32, 218-33, 218-34, 218-35, 218-36, 218-37, 218-38, 218-39, 218-40, 218-41, 218-42, 218-43, 218-44, 218-45, 218-46, 218-47, 218-48, 218-49, 218-50, 218-51, 218-52, 218-53, 218-54, 218-55, 218-56, 218-57, 218-58, 218-59, 218-60, 218-61, 218-62, 218-63, 218-64, 218-65, 218-66, 218-67, 218-68, 218-69, 218-70, 218-71, 218-72, 218-73, 218-74, 218-75, 218-76, 218-77, 218-78, 218-79, 218-80, 218-81, 218-82, 218-83, 218-84, 218-85, 218-86, 218-87, 218-88, 218-89, 218-90, 218-91, 218-92, 218-93, 218-94, 218-95, 218-96, 218-97,
219-1, 219-2, 219-3, 219-4, 219-5, 219-6, 219-7, 219-8, 219-9, 219-10, 219-11, 219-12, 219-13, 219-14, 219-15, 219-16, 219-17, 219-18, 219-19, 219-20, 219-21, 219-22, 219-23, 219-24, 219-25, 219-26, 219-27, 219-28, 219-29, 219-30, 219-31, 219-32, 219-33, 219-34, 219-35, 219-36, 219-37, 219-38, 219-39, 219-40, 219-41, 219-42, 219-43, 219-44, 219-45, 219-46, 219-47, 219-48, 219-49, 219-50, 219-51, 219-52, 219-53, 219-54, 219-55, 219-56, 219-57, 219-58, 219-59, 219-60, 219-61, 219-62, 219-63, 219-64, 219-65, 219-66, 219-67, 219-68, 219-69, 219-70, 219-71, 219-72, 219-73, 219-74, 219-75, 219-76, 219-77, 219-78, 219-79, 219-80, 219-81, 219-82, 219-83, 219-84, 219-85, 219-86, 219-87, 219-88, 219-89, 219-90, 219-91, 219-92, 219-93, 219-94, 219-95, 219-96, 219-97,
220-1, 220-2, 220-3, 220-4, 220-5, 220-6, 220-7, 220-8, 220-9, 220-10, 220-11, 220-12, 220-13, 220-14, 220-15, 220-16, 220-17, 220-18, 220-19, 220-20, 220-21, 220-22, 220-23, 220-24, 220-25, 220-26, 220-27, 220-28, 220-29, 220-30, 220-31, 220-32, 220-33, 220-34, 220-35, 220-36, 220-37, 220-38, 220-39, 220-40, 220-41, 220-42, 220-43, 220-44, 220-45, 220-46, 220-47, 220-48, 220-49, 220-50, 220-51, 220-52, 220-53, 220-54, 220-55, 220-56, 220-57, 220-58, 220-59, 220-60, 220-61, 220-62, 220-63, 220-64, 220-65, 220-66, 220-67, 220-68, 220-69, 220-70, 220-71, 220-72, 220-73, 220-74, 220-75, 220-76, 220-77, 220-78, 220-79, 220-80, 220-81, 220-82, 220-83, 220-84, 220-85, 220-86, 220-87, 220-88, 220-89, 220-90, 220-91, 220-92, 220-93, 220-94, 220-95, 220-96, 220-97,
221-1, 221-2, 221-3, 221-4, 221-5, 221-6, 221-7, 221-8, 221-9, 221-10, 221-11, 221-12, 221-13, 221-14, 221-15, 221-16, 221-17, 221-18, 221-19, 221-20, 221-21, 221-22, 221-23, 221-24, 221-25, 221-26, 221-27, 221-28, 221-29, 221-30, 221-31, 221-32, 221-33, 221-34, 221-35, 221-36, 221-37, 221-38, 221-39, 221-40, 221-41, 221-42, 221-43, 221-44, 221-45, 221-46, 221-47, 221-48, 221-49, 221-50, 221-51, 221-52, 221-53, 221-54, 221-55, 221-56, 221-57, 221-58, 221-59, 221-60, 221-61, 221-62, 221-63, 221-64, 221-65, 221-66, 221-67, 221-68, 221-69, 221-70, 221-71, 221-72, 221-73, 221-74, 221-75, 221-76, 221-77, 221-78, 221-79, 221-80, 221-81, 221-82, 221-83, 221-84, 221-85, 221-86, 221-87, 221-88, 221-89, 221-90, 221-91, 221-92, 221-93, 221-94, 221-95, 221-96, 221-97,
222-1, 222-2, 222-3, 222-4, 222-5, 222-6, 222-7, 222-8, 222-9, 222-10, 222-11, 222-12, 222-13, 222-14, 222-15, 222-16, 222-17, 222-18, 222-19, 222-20, 222-21, 222-22, 222-23, 222-24, 222-25, 222-26, 222-27, 222-28, 222-29, 222-30, 222-31, 222-32, 222-33, 222-34, 222-35, 222-36, 222-37, 222-38, 222-39, 222-40, 222-41, 222-42, 222-43, 222-44, 222-45, 222-46, 222-47, 222-48, 222-49, 222-50, 222-51, 222-52, 222-53, 222-54, 222-55, 222-56, 222-57, 222-58, 222-59, 222-60, 222-61, 222-62, 222-63, 222-64, 222-65, 222-66, 222-67, 222-68, 222-69, 222-70, 222-71, 222-72, 222-73, 222-74, 222-75, 222-76, 222-77, 222-78, 222-79, 222-80, 222-81, 222-82, 222-83, 222-84, 222-85, 222-86, 222-87, 222-88, 222-89, 222-90, 222-91, 222-92, 222-93, 222-94, 222-95, 222-96, 222-97,
223-1, 223-2, 223-3, 223-4, 223-5, 223-6, 223-7, 223-8, 223-9, 223-10, 223-11, 223-12, 223-13, 223-14, 223-15, 223-16, 223-17, 223-18, 223-19, 223-20, 223-21, 223-22, 223-23, 223-24, 223-25, 223-26, 223-27, 223-28, 223-29, 223-30, 223-31, 223-32, 223-33, 223-34, 223-35, 223-36, 223-37, 223-38, 223-39, 223-40, 223-41, 223-42, 223-43, 223-44, 223-45, 223-46, 223-47, 223-48, 223-49, 223-50, 223-51, 223-52, 223-53, 223-54, 223-55, 223-56, 223-57, 223-58, 223-59, 223-60, 223-61, 223-62, 223-63, 223-64, 223-65, 223-66, 223-67, 223-68, 223-69, 223-70, 223-71, 223-72, 223-73, 223-74, 223-75, 223-76, 223-77, 223-78, 223-79, 223-80, 223-81, 223-82, 223-83, 223-84, 223-85, 223-86, 223-87, 223-88, 223-89, 223-90, 223-91, 223-92, 223-93, 223-94, 223-95, 223-96, 223-97,
224-1, 224-2, 224-3, 224-4, 224-5, 224-6, 224-7, 224-8, 224-9, 224-10, 224-11, 224-12, 224-13, 224-14, 224-15, 224-16, 224-17, 224-18, 224-19, 224-20, 224-21, 224-22, 224-23, 224-24, 224-25, 224-26, 224-27, 224-28, 224-29, 224-30, 224-31, 224-32, 224-33, 224-34, 224-35, 224-36, 224-37, 224-38, 224-39, 224-40, 224-41, 224-42, 224-43, 224-44, 224-45, 224-46, 224-47, 224-48, 224-49, 224-50, 224-51, 224-52, 224-53, 224-54, 224-55, 224-56, 224-57, 224-58, 224-59, 224-60, 224-61, 224-62, 224-63, 224-64, 224-65, 224-66, 224-67, 224-68, 224-69, 224-70, 224-71, 224-72, 224-73, 224-74, 224-75, 224-76, 224-77, 224-78, 224-79, 224-80, 224-81, 224-82, 224-83, 224-84, 224-85, 224-86, 224-87, 224-88, 224-89, 224-90, 224-91, 224-92, 224-93, 224-94, 224-95, 224-96, 224-97,
225-1, 225-2, 225-3, 225-4, 225-5, 225-6, 225-7, 225-8, 225-9, 225-10, 225-11, 225-12, 225-13, 225-14, 225-15, 225-16, 225-17, 225-18, 225-19, 225-20, 225-21, 225-22, 225-23, 225-24, 225-25, 225-26, 225-27, 225-28, 225-29, 225-30, 225-31, 225-32, 225-33, 225-34, 225-35, 225-36, 225-37, 225-38, 225-39, 225-40, 225-41, 225-42, 225-43, 225-44, 225-45, 225-46, 225-47, 225-48, 225-49, 225-50, 225-51, 225-52, 225-53, 225-54, 225-55, 225-56, 225-57, 225-58, 225-59, 225-60, 225-61, 225-62, 225-63, 225-64, 225-65, 225-66, 225-67, 225-68, 225-69, 225-70, 225-71, 225-72, 225-73, 225-74, 225-75, 225-76, 225-77, 225-78, 225-79, 225-80, 225-81, 225-82, 225-83, 225-84, 225-85, 225-86, 225-87, 225-88, 225-89, 225-90, 225-91, 225-92, 225-93, 225-94, 225-95, 225-96, 225-97,
226-1, 226-2, 226-3, 226-4, 226-5, 226-6, 226-7, 226-8, 226-9, 226-10, 226-11, 226-12, 226-13, 226-14, 226-15, 226-16, 226-17, 226-18, 226-19, 226-20, 226-21, 226-22, 226-23, 226-24, 226-25, 226-26, 226-27, 226-28, 226-29, 226-30, 226-31, 226-32, 226-33, 226-34, 226-35, 226-36, 226-37, 226-38, 226-39, 226-40, 226-41, 226-42, 226-43, 226-44, 226-45, 226-46, 226-47, 226-48, 226-49, 226-50, 226-51, 226-52, 226-53, 226-54, 226-55, 226-56, 226-57, 226-58, 226-59, 226-60, 226-61, 226-62, 226-63, 226-64, 226-65, 226-66, 226-67, 226-68, 226-69, 226-70, 226-71, 226-72, 226-73, 226-74, 226-75, 226-76, 226-77, 226-78, 226-79, 226-80, 226-81, 226-82, 226-83, 226-84, 226-85, 226-86, 226-87, 226-88, 226-89, 226-90, 226-91, 226-92, 226-93, 226-94, 226-95, 226-96, 226-97,
227-1, 227-2, 227-3, 227-4, 227-5, 227-6, 227-7, 227-8, 227-9, 227-10, 227-11, 227-12, 227-13, 227-14, 227-15, 227-16, 227-17, 227-18, 227-19, 227-20, 227-21, 227-22, 227-23, 227-24, 227-25, 227-26, 227-27, 227-28, 227-29, 227-30, 227-31, 227-32, 227-33, 227-34, 227-35, 227-36, 227-37, 227-38, 227-39, 227-40, 227-41, 227-42, 227-43, 227-44, 227-45, 227-46, 227-47, 227-48, 227-49, 227-50, 227-51, 227-52, 227-53, 227-54, 227-55, 227-56, 227-57, 227-58, 227-59, 227-60, 227-61, 227-62, 227-63, 227-64, 227-65, 227-66, 227-67, 227-68, 227-69, 227-70, 227-71, 227-72, 227-73, 227-74, 227-75, 227-76, 227-77, 227-78, 227-79, 227-80, 227-81, 227-82, 227-83, 227-84, 227-85, 227-86, 227-87, 227-88, 227-89, 227-90, 227-91, 227-92, 227-93, 227-94, 227-95, 227-96, 227-97,
228-1, 228-2, 228-3, 228-4, 228-5, 228-6, 228-7, 228-8, 228-9, 228-10, 228-11, 228-12, 228-13, 228-14, 228-15, 228-16, 228-17, 228-18, 228-19, 228-20, 228-21, 228-22, 228-23, 228-24, 228-25, 228-26, 228-27, 228-28, 228-29, 228-30, 228-31, 228-32, 228-33, 228-34, 228-35, 228-36, 228-37, 228-38, 228-39, 228-40, 228-41, 228-42, 228-43, 228-44, 228-45, 228-46, 228-47, 228-48, 228-49, 228-50, 228-51, 228-52, 228-53, 228-54, 228-55, 228-56, 228-57, 228-58, 228-59, 228-60, 228-61, 228-62, 228-63, 228-64, 228-65, 228-66, 228-67, 228-68, 228-69, 228-70, 228-71, 228-72, 228-73, 228-74, 228-75, 228-76, 228-77, 228-78, 228-79, 228-80, 228-81, 228-82, 228-83, 228-84, 228-85, 228-86, 228-87, 228-88, 228-89, 228-90, 228-91, 228-92, 228-93, 228-94, 228-95, 228-96, 228-97,
229-1, 229-2, 229-3, 229-4, 229-5, 229-6, 229-7, 229-8, 229-9, 229-10, 229-11, 229-12, 229-13, 229-14, 229-15, 229-16, 229-17, 229-18, 229-19, 229-20, 229-21, 229-22, 229-23, 229-24, 229-25, 229-26, 229-27, 229-28, 229-29, 229-30, 229-31, 229-32, 229-33, 229-34, 229-35, 229-36, 229-37, 229-38, 229-39, 229-40, 229-41, 229-42, 229-43, 229-44, 229-45, 229-46, 229-47, 229-48, 229-49, 229-50, 229-51, 229-52, 229-53, 229-54, 229-55, 229-56, 229-57, 229-58, 229-59, 229-60, 229-61, 229-62, 229-63, 229-64, 229-65, 229-66, 229-67, 229-68, 229-69, 229-70, 229-71, 229-72, 229-73, 229-74, 229-75, 229-76, 229-77, 229-78, 229-79, 229-80, 229-81, 229-82, 229-83, 229-84, 229-85, 229-86, 229-87, 229-88, 229-89, 229-90, 229-91, 229-92, 229-93, 229-94, 229-95, 229-96, 229-97,
230-1, 230-2, 230-3, 230-4, 230-5, 230-6, 230-7, 230-8, 230-9, 230-10, 230-11, 230-12, 230-13, 230-14, 230-15, 230-16, 230-17, 230-18, 230-19, 230-20, 230-21, 230-22, 230-23, 230-24, 230-25, 230-26, 230-27, 230-28, 230-29, 230-30, 230-31, 230-32, 230-33, 230-34, 230-35, 230-36, 230-37, 230-38, 230-39, 230-40, 230-41, 230-42, 230-43, 230-44, 230-45, 230-46, 230-47, 230-48, 230-49, 230-50, 230-51, 230-52, 230-53, 230-54, 230-55, 230-56, 230-57, 230-58, 230-59, 230-60, 230-61, 230-62, 230-63, 230-64, 230-65, 230-66, 230-67, 230-68, 230-69, 230-70, 230-71, 230-72, 230-73, 230-74, 230-75, 230-76, 230-77, 230-78, 230-79, 230-80, 230-81, 230-82, 230-83, 230-84, 230-85, 230-86, 230-87, 230-88, 230-89, 230-90, 230-91, 230-92, 230-93, 230-94, 230-95, 230-96, 230-97,
231-1, 231-2, 231-3, 231-4, 231-5, 231-6, 231-7, 231-8, 231-9, 231-10, 231-11, 231-12, 231-13, 231-14, 231-15, 231-16, 231-17, 231-18, 231-19, 231-20, 231-21, 231-22, 231-23, 231-24, 231-25, 231-26, 231-27, 231-28, 231-29, 231-30, 231-31, 231-32, 231-33, 231-34, 231-35, 231-36, 231-37, 231-38, 231-39, 231-40, 231-41, 231-42, 231-43, 231-44, 231-45, 231-46, 231-47, 231-48, 231-49, 231-50, 231-51, 231-52, 231-53, 231-54, 231-55, 231-56, 231-57, 231-58, 231-59, 231-60, 231-61, 231-62, 231-63, 231-64, 231-65, 231-66, 231-67, 231-68, 231-69, 231-70, 231-71, 231-72, 231-73, 231-74, 231-75, 231-76, 231-77, 231-78, 231-79, 231-80, 231-81, 231-82, 231-83, 231-84, 231-85, 231-86, 231-87, 231-88, 231-89, 231-90, 231-91, 231-92, 231-93, 231-94, 231-95, 231-96, 231-97,
232-1, 232-2, 232-3, 232-4, 232-5, 232-6, 232-7, 232-8, 232-9, 232-10, 232-11, 232-12, 232-13, 232-14, 232-15, 232-16, 232-17, 232-18, 232-19, 232-20, 232-21, 232-22, 232-23, 232-24, 232-25, 232-26, 232-27, 232-28, 232-29, 232-30, 232-31, 232-32, 232-33, 232-34, 232-35, 232-36, 232-37, 232-38, 232-39, 232-40, 232-41, 232-42, 232-43, 232-44, 232-45, 232-46, 232-47, 232-48, 232-49, 232-50, 232-51, 232-52, 232-53, 232-54, 232-55, 232-56, 232-57, 232-58, 232-59, 232-60, 232-61, 232-62, 232-63, 232-64, 232-65, 232-66, 232-67, 232-68, 232-69, 232-70, 232-71, 232-72, 232-73, 232-74, 232-75, 232-76, 232-77, 232-78, 232-79, 232-80, 232-81, 232-82, 232-83, 232-84, 232-85, 232-86, 232-87, 232-88, 232-89, 232-90, 232-91, 232-92, 232-93, 232-94, 232-95, 232-96, 232-97,
233-1, 233-2, 233-3, 233-4, 233-5, 233-6, 233-7, 233-8, 233-9, 233-10, 233-11, 233-12, 233-13, 233-14, 233-15, 233-16, 233-17, 233-18, 233-19, 233-20, 233-21, 233-22, 233-23, 233-24, 233-25, 233-26, 233-27, 233-28, 233-29, 233-30, 233-31, 233-32, 233-33, 233-34, 233-35, 233-36, 233-37, 233-38, 233-39, 233-40, 233-41, 233-42, 233-43, 233-44, 233-45, 233-46, 233-47, 233-48, 233-49, 233-50, 233-51, 233-52, 233-53, 233-54, 233-55, 233-56, 233-57, 233-58, 233-59, 233-60, 233-61, 233-62, 233-63, 233-64, 233-65, 233-66, 233-67, 233-68, 233-69, 233-70, 233-71, 233-72, 233-73, 233-74, 233-75, 233-76, 233-77, 233-78, 233-79, 233-80, 233-81, 233-82, 233-83, 233-84, 233-85, 233-86, 233-87, 233-88, 233-89, 233-90, 233-91, 233-92, 233-93, 233-94, 233-95, 233-96, 233-97,
234-1, 234-2, 234-3, 234-4, 234-5, 234-6, 234-7, 234-8, 234-9, 234-10, 234-11, 234-12, 234-13, 234-14, 234-15, 234-16, 234-17, 234-18, 234-19, 234-20, 234-21, 234-22, 234-23, 234-24, 234-25, 234-26, 234-27, 234-28, 234-29, 234-30, 234-31, 234-32, 234-33, 234-34, 234-35, 234-36, 234-37, 234-38, 234-39, 234-40, 234-41, 234-42, 234-43, 234-44, 234-45, 234-46, 234-47, 234-48, 234-49, 234-50, 234-51, 234-52, 234-53, 234-54, 234-55, 234-56, 234-57, 234-58, 234-59, 234-60, 234-61, 234-62, 234-63, 234-64, 234-65, 234-66, 234-67, 234-68, 234-69, 234-70, 234-71, 234-72, 234-73, 234-74, 234-75, 234-76, 234-77, 234-78, 234-79, 234-80, 234-81, 234-82, 234-83, 234-84, 234-85, 234-86, 234-87, 234-88, 234-89, 234-90, 234-91, 234-92, 234-93, 234-94, 234-95, 234-96, 234-97,
상기 표1에 주어진 기의 조합중에서, No 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 31, 34, 35, 36, 76, 77, 78, 106, 107, 108, 136, 137, 138, 163 및 199가 바람직하고 좀더 바람직한 것은 No. 1, 163 및 199이다.
상기 표2의 기의 조합 중에서, No. 1 내지 8, 32 내지 53, 87 내지 97가 바람직하고, 좀더 바람직한 것은 No. 1, 38, 4 및 42이다.
표1 및 표2에서 선택한 기의 조합으로 나타낸 화합물 중에서, 화합물 No. 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1043, 1-44, 1-45, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-53, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-8, 7-32, 7-33, 7-34, 7-35, 7-36, 7-37, 7-38, 7-39, 7-40, 7-41, 7-42, 7-43, 7-44, 7-45, 7-48, 7-49, 7-50, 7-51, 7-52, 7-53, 163-1, 163-38, 163-39, 163-40, 163-41, 163-42, 199-1, 199-38, 199-39, 199-40, 199-41 및 199-42가 바람직하다.
가장 바람직한 화합물은 이하 번호의 화합물이다:
1-1, 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; IUPAC 명: 5-아세트아미도-6-(1-플루오로-2,3-디히드록시프로필)-4-(R)-구아니디노-2-(S)-3-(R)-디히드로피란-2-카르복실산;
1-40, 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; IUPAC 명: 5-아세트아미도-6-(1-플루오로-2-히드록시-3-미리스토일옥시프로필)-4-(R)-구아니디노-2-(S)-3-(R)-디히드로피란-2-카르복실산;
1-41. 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-미리스토일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; IUPAC 명: 5-아세트아미도-6-(1-플루오로-2-히드록시-3-팔미토일옥시프로필)-4-(R)-구아니디노-2-(S)-3-(R)-디히드로피란-2-카르복실산;
1-42. 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-팔미토일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; IUPAC 명: 5-아세트아미도-6-(1-플루오로-2-히드록시-3-도데카노일옥시프로필)-4-(R)-구아니디노-2-(S)-3-(R)-디히드로피란-2-카르복실산;
163-1. 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; IUPAC 명: 5-아세트아미도-6-(2,3-디히드록시-메톡시프로필)-4-(R)-구아니디노-2-(S)-3-(R)-히드로피란-2-카르복실산;
163-41. 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-미리스토일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; IUPAC 명: 5-아세트아미도-6-(2-히드록시-1-메톡시-3-미리스토일옥시프로필)-4-(R)-구아니디노-2-(S)-3-(R)-디히드로피란-2-카르복실산;
199-1. 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; IUPAC 명: 5-아세트아미도-6-(1-에톡시-2,3-디히드록시프로필)-4-(R)-구아니디노-2-(S)-3-(R)-디히드로피란-2-카르복실산;
199-38. 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; IUPAC 명: 5-아세트아미도-6-(1-에톡시-2-히드록시-3-옥타노일옥시프로필)-4-(R)-구아니디노-2-(S)-3-(R)-디히드로피란-2-카르복실산;
199-40. 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; IUPAC 명: 5-아세트아미도-6-(1-에톡시-2-히드록시-3-도데카노일옥시프로필)-4-(R)-구아니디노-2-(S)-3-(R)-디히드로피란-2-카르복실산;
199-41. 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-미리스토일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; IUPAC 명: 5-아세트아미도-6-(1-에톡시-2-히드록시-3-미리스토일옥시프로필)-4-(R)-구아니디노-2-(S)-3-(R)-디히드로피란-2-카르복실산; 및
199-42. 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-팔미토일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; IUPAC 명: 5-아세트아미도-6-(1-에톡시-2-히드록시-3-팔미토일옥시프로필)-4-(R)-구아니디노-2-(S)-3-(R)-디히드로피란-2-카르복실산
본 발명의 화합물은, 예컨대 하기의 방법 A, B 및 C로 설명된 바와 같이, 이런 유형의 화합물은 제조하기 위해 종래기술에 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
방법 A 또는 B에서 출발물질로 사용하는, 화학식 (2)의 화합물은 하기의 방법 D, E, F 또는 G로 제조할 수 있다.
방법 C에서 출발물질로 사용하는, 화학식 (5)의 화합물은 하기의 방법 H로 제조할 수 있다.
방법 A
[반응식 A]
상기 식에서:
R1, R2, R3, X 및 Z는 진술한 바와 같고;
R2a는 R2로 나타낸 임의의 기 또는 원자 또는 히드록시-보호기, 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내며;
R3a는 R3로 나타낸 임의의 기 또는 원자 또는 히드록시-보호기, 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내며;
Xa는 X로 나타낸 임의의 기 또는 원자 또는 히드록시-보호기, 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내며;
W는 수소원자 또는 에스테르잔기를 나타내고;
Wa는 W로 나타낸 기 또는 원자 또는 카르복시-보호기, 바람직하게는 알릴기, 메톡시메틸기, 메틸티오메틸기, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시기 또는 디페닐메틸기, 좀더 바람직하게는 디페닐메틸기를 나타내며;
Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
이 방법에 있어서, 화학식 (1a)의 화합물은 화학식 (3)의 화합물을 수득하기 위하여 화학식 (2)의 화합물과 N,N′-디-t-부톡시카르보닐티오우레아를 반응시켜 제조하며, 이는 이후 탈보호시킨다.
단계 A1
이 단계에서는, 화학식 (2)의 화합물과 N,N′-디-t-부톡시카르보닐티오우레아를 염기 및 염화수은(Ⅱ)의 존재하 불활성 용매에서 반응시켜 화학식 (3)의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하 실행한다. 사용하는 용매의 종류에는, 관련 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르; 및 아미드, 예컨대, N,N -디메틸아세트아미드, 및 디메틸포름아미드를 들 수 있다. 이들중, 아미드 특히 N,-디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드가 바람직하다.
마찬가지로 사용하는 염기의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 반응에서 통상 사용하는 임의의 염기를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이런 염기의 예로는, 유기염, 예컨대 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘을 들 수 있다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매, 및 출발물질 또는 시약의 종류와 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 통상적으로, 반응은-10 내지 50℃, 좀더 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 실행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 광범위하게 변할 수 있고, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용하는 시약, 염기 및 용매의 종류에 좌우된다. 그러나, 반응을 상기에서 개략한 바람직한 조건하에서 실행하며, 1 시간 내지 24시간, 좀더 바람직하게는 5 내지 10시간이면 통상 충분한 것이다.
반응의 종결후, 목적 화합물은 통상의 수단으로 수득 가능하다. 예컨대, 하나의 적합한 회수절차는 하기와 같이 이루어진다:
반응용액을 감압하 여과하여 불용물을 제거하고; 여기에 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 유기용매를 첨가하고; 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리후 물로 세정하고; 용매를 증류 제거시킨 후 유기층을 예컨대, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.
필요에 따라, 목적 화합물은 추가로 재결정 또는 다양한 형태의 크로마토그래피, 예컨대 칼럼크로마토그래피 또는 분취 박층 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
단계 A2
이 단계에서는, 화학식 (3)의 화합물 t-부톡시카르보닐기를 제거시킬 수 있는 시약으로 불활성 용매중에서 처리하여, 본 발명의 화합물인 화학식 (1a)의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하 실행한다. 사용하는 용매의 종류에는, 관련 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올;물; 또는 이의 임의의 둘 이상의 혼합물을 들 수 있다.
마찬가지로 사용하는 t-부톡시카르보닐기를 제거하기 위하여 사용하는 시약의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 반응에서 통상 사용하는 임의의 시약을 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이런 시약의 예로는 산류를 들 수 있고, 산촉매로 통상 사용하는 임의의 산, 예컨대, 브뢴스테드산, 예컨대 무기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 또는 인산) 또는 유기산(예, 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산), 바람직하게는 유기산(특히 아세트산 또는 트리플루오로아세트산)을 사용할 수 있다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매, 및 출발물질 또는 시약의 종류과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 통상적으로, 반응은 -10 내지 50℃, 좀더 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 실행하는 것이 편리하다.
또한 반응에 필요한 시간은 광범위하게 변할 수 있고, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용하는 시약 및 용매의 종류에 좌우된다. 그러나, 반응을 상기에서 개략한 바람직한 조건하에서 실행되면, 15분 내지 10시간, 좀더 바람직하게는 1 내지 5시간이면 통상 충분할 것이다.
반응이 종결후, 목적 화합물은 통산의 수단으로 반응혼합물로부터 수득가능하다. 예컨대, 하나의 적합한 회수절차는 하기와 같이 이루어진다:
반응용액을 중화시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 감압하 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 정제한다.
R2a및 R3a는 히드록시-보호기를 나타내고, Xa는 보호된 히드록시기를 나타내거나 Wa는 카르복시-보호기를 나타내는 경우에서, 본 발명의 화합물은 추가로 이러한 보호기를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
보호기를 제거하기 위하여 사용하는 반응은 다양하고, 보호기의 종류에 따라 좌우된다. 그러나 이는 통산의 수단, 예컨대, 문헌 "유기합성에서의 보호기", 2판(그리네 및 워트 집필, 존 월레이 ＆ 선스사간행 1991)에 기재된 방법으로 실행할 수 있으며, 이의 개시는 여기에서 참조로 하였다.
히드록시-보호기가 트리알킬실릴기, 예컨대 t-부틸디메틸실리기인 경우, 물 및 테트라히드로푸란중의 아세트산 또는 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 바람직하게는 사용할 수 있다. 카르복시-보호기가 디페닐메틸기인 경우, 수소가스 및 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합물중의 팔라듐과 같은 촉매를 이용한 촉매 환원, 페놀중의 트리플루오로아세트산, 산 및 용매로서의 아세트산 또는 아세트산중의 트리플루오로보란-디에틸 에테르 착물을 이용할 수 있다.
방법 B
이 방법에 있어서, 화학식 (1)의 화합물은 화학식 (2)의 화합물과 암모니아 또는 아미노부에서 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환될 수 있는 히드록시아민과 반응시켜 제조하며, 필요에 따라, 후에 탈보호시킨다.
[반응식 B]
상기 식중, R1, R2, R3, R2a, R3a, X, Y, W, Z, Xa및 Wa는 전술한 바와 같다.
단계B1
이 단계에 있어서, 화학식 (4)의 화합물은 화학식 (2)와 시안화제를 불활성 용매중에서 반응시켜 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하 실행한다. 사용하는 용매의 종류는, 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예로는, 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 및 에틸렌 글리콜모노메틸 에테르(메틸 셀로솔브-"셀로솔브"는 상표명이다); 아미드, 예컨대 포름아미드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드 및 술폭시드, 예턴대 디메틸 술폭시드 및 술포판을 들 수 있다. 이들중, 알코올(특히 메탄올)이 바람직하다.
마찬가지로 사용하는 시안화제의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에서 통상 사용되는 임의의 시안화제를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 시안화제의 예로는 브롬화시아노겐을 들 수 있고, 이 경우에서, 아세트산나트륨을 동시에 염기로서 사용할 수 있다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매, 및 출발물질 또는 시약의 종류과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 통상적으로, 반응은 -10 내지 50℃, 좀더 바람직하게는 10 내지 40℃의 온도에서 실행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 광범위하게 변할 수 있고, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용하는 시약, 염기 및 용매의 종류에 좌우된다. 그러나, 반응을 상기에서 개략한 바람직한 조건하에서 실행하면, 15분 내지 10시간, 좀더 바람직하게는 1 내지 5시간이면 통산 충분할 것이다.
반응의 종결 후, 목적 화합물은 예컨대, 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 수득할 수 있다.
단계 B2
이 단계에서는, 본 발명의 화합물인 화학식 (1)의 화합물은 화학식 (4)의 화합물과 암모니아 또는 아미노부에서 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환될 수 있는 히드록시아민과 반응시켜 제조하며 필요에 따라, 후에 탈보호시킨다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하 실행한다. 사용하는 용매의 종류는, 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 안않는다. 적합한 용매의 예로는, 알코올(특히 메탄올)을 들 수 있다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매, 및 출발물질 또는 시약의 종류와 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 통상적으로, 반응은 -10 내지 50℃, 좀더 바람직하게는 10 내지 40℃의 온도에서 실행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 광범위하게 변할 수 있고, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용하는 시약, 염기 및 용매의 종류에 좌우된다. 그러나, 반응을 상기에서 개략한 바람직한 조건하에서 실행하면, 15분 내지 10시간, 좀더 바람직하게는 1 내지 5시간이면 통상 충분할 것이다.
반응의 종결 후, 목적 화합물은 통상의 수단으로 반응혼합물로부터 회수 할 수 있다. 예컨대, 하나의 적합한 회수 절차로는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 정제하는 것이 포함된다.
R2a및 R3a는 히드록시-보호기를 나타내고, Xa는 보호된 히드록시기를 나타내거나 Wa는 카르복시-보호기를 나타내는 경우에서, 본 발명의 화합물은 추가로 이러한 보호기를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
방법 C
이 방법에 있어서 화학식 (1c)의 화합물은 화학식 (5)의 화합물과 아실화제를 반응시켜 제조하고, 이어서 탈보호시킨다.
[반응식 C]
상기 식중에서, R1, R2, R3, W, Z 및 Xa는 전술한 바와 같고;
R5는 할로겐원자, 히드록시기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이며;
Xb는 할로겐원자, 탄소수 2 내지 25의 지방족 아실옥시기이거나 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이다.
단계 C1
이 단계에서는 화학식 (6)의 화합물을 불활성 용매중에서 목적 아실기를 화학식 (5)의 화합물에 도입시켜 제조한다.
아실화방법은 임의의 하기 공정 1, 2 및 3으로 실행할 수 있다.
공정 1
이 공정에 있어서, 화학식 (5)의 화합물은 식 RCO-L의 화합물 또는 시 ROC-O-COR의 화합물(식중, R은 탄소수 1 내지 24의 알킬기를 나타내고; L은 탈리기를 나타낸다)과 반응시킨다. 사용하는 탈리기의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 반응에서 통상 사용되는 임의의 친핵성 탈리기를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 탈리기의 예로는, 할로겐원자, 예컨대 염소, 브롬 및 요오드원자; 알콕시부의 탄소수가 1 내지 6의 알콕시카르보닐옥시기, 예컨대 메톡시카르보닐옥시 및 에톡시카르보닐옥시기; 할로겐화 알카노일옥시기, 예컨대 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리클로로아세톡시 및 트리플루오로아세톡시기; 알킬부의 탄소수가 1 내지 6인 알칸술포닐옥시기, 예컨대 메탄술포닐옥시 및 에탄술포닐옥시기; 알킬부의 탄소수가 1 내지 6인 할로겐화 알칸술포닐옥시기, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 펜타플루오로에탄술포닐옥시기; 아릴술포닐옥시기, 예컨대 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 및 p-니트로벤젠술포닐옥시기를 들 수 있다. 이들 중, 할로겐원자, 할로겐화 알칸술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기가 바람직하다.
반응은 용매중에서 염기의 존재 또는 부재하 일어날 수 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하 실행한다. 사용하는 용매의 종류는 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예로는, 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로엔탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 포름에이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴; 및 아미드, 예컨대 포름아미드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 들 수 있다.
마찬가지로, 사용하는 염기의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 반응에서 통상적으로 사용하는 임의의 염기를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예로는, 유기 염기, 예컨대 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸-피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린을 들 수 있다.
4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 및 4-피롤리디노피리딘은 하나 이상의 다른 염기와 배합하여 촉매양으로 사용할 수 있다. 또한, 이는 하나 이상의, 사차암모늄염, 예컨대 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 클로라이드; 및 크라운 에테르, 예컨대 디벤조-18-크라운-6의 존재에서 반응이 실행되도록 촉진시킬 수 있다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매, 및 출발물질 또는 시약의 종류과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 통상적으로 반응은 -20 내지 사용하는 용매의 환류온도, 좀더 바람직하게는 0℃ 내지 사용하는 용매의 환류온도에서 실행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 광범위하게 변할 수 있고, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용하는 시약, 염기 및 용매의 종류에 좌우된다. 그러나, 반응을 상기에서 개략한 바람직한 조건하에서 실행하면, 10분 내지 3일, 좀더 바람직하게는 1시간 내지 6시간이면 통상 충분할 것이다.
공정 2
이 공정에서는, 식: RCOOH[식중, R은 전술한 바와 같다]의 화합물을 에스테르화제의 존재 및 촉매량의 염기의 존재 및 부재하 용매중에서 화학식 (5)의 화합물과 반응시킨다. 또한 반응은 축합제의 존재하에서 실행할 수 있다.
사용하는 에스테르화제의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 반응에서 통상 사용하는 임의의 에스테르화제를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 에스테르화제의 예로는, 활성 에스테르, 특히: 알킬 할로포름에이트, 예컨대 메틸 클로로포름에이트 및 에틸 클로로포름에이트; 및 시아노인산 디에스테르, 예컨대 디에틸 시아노포스페이트를 들 수 있다. 이러한 활성 에스테르와의 에스테르화는 바람직하게는 1종 이상의 축합제의 존재에서 일어난다. 이러한 축합제의 특별한 예로는, N-히드록시 유도체, 예컨대 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-히드로시5-노르보르넨-2,3-디카르복시미드 디술피드화합물, 예컨대 2,2′-디피리딜 디술피드; 숙신산 화합물, 예컨대 N,N′-디숙신이미딜 카르보네이트; 포스피닉 플로라이드 화합물, 예컨대 N,N′-비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드; 옥살레이트 유도체, 예컨대 N,N′-디숙신이미딜 옥살레이트(DSO), N,N′-디프탈이미드옥살레이트(DPO), N,N′-노르보르네닐-숙신이미딜)옥살레이트(BNO), 1,1′-비스(벤조트리아졸릴)옥살레이트(BBTO), 1,1′-비스(6-클로로벤조트리아졸릴)옥살레이트(BCTO) 및 1,1′-비스(트리플루오로메틸벤조 트리아졸릴)옥살레이트(BTBO); 트리아릴포스핀을 포함한 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 알킬부가 탄소수 1내지 6인 디알킬 아조디카르복실레이트-트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 알킬부가 탄소수 1 내지 6인 디알킬 아조디카르복실레이트-트리아릴포스핀, 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트-트리페닐포스핀; 알킬부의 탄소수가 1 내지 6인 N-알킬-5-아릴이속사졸리늄-3′-술폰에이트, 예컨대 N-에틸-5-페닐이속사졸리늄-3′-술폰에이트; N,N′-디시클로알킬카보디이미드롤 포함한 카르보디이미드유도체, 예컨대 N′,N″-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDAPC); 디헤테로아릴디셀레나이드, 예컨대 디-2-피리딜디셀레나이드; 아릴술포닐트리아졸리드, 예컨대 p-니트로벤젠술포닐트리아졸리드; 알킬부의 탄소수가 1 내지 6인 2-할로-1-알킬피리디늄 할라이드, 예컨대 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오디드; 디아릴포스포릴아지드, 예컨대 디페닐포스포릴아지드(DPPA); 이미다졸 유도체, 예컨대 1,1′-옥살릴-디이다졸 및 N,N′-카르보닐디이미다졸; 벤조트리아졸 유도체, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT); 및 디카르복시미드, 예컨대 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시미드(HONB), 바람직하게는 디아릴포스포릴아지드를 들 수 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하 실행한다. 사용하는 용매의 종류는, 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예로는, 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 포름에이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테르라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시 에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 니트릴, 예컨대 아세토니트닐 및 이소부티로니트릴; 및 아미드, 예컨대 포름아미드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤기돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 들 수 있다.
마찬가지로, 사용하는 염기의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 반응에서 통상 사용하는 임의의 염기를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다.
이러한 염기의 예로는 상기 공정 1과 관련하여 기재된 것들을 들 수 있다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매, 및 출발물질 또는 시약의 종류과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 통상적으로, 반응은 -20℃ 내지 80℃의 온도, 좀더 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 실행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 광범위하게 변할 수 있고, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용하는 시약, 염기 및 용매의 종류에 좌우된다. 그러나, 반응을 상기에서 개략한 바람직한 조건하에서 실행하면, 10분 내지 3일, 좀더 바람직하게는 30분 내지 1일이면 통상 충분할 것이다.
공정 3
이 공정에서는, 식: RCOOH [식중, R은 전술한 바와 같다]의 화합물을 할로겐화 인산 디알킬 에스테르, 예컨대 디에틸 클로로포스페이트 및 염기의 존재하 용매중에서 화학식 (5)의 화합물과 반응시킨다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하 실행한다. 사용하는 용매의 종류은, 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예로는, 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 포름에이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시 에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴; 및 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 들 수 있다.
마찬가지로, 사용하는 염기의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 반응에서 통상 사용하는 임의의 염기를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다.
이러한 염기의 예로는 상기 공정 1과 관련하여 기재된 것들을 들 수 있다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매, 및 출발물질 또는 시약의 종류과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 통상적으로, 반응은 0℃ 내지 사용하는 용매의 환류 온도, 좀더 바람직하게는 실온 내지 50℃에서 실행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 광범위하게 변할 수 있고, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용하는 시약, 염기 및 용매의 종류에 좌우된다. 그러나, 반응을 상기에서 개략한 바람직한 조건하에서 실행하면, 10분 내지 3일, 좀더 바람직하게는 30분 내지 1일이면 통상 충분한 것이다.
도입된 아실기의 수는 사용하는 아실화제의 양에 따라 변한다.
임의의 상기 공정의 반응의 종결후, 화학식 (6)의 목적 화합물은 통상의 수단으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예컨대, 목적화합물은 이하의 절차로 수득할 수 있다: 반응혼합물을 적절히 중화시키고; 여기에 수불혼화성 유기용매, 예컨대 에틸 아세테이트를 가한 후, 필요에 따라, 불용물을 여과하고; 물로 세정하고; 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고; 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시키고; 용매를 증류제거시킨다.
이렇게 수득한 화합물은, 필요에 따라, 임의의 적당한 조합된 통상적 방법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 유기 화합물의 정제 및 정제에 통상적으로 사용하는 기타 방법, 예컨대: 실리카겔, 알루미나 또는 규산마그네슘겔(상표명 "Florisil "로 시판되는 것)과 같은 담체가 사용되는 흡착 칼럼 크로마토그래피; 합성 흡착제를 사용하는 방법, 예컨대 Sephadex LH-20(파르미시아사제의 상표명), Amberlite XAD-11(롬 앤 하스사제의 상표명) 또는 Diaion HP-20 (미쓰비시 가세이 가부시끼 가이샤제의 상표명)과 같은 담체를 이용한 분배크로마토그래피; 또는 실리카겔 또는 알킬화 실리카켈 및 적당한 용출액에 의한 용리를 이용한 정상상 또는 역상 칼럼 크로마토그래피(바람직하게는 고성능액체크로마토그래픽)로 분리 및 정제할 수 있다.
단계 C2
이 단계에서는, 본 발명의 화합물인 화학식 (1c)의 화합물을 t-부톡시카르보닐기를 제거할 수 있는 시약으로 화학식 (6)의 화합물을 처리하여 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 불황성 용매중에서 실행한다.
본 반응은 방법 A의 단계 A2와 본질적으로 동일하고, 동일한 방법으로 실행할 수 있으며, 동일한 시약 및 반응 조건을 이용할 수 있다.
Wa가 카르복시-보호기를 나타내는 경우, 본 발명의 화합물은 단계 A2에서 언급된 상기 보호기의 후속제거로 제조할 수 있다.
방법 D
이 방법은 방법 A 및 B에서 사용하는 출발물질중의 하나인, 화학식 (2a)의 화합물의 제조를 설명한다.
[반응식 D]
상기 식중,
R1, R2, ,Z 및 Wa는 전술한 바와 같고;
R4는 할로겐원자, 아세톡시기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내며;
Ac는 아세틸기를 나타내고;
Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타내며;
Me은 메틸기를 나타낸다.
단계 D1
이 단계에서는, 화학식 (8)의 화합물을 화학식 (7)의 화합물과 염기를 불활성 용매중에서 반응시켜 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하 실행한다. 사용하는 용매의 종류는, 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예로는, 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로엔탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸글리콜 디메틸 에테르; 및 알코올, 예컨대 메탄을 들 수 있다. 이들 중, 할로겐화 탄화수소 및 메탄올이 바람직하다.
마찬가지로, 사용하는 염기의 종류에는, 기타 작용기(예, 메틸 에스테르기)에 영향을 끼치지 않는 한, 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에서 통상 사용하는 임의의 염기를 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예로는 알칼리 금속 메톡시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 및 칼륨 메톡시드를 들 수 있다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서도 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매, 및 출발물질 또는 시약의 종류과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 통상적으로, 반응은 -10 내지 50℃, 좀더 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 실행하는 것이 편리하다.
또한 반응에 필요한 시간은 광범위하게 변할 수 있고, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용하는 시약, 염기 및 용매의 종류에 좌우된다. 그러나, 반응을 상기에서 개략한 바람직한 조건하에서 실행하면, 15분 내지 10시간, 좀더 바람직하게는 1 내지 5시간이면 통상 충분할 것이다.
반응의 종결후, 목적 화합물은 통상의 수단으로 반응혼합물로부터 회수할 수 있다. 예컨대, 하나의 적합한 회수 절차는 이하와 같다: 반응용액을 디옥산 중의 염화수소의 용액으로 중화시키고; 감압하 용매를 증류제거 시키며; 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제한다.
단계 D2
이 단계에서는, 화학식 (9)의 화합물은 화학식 (8)의 화합물과 시약을 반응시켜 이소프로필리덴기를 도입하여 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하 실행한다. 사용하는 용매의 종류는 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는한, 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예로는, 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 및 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥산온을 들 수 있다. 이들 중, 케톤(특히 아세톤)이 바람직하다.
이소프로필리덴기를 도입하기 위하여 사용하는 시약은 바람직하게는 2,2-디메톡시프로판이다. 반응은 통상 촉매로서, 산, 예컨대 p-톨루엔술폰산의 존재하 실행한다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매, 및 출발물질 또는 시약의 종류과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 통상적으로, 반응은 -10 내지 50℃, 좀더 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 실행하는 것이 편리하다.
또한 반응에 필요한 시간은 광범위하게 변할 수 있고, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용하는 시약, 염기 및 용매의 종류에 좌우된다. 그러나, 반응을 상기에서 개략한 바람직한 조건하에서 실행하면, 15분 내지 10시간, 좀더 바람직하게는 1 내지 5시간이면 통상 충분할 것이다.
반응의 종결후, 목적 화합물은 통상의 수단으로 반응혼합물로부터 회수할 수 있다. 예컨대, 하나의 적합한 회수 절차는 이하와 같다: 수불혼화성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 및 탄산수소나트륨의 수용액을 반응용액에 가하고; 목적 화합물을 에틸 아세테이트와 같은 용매로 추출하며; 용매를 증류 제거한다. 목적 화합물은, 필요에 따라, 재결정 또는 다양한 종류의 크로마토그래피, 예컨대 칼럼 크로마토그래피 또는 분취박막 크로마토그래필로 추가로 정제할 수 있다.
단계 D3
이 단계는 필요에 따라, 이하와 같이 실행할 수 있다:
1) 카르복실산 에스테르의 메틸기를 또 다른 치환체로 전화시키거나;
2) 카르복실산 에스테르를 가수분해시키거나; 또는
3) 상기 2)를 실행한 후, 생성된 유리 카르복실산을 보호한다.
1. 에스테르전환
이 단계에서는, 화학식 (10)의 화합물을 화학식 (9)의 화합물과 목적에 에스테르기를 생성시킬 수 있는 알코올을 염기의 존재하 불활성 용매중에서 반응시켜 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하 실행한다. 사용하는 용매의 종류는, 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는한, 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예로는, 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(상표명 "메틸 셀로솔브"로 시판되는 것과 같은)을 들 수 있다. 이들 중, 목적 에스테르기를 형성시키는 알코올이 바람직하다.
마찬가지로, 사용하는 염기의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 반응에서 통상적으로 사용하는 임의의 염기를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이런 염기의 예로는, 유기 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민 및 4-M, N-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다.
반응의 종결후, 목적 화합물은 통상의 수단으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예컨대, 하나의 적합한 회수 절차는 이하와 같다: 반응 혼합물을 산으로 중화시키고; 수불혼화성 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트르 첨가하며; 목적 화합물을 에틸 아세테이트와 같은 용매로 추출하고; 추출물을 세정하며; 용매를 증류제거한다. 목적 화합물은, 필요에 따라, 추가로 재결정 또는 다양한 종류의 크로마토그래피, 예컨대 칼럼 크로마토그래피 또는 분취 박막 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
또한 화학식 (10)의 동일한 화합물을 카르복실산 [화학식 (9)의 화합물의 메틸기를 제거하여 수득]과 식 Wd-OH의 알코올 또는 Wd-Hal의 알킬 할라이드(Wd는 알킬기를 나타내고, Hal은 할로겐원자를 나타낸다)을 반응시켜 수득할 수 있다.
2. 가수분해
이 단계에서는, 화학식 (10)의 화합물을 화학식 (9)의 화합물과 염기를 불활성 용매중에서 반응시켜 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하 실행한다. 사용하는 용매의 종류는, 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예로는, 물 또는 물과 하나 이상의 유기용매의 혼합물을 들 수 있다. 이러한 적합한 유기용매의 예로는 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산을 들 수 있다. 이들 용매중, 물과 하나 이상의 알코올의 혼합물이 바람직하다.
마찬가지로, 사용하는 염기의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 반응에서 통상적으로 사용하는 임의의 염기를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예로는, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 들 수 있다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매, 및 출발물질 또는 시약의 종류과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 통상적으로, 반응은 -10℃ 내지 50℃, 좀더 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 실행하는 것이 편리하다.
또한 반응에 필요한 시간은 광범위하게 변할 수 있고, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용하는 시약, 염기 및 용매의 종류에 좌우된다. 그러나, 반응을 상기에서 개략한 바람직한 조건하에서 실행하면, 15분 내지 10시간, 좀더 바람직하게는 1 내지 5시간이면 통상 충분할 것이다.
반응 종결후, 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 통상의 수단으로 회수 할 수 있다. 예컨대, 하나의 적합한 회수 절차는 이하와 같다: Dowex-50X8(H+형)(Dowex는 상표명이다)를 반응 용액에 첨가하여 중화시키고; 감압하 용매를 증류 제거하며; 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
3. 디페닐메틸화
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 루이스 산의 존재하에 디페닐디아조메탄을 화학식 (9)의 화합물과 반응시켜서 화학식 (10)의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르("메틸 셀로솔브"로 상품명 하에 사용 가능)와 같은 알코올을 포함한다. 이 중에서, 알코올(특히, 메탄올), 할로겐화 탄화수소(특히 디클로로메탄) 및 그의 혼합물이 바람직하다.
이 반응에서 사용될 수 있는 루이스산은 바람직하게는 브론 트리플루오라이드-디에틸 에테르 복합체이다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용된 용매의 종류 및 출발 원료 또는 시약에 의존한다. 그러나, 일반적으로 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또는 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다. 그러나, 반응이 상기 개략적인 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 10분 내지 5시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 13시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들면, 하나의 적당한 회수 절차는 아세트산과 같은 산을 반응 혼합물에 첨가하고; 용매를 증류 제거하고; 그리고, 잔류물을 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제하는 것을 포함한다.
단계 D4
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 환원제를 사용하여 화학식 (10)의 화합물로부터 화학식 (11)의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르("메틸 셀로솔브"로 상품명 하에 사용 가능)와 같은 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥사논과 같은 케톤; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 및 술폴란과 같은 술폭시드; 아세트산과 같은 지방산; 및 하나 이상의 상기 유기 용매와 물의 혼합물을 포함한다. 이 중에서 알코올(특히 메탄올), 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 아세트산과 같은 지방산 및 하나 이상의 상기 유기 용매와 물의 혼합물이 바람직하다.
마찬가지로, 사용되는 환원자의 종류에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 환언제나 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 환원제의 예는 수소 기체의 존재 하에, 탄소상 팔라듐, 백금 또는 라네이 니켈과 같은 수소화 촉매를 포함한다. 린들라(Lindlar)(Pd-BaSO4또는 Pd-CaCO3및 퀴놀린 또는 납 아세테이트의 조합)를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 원료 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 -10 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 30℃에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 상용된 시약, 환원제 및 용매의 종류에 좌우된다. 그러나, 반응이 상기 개략적인 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 15분 내지 10시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간 동안이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 예를 들면, 감압 하에 반응 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 수득할 수 있다. 목적 화합물은 필요하다면, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피나 예비 박편 크로마토그래피와 같은 여러 유형의 크로마토그래피에 의해 부가 정제될 수 있다.
단계 D5
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 화학식 (11)의 화합물의 이소프로필리덴기를 탈보호화하여 화학식 (2a)의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 반응 또는 사용되는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 어느 정도 범위 내에서 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예는 염화 메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소를 포함한다.
이소프로필리덴기의 탈보호화에 사용되는 시약은 바람직하게는 산이다. 마찬가지로, 사용되는 산의 종류도 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 산 촉매로서 통상 사용되는 어떠한 산이라도 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 산의 예는 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 및 인삼) 또는 유기산(예: 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산)과 같은 브뢴스테드산(Bronsted acid); 염화 아연, 사염화 주석, 브론 트리클로라이드, 보론 트리플루오라이드 또는 보론 트리브로마이드와 같은 루이스산; 및 산성 이온 교환 수지를 포함한다. 이 중에서, 유기산(특히 틀리플루오로아세트산)이 바람직하다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 원료 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 -10 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 30℃에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다.
그러나, 반응이 상기 개략적인 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 15분 내지 10시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들면, 하나의 적당한 회수 절차는 반응 용액을 중화시키고; 감압 하에 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 목적하는 화합물은 만일 희망한다면, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피나 예비 박편 크로마토그래피와 같은 여러 유형의 크로마토그래피에 의해 부가정제될 수 있다.
방법 E
방법 E에서는 방법 A 또는 B에서 사용될 수 있는 출발 원료 중 화학식 (2b)의 화합물 또는 화학식 (2c)의 화합물을 제조한다.
[반응식 E]
상기 식에서, R2, Z 및 Wa는 상기 정의한 바이며;
R5a는 히드록시기를 나타내며; 그리고,
R6은 탄소수 2 내지 25개를 갖는 지방족 아실기를 나타낸다.
단계 E1
이 단계에서는, 불활성 중에 화학식 (10a)의 화합물 내지 목적하는 이실기를 도입시킴으로써 화학식 (12)의 화합물을 제조한다.
상기 반응은 방법 C의 단계 C1에서와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 기본적으로 동일하다.
단계 E2
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 화학식 (12)의 화합물의 이소프로필리덴기를 탈보호시킴으로써 화학식 (13)의 화합물을 제조한다.
상기 반응은 방법 D의 단계 D5에서와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 기본적으로 동일하다.
단계 E3
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 환원제를 사용하여 화학식 (13)의 화합물로부터 화학식 (2a)의 화합물을 제조한다.
상기 반응은 방법 D의 단계 D4와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 기본적으로 동일하다.
단계 E4
이 단계에서는, 적당한 용매 중에서, 화학식 (12)의 화합물을 산 촉매의 존재 하에 이소프로필리덴기를 제거하는 시약으로 처리함으로써 화학식 (14)의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 사용되는 용매는 바람직하게는 물과 (산 촉매로서 동시에 작용하는) 아세트산의 혼합물이다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 10 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 30 내지 60℃에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다.
그러나, 반응이 상기 개략적인 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 15분 내지 24시간 더욱 바람직하게는 10 내지 20시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 될 수 있다. 예를 들면, 하나의 적당한 회수 절차는 감압하에 용매를 증류 제거하고; 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 용매와 탄산수소 나트륨 수용액을 반응 용액에 첨가하고; 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매로 목적하는 화합물을 추출하고, 그리고 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 목적하는 화합물은 만일 희망한다면, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피나 예비 박편 크로마토그래피와 같은 여러 유형의 크로마토그래피에 의해 부가 정제될 수 있다.
단계 E5
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 환원제를 사용하여 화학식 (14)의 화합물로부터 화학식 (2c)의 화합물을 제조한다.
이 방법은 방법 D의 단계 D4와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행 할 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
방법 F
방법 F에서는 방법 A 및 B에 사용된 출발 물질 중, 화학식 (2d)의 화합물 또는 화학식 (2e)의 화합물을 제조한다.
[반응식 Fa]
[반응식 Fb]
상기 식에서, R1, R3a, R6, Z 및 Wa는 상기 정의한 바이며;
R2b는 히드록시-보호기, 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내며;
그리고,
R7은 탄소수 2 내지 25개를 갖는 지방족 아실기를 나타낸다
단계 F1
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 화학식 (14)의 화합물을 일차 히드록시기를 보호하는 시약과 반응시켜서 화학식 (15)의 화합물을 제조한다.
일차 히드록시기를 선택적으로 보호할 수 있는 한, 보호기의 종류에 특별한 제한은 없으며, 유기 합성에 통상 사용되는 어떠한 히드록시기라도 여기에서 사용될 수 있다. 그러한 기의 예는 t-부틸디메틸실릴기 및 t-부틸디페닐실릴기와 같은 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴기 및 알킬디아릴실릴기를 포함한다.
실릴화는 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 디메틸 포름아미드와 같은 용매 중에서, 트리에틸아민 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 염기의 존재 하에, t-부틸디메틸실릴 할라이드(특히 클로라이드)와 화학식 (14)의 화합물을 반응시킴으로써 실릴화가 수행될 수 있다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 -10 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 40℃에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다.
그러나, 반응이 상기 개략적인 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 15분 내지 24시간, 더욱 바람직하게는 10 내지 20시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들면, 하나의 적당한 회수 절차는 에틸 아세테이트아 같은 수-불혼화성 용매와 탄산수소 나트륨의 수용액을 반응 용액에 첨가하고; 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매로 목적 화합물을 추출하고; 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 목적으로 화합물은 만일 희망한다며, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피나 예비 박편 크로마토그래피와 같은 여러 유형의 크로마토그래피에 의해 부가 정제될 수 있다.
단계 F2
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 화학식 (15)의 화합물 내로 희망하는 아실기를 도입시킴으로써 화학식 (16)의 화합물을 제조한다.
상기 반응은 방법 C의 단계 C1에서와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
단계 F3
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 화학식 (16)을 일차 히드록시기의 보호기를 제거하는 시약과 반응시킴으로써 화학식 (17)의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예는 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; 물; 또는 상기 용매의 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
마찬가지로, 사용되는 탈보호제의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 탈보호제라도 여기에 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 탈보호제의 예는 산을 포함한다. 산의 종류는 중요하지 않으며, 통상의 반응에 일반적으로 사용되는 어떠한 산이라도 여기에 사용될 수 있다. 이의 예는 무기산(예; 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 및 인산) 및 유기산(예; 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산)과 같은 브뢴스테드산; 염화 아연, 사염화 주석, 보론 트리클로라이드, 브론 트리플루오로라이드 및 브론 트리브로마이드와 같은 루이스산; 및 산성 이온 교환 수지를 포함한다. 이 중에서, 유기산(특히 아세트산 및 트리플루오로아세트산)이 바람직하다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 -10 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 30℃에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다. 그러나, 반응이 상기 개략적이 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 15분 내지 10시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간의 시간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들면, 하나의 적당한 회수 절차는 반응 용액을 중화시키고; 감압하에 용매를 증류 제거하고; 그리고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 수득한 잔류물을 정제하는 것을 포함한다.
이 단계에서 8위치의 아실기(R7)는 9위치로 전이된다.
희망한다면, 탈보호제로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 음이온을 생성하는 시약이 사용될 수 있다.
단계 F4
이 단계는 하기에 의해 수행될 수 있다:
1) 8 위치에서 히드록시기의 아실화; 또는
2) 히드록시기의 보호화.
단계 1)의 반응은 방법 C의 단계 C1과 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
단계 2)의 반응은 용매로서 염화 메틸렌 내에서, t-부틸디메틸실릴 트리플레이트를 보호기를 도입하기 위한 시약으로서 사용하고, 루티딘을 염기로서 사용하여 수행될 수 있다.
단계 F5
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 환원제를 사용하여 화학식 (18)의 화합물로부터 화학식 (2d)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 방법 D의 단계 D4와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
단계 F6
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 환원제를 사용하여 화학식 (16)의 화합물로붙터 화학식 (2e)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 방법 D의 단계 D4와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
방법 G
방법 G에서는 방법 A 및 B에 사용된 출발 물질 중, 화학식 (2f)의 화합물 또는 화학식 (2g)의 화합물을 제조한다.
[반응식 G]
상기 식에서, R1, R6, Z 및 Wa는 상기 정의한 바이며; 그리고 R8은 탄소수 2 내지 25를 갖는 지방족 아실기를 나타낸다.
단계 G1
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 목적하는 아실기를 화학식 (13)의 화합물로 도입하여 화학식 (19)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 방법 C의 단계 C1와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
단계 G2
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 환원제를 사용하여 화학식 (19)의 화합물로부터 화학식 (2f)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 방법 D의 단계 D4와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
단계 G3
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 목적하는 아실기를 화학식 (14)의 화합물로 도입함으로써 화학식 (20)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 방법 C의 단계 C1와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
단계 G4
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 환원제를 사용하여 화학식 (20)의 화합물로부터 화학식 (2g)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 방법 D의 단계 D4와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
방법 H
방법 H에서는 방법 C에서 사용된 출발 물질 중, 화합물 (5)를 제조한다.
[반응식 Ha]
[반응식 Hb]
[반응식 Hc}
상기 식에서, R1, R4, R5, Z 및 Wa, AC, Boc 및 Me는 상기 정의한 바이며;
Xc는 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시기를 나타내며; 그리고,
Bz는 벤질기를 나타낸다.
단계 H1
이 방법에서는, 불활성 용매 중에서, 염기의 존재 하에 [Carbohydrate Research 83, 163-169(1980)에서 기술된]화학식 (21)의 화합물과 알킬힐라이드를 반응시켜서, 화학식 (22)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 사용되는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시 에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 포름아미드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 및 술폰산과 같은 술폭시드를 포함한다. 이 중에서, 아미드(특히 디메틸포름아미드)가 바람직하다.
마찬가지로, 사용되는 염기의 종류에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 염기라도 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 리듐 히드라이드, 나트륨 히드라이드 및 칼륨 히드라이드와 같은 알킬리 금속 히드라이드; 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드; 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 및 리튬 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 메틸 메르캅탄 나트륨 및 에틸 메르캅탄 나트륨과 같은 알칼리 금속 메르캅탄; N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피로리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기; 및 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 금속 염기를 포함한다. 이 중에서, 알칼리 금속 하이라이드(특히 나트륨 히드라이드)가 바람직하다.
마찬가지로, 사용되는 알킬 할라이드의 종류에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 사용되는 어떠한 알킬 할라이드라도 여기에 동등하게 사용될 수 있다. 바람직한 알킬 할라이드는 알킬 브로마이드와 알킬 요오다이드를 포함한다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다. 그러나, 반응이 상기 개략적으로 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 15분 내지 24시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 10시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 하나의 적당한 회수 절차는 예를 들면, 에틸아세테이드와 같은 수-불혼화성 용매와 탄산수소 나트륨의 수용액을 반응 용액에 첨가하고; 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매로 목적 화합물을 추출하고; 용매를 제거하는 것을 포함한다. 목적 화합물은 필요하다면, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피나 예비 박편 크로마토그래피와 같은 여러 유형의 크로마토그래피와 같은 여러 유형의 크로마토그래피에 부가 정제될 수 있다.
단계 H2
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 화학식 (22)의 화합물을 환원제와 반응시켜서 화학식 (23)의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예는 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 아세트산과 같은 지방산; 또는 하나 이상의 상기 유기 용매와 물의 혼합물을 포함한다. 이 중에서, 아세트산이 바람직하다.
반응은 수소화 촉매의 존재 하에 수소에 의해 바람직하게는 수행된다. 마찬가지로, 사용되는 수소화 촉매의 종류는 특별히 제한되지 않고 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 수소화 촉매라도 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 수소화 촉매의 예는 탄소상 팔라듐, 백금 및 라네이 니켈을 포함하며, 바람직하게는 탄소상 팔라듐이다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다. 그러나, 상기 반응이 상기 개략적인 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 15분 내지 24시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 10시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 절차는 여과에 의해 수소화 촉매를 제거하고; 용매를 종류 제거하고; 그리고, 이와 같이 수득된 잔류물을 재결정화 또는 여러 가지 형태의 크로마토그래피에 의해 정제하는 것을 포함한다.
단계 H3
이 단계에서는, 불활성 용매의 존재 하에, N-아세틸 뉴라민산 알돌레이즈 및 나트륨 아지드의 존재 하에서 화학식 (23)의 화합물을 나트륨 피루베이트와 반응시켜서 화학식 (24)의 화합물을 제조한다.
반응은 동상 바람직하게 용매의 존재 한에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 바람직한 용매는 물이다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다. 그러나, 반응이 상기 개략적으로 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 5시간 내지 5일, 더욱 바람직하게는 1 내지 3일의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 절차는 양이온 교환수지에 의해 화합물을 탈염시키고; 그리고, 음이온 교환 수지를 사용한 크로마토그래피에 의해 화합물을 정제하는 것을 포함한다.
단계 H4
이 단계에서는 메탄올 용매 중에서, 산의 하에 화학식 (24)의 화합물을 에스테르화하여, 화학식 (25)의 화합물을 제조한다.
사용되는 산의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 사용되는 어떠한 산 촉매로라도 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 산의 예는 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 또는 인산) 또는 유기산(예: 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산)과 같은 브뢴스테드산; 염화 아연, 사염화 주석, 보론 트리클로라이드, 보론 트리 플루오라이드 및 보론 트리브로마이드와 같은 루이스산; 및 양이온 교환 수지를 포함한다.
이 중에서 양이온 교환 수지가 바람직하다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 약 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다. 그러나, 반응이 상기 개략적인 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 1 내지 48시간, 더욱 바람직하게는 5 내지 24시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 절차는 여과에 의해 음이온 교환수지를 제거하고; 용매를 종류 제거하고; 그리고, 이와 같이 수득된 잔류물을 재결정화 또는 여러 가지 형태의 크로마토그래피에 의해 정제하는 것을 포함한다.
단계 H5
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 화학식 (25)의 화합물을 제조한다.
반응은 방법 C의 단계 C1에서와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 기본적으로 동일하다.
단계 H6
이 단계에서는, 불황성 용매 중에서, 염화 수소와 단계 H5에서 수득한 화합물을 반응시켜서, 단계 H5에서 수득한 화합물을 염소화한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화 수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 및 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르를 포함한다. 이 중에서, 에테르(특히 디옥산)이 바람직하다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다. 그러나, 반응이 상기 개략적으로 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 5시간 내지 2일, 더욱 바람직하게는 10 내지 24시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 용매 및 염화 수소는 감압 하에서 증류 제거되며, 생성물은 다음 반응에 사용된다.
단계 H7
이 단계에서는 단계 H6에서 수득된 화합물과 염기를 반응시켜서 화학식 (26a)의 화합물을 제조하고, 탈염화수소를 수행한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화 수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르를 포함한다. 이 중에서, 방향족 탄화수소(특히 벤젠)이 바람직하다.
마찬가지로, 사용되는 염기의 종류에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 염기라도 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 및 리튬 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 메틸 메르캅탄 나트륨 및 에틸 메르캅탄 나트륨과 같은 메르캅탄 알칼리 금속; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피로리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)를 포함하며, DBU가 더욱 바람직하다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다. 그러나, 반응이 상기 개략적으로 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 5시간 내지 2일, 더욱 바람직하게는 10 내지 24시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 절차는 염화 메틸렌과 같은 수-불혼화성 용매와 염화 암모늄 수용액을 반응 용액에 첨가하고; 목적하는 화합물을 추출하고; 용매를 제거하는 것을 포함한다. 목적하는 화합물은 재결정화 및 칼럼크로마토그래피나 예비 박편 크로마토그래피와 같은 여러 가지 형태의 크로마토그래피에 의해 재결정화 및 칼럼 크로마토그래피나 예비 박편 크로마토그래피와 같은 여러 가지 형태의 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
단계 H8
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 아지드화제와 단계 H7에서 기술한 바로 제조된 화학식 (26a)의 화합물 또는 W095/32955에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 또 다른 화학식 (26)의 화합물을 반응시켜서 화학식 (27)의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화 메틸렌 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 아세토니트릴과 같은 니트릴을 포함한다.
마찬가지로, 사용되는 아지드화제의 종류에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 아지드화제라도 사용될 수 있다. 이러한 아지드화제의 예는 디페닐포스포릭 아지드와 같은 디아릴포스포릭 아지드 유도체; 트리메틸실릴 아지드와 트리에틸실릴 아지드와 같은 트리알킬실릴 아지드; 및 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드와 같은 알칼리 금속아지드를 포함한다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 -10 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 30℃ 에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다.
그러나, 반응이 상기 개략적인 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 15분 내지 10시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 회수될 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 절차는 디옥산 중에서, 염화 수소 용액으로 반응 용액을 중화시키고; 감압 하에 용매를 증류 제거하고; 그리고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 정제하는 것을 포함한다.
단계 H9
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 화학식 (27)의 화합물을 t-부톡시카르보닐화제와 반응시켜서 화학식 (28)의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화 메틸렌 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 디메틸포름아미드와 같은 아미드를 포함한다.
t-부톡시카르보닐화는 예를 들면, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 염기의 존재 하에 디-t-부틸 디카보네이트 또는 2-(t-부톡시카르보닐옥시아미노)-2-페닐아세토니트릴을 반응시켜서 수행될 수 있다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 회수 될 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 절차는 반응 용액을 중화시키고; 감압 하에 용매를 증류 제거하고; 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 용매와 물을 잔류물에 첨가하고; 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매로 목적하는 화합물을 추출하고; 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 목적 화합물은 필요하다면, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피나 예비 박편 크로마토그래피와 같은 여러 가지 형태의 크로마토그래피에 의해 부가로 정제될 수 있다.
단계 H10
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 화학식 (28)의 화합물을 염기와 반응시킴으로써 화학식 (29)의 화합물을 제조할 수 있다.
반응은 방법 D의 단계 D1에서와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
단계 H11
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서 화학식 (29)의 화합물을 아세틸화 한다.
아세틸화는 히드록시기의 보호에 통상적으로 사용되는 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 아세틸화는 1) 피리딘 중에서 화학식 (29)의 화합물을 아세트산 무수물과 반응시키거나 또는, 2) 염화 메틸렌 중에서, 염기 촉매(예를 들면, 트리에틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘)의 존재 하에 화학식 (29)의 화합물을 아세틸 할라이드(특히 클로라이드)와 반응시킴으로써 수행 될 수 있다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 될 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 절차는, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 용매와 탄산수소나트륨 수용액을 잔유물에 첨가하고; 목적화합물을 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매로 추출하고; 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 목적 화합물은 필요하다면, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피나 예비 박편 크로마토그래피와 같은 여러 가지 형태의 크로마토그래피에 의해 부가 정제될 수 있다.
단계 H12
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, H11에서 수득한 화합물을 t-부톡시카르보닐기를 제거하는 시약으로 처리함으로써 화학식 (30)의 화합물을 제조한다.
t-부톡시카르보닐기의 제거는 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화 메틸렌 및 클로로포름, 사염화 탄소, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸카보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 포름아미드, 디메틸포름아미드, N,N- 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸-피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디 메틸 술폭시드 및 술폴란과 같은 술폭시드를 포함한다. 이 중에서, 할로겐화 탄화수소(특히 염화 메틸린)가 바람직하다.
마찬가지로, t-부톡시카르보닐기를 제거하는데 사용되는 시약의 종류에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 시약이라도 사용될 수 있다. 이러한 시약의 예는 염산이다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 -10 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 30℃ 에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류와 같은 많은 인자에 의존한다. 그러나, 반응이 상기 개략적인 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 15분 내지 24시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 10시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 회수될 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 절차는 감압하에 용매를 증류 제거하고; 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 용매와 탄산수소 나트륨 수용액을 반응 용액에 첨가하고; 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매로 목적 화합물을 추출하고; 그리고, 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 목적하는 화합물은 필요하다면, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피나 예비 박편 크로마토그래피와 같은 여러 가지 형태의 크로마토그래피에 의해 부가 정제될 수 있다.
단계 H13
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 아실화제의 반응에 의해 아실기가 화학식 (30)의 화합물로 도입된다.
이 반응은 방법 C의 단계 C1에서와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
단계 H14
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 카르보닐기를 티오카르보닐기로 전환하는 시약과 단계 H13에서 수득된 화합물을 반응시켜서 화학식 (31)의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않고, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류는 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화 메틸렌 및 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 및 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르를 포함한다.
이 중에서, 에테르(특히 테트라히드로푸란)가 바람직하다.
사용되는 카르보닐기를 티오카르보닐기로 전환시키는 시약의 종류에는 특별히 제한이 없으며, 라웨슨(Lawesson's) 시약이 바람직하다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매 및 출발 물질 또는 시약의 종류에 의존한다. 그러나, 일반적으로 10 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 70℃ 에서 반응을 수행하는 것이 적당하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 매우 광범위하며, 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 용매의 성질과 같은 많은 인자에 의존한다.
그러나, 반응이 상기 개략적인 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 15분 내지 10시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
반응의 완결 후에, 목적하는 화합물은 통상의 방법에 의해 회수될 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 절차는 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 용매 및 탄산수소 나트륨 수용액을 반응 용액에 첨가하고; 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매로 목적 화합물을 추출하고; 그리고, 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 목적하는 화합물은 필요하다면, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피나 예비 박편 크로마토그래피와 같은 여러 가지 형태의 크로마토그래피에 의해 부가 정제될 수 있다.
단계 H15
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 환원제를 사용하여 화학식 (31)의 화합물로부터 화학식 (33)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 방법 D의 단계 D4에서와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
단계 H16
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 염화 수은과 같은 염기의 존재하에, 화학식 (32)의 화합물을 N,N′-디-t-부톡시카르보닐티오우레아와 반응시켜서 화학식 (33)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 방법 A의 단계 A1과 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
단계 H17
이 단계에서는, 불활성 용매 중에서, 후술할 염기로 화학식 (33)의 화합물을 반응시켜서 화학식 (34)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 방법 D의 단계 D1과 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여, 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
단계 H18
이 단계는 희망한다면, 1) 카르복실산 에스테르의 메틸기를 다른 치환체로 전환시키거나, 2) 카르복실산 에스테르를 가수분해시키거나 또는 3) 상기 단계 2) 후에 카르복실산을 보호하는 것에 의해 수행될 수 있다.
이 반응은 방법 D의 단계 D3에서와 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 기본적으로 동일하다.
일부 경우에서, 본 발명의 화합물이 상기 단계의 다른 순서로 기술자들에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 당 분야에 공지되어 있는 통상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제 및 다양한 제제와의 혼합물로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액(임의의 수성 매질 중 또는 메질과 수성 조용매의 혼합물 중)과 같은 액상 제제 또는 분무제 또는 분말 제제의 형태로 경구 또는 비강내 투여될 수 있다.
임의의 수성 조용매를 포함하는 용액과 같은 액상 제제는 예를 들면, 정제수, 약학적 허용 유기 용매(예: 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 PEG400), 안정화제(메틸파라벤 또는 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조에이트; 클로로 부탄올, 벤질 알코올 또는 페닐에틸 알코올과 같은 알코올; 벤즈알코늄 클로라이드; 페놀 또는 크레졸과 같은 페놀; 티머로잘; 또는 데히드로아세트산)을 사용하여 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 분무제 또한 여러 가지 프레온(Freon) (상품명) 또는 질소 가스와 같은 추진제 및 레시틴과 같은 계면활성제를 사용하여 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 분말 제제는 하나 이상의 부형제, 윤활제, 안정화제, 교미제 및 희석제를 사용하여 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린 및 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체; 결정성 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 초기에 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 검; 덱스트란; 및 플루란을 포함하는 유기 부형제를 포함한다.
기타 부형제는 연 실리식 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트와 같은 실리케이트 유도체; 칼슘 포스페이트와 같은 포스페이트; 칼슘 카보네이트와 같은 카보네이트; 및 칼슘 술페이트와 같은 술페이트를 포함하는 무기 부형제를 포함한다. 윤활제의 예는 스테아르산; 칼슘 스테라아레이트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 스테아르산의 금속염; 탈크; 콜로이드 실리카; 밀납 및 항유고래와 같은 왁스; 붕산; 아디프산; 나트륨 술페이트와 같은 술페이트; 글리콜; 푸마르산; 나트륨 벤조에이트; D,L-루이신; 지방산 나트륨 염; 나트륨 라우릴술페이트 및 마그네슘 라우릴술페이트와 같은 라울릴수페이트; 규산 무수물 및 규산 수화물과 같은 규산; 및 상기 전분 유도체를 포함한다. 안정화제의 예는 메틸파라벤 미 프로필라벤과 같은 파라옥시벤조에이트; 클로로부탄올, 벤질 알코올 및 페닐에틸 알코올과 같은 알코올; 벤즈알코늄 클로라이드; 페놀 및 크레졸과 같은 페놀; 티메로잘; 데히드로아세트산; 및 소르브산을 포함한다. 교미제의 예는 감미료, 산성화제 및 향미료를 포함한다.
사용될 활성 성분의 양은 질병의 강도 및 투여 양태 뿐만 아니라, 환자의 증상, 연령 및 몸무게에 따라 다양하다. 그러나, 일반적으로 액상 제제의 경우에는, 일 당 0.1㎎(바람직하게는 1㎎) 내지 1000㎎(바람직하게는 500㎎); 분말 제제의 경우에는, 일당 0.1㎎(바람직하게는 1㎎) 내지 1000㎎(바람직하게는 500㎎); 분무제의 경우에는, 일당 0.1㎎(바람직하게는 1㎎) 내지 1000㎎(바람직하게는 500㎎)의 양으로 활성 성분이 투여될 수 있다. 이는 조건에 따라 단독 투여 또는 분할 투여될 수 있다.
생물학적 특성
본 발명의 2-데옥시-2,3-디데히드로-N-아실뉴라민산 유도체는 우수한 시알리데이즈 저해 활성을 갖고, 따라서, 인플루엔자의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물의 활성은 하기 실험예의 의해 부가 설명된다.
[실험예 1]
인플루엔자 바이러스 복제 저해 활성
인플루엔자 바이러스 균주 A/야마가타(Yamagata)/32/89(H1N1)을 살아있는 암탉의 달걀에 증식시키고, 그리고 난 후, 이 기법에 의해 생성된 바이러스를 (개의 신장으로부터 수득한) MDCK 셀 플레이트에 적용하여 플라그를 수득하였다. MDCK 셀은 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 바이러스에 감염되었다. 시험 화합물의 인플루엔자 바이러스 복제 저해 활성은 대조구 및 시험 샘플의 플라그의 양을 비교하여 계산될 수 있었다.
본 실험의 방법은 일반적으로 Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 17, 865-870쪽(1980)에 따른다.
더욱 구체적으로, MDCK 셀은 직경 35㎜의 페트리 디쉬의 표면상에 단독, 융합층으로 배양되었다. 상기 플레이트 상의 MDCK 셀의 배양 조건은 5% v/v 이산화 탄소 가스를 함유하는 살균 대기 하에 37℃였다. 셀이 융합이 도달하면, 배약액은 흡입되었다. 그리고 난 후, 바이러스 50-100pfu(플라그 형성 단위)를 함유하는 포스페이트 완충 생리 식염수의 양을 플레이트에 첨가하였다.
그리고 난 후, 수득 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 방치하여, 바이러스가 흡착되도록 하고, 그 후, 남아있는 포스페이트 완충 생리 식염수를 흡입 제거하고, 1㎍/㎖의 트립신(Cooper Biomedical), 0.01% w/w의 DEAE 덱스트란(Pharmacia LKB), 0.6% w/w아가(Sigma)를 함유하는 MEM배지(Gibco BRL)과 시험 화합물 0.00056 내지 5.6㎍/㎖의 양으로 대체하였다.
플레이트의 배양은 5% 이산화 탄소 가스를 함유하는 무균 대기 하에서 37℃에서 40시간 동안 계속되고, 그 후에, 고형화된 아가 배지를 회수하였다. 크리스탈 바이올렛(Merck)을 19% 메탄올에 용해시켜서 최종 농도 0.01%가 되게 하고, 회수된 아가에 첨가하여, 셀을 고정 및 염색하고, 플라그의 수를 측정할 수 있도록 하였다.
시험 화합물의 부재 하에 형성된 플라그의 수는 100%(대조구)로 간주하였다. 그리고 난 후, 인플루엔자 바이러스 복제 저해 활성의 측정으로서 1C50(시험 화합물이 관찰되는 플라그의 수를 50%로 감소시켰을 때의 농도nM/㎖)을 계산할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 표3 및 표4에서 나타내는 바와 같이 높은 인플루엔자 바이러스 복제 저해 활성을 나타낸다는 것이 발견되었다.
[표 3]
[표 4]
상기 표3 및 표4에서 뿐만 아니라, 하기 표5 및 표6에서 화합물 A Toku-Hyo-Hei 5-507068의 실시예 3에서 제조된 화합물이다. 그 구조는 하기와 같다.
[실험예 2]
인플루엔자 바이러스 시알리데이즈 저해 활성
이 실험에서, 인플루엔자 바이러스 균주 A/PR/8/34(H1N1)의 샘플이 계면활성제에 의해 용해되고 난후, 바이러스 막 분획을 원심분리에 의해 정제하였다. 이와 같이 정제된 분획을 조 인플루엔자 바이러스 시알리데이즈로서 사용하였고, p-니트로페닐-N-아세틸뉴라민산(Wako Pure Chemical)을 기질로서 사용하여 Analytical Biochemistry, 94, 287-296(1979)에 기술된 것과 유사한 시험을 행하였다.
효소 용액을 최종 효소 활성이 0.0011 units/㎖(1 unit는 1분 동안 기질의 1μmole을 가수분해하는 효소의 양에 상응한다)가 되도록 제조하였다. 여러 가지 농도의 시험 화합물의 수용액; 33㎍/㎖의 농도에 대한 기질의 수용액, 및 50mM 염화 칼슘을 함유하는 20mM 2-(N-모르폴리노)-에탄술폰산 완충액(pH 6.5) 또한 미리 제조하였다. 상기 용액은 조합되어 최종 부피 150μl를 갖는 혼합물로 제조되고, 그리고 난 후, 이는 37℃에서 20분 동안 방치되었다. 혼합물 내에 형성된 p-니트로페놀의 흡광도를 415㎚에서 측정하였다. 시험 화합물의 수용액 대신에 물을 첨가하여 제조된 혼합물의 415㎚에서 측정된 흡광도를 100%로 간주하였다. 이와 같이 IC50(nM)을 흡광도가 50% 감소될 때 샘플의 농도로서 측정하고, 인플루엔자 바이러스 시알리데이즈 저해 활성의 측정을 제공하였다.
결과를 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
[실험예 3]
마우스 감염 시험
0.4% 보바인 세룸 알부민 함유 포스페이트 완충액 50μl 내 마우스 접종 인플루엔자 바이러스 균주 A/PR/8/34 1500pfu 용액을 제조하고, 마우스(BALB/C, 암컷, 연령:5 내지 6주, 20g)에 수득 용액을 비강적으로 적가 접종시켰다. 화합물을 생리 식염수에 현탁시켜서, 0.9μmole/50μl의 투여량을 제공하였다. 수득하는 현탁액을 비강적으로 감염 전 4시간에 1회, 감염 후 4시간에 1회, 감염 후 17시간에 1회, 총 3회 적가 투여하였다. 결과는 감염으로부터 6일, 8일, 10일 및 15일 후에 생존 마우스의 수로 나타내었다. 시험은 마우스 군에 행해졌고, 각각의 군은 12마리로 이루어졌다. 결과를 하기 표6에 나타내었다.
[표 6]
이와 같이 본 발명의 화합물은 인플루엔자 바이러스에 노출된 동물의 생존을 크게 강화하는 것으로 볼 수 있다.
[실시예]
[실시예 1]
5-아세트아미도-4-(C-아미노옥시-C-이미노메틸아미노)-7-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-에노피라노소산(화합물 No. 76-1)
1(ⅰ) 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
메틸 5-아세트아미도-7,8,9-트리-0-아세틸-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 7g(15.3nmol)을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 실온에서 교반하면서, 나트륨 메톡시드(0.98nmol)의 4.9M 메탄올 용액 0.2㎖을 수득되는 수용액에 적가하였다. 그리고 난 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 디옥산 중의 염화 수소 4M 용액을 적가하였다. 혼합물의 pH를 6 내지 7의 값으로 조정하고 난 후, 혼합물을 전공하에서, 증발 건조시켰다. 수득되는 잔류물을 용출액으로서 염화 메틸렌과 메탄올의 10:1 부피비 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 행하며, 무색 고형물로서 표제 화합물 3.56g(수율 69%)을 수득하였다.
Rf=0.63(5:1=염화 메틸렌:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 331(M++H).
("FAB"는 "Fast Atom Bombardment".)
[α]D25+28.4°(c=0.21 메탄올).
적외선 흡수 스펙트럼 γmax(㎝-1):2100, 1731, 1657
1H-NMR 스펙트럼(CD30D, 270MHz) δ (ppm) :
5.93(1H, d, 1=2.3Hz); 4.34(1H, dd, J=9.3 ＆ 2.5Hz); 4.27(1H, dd, J=10.7 ＆ 1.2Hz); 4.13(1H, dd, J=10.8 ＆ 9.4Hz); 3.82-3.92(2H, m); 3.79(3H, s); 3.66(1H, dd, J=11.4 ＆ 5.0Hz); 3.60(1H, bd, J=9.3Hz); 2.03(3H, s)
1(ⅱ) 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
[상기 단계 (ⅰ)에서 기술한 바와 같이 제조된] 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 3.33g(10.1mmol)을 아세톤 10㎖에 용해시키고, 실온에서 교반하면서, 2,2-디메톡시프로판(30.2nmol) 3.7㎖ 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물(0.52nmol) 100㎎을 수득되는 수용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 교반이 끝날 무렵, 에틸 아세테이트 200㎖ 및 탄산수소나트륨 표준 수용액 60㎖을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 분배하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 각각 탄산수소 나트륨 표준 수용액 50㎖로 3회씩, 그리고 난 후, 염화 나트륨 표준 수용액 50㎖로 1회 세척하였다. 그리고 난 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 2:1 부피부 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여, 무색 고형물로서 표제 화합물 3.24g(수율 87%)을 수득하였다.
Rf=0.38(20:1=염화 메틸렌:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 371(M++H).
[α]D25+87.7°(c=0.26, CHCl3).
적외선 흡수 스펙트럼 γmax(㎝-1):2099, 1745, 1560
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm) :
5.98(1H, d, J=2.5Hz); 5.66(1H, dd, J=6.9Hz); 4.32-4.41(1H, m); 4.03-4.28(6H, m); 3.81(3H, s); 3.57(1H, dd, J=7.9 ＆ 5.2Hz); 2.12(3H, s); 1.66(1H, s); 1.36(3H, s)
1(ⅲ) 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-7-0-헥사노일-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
[상기 단계 (ⅱ)에서 기술한 바와 같이 제조된] 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 1.35g(3.65nmol)을 염화 메틸렌 30㎖에 용해시키고, 빙냉 하에 교반하면서, 디메틸아미노피리딘 490㎎(4.01mmol) 및 실온에서 교반하면서, 2,2-디메톡시프로판(30.2nmol) 3.7㎖ 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물(0.52nmol) 100㎎을 수득되는 수용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 교반이 끝날 무렵, 에틸 아세테이트 200㎖ 및 탄산수소나트륨 표준 수용액 60㎖을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 분배하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 각각 탄산수소 나트륨 표준 수용액 50㎖로 3회씩, 그리고 난 후, 염화 나트륨 표준 수용액 50㎖로 1회 세척하였다. 그리고 난 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 2:1 부피부 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여, 무색 고형물로서 표제 화합물 3.24g(수율 87%)을 수득하였다.
Rf=0.38(20:1=염화 메틸렌:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 371(M++H).
[α]D25+160.93°(c=0.32, CHCl3).
적외선 흡수 스펙트럼 γmax(㎝-1):2094, 1734, 1656
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm) :
5.95(1H, d, J=2.6Hz); 5.76(1H, bd, J=7.8Hz); 5.34(1H, dd, J=5.3 ＆ 1.8Hz); 4.85(1H, dd, J=9.0 ＆ 2.7Hz); 4.73(1H, dd, J=10.4 ＆ 1.7Hz); 4.39(1H, dd, J=11.4 ＆ 6.1Hz); 4.14(1H, dd, J=12.3 ＆ 6.3Hz); 3.95(1H, dd, J=8.4 ＆6.2Hz); 3.81(3H, s); 3.40(1H, dd, J=18.7 ＆ 8.6Hz); 2.28-2.52(2H, m); 2.02(3H, s); 1.53-1.72(2H, m); 1.37(3H, s); 1.35(3H, s); 1.25-1.43(4H, m); 0.86-0.96(3H, m)
1(ⅳ) 메틸 5-아세트아미도-4-아미도-7-0-헥사노일-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
650mg(1.38mmol)으 메틸 5-아세트아미도-4-아지노-7-0-헥사노일-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5,-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅲ)에서 기술한 바에 같이 제조]를 20㎖의 메탄올에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 생성된 용액 400㎎의 린들라(Lindlar) 촉매를 첨가 하였다. 그후, 상기 반응시스템을 탈기(탈기)시키고 공기를 수소로 대치하였다. 그후, 상기 반응혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시킨후, 감압하에 여과시키고, 감압하 증류에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 염화메틸렌 및 메탄올의 20:1 부피혼합물, 및 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 10:1 부피혼합물을 사용하여 생성된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여, 황색 무정형 물질의 형태의 표제화합물 0.63g(수율 100%)을 수득하였다.
Rf=0.17(10:1=염화 메틸렌:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 443(M++H).
[α]D25+30.6°(c=0.32, CHCl3).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1734, 1660
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm) : 5.97(1H, d, J=2.3Hz); 5.51(1H, bd, J=9.0Hz); 5.43(1H, dd, J=5.0 ＆ 1.9Hz); 4.40(1H, dd, J=17.2 ＆ 6.5Hz); 4.37(1H, dd, J=9.9 ＆ 1.4Hz); 4.15(1H, dd, J=8.9 ＆ 6.3Hz); 3.95(1H, dd, J=8.7 ＆ 6.8Hz); 3.80(3H, s); 3.73-3.80(1H, m); 3.60(1H, dd, J=19.0 ＆ 9.3Hz); 2.24-2.49(2H, m); 2.02(3H, s); 1.53-1.70(2H, m); 1.37(3H, s); 1.35(3H, s), 1.25-1.43(4H, m); 0.86-0.94(3H, m)
1(ⅴ) 메틸 5-아세트아미도-4-아미도-7-0-헥사노일-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
470㎎(1.06mmol)으 메틸 5-아세트아미도-4-아미도-7-0-헥사노일-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅳ)에 기재된 바에 따라 제조]를 메탄올 4㎖ 및 물 4㎖의 혼합물에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 생성된 혼합물에 47㎎(1.12mmol)의 리튬 히드록시드 1 수화물을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 30분간 더 교반시켰다. 반응이 끝날부렵, 상기 혼합물에 Dowex-50W8×(H+) 수지(Dowex는 상표명임)을 점차적으로 첨가하고, 혼합물의 pH를 약 7.5의 값으로 조정하였다. pH 조정 직후, 생성된 현탁액을 감압하에 신속하게 여과시켰다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여, 감압하에 여액을 증발시켜 수득한 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 375㎎(수율 82%)을 수득하였다.
Rf=0.26(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 429(M++H).
[α]D25+8.3°(c=0.48, CH3OH).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1750, 1666
1H-NMR 스펙트럼(CD30D, 270MHz) δ (ppm); 5.60(1H, d, J=2.1Hz); 5.41(1H, dd, J=5.4 ＆ 1.9Hz); 4.58*1H, t, J=6.0Hz); 4.15-4.28(3H, m); 3.92(1H, dd, J=10.8 ＆ 6.1Hz); 3.793.87(1H, m); 2.30-2.40(2H, m); 1.96(3H, s); 1.53-17.0(2H, m);1.35(3H, s); 1.25-1.43(4H, m); 0.87-0.96(3H, m)
1(ⅵ) 5-아세트아미도-4-아미도-7-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 270㎎(0.63mmol)의 5-아세트아미도-4-아미도-7-0-헥사노일-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅴ)에 기재된 바에 따라 제조]을 상온에서 아세트산 12㎖ 및 물 3㎖의 혼합물에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 감압하에 증류시켜 수득한 잔류물에 벤젠으로 공비성 증류를 실시한 후, 진공하에 건조 농축시켰다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여, 생선된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 174㎎(수율 71%)을 수득하였다.
Rf=0.32(5:1:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 389(M++H).
[α]D25+1.1°(c=0.14, CH3OH).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1745, 1662
1H-NMR 스펙트럼(D2O, 270MHz) δ (ppm); 5.66(1H, d, J=2.2Hz); 5.13(1H, dd, J=9.3 ＆ 1.7Hz); 4.47(1H, dd, J=10.5 ＆ 1.3Hz); 4.17(1H, t, J=10.0Hz); 4.00-4.10(2H, m); 3.59(1H, dd, J=12.0 ＆ 3.1Hz); 3.39(1H, dd, J=12.0 ＆ 6.1Hz); 2.32-2.39(2H, m0; 1.91(3H, s); 1.45-1.63(2H, m); 1.20-1.28(4H, m); 0.78-0.86(3H, m)
1(ⅶ) 5-아세트아미도-4-시안아미도-7-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 155㎎(0.40mmol)의 5-아세트아미도-4-아미도-7-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅵ)에 기재된 바에 따라 제조]를 4㎖의 메탄올에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 생성된 혼합물에 소듐 아세테이트 65㎎(0.80mmol) 및 시아노겐 브롬 53㎎(0.50mmol)을 첨가하였다. 그후, 상기 반응혼합물을 상온에서 40분간 더 교반시킨 후, 용매를 감압하에 증류시킴으로써 제거하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여, 생성된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 144㎎(수율 85%)을 수득하였다.
Rf=0.21(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 389(M++Na), 452(M++K).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 5.73(1H, d, J=1.0Hz); 5.07(1H, dd, J=7.8 ＆ 1.2Hz); 4.49(1H, d, J=10.6Hz); 4.47(1H, dd, J=10.5 ＆ 1.3Hz); 4.05-4.18(2H, m); 3.85(1H, dd, J=9.8 ＆ 1.8Hz); 3.63-3.73(1H, m); 3.48-3.58(1H, m); 2.28-2.48*2H, m); 1.95(3H, s); 1.54-1.68*2H, m); 1.28-1.40(4H, m); 0.87-0.96(3H, m)
1(ⅷ) 5-아세트아미도-4-(C-아미노옥시-C-이미노메틸아미노)-7-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
88㎎(0.21mmol)의 5-아세트아미도-4-시안아미도-7-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅶ)에 기재된 바에 따라 제조]를 4㎖의 메탄올에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 상기 생성용액에 15㎎(0.21mmol)의 히드록실아민 염화수소를 첨가하였다. 그후 반응혼합물을 상온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:12 부피혼합물을 사용하여, 생성된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 실시함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 43㎎(수율 45%)을 수득하였다.
Rf=0.50(5:1:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 447(M++H).
[α]D25+28.0°(c=0.035, CH3OH).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1727, 1661, 1631.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 5.57(1H, d, J=1.9Hz); 5.13(1H, dd, J=8.7 ＆ 1.9Hz); 4.47(1H, bd, J=10.2Hz); 4.29(1H, bd, J=9.3Hz); 4.21(1H, t, J=9.9Hz); 4.00-4.09(1H, m); 3.58(1H, dd, J=8.7 ＆ 3.4Hz); 3.43(1H, dd, J=11.5 ＆ 5.7Hz); 2.30-2.40(2H, m); 1.91(3H, s); 1.52-1.68(2H, m); 1.28-1.40(4H, m); 0.88-0.96(3H, m)
[실시예 2]
5-아세트아미도-4-(C-아미노옥시-C-이미노메틸아미노)-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산(화합물 No.34-1)
2(ⅰ) 5-아세트아미도-4-(C-아미노옥시-C-이미노메틸아미노)-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
20㎎(0.051mmol)의 5-아세트아미도-4-(C-아미노옥시-C-이미노메틸아미노)-7-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산(실시예 1에 기재된 바에 따라 제조)을 20㎖의 에탄올에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 반응용액에 소듐 메톡시드의 4.9M 메탄올성 용액 2.1㎖을 첨가하였다. 그후, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 더 교반시킨 후, 디옥산중 염화수소 4M 용액을 첨가하여 pH를 6-7의 값으로 조정하였다. 그후, 상기 혼합물을 진공하에 증발 건조시켰다. 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 5:1:1 부피혼합물을 사용하여, 생성된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 실시함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 7.3㎎(수율 50%)을 수득하였다.
Rf=0.30(4:1:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 325(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CO2, 270MHz) δ (ppm): 5.58(1H, d, J=2.0Hz); 4.42(1H, dd, J=10.0 ＆ 2.0Hz); 4.30(1H, d, J=10.0Hz); 4.20(1H, dd, J=10.0 ＆ 10.0Hz); 3.90(1H, m); 3.85(1H, dd, J=12.0 ＆ 2.2Hz); 3.55-3.65(2H, m); 1.99(3H, s)
[실시예 3]
5-아세트아미도-4-(C-아미노옥시-C-이미노메틸아미노)-9-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산(화합물 No.34-36)
3(ⅰ) 5-아세트아미도-4-아미노-9-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
80㎎(0.21mmol)의 5-아세트아미도-4-아미노-7-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 실시예 1(ⅵ)에 기재된 바에 따라 제조]을 상온에서 트리플루오로아세트산 3㎖ 및 염화메틸렌 6㎖의 혼합물에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 60℃에서 2.5시간동안 교반시킨다. 반응이 끝날 무렵, 용매를 감압하에 증류시켜 잔유물을 수득하였다. 상기 잔유물에 벤젠으로 공비성 증류를 실시한 후, 진공하에 건조 증발시켰다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여, 생성된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 55㎎(수율 68%)을 수득하였다.
Rf=0.39(5:1:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 389(M++H).
[α]D25+10.0°(c=0.07, CH3OH).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1724, 1664.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 5.56(1H, d, J=2.1Hz); 4.38(1H, dd, J=11.1 ＆ 1.9Hz); 4.30(1H, s); 4.28(1H, d, J=1.9Hz); 4.07-4.25(2H, m);3.93-4.02(1H, d, J=9.3Hz); 2.37(2H, t, J=7.4Hz); 2.04(3H, s); 1.57-1.71(2H, m); 1.27-1.40(4H, m); 0.88-0.96(3H, m)
3(ⅱ) 5-아세트아미도-4-시안아미노-9-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
46㎎(0.12mmol)의 5-아세트아미도-4-아미노-9-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]을 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 생성용액에 29㎎(0.35mmol)의 소듐 아세테이트 및 17㎎(0.16mmol)의 시아노겐 브로미드를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 상온에서 40분 동안 더 교반시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하여 잔류물을 수득하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:12 부피혼합물을 사용하여, 생성된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 29㎎(수율 60%)을 수득하였다.
Rf=0.43(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 436(M++Na), 458(M++2Na-H).
[α]D25+8.27°(c=0.075, CH3OH).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 5.66(1H, d, J=2.0Hz); 3.95-4.36(6H, m); 3.67(1H, d, J=7.4Hz); 2.36(2H, t, J=7.5Hz); 2.05(3H, s); 1.55=1.71(2H, m); 1.27-1.40(4H, m); 0.88-0.96(3H, m)
3(ⅲ) 5-아세트아미도-4-(C-아미노옥시-C-이미노메틸아미노)-9-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
24㎎(0.06mmol)의 5-아세트아미도-4-시안아미노-9-0-헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅱ)에 기재된 바에 따라 제조]를 4㎖의 메탄올에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 생성용액에 4.5㎎(0.06mmol)의 히드록실아민 염화수소를 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 4시간 동안 더 교반시킨 후 용매를 감압하 증류에 의해 제거하여 잔류물을 수득하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여, 상기 잔유물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 18㎎(수율 70%)을 수득하였다.
Rf=0.58(5:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 447(M++H).
[α]D25+32.9°(c=0.025, CH3OH).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1723, 1656, 1630.
1H-NMR 스펙트럼(D2O, 270MHz) δ (ppm): 5.57(1H, d, J=2.0Hz); 4.30-4.46(3H, m); 4.08-4.25(3H, m); 3.68(1H, d, J=9.4Hz); 2.37(2H, t, J=7.3Hz); 1.98(3H, s); 1.50-1.64(2H, m); 1.18-1.32(4H, m); 0.77-0.86(3H, m)
[실시예 4]
5-아세트아미도-4-(C-아미노옥시-C-이미노메틸아미노)-7-0-테트라테가노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산(화합물 No.106-1)
4(ⅰ) 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-7-0-테트라테카노일 헥사노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노에이트
1.50㎎(4.05mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9,0-이소프포필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노에이트[상기 실시예 1(ⅱ)에 기재된 바에 따라 제조]를 30㎖ 및 염화메틸렌에 용해시키고, 얼음조각내에서 교반시키면서 생성용액에 545㎎(4.45nmol)의 디메틸아미노피리딘 및 1.32㎖(4.86nmol)의 데트라데카노일 클로리드를 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 더 교반시킨 후, 상기 혼합물에 0.62㎖(4.45mmol)의 트리에틸아민을 얼음욕조내에서 적가하였다. 그후, 상온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 반응혼합물에 200㎖의 에틸 아세테이트 및 100㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고 유기상을 분리하기 위하여 구분하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 3회, 각각 50㎖로 세척하였다. 그후, 이를 무수 황산나트륨 무수물상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의헤 제거하여 잔류물을 수득하였다. 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 100:1 부피혼합물을 사용하여, 상기 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 황색 오일상의 표제화합물 1.57g(수율 67%)을 수득하였다.
Rf=0.49(20:1=염화메틸렌:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 603(M++Na).
[α]D25-56.4°(c=0.11, CHCl3).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 2100, 1745, 1661.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 6.14(1H, d, J=5.8Hz); 5.77(1H, bd, J=9.8Hz); 5.42(1H, dd, J=5.2 ＆ 2.1Hz); 4.37-4.53(2H, m); 4.10-4.27(3H, m); 3.94(1H, dd, J=8.7 ＆ 6.7Hz); 3.83(3H, s); 2.21-2.47(2H, m); 1.99(3h, s); 1.52-1.68(2H, m); 1.37(3H, s); 1.20-1.48(20H, m); 0.85-0.92(3H, m)
4(ⅱ) 메틸 5-아세트아미도-4-아미노-7-0-테트라테카노일-8,9,0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노에이트
1.50g(2.65nmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-7-0-테트라데카노일-8,9,0-이소프포필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노에이트[상기 단계(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]를 20㎖ 및 염화메틸렌에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 생성용액에 600㎎의 린들라촉매를 첨가하였다. 그후, 반응계내 대기를 수소로 대치하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 더 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 이를 셀리트(Celite: 상표명) 필터 에이트를 사용하여 감압하에 여과시키고, 용매를 감압하 증류에 의해 여액으로부터 제거하였다. 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 20:1 부피혼합물, 이후 염화메틸렌 및 메탄올의 10:1 부피혼합물을 사용하여, 생성잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 황색 무정형 물질형태의 표제화합물 710㎎(수율 50%)을 수득하였다.
Rf=0.29(10:1=염화메틸렌:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 555(M++Na).
[α]D25-25.2°(c=0.251, CHCl3).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1753, 1738, 1660.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 5.98(1H, d, J=2.01Hz); 5.61(1H, bs); 5.43(1H, dd, J=5.1 ＆ 1.5Hz); 4.35-4.45(2H, m); 4.15(1H, dd, J=8.9 ＆ 6.3Hz); 3.95(1H, dd, J-8.9 ＆ 6.8Hz); 3.83(1H, bs); 3.80(3H, s); 3.64(1H, bd, J=8.4Hz); 2.25-2.50(2H, m); 2.01(3H, s); 1.77(1H, bs); 1.53-1.69(2H, m); 1.37(3H, s); 1.35(3H, s); 1.22-1.35(20H, m), 0.85-0.92(3H, m)
4(ⅲ) 메틸 5-아세트아미도-4-아미노-7-0-테트라테카노일-8,9,0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노에이트
710㎎(1.28nmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-아미도-7-0-테트라데카노일-8,9,0-이소프포필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅱ)에 기재된 바에 따라 제조]를 메탄올 4㎖ 및 물 4㎖의 혼합물에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 생성용액에 59㎎(1.41nmol)의 리듐 히드록시드를 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 30분간 더 교반시켰다. 그후, 생성혼합물에 Dowex 50W×8(H+) 수지(Dowex는 상표명임)을 점차적으로 첨가하여 pH를 약 7.5의 값으로 조정하였다. 조정 직후, 생성된 현탁액을 감압하에 신속하게 여과시켰다. 용출액으로 이소프로판을, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여, 액으로부터 감압하 증류에 의해 수득된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 황색 오일상의 표제화합물 490㎎(수율 71%)을 수득하였다.
Rf=0.29(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 541(M++H).
[α]D25-10.8°(c=0.12, CH3OH).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1750, 1666.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 5.61(1H, d, J=1.9Hz); 5.41(1H, dd, J=6.0 ＆ 1.4Hz); 4.59(1H, dd, J=12.0 ＆ 6.2Hz); 4.13-4.28*3H, m); 3.93(1H, DD, J=9.0 ＆ 6.4Hz); 3.79-3.86(1H, m); 2.28-2.42(2H, m); 1.96(3H, s); 1.52-1.70(2H, m); 1.35(3H, s); 1.33(3H, s); 1.26-1.43(20H, m); 0.87-0.95(3H, m).
4(ⅳ)메틸 5-아세트아미도-4-아미노-7-0-테트라테카노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
480㎎(0.89nmol)의 5-아세트아미도-4-아미노-7-0-테트라데옥시-8,9,0,-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅲ)에 기재된 바에 따라 제조]를 상온에서 아세트산 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 상기 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반시켰다. 그후, 상기 용매를 감압하 증류에 의해 제거하고 생성된 잔류물에 벤젠으로 공비성 증류를 실시한 후, 전공하에서 증발건조시켰다. 용출액으로 이소프포란올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여, 상기 잔유물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 110㎎(수율 25%)을 수득하였다.
Rf=0.37(5:1:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 501(M++H).
[α]D25-7.50°(c=0.07, CH3OH).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1740, 1661.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 5.59(1H, d, J=2.2Hz); 5.14(1H, dd, J=9.4 ＆ 1.8Hz); 4.42(1H, dd, J-10.7 ＆ 1.7Hz); 4.23(1H, t, J=10.1Hz); 4.01-4.09(1H, m); 3.83(1H, dd, J=9.4 ＆ 2.1Hz); 3.56(1H, dd, J=11.8 ＆ 3.2Hz); 3.40(1H, dd, J=11.7 ＆ 6.3Hz); 2.28-2.38(2H, m); 1.95(3H, s); 1.52-1.68(2H, m); 1.26-1.38(20H, m); 0.87-0.95(3H, m)
4(ⅴ) 5-아세트아미도-4-시안아미노-7-0-테트라테카노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
108㎎(0.22nmol)의 5-아세트아미도-4-아미도-7-0-테트라데카노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅳ)에 기재된 바에 따라 제조]을 4㎖의 메탄올에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 생성용액에 46㎎(0.56nmol)의 아세트산나트륨 및 31㎎(0.29nmol)의 시아노겐브로미드를 첨가하였다. 반응용액을 상온에서 150분간 교반시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하여 잔류물을 수득하였다. 그후, 상기 잔류물에 벤젠으로 공비성 증류를 실시하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여, 생성된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 66㎎(수율 58%)을 수득하였다.
Rf=0.30(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 526(M++H).
[α]D25-36.3°(c=0.07, CH3OH).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 2223, 1746, 1662.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 5.71(1H, d, J=2.1Hz); 5.08(1H, dd, J=8.2 ＆ 1.8Hz); 4.46(1H, dd, J=10.6 ＆ 1.7Hz); 4.04-4.20(2H, m); 3.85(1H, dd, J=9.5 ＆ 2.2Hz); 3.66(1H, dd, J=11.5 ＆ 3.5Hz), 3.45-3.54(1H, m), 2.25-2.50(2H, m); 1.96(3H, s); 1.53-1.68(2H, m); 1.26-1.40(20H, m); 0.87-0.96(3H, m)
4(ⅵ) 5-아세트아미도-4-(C-아미노옥시-C-아미노메틸아미노)-7-0-테트라데카노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
51㎎(0.1nmol)의 5-아세트아미도-4-시안아미도-7-0-테트라데카노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅴ)에 기재된 바에 따라 제조]를 4㎖의 메탄올에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 생성용액에 7.6㎎(0.1nmol)의 히드록실아민 염화수소를 첨가하였다. 그후, 상기 반응혼합물을 상온에서 3시간 동안 더 교반시킨 후 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여 생성된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 34㎎(수율 63%)을 수득하였다.
Rf=0.37(5:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 559(M++H).
[α]D25+22.5°(c=0.065, CH3OH).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1743, 1664, 1633.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 5.55(1H, d, J=1.9Hz); 5.12(1H, dd, J=9.2 ＆ 2.0Hz); 4.44(1H, dd, J=10.2 ＆ 1.5Hz); 4.17-4.33(2H, m); 3.98-4.08(1H, m); 3.56(1H, dd, J=11.8 ＆ 3.2Hz); 3.40(1H, dd, J=11.7 6.1Hz); 2.28-2.42(2H, m); 1.91(3H, s); 1.53-1.70(2H, m); 1.26-1.39(20H, m); 0.87-0.94(3H, m)
[실시예 5]
5-아세트아미도-4-(C-아미노옥시-C-아미노메틸아미노)-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산(화합물 No. 34-41)
5(ⅰ) 5-아세트아미도-4-아미도-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
55㎎(1.01nmol)의 5-아세트아미도-4-아미도-7-0-테트라데카노일-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 실시예4(ⅲ)에 기재된 바에 따라 제조]을 상온에서 트리플루오로아세트산 2㎖ 및 염화메틸렌 4㎖의 혼합물에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 상온에서 3일간 더 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하여 잔류물을 수득하였다. 그후, 상기 잔류물 벤젠으로 공비성 증류를 실시한 후 진공하에 증발 건조시켰다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여 생성된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 51㎎(수율 100%)을 수득하였다.
Rf=0.49(5:1:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 501(M++H).
[α]D25+3.56°(c=0.09, CH3OH).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1743, 1628.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 5.68*1H, d, J=1.9Hz); 4.01-4.38*3H, m); 3.84-4.00(4H, m); 3.71(1H, d, J=7.7Hz); 2.30-2.42(2H, m); 2.06(3H, s); 1.53-1.71(2H, m); 1.26-1.40(20H, m); 0.87-0.93(3H, m)
5(ⅱ) 5-아세트아미도-4-시안아미도-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
90㎎(0.18nmol)의 5-아세트아미도-4-아미도-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]을 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서 4㎎(0.54nmol)의 아세트산나트륨 및 19㎎(0.18nmol)의 시아노겐 브로미드를 첨가하였다. 그후, 반응혼합물을 상온에서 10시간 동안 더 교반시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여 생성된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 75㎎(수율 79%)을 수득하였다.
Rf=0.52(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 526(M++H).
[α]D25-56.7°(c=0.060, CH3OH).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 5.70(1H, d, J=1.9Hz); 4.05-4.32(3H, m); 3.78-4.02(4H, m); 2.32-2.38(2H, m); 2.06(3H, s); 1.55-1.68(2H, m); 1.26-1.40(20H, m); 0.87-0.93(3H, m)
5(ⅲ) 5-아세트아미도-4-(C-아미노옥시-C-아미노메틸아미노)-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
55㎎(0.11nmol)의 5-아세트아미도-4-시안아미도-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅱ)에 기재된 바에 따라 제조]을 40㎖의 메탄올에 용해시키고, 상온에서 교반시키면서
생성된 혼합물에 27㎎(0.39nmol)의 히드록실아민 염화수소를 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 더 교반시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하여 생성된 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 무색 고형물 형태의 표제화합물 11㎎(수율 19%)을 수득하였다.
Rf=0.28(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:메탄올).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 559(M++H).
[α]D25+53.3°(c=0.015, CH3OH).
적외선 흡수 스펙트럼 vmax(㎝-1): 1679.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 5.53(1H, d, J=1.9Hz); 4.30-4.43(2H, m); 4.03-4.28(3H, m); 3.55-3.65(2H, m); 2.32-2.40(2h, m); 2.00(3H, s); 1.55-1.68(2H, m); 1.26-1.37(20H, m); 0.85-0.93(3H, m).
[실시예 6]
5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타디옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산(화합물 No. 1-1)
6(ⅰ) 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타디옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
300㎎(0.70nmol)의 5-아세트아미도-4,8,9-트리-0-아세틸-2,6-인히드로-3,5,7-트리데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[WO95/32955)에 기재된 방법에 따라 제조 10㎖의 무수 염화메틸렌에 용해시키고, 생성용액에 25㎎(0.78nmol)의 메탄올을 첨가하였다. 반응계내 대기를 질소로 대치시킨 후, 반응계에 1.0g(7.0nmol)의 보론 트리플루오리드 디에틸 에테르 복합물 염을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 상기 반응혼합물을 물 5㎖, 얼음 10g의 고형 탄산수소나트륨 10g 및 에틸 아세테이트 50㎖의 혼합물에 부어넣고, 상기 혼합물을 10분간 심하게 교반시켰다. 유기층을 분리하고, 10㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물(210㎎)을 4㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성 용액에 400㎎의 양이온 교환 수지, Dowex 50W×8(H+) (Dowex는 상표명임) 및 100㎎(1.53nmol)의 소듐 아지드를 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, Dowex 50W×8(H+)을 여과에 의해 분리하고 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 그후 30㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 10㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 생성된 잔류물을 정제하여 무색 점성물질의 형태의 표제화합물 170㎎(수율59%)을 수득하였다.
Rf=0.31(20:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25+69.4°(c=0.18, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 417(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 2.09(9H, s); 3.58(1h, ddd, J=9.0, 9.0 ＆ 9.0Hz); 3.80(3H, s); 4.22(1H, ddd, J=1.8, 5.2 ＆ 13.0Hz); 4.65-5.00(4H, m); 5.98(1H, d, J=2.8Hz); 6.00(1H, d, J=8.5Hz)
6(ⅱ) 메틸 5-아세트아미도-4-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
36㎎(0.08nmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]을 3㎖의 메탄올에 용해시키고, 생성용액에 10㎎의 린들과 촉매를 첨가하였다. 반응계내 대기를 수소로 대치시킨 후, 상기 혼합물을 2시간 동안 더 교반시켰다. 그후, 촉매를 여과에 의해 분리시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔유물을 2㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성용액에 26㎎(0.093mmol)의 N,N′-디-t-부톡시카르보닐티오우레아, 19㎎(0.186mmol)의 트리에틸아민 및 25㎎(0.093mmol)의 염화수은을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 여액을 에틸 아세테이트 5㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 3㎖의 2-층 혼합물에 부어 넣었다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 에틸 아세테이트 및 헥산의 2:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 무정형물질 형태의 표제화합물 32㎎(수율 59%)을 수득하였다.
Rf=0.35(2:1=에틸 아세테이트:헥산).
[α]D25+5.6°(c=0.16, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 633(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 1.49(9H, s); 1.52(9H, s); 1.98(3H, s); 2.05(3H, s); 2.07(3H, s); 3.80(3H, s); 4.00-4.30(3H, m); 4.75(1H, dd, J=9.2, 50Hz); 4.78(H, d, J=18Hz); 5.23(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz); 8.43(1H, m); 5.88(1H, d, J=2.8Hz); 6.80(1H, d, J=8.2Hz); 8.00(1H, d, J=8.5Hz)
6(ⅲ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산-트리플루오로아세트산 염
32㎎(0.05mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅱ)에 기재된 바에 따라 제조]을 2㎖의 메탄올에 용해시키고, 생성용액에 소듐 메톡시드의 0.1N 메탄올성 용액 0.5㎖을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 반응혼합물을 디옥산중 염화수소 4M 용액으로 중화시키고, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 그후 잔류물을 염화메틸렌-트리플루오로아세트산의 3:1 부피혼합물에 용해시키고, 상기 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 1㎖의 증류수에 용해시킨후, 생성용액에 70㎖의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물에 Dowex-50×8(H+) (Dowex는 상표명임)을 첨가하여 이를 중화시킨 후, 증류에 의해 물을 제거하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 5:1:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 고형물 형태의 표제화합물 16㎎(수율 71%)을 수득하였다.
Rf=0.30(4:1:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25+28.0°(c=0.10, H2O).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 335(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(D2O, 270MHz) δ (ppm): 2.00(3H, s); 3.65(1H, ddd, J=2.4, 5.5 ＆ 12.0Hz); 3.85(1H, ddd, J=2.5, 2.5 ＆ 12Hz); 4.15(1H, m); 4.23(1H, d, J=9.0Hz); 4.30-4.60(3H, m); 5.63(1H, s)
[실시예 7]
테트라데실 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-5)
7(ⅰ) 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-0-이소프로필레덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
300㎎(0.72nmol)의 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 실시예 6(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]를 5㎖의 메탄올에 용해시키고, 생성용액에 소듐 메톡시드의 1M 메탄올성 용액 0.2㎖을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 반응혼합물을 디옥산중 염화수소 4M 용액으로 중화시키고, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 5㎖의 아세톤에 용해시키고, 생성용액에 400㎎(3.85mmol)의 2,2-디메톡시프로판 및 20㎎(0.11mmol)의 p-톨루엔술폰산을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 분리시키고, 용매를 감압하 증류에 의하여 여액으로부터 제거하였다. 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 생성된 잔류물을 정제하여 무색 무정형물질 형태의 표제화합물 140㎎(수율 52%)을 수득하였다.
Rf=0.33(20:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25+111°(c=0.13, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 373(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDC13, 270MHz) δ (ppm): 1.37(3H, s); 1.42(3H, s); 2.05(3H, s); 3.50(1H, ddd, J=7.5, 7.5 ＆ 9.5Hz), 3.80(3H, s); 4.13(1H, ddd, J=1.2, 6.0 ＆ 9.0Hz); 4.20(1H, ddd, J=1.2, 6.0 ＆ 9.0Hz), 4.45(1H, m); 4.70(1H, ddd, J=1.5, 5.7 ＆ 47.0Hz); 4.90(1H, dd, J=2.8 ＆ 9.5Hz); 4.92(1H, ddd, J=1.0, 11.0 ＆ 28.0Hz); 5.90(1H, d, J=7.3Hz); 5.96(1H, d, J=2.8Hz)
7(ⅱ) 테트라데실 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-0-이소프로필레덴-2,3,4,5,7-펜타데디옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
113㎎(0.31nmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-0-이소프로필레덴-2,3,4,5,7-펜타데디옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]를 메탄올 및 물의 6:1 부피혼합물 4㎖에 용해시키고, 생성용액에 1M 수산화칼륨 수용액 0.33㎖을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 상온 및 감압하에 2시간 동안 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 연황색 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 8㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 생성용액에 80㎎(0.3mmol)의 18-크라운-6 및 415㎎(1.5mmol)의 테트라데실 브로미드를 첨가하였다. 그후 상기 혼합물을 800℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 반응혼합물을 에틸 아세테이트 15㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 10㎖의 2-층 혼합물에 부어넣고, 유기층을 분리시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 무정형물질 형태의 표제화합물 110㎎(수율 64%)을 수득하였다.
Rf=0.47(20:1=에틸 메틸렌:메탄올).
[α]D25+52.9°(c=0.09, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 555(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.80-0.95(3H, s); 1.20-1.50(24H, m); 1.37(3H, s); 1.42(3H, s); 1.60-1.80(2H, m); 2.05(3H, s); 4.10-4.30(2H, m); 4.45(1H, m); 4.72(1H, ddd, J=1.5, 5.3 ＆ 38.0Hz); 4.90(1H, dd, J=2.4 ＆ 9.3Hz); 4.92(1H, ddd, J=1.0, 10.0 ＆ 28.0Hz); 5.97(1H, d, J=6,5Hz); 5.95(1H, d, J=2.4Hz)
7(ⅲ) 테트라데실 5-아세트아미도-4-(N,NⅠ-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-0-이소프로필레덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
110㎎(0.20nmol)의 테트라데실 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-0-이소프로필레덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 [상기 단계(ⅱ)에 기재된 바에 따라 제조]를 5㎖의 메탄올에 용해시키고, 생성용액에 30㎎의 린들과 촉매를 첨가하였다. 그후, 반응계내 대기를 수소로 대치시켰다. 그후, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 상기 촉매를 여과에 의해 분리시키고, 용매를 감압하 증류에 의헤 제거하였다. 잔유물을 4㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성용액에 47㎎(0.17mmol)의 N,N-디-t-부톡시카르보닐티오우레아, 35㎎(0.342mmol)의 트리에틸아민 및 47㎎(0.17mmol)의 염화수은을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 여액을 에틸 아세테이트 15㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 10㎖의 2-층 용액에 부어넣었다.
유기층을 분리시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 에틸아세테이느 및 헥산의 2:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 무정형물질 형태의 표제화합물 98㎎(수율 63%)을 수득하였다.
Rf=0.30(20:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25+2.2°(c=0.14, CH3Cl).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 771(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.80-0.95(3H, s); 1.20-1.40(24H, m); 1.36(3H, s); 1.41(3H, s); 1.49(9H, s); 1.60-1.80(2H, m); 2.05(3H, s); 4.10-4.70(6H, m); 5.20(1H, ddd, J=2.4, 7.5 ＆ 7.5Hz); 5.83(1H, d, J=2.4Hz); 5.65(1H, d, J=7.0Hz); 8.60(1H, d, J=8.5Hz)
7(ⅳ) 테트라데실 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 트리플루오로아세트산 염
80㎎(0.11mmol)의 테트라데실 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅲ)에 기재된 바에 따라 제조]를 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피혼합물에 용해시키고, 상기 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날무렵, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하고, 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:8:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 공형물 형태의 표제화합물 40㎎(수율 56%)을 수득하였다.
Rf=0.35(5:1:1=t-부탄올:아세트산:물).
[α]D25+22.4°(c=0.13, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 531(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(D20, 270MHz) δ (ppm): 0.70-0.85(3H, s); 1.10-1.30(24H, m); 1.50-1.80(2H, m); 2.00(3H, s); 3.60-3.80(2H, m); 4.10-4.30(3H, m), 4.40-4.60(2H, m); 5.88(1H, s)
[실시예 8]
4-구아니디노-5-티오아세트아미도-2,3,4,5-펜타데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 31-1)
8(ⅰ) 메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-7,8,9-트리-0-아세틸-2,3,4,5,-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
2.0g(4.63nmol)의 5-아세트아미도-4-아미도-7,8,9-트리-0-아세틸-3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트를 40㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성용액 1.54g(5.58mmol)의 N,N′-비스-t-부톡시카르보닐티오우레아, 1.1g(11.2mmol)의 트리에틸아민 및 1.54g(5.58mmol)의 염화수은을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 불용물들을 여과에 의해 분리하고, 여액을 아세테이트 50㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 25㎖의 2-층 용액에 부어 넣었다. 유기층을 분리시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 무정형물질 형태의 표제화합물 3.0g(수율 96%)을 수득하였다.
Rf=0.20(1:1=에틸 아세테이트:헥산).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 1.49(18H, s); 2.07(3H, s); 2.09(3H, s); 2.13(3H, s); 3.80(3H, s); 4.15(1H, dd, J=8.0 ＆ 13.0Hz); 4.20-4.30(2H, m); 4.67(1H, dd, J=3.0 ＆ 13.0Hz); 5.15(1H, ddd, J=2.5, 8.5 ＆ 8.5Hz); 5.30(1H, m); 5.43(1H, dd, J=2.5 ＆ 5.3Hz); 5.90(1H, d, J=2.5Hz); 6.20(1H, d, J=8.2Hz); 8.50(1H, d, J=8.5Hz).
8(ⅱ) 메틸 4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-5-티오아세트아미도-7,8,9-트리-0-아세틸-2,3,4,5,-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
1.95g(2.89mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-7,8,9-트리-0-아세틸-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]를 40㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 생성용액에 2.15g(5.32mmol)의 로에슨제(Lawesson′s reagent)를 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 25㎖의 2-층 용액에 부어 넣었다. 유기층을 분리시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 에틸 아세테이트 및 헥산의 2:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 무정형물질 형태의 표제화합물 1.0g(수율 50%)을 수득하였다.
Rf=0.40(1:1=에틸 아세테이트:헥산).
[α]D25+19.0°(c=0.11, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 689(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 1.46(9H, s); 1.49(9H, s); 1.95(3H, s); 1.97(3H, s); 1.99(3H, s); 2.42(3H, s); 3.80(3H, s); 4.15(1H, dd, J=8.0 ＆ 13.0Hz); 4.45(1H, dd, J=3.0 ＆ 8.5Hz); 4.70(1H, dd, J=3.0 ＆ 13.0Hz); 5.20-5.35(3H, m); 5.40(1H, dd, J=2.5 ＆ 4.5Hz); 5.92(1H, d, J=2.5Hz); 7.95(1H, d, J=8.2Hz); 8.55(1H, d, J=8.5Hz)
8(ⅲ) 4-구아니디노-5-티오아세트아미도-2,3,4,5-펜타데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
800㎎(1.16mmol)의 메틸 4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-5-티오아세트아미도-7,8,9-트리-0-아세틸-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅱ)에 기재된 바에 따라 제조]를 10㎖ 메탄올에 용해시키고, 생성용액에 소듐 메톡시드의 0.1N 메탄올성 용액 1.5㎖을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 다소듐 메톡시드의 0.1N 메탄올성 용액 옥산중 염화수소의 4M 용액으로 중회시키고, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피혼합물 20㎖에 용해시키고, 생성용액을 상온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 10㎖의 증류수에 용해시킨 후, 생성용액에 2.0㎖의 수산화나트륨 1N 수용액을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그후, Dowex-50×8(H+) (Dowex는 상표명임)을 첨가하여 반응혼합물을 중화시키고, 물을 감압하 증류에 의헤 제거하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 5:1:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 고형물 형태의 표제화합물 215㎎(수율 40%)을 수득하였다.
Rf=0.30(4:1:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25+41.0°(c=0.11, H2O).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 349(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(D2O, 270MHz) δ (ppm): 2.51(3H, s); 3.55(1H, d, J-10Hz); 3.62(1H, dd, J=7.0 ＆ 14.0Hz); 3.86(1H, dd, J=3.5 ＆ 14.0Hz); 3.92(1H, m); 4.40-4.60(2H, m); 4.50(1H, m); 5.63(1H, d, J=2.5Hz).
[실시예 9]
헥실 5-티오아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 31-3)
9(ⅰ) 메틸 5-티오아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
700㎎(1.01nmol)의 메틸 4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-5-티오아세트아미도-7,8,9-트리-0-아세틸-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 실시예 8(ⅱ)에 기재된 바에 따라 제조]를 20㎖ 메탄올에 용해시키고, 생성용액에 소듐 메톡시드의 0.1N 메탄올성 용액 0.2㎖을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 반응혼합물을 염화수소의 4M 용액으로 중화시키고, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 30㎖의 아세톤에 용해시키고, 생성용액에 1.0g(9.71mmol)의 2,2-디메톡시프로판 및 40㎎(0.22mmol)의 p-톨루엔술폰산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 그후, 상기 혼합물에 100㎎의 고형 탄산수소나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분간 교반시켰다. 그후, 고형물을 여과에 의해 분리해 내고 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 고형물 형태의 표제화합물 450㎎(수율 74%)을 수득하였다.
Rf=0.33(20:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25+14.4°(c=0.18, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 603(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 1.37*3H, s); 1.41(3H, s); 1.48(9H, s); 1.51(9H, s); 2.55(3H, s); 3.50(1H, dd, J=4.8 ＆ 8.5Hz); 3.80(3H, s); 4.05(1H, dd, J=5.0 ＆ 9.0Hz); 4.13(1H, dd, J=7.3 ＆ 9.2Hz); 4.20(1H, d, J=10.0Hz); 4.40(1H, m); 4.55(1H, ddd, J=7.4, 10.0 ＆ 10.0Hz); 5.30(1H, ddd, J=2.4, 8.0 ＆ 10.0Hz); 5.84(1H, d, J=2.8Hz); 8.68(1H, J=8.9Hz); 9.04(1H, J=7.2Hz)
9(ⅱ) 헥실 5-티오아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
190㎎(0.31nmol)의 메틸 5-티오아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9,0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]를 메탄올 및 물의 6:1 부피혼합물 12㎖의 용해시키고, 생성용액에 수산화칼륨 1M 수용액 0.32㎖을 첨가하였다. 그후 상기 혼합물을 3시간동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 상온에서 2시간 동안 감압하에 건조시켜 연황색 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 8㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 생성 용액에 76㎎(0.29mmol)의 18-크라운-6 및 236㎎(1.43mmol)의 헥실 브로미드를 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 에틸아세테이트 30㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 20㎖의 2-층 용액에 부어넣었다. 유기층을 분리시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨산에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 에틸 아세테이트 및 헥산의 3:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 무정형 형태의 표제화합물 73㎎(수율 35%)을 수득하였다.
Rf=0.57(20:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25+19.2°(c=0.12, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 673(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(3H, s); 1.20-1.50(8H, m); 1.36(3H, s); 1.41(3H, s); 1.48(9H, s); 1.51(9H, s); 1.60-1.80(2H, m); 2.56(3H, s); 3.52(1H, dd, J=4.8 ＆ 8.5Hz); 4.00-4.30(3H, m); 4.40(1H, m); 4.55(1H, ddd, J=7.4, 10.0 ＆ 10.0Hz); 5.30(1H, ddd, J=2.2, 8.0 ＆ 10.0Hz); 5.82(1H, d, J=2.2Hz); 8.68(1H, J=8.0Hz); 9.02(1H, J=7.2Hz)
9(ⅲ) 헥실 5-티오아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 트리플루오로아세트산 염
100㎎(0.15mmol)의 헥실 5-티오아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅱ)에 기재된 바에 따라 제조]를 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산 3:1 부피혼합물 12㎖에 용해시키고, 상기 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하고, 용출액으로 t-부탄올, 에틸 아세테이트 및 물의 15:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 고형물 형태의 표제화합물 65㎎(수율 79%)을 수득하였다.
Rf=0.75(5:1:1=t-부탄올:아세트산:물).
[α]D25+1.9°(c=0.11, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 433(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(D2O, 270MHz) δ (ppm): 0.70-0.85(3H, s); 1.10-1.40(8H, m); 1.60-1.70(2H, m); 2.50(3H, s); 3.51(1H, d, J=8.5Hz); 3.80(1H, d, J=10.0Hz); 4.20(2H, m); 4.40-4.70(2H, m); 5.10(1H, m); 5.98(1H, bs).
[실시예 10]
테트라데실 5-티오아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 31-5)
10(ⅰ) 테트라데실 5-티오아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
234㎎(0.39nmol)의 메틸 5-티오아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 실시예 9(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]를 메탄올 및 물의 6:1 부피혼합물 12㎖에 용해시키고, 생성용액에 수산화카륨 1M 수용액 0.43㎖을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하고 잔류물을 감압하에 상온에서 2시간 동안 건조시켜 연황색 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 8㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 생성용액에 103㎎(0.39mmol)의 18-크라운-6 및 593㎎(1.94mmol)의 테트라데실 브로미드를 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 상기 반응혼합물을 에틸 아세테이트 30㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 20㎖의 2-층 용액에 부어넣었다. 유기층을 분리시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨산에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 에틸 아세테이트 및 헥산의 3:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 고형물 형태의 표제화합물 100㎎(수율 33%)을 수득하였다.
Rf=0.45(2:1=헥산:에틸 아세테이트).
[α]D25+18.2°(c=0.11, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 785(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(3H, s); 1.20-1.50(24H, m); 1.36(3H, s); 1.40(3H, s); 1.48(9H, s); 1.51(9H, s); 1.60-1.80(2H, m); 2.54(3H, s); 3.51(1H, dd, J=4.8 ＆ 8.5Hz); 4.00-4.30(3H, m); 4.40(1H, m); 4.55(1H, ddd, J=7.4, 10.0 ＆ 10.0Hz); 5.30(1H, ddd, J=2.2, 8.0 ＆ 10.0Hz); 5.82(1H, d, J=2.2Hz); 8.66(1H, J=8.0Hz); 9.00(1H, J=7.2Hz)
10(ⅱ) 테트라데실 5-티오아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 트리플루오로아세트산 염
90㎎(0.11mmol)의 테트라데실 5-티오아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9,0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]를 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피혼합물 12㎖의 용해시키고, 상기 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하고, 용출액으로 t-부탄올, 에틸 아세테이트 및 물의 5:1:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 고형물 형태의 표제화합물 40㎎(수율 47%)을 수득하였다.
Rf=0.80(5:1:1=t-부탄올:아세트산:물).
[α]D25+1.4°(c=0.15, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 545(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(D2O, 270MHz) δ (ppm): 0.70-0.85(3H, s); 1.10-1.40(24H, m); 1.60-1.70(2H, m); 2.50(3H, s); 3.60-3.90(2H, m); 4.15(2H, m); 4.40-4.70(2H, m); 5.10(1H, m); 5.98(1H, bs)
[실시예 11]
4-구아니디노-9-0-헥사노일-5-티오아세테이트-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 31-36)
11(ⅰ) 메틸 5-티오아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-7-0-헥사노일-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
500㎎(0.83nmol)의 메틸 5-티오아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 실시예 9(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]를 15㎖의 염화메틸렌에 용해시키고, 생성용액에 110㎎(0.91mmol)의 디메틸아미노피리딘 및 122㎎(0.91mmol)의 헥사노일 클로리드를 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 30분간 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 상기 혼합물을 에틸아세테이트 30㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 15㎖의 2-층 용액에 부어넣었다. 유기층을 분리시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 무정형 고형물 형태의 표제화합물 432㎎(수율 74%)을 수득하였다.
Rf=0.30(20:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25-18.0°(c=0.10, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 701(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.96(3H, s); 1.20-1.70(6H, m); 1.35(3H, s); 1.38(3H, s); 1.47(9H, s); 1.48(9H, s); 2.20-2.50(2H, m); 2.42(3H, s); 3.80(3H, s); 3.92(1H, dd, J=6.6 ＆ 8.5Hz); 4.10(1H, dd, J=6.2 ＆ 8.5Hz); 4.35-4.45(2H, m); 5.15-5.35(2H, m); 5.90(1H, d, J=2.0Hz); 7.55(1H, J=10.0Hz); 8.55(1H, J=9.5Hz)
11(ⅱ) 4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-7-0-헥사노일-8,9-0-이소프로필리덴-5-티오아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
89㎎(0.13nmol)의 메틸 5-티오아세트아미도-4-(NE′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-7-0-헥사노일-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]를 메탄올 및 물의 6:1 부피혼합물 3㎖에 용해시키고, 생성용액에 5.5㎎(0.13mmol)의 리듐 히드록시기 1 수화물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 반응 혼합물을 염화수소의 4N 용액으로 중화시키고, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 고형물 형태의 표제화합물 48㎎(수율 64%)을 수득하였다.
Rf=0.67(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25-25.0°(c=0.10, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 687(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(3H, s); 1.20-1.70(6H, m); 1.32(3H, s); 1.35(3H, s); 1.45(9H, s); 1.51(9H, s); 2.20-2.50(2H, m); 2.35(3H, s) 3.40(1H, s); 4.20(1H, dd, J=6.2 ＆ 8.5Hz); 4.40(1H, dd, J=1.5 ＆ 10.0Hz); 4.55(1H, m); 5.00(1H, dd, J-10.0 ＆ 10.0Hz); 5.10(1H, dd, J=2.1 ＆ 10.0Hz); 5.30(1H, dd, J=2.0 ＆ 5.5Hz); 5.73(1H, d, J=2.1Hz)
11(ⅲ) 메틸 4-구아니디노-9-0-헥사노일-5-티오아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
100㎎(0.15nmol)의 4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-7-0-헥사노일-8,9-0-이소프로필리덴-5-티오아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅱ)에 기재된 바에 따라 제조]를 염화메틸렌, 트리플루오로아세트산 및 티오페놀의 2:6:1 부피혼합물 12㎖에 용해시키고, 상기 혼합물을 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하고, 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 고형물 형태의 표제화합물 54㎎(수율 53%)을 수득하였다.
Rf=0.55(5:1:1=t-부탄올:아세트산:물).
[α]D25+2.3°(c=0.10, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 447(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(D2O, 270MHz) δ (ppm): 0.70-0.85(3H, s); 1.20-1.70(6H, m); 2.30-2.50(2H, m); 2.52(3H, s); 3.51(1H, d, J=8.5Hz); 4.15(1H, m); 4.23(1H, dd, J=5.5 ＆ 12.0Hz); 4.35(1H, dd, J=2.5 ＆ 12.0Hz); 4.40-4.60(2H, m); 5.10(1H, m); 5.63(1H, d, J=2.4Hz)
[실시예 12]
4-구아니디노-9-0-테트라데카노일-5-티오아세테이트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 31-41)
12(ⅰ) 메틸 4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-7-0-테트라데카노일-8,9-0-이소프로필리덴-5-티오아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
440㎎(0.73nmol)의 메틸 5-티오아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5-테트라데옥시-12-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 실시예 9(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]를 15㎖의 염화메틸렌에 용해시키고, 생성용액에 132㎎(1.08mmol)의 디메틸아미노피리딘 및 247㎎(1.0mmol)의 테트라데카노일 클로리드를 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물을 상온에서 30분간 교반시킨 후, 109㎎(1.08mmol의 트리에탈아민을 첨가하고, 상기 혼합물을 15시간 교반시켰다. 그후, 상기 반응혼합물을 에틸 아세테이트 30㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 15㎖의 2-층 용액에 부어넣었다. 유기층을 분리시키고, 염화나트륨 포화 수용액에 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 무정형 고형물 형태의 표제화합물 350㎎(수율 59%)을 수득하였다.
Rf=0.35(1:1=염화 아세테이트:헥산).
[α]D25-17.6°(c=0.15, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 813(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(3H, s); 1.20-1.70(22H, m); 1.36(3H, s); 1.38(3H, s); 1.47(9H, s); 1.49(9H, s); 2.20-2.50(2H, m); 2.42(3H, s); 3.80(3H, s); 3.92(1H, dd, J=6.6 ＆ 8.5Hz); 4.10(1H, dd, J=6.2 ＆ 8.5Hz); 4.35-4.45(2H, m); 5.15-5.35(2H, m); 5.90(1H, d, J=2.0Hz); 7.55(1H, J=10.0Hz); 8.55(1H, J=9.5Hz)
12(ⅱ) 4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-7-0-테트라데카노일-8,9-0-이소프로필리덴-5-티오아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산
89㎎(0.39nmol)의 메틸 4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-7-0-테트라데카노일-8,9-0-이소프로필리덴-5-티오아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-2-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅰ)에 기재된 바에 따라 제조]를 메탄올 및 물의 6:1 부피혼합물 7㎖에 용해시키고, 생성용액에 18㎎(0.41mmol)의 리듐 히드록시기를 첨가하였다. 그후 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 반응 혼합물을 염화수소의 4N 용액으로 중화시키고, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 5:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 고형물 표제화합물 240㎎(수율 77%)을 수득하였다.
Rf=0.30(10:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25-25.0°(c=0.12, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 799(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(3H, s); 1.20-1.70(22H, m); 1.32(3H, s); 1.35(3H, s); 1.45(9H, s); 1.50(9H, s); 2.20-2.50(2H, m); 2.35(3H, s); 3.95(1H, dd, J=6.2 ＆ 8.5Hz); 4.20(1H, dd, J=6.2 ＆ 8.5Hz); 4.40(1H, dd, J=1.5 ＆ 10.0Hz); 4.55(1H, m); 5.00(1H, dd, J=10.0 ＆ 10.0Hz); 5.10(1H, dd, J=2.1 ＆ 10.0Hz); 5.30(1H, dd, J=2.0 ＆ 5.5Hz); 5.73(1H, d, J=2.1Hz)
12(ⅲ) 메틸 4-구아니디노-9-0-테트라데카노일-5-티오아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
220㎎(0.27nmol)의 4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-7-0-테트라데카노일-8,9-0-이소프로필리덴-5-티오아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산[상기 단계(ⅱ)에 기재된 바에 따라 제조]를 염화메틸렌, 트리플루오로아세트산 및 티오페놀의 2:6:1 부피혼합물 12㎖에 용해시키고, 상기 혼합물을 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝날 무렵, 반응혼합물을 염화수소의 4N용액으로 중화시키고 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 용출액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 무색 고형물 형태의 표제화합물 120㎎(수율 56%)을 수득하였다.
Rf=0.60(5:1:1=t-부탄올:아세트산:물).
[α]D25+2.2°(c=0.10, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 559(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(D2O, 270MHz) δ (ppm): 0.70-0.85(3H, s); 1.20-1.70(22H, m); 2.30-2.50(2H, m); 2.54(3H, s); 3.61(1H, d, J=8.5Hz); 4.15(1H, m), 4.20(1H, dd, J=5.5 ＆ 12.0Hz); 4.30(1H, dd, J=2.5 ＆ 12.0Hz); 4.40-4.60(2H, m); 5.10(1H, bs).
[실시예 13]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-헥사노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-36)
13(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
100㎎(0.24mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 실시예 6(ⅱ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메탄올에 용해시키고, 0.5㎖의 메탄올성 소듐 메톡사이드 0.1N 용액을 결과된 용액에 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 염화수소 4M 디옥산 용액으로 중화시키고, 용매를 감압하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 1㎖의 증류수에 용해시키고, 280㎖의 수산화나트륨 1N 수용액을 결과된 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 염화수소 4M 디옥산 용액으로 중화시킨 다음, 물을 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 3㎖의 메탄올-물 6:1 부피 혼합물에 용해시키고, 100㎎(0.52mmol)의 디페닐디아조메탄 및 8㎎(0.06mmol)의 삼불화붕소-디에틸 에테르 착물을 결과된 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 아세트산을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 20:1 부피혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 82㎎(수율 50%)의 표제화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.45(20:1=메틸렌 클로라이드:메탄올).
[α]D25-12.2°(c=0.1, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 701(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(D2O, 270MHz) δ (ppm): 1.50(9H, s); 1.51(3H, s); 3.25(2H, m); 3.90(2H, m); 4.20-4.70(3H, m); 5.25(1H, m); 5.95(1H, d, J=2.5Hz), 6,93(1H, s); 7.10(1H, d, J=8.5Hz); 7.20-7.40(10H, m); 8.60(1H, d, J=8.5Hz)
13(ⅱ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-헥사노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
50㎎(0.072mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅰ)에 기재된 바처럼 제조]를 2㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 11㎎(0.11mmol)의 트리에틸아민 및 11㎎(0.086mmol)의 헥사노일 클로라이드를 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음, 혼합물 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에닐 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 종류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 47㎎(수율 83%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.6(50:1=메틸렌 클로라이드:메탄올).
[α]D25-4.0°(c=0.1, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 786(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.90(3H, m); 1.20-1.40(6H, m); 1.48(9H, s); 1.50(9H, s); 1.97(3H, s); 2.35(2H, t, J=7.5Hz); 2.95(1H, d, J=5.0Hz); 4.20-4.60(6H, m); 5.25(1H, m); 5.97(1H, d, J=2.6Hz); 6.65(1H, d, J=8.5Hz); 6.93(1H, s); 7.20-7.40(10H, m); 8.60(1H, d, J=8.5Hz)
13(ⅲ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-헥사노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
40㎎(0.05mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-헥사노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅱ)에서 기술한 바처럼 제조]를 3 ㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:5 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 18㎎(수율 65%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.3(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25+6.0°(c=0.1, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 443(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(3H, m); 1.25-1.40(4H, m); 1.55-1.70(2H, m); 2.00(3H, s); 2.35(2H, t, J=4.5Hz); 4.10-4.40(5H, m); 4.45-4.70(2H, m); 5.60(1H, d, J=2.4Hz)
[실시예 14]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-38)
14(ⅰ) 디페닐 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
50㎎(0.072mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 11㎎(0.11mmol)의 트리에틸아민 및 11㎎(0.086mmol)의 옥타노일 클로라이드를 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음 혼합물 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 종류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 45㎎(수율 77%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.5(20:1=메틸렌 클로라이드:메탄올).
[α]D25-5.2°(c=0.1, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 814(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 1.48(9H, s); 1.50(9H, s); 1.95(3H, s); 3.65(1H, dd, J=5.0 ＆ 18Hz); 3.80(1H, dd, J=1.8 ＆ 18Hz); 4.15(1H, m); 4.23(1H, d, J=8.5Hz); 4.30-4.60(3H, m); 5.95(1H, d, J=2.3Hz)
14(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
40㎎(0.05mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 18㎎(수율 64%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.3(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25+56.0°(c=0.1, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 461(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(3H, m); 1.25-1.40(8H, m); 1.55-17.0(2H, m); 2.00(3H, s); 2.35(2H, t, J=4.5Hz); 4.10-4.40(5H, m); 4.45-4.70(2H, m); 5.60(1H, d, J=2.4Hz).
[실시예 15]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-40)
15(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
55㎎(0.078mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 10㎎(0.01mmol)의 트리에틸아민 및 21㎎(0.094mmol)의 도데카노일 클로라이드를 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음 혼합물 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 종류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 48㎎(수율 69%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.4(1:1=에틸 아세테이트:헥산).
[α]D25-5.7°(c=0.12, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 883(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.90(3H, m); 1.20-1.40(18H, m); 1.48(9H, s); 1.50(9H, s); 1.97(3H, s); 2.35(2H, t, J=7.5Hz); 2.95(1H, d, J=5.0Hz); 4.20-4.60(6H, m); 5.25(1H, m); 5.97(1H, d, J=2.6Hz); 6.65(1H, d, J=8.5Hz); 6.93(1H, s); 7.20-7.40(10H, m); 8.60(1H, d, J=8.5Hz)
15(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
43㎎(0.05mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 33㎎(수율 91%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.4(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25+22.7°(c=0.1, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 517 (M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(3H, m); 1.25-1.40(16H, m); 1.55-1.70(2H, m); 2.00(3H, s); 2.35(2H, t, J=7.0Hz); 4.10-4.40(5H, m); 4.45-4.70(2H, m)5.60(1H, d, J=2.4Hz).
[실시예 16]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-41)
16(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
50㎎(0.072mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 11㎎(0.01mmol)의 트리에틸아민 및 21㎎(0.086mmol)의 테트라데카노일 클로라이드를 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음 혼합물 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 종류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 50㎎(수율 77%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.4(1:1=에틸 아세테이트:헥산).
[α]D25=-7.0°(c=0.10, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 898(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.90(3H, m); 1.20-1.40(22H, m); 1.48(9H, s); 1.50(9H, s); 1.97(3H, s); 2.35(2H, t, J=7.5Hz); 2.95(1H, d, J=5.0Hz); 4.20-4.60(6H, m); 5.25(1H, m); 5.97(1H, d, J=2.6Hz); 6.65(1H, d, J=8.5Hz); 6.93(1H, s); 7.20-7.40(10H, m); 8.60(1H, d, J=8.5Hz)
16(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
40㎎(0.05mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-도테트라카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 21㎎(수율 64%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.4(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25=+22.0°(c=0.1, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 545 (M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(3H, m); 1.25-1.70(20H, m); 1.55-17.9(2H, m); 2.00(3H, s); 2.35(2H, t, J=4.5Hz); 4.10-4.40(5H, m); 4.45-4.70(1H, m); 5.60(1H, d, J=2.4Hz).
[실시예 17]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-42)
17(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
58㎎(0.08mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 10㎎(0.01mmol)의 트리에틸아민 및 26㎎(0.0946mmol)의 헥사데카노일 클로라이드를 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음 혼합물 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 종류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 50㎎(수율 67%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.4(1:1=에틸 아세테이트:헥산).
[α]D25=-11.0°(c=0.11, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 939(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm):0.90(3H, m); 1.20-1.40(22H, m); 1.48(9H, s); 1.50(9H, s); 1.97(3H, s); 2.35(2H, t, J=7.5Hz); 2.95(1H, d, J=5.0Hz); 4.20-4.60(6H, m); 5.25(1H, m); 5.97(1H, d, J=2.6Hz); 6.65(1H, d, J=8.5Hz); 6.93(1H, s); 7.20-7.40(10H, m); 8.60(1H, d, J=8.5Hz)
17(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
45㎎(0.05mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 28㎎(수율 73%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.4(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25=+19.7°(c=0.1, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 573 (M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(3H, m); 1.25-1.40(16H, m); 1.55-1.70(2H, m); 2.00(3H, s); 2.35(2H, t, J=7.0Hz); 4.10-4.40(5H, m); 4.45-4.70(2H, m); 5.60(1H, d, J=2.4Hz)
[실시예 18]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-옥타데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-43)
18(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-옥타데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
55㎎(0.08mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 10㎎(0.10mmol)의 트리에틸아민 및 29㎎(0.094mmol)의 옥타데카노일 클로라이드를 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음 혼합물 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 종류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 51㎎(수율 67%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.5(1:1=에틸 아세테이트:헥산).
[α]D25=-8.1°(c=0.16, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 967(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.90(3H, m), 1.20-1.40(30H, m); 1.48(9H, s); 1.50(9H, s); 1.97(3H, s); 2.35(2H, t, J=7.5Hz); 2.95(1H, d, J=5.0Hz); 4.20-4.60(6H, m); 5.25(1H, m); 5.97(1H, d, J=2.6Hz); 6.65(1H, d, J=8.5Hz); 6.93(1H, s); 7.20-7.40(10H, m); 8.60(1H, d, J=8.5Hz)
18(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-옥타데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
45㎎(0.047mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-옥타데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 24㎎(수율 62%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.4(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25=+14.3°(c=0.15, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 601 (M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(3H, m); 1.25-1.40(28H, m); 1.55-1.70(2H, m); 2.00(3H, s); 2.35(2H, t, J=7.0Hz); 4.10-4.40(5H, m); 4.45-4.70(2H, m); 5.60(1H, d, J=2.4Hz)
[실시예 19]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-54)
19(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
58㎎(0.083mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 피리딘에 용해시키고, 0.5㎖의 아세트산 무수물을 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음 혼합물 3시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 염산 1N 수용액의 2층 용액을 붓고, 유기층을 분리하고 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 다음으로 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 59㎎(수율 91%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.47(1:1=헥산:에틸 아세테이트).
[α]D25=+2.5°(c=0.12, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 785(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 1.48(9H, s); 1.49(9H, s); 1.99(3H, s); 2.04(3H, s); 2.07(3H, s); 4.00-4.30(3H, m); 4.75(1H, d, J=13.0Hz); 4.80(1H, dd, J=7.5 ＆ 45Hz); 5.20(1H, ddd, J=1.0, 9.0 ＆ 9.0Hz); 5.50(1H, m); 5.92(1H, d, J=2.4Hz); 6.72(1H, d, J=7.5Hz); 6.94(1H, s); 7.20-7.50(10H, m); 8.60(1H, d, J=8.5Hz)
19(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
50㎎(0.064mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 23㎎(수율 56%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.16(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25=+36.9°(c=0.15, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 419 (M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 2.00(3H, s); 2.03(3H, s); 2.05(3H, s); 4.10-4.40(4H, m); 4.70-5.00(2H, m); 5.50(1H, m); 5.70(1H, d, J=3.0Hz)
[실시예 20]
5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9-디-0-프로피오닐-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-55)
20(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-프로피오닐-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
52㎎(0.074mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 피리딘에 용해시키고, 0.5㎖의 프로피온산 무수물을 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음 혼합물 3시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 염산 1N 수용액의 2층 용액을 붓고, 유기층을 분리하고 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 다음으로 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 54㎎(수율 90%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.54(1:1=헥산:에틸 아세테이트).
[α]D25=+9.6°(c=0.14, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 813(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 1.11(9H, t, 7.5Hz); 1.48(9H, s); 1.49(9H, s); 2.04(3H, s); 2.20-2.35(3H, m);4.00-4.30(3H, m);4.75(1H, d, J=13Hz); 4.80(1H, dd, J=7.5 ＆ 45Hz); 5.20(1H, ddd, J=1.0, 9.0 ＆ 9.0Hz); 5.50(1H, m); 8.92(1H, d, J=2.4Hz); 6.72(1H, d, J=7.5Hz); 6.94(1H, s); 7.20(10H, m); 8.60(1H, d, J=8.5Hz).
20(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9디-0-프로피오닐-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
46㎎(0.057mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-프로피오닐-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 24㎎(수율 63%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.25(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25=+32.3°(c=0.14, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 447(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 1.11(6H, t, J=7.5Hz); 2.00(3H, s); 2.35(4H, q, J=7.5Hz); 4.10-4.40(4H, m); 4.70-5.00(2H, m); 5.50(1H, m); 5.60(1H, d, J=3.0Hz)
[실시예 21]
5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9-디-0-헥사노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-58)
21(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-헥사노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
44㎎(0.063mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 메틸렌크로라이드에 용해시키고, 19㎎(0.17mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 19㎎(0.14mmol)의 헥사노일 클로라이드를 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액을 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 49㎎(수율 87%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.28(3:1=헥산:에틸 아세테이트).
[α]D25=+6.5°(c=0.10, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 897(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.80-1.00(6H, m); 1.20-1.40(8H, m); 1.48(9H, s); 1.49(9H, s); 1.50-1.70(4H, m); 1.98(3H, s); 2.20-2.35(4H, m); 4.00-4.30(3H, m); 4.75(1H, d, J=13Hz); 4.80(1H, dd, J=7.5 ＆ 45Hz); 5.18(1H, ddd, J=1.0, 9.0 ＆ 9.0Hz); 5.50(1H, m); 5.93(1H, d, J=2.4Hz); 6.70(1H, d, J=7.5Hz); 6.93(1H, s); 7.29-7.50(10H, m); 8.00(1H, d, J=8.5Hz)
21(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9-디-0-헥사오닐-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
42㎎(0.047mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-프로피오닐-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 21㎎(수율 59%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.34(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25=+23.7°(c=0.11, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 531(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 270MHz) δ (ppm): 0.85-0.95(6H, m); 1.20-1.40(8H, m); 1.55-1.70(4H, m); 2.00(3H, s); 2.30(2H, t, J=7.5Hz); 4.10-4.40(4H, m); 4.70-5.00(2H, m); 5.55(1H, m); 5.65(1H, d, J=3.0Hz)
[실시예 22]
5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9-디-0-데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-61)
22(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
42㎎(0.06mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 메틸렌크로라이드에 용해시키고, 18㎎(0.15mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 26㎎(0.14mmol)의 데카노일 클로라이드를 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액을 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 49㎎(수율 87%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.28(3:1=헥산:에틸 아세테이트).
[α]D25=+13.3°(c=0.17, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 1009(M++H).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δ (ppm): 0.80-0.90(6H, m); 1.20-1.40(24H, m), 1.48(9H, s); 1.49(9H, s); 1.50-1.65(4H, m); 1.98(3H, s); 2.20-2.30(4H, m); 4.40-4.30(3H, m); 4.75(1H, d, J=13Hz) ; 4.80(1H, dd, J=7.5 ＆ 45Hz); 5.20(1H, ddd, J=1.0, 9.0 ＆ 9.0Hz); 5.50(1H, m); 5,92(1H, d, J=2.4Hz); 6.25(1H, d, J=7.5Hz); 6.93(1H, s); 7.20-7.50(10H, m); 8.60(1H, d, J=8.5Hz)
22(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9-디-0-데카노닐-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
45㎎(0.045mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 29㎎(수율 75%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.3(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25=+20.6°(c=0.14, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 643(M++H).
[실시예 23]
5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9-디-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-63)
23(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
43㎎(0.06mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 메틸렌크로라이드에 용해시키고, 19㎎(0.15mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 26㎎(0.14mmol)의 테드라데카노일 클로라이드를 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액을 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 60㎎(수율 87%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.28(3:1=헥산:에틸 아세테이트).
[α]D25=+15.5°(c=0.11, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 1121(M++H).
23(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9-디-0-테트라데카노닐-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
52㎎(0.046mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 38㎎(수율 83%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.3(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25=+28.0°(c=0.16, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 755(M++H).
[실시예 24]
5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9-디-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-64)
24(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
37㎎(0.053mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 메틸렌크로라이드에 용해시키고, 16㎎(0.13mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 34㎎(0.12mmol)의 헥사데카노일 클로라이드를 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액을 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 52㎎(수율 84%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.3(3:1=헥산:에틸 아세테이트).
[α]D25=+10.9°(c=0.11, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 1177(M++H).
24(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9-디-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
42㎎(0.036mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 22㎎(수율 59%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.4(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25=+15.3°(c=0.11, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 811(M++H).
[실시예 25]
5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9-디-0-옥타데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-65)
25(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-옥타데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
35㎎(0.05mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 13(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 2㎖의 메틸렌크로라이드에 용해시키고, 15㎎(0.13mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 35㎎(0.115mmol)의 옥타데카노일 클로라이드를 결과된 용액에 첨가하였으며, 이동안 얼음으로 냉각하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액을 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 57㎎(수율 93%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.3(3:1=헥산:에틸 아세테이트).
[α]D25=+11.2°(c=0.18, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 1233(M++H).
25(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-8,9-디-0-옥타데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산염
47㎎(0.04mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-옥타데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압하여 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 28㎎(수율 67%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.4(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세티이트:물).
[α]D25=+14.5°(c=0.14, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 867(M++H).
[실시예 26]
헥사데실 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-6)
26(ⅰ) 헥사데실 5-아세트아미도-4-아지도-8,9,-이소프로필리덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
275㎎(0.74mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9,-이소프로필리덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 7(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 7㎖의 메탄올 및 물의 6:1부피 혼합물에 용해시키고, 0.82㎖의 수산화칼륨 1M 수용액을 결과된 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압 하에 증류로 제거하고, 감압 하에 실온에서 2시간 동안 건조시켜 담황색 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 8㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 195㎎(0.74mmol)의 크라운-6 및 677㎎(2.2mmol)의 헥사데실 브로마이드를 결과된 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 15㎖의 에틸 아세테이트 및 10㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액을 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 240㎎(수율 56%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.50(20:1=메틸렌 클로라이드:메탄올).
[α]D25=+6.50°(c=0.5, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 583(M++H).
26(ⅱ) 헥사데실 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
240㎎(0.41mmol)의 헥사데실 5-아세트아미도-4-아지도-8,9,-0-이소프로필리덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 60㎎ 린들라(Lindlar) 촉매를 결과된 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 수소 대기하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간이 끝나면, 촉매를 여과로 분리하고, 용매를 감압하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 4㎖의 디메틸포름아마이드에 용해시키고, 145㎎(0.53mmol)의 N,N′-비스-t-부톡시카르보닐티오우레아, 106㎎(1.05mmol)의 트리에탈아민 및 142㎎(0.53mmol)의 염화수은을 결과된 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면 고형물을 여과로 분리하고, 여액을 15㎖의 에틸 아세테이트 및 10㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 부었다. 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:2 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 220㎎(수율 67%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.40(20:1=메틸렌 클로라이드:메탄올).
[α]D25=-11.6°(c=0.06, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 799(M++H).
26(ⅲ) 헥사데실 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 트리플루오로아세트산염
200㎎(0.25mmol)의 헥사데실 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-이소프로필리덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅱ)에 기술한 바처럼 제조]를 10㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압 하에 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:8:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 130㎎(수율 77%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.55(5:1:1=t-부탄올:아세트산:물).
[α]D25=+14.7°(c=0.1, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 559(M++H).
[실시예 27]
헥사데실 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 1-7)
27(ⅰ) 옥타데실 5-아세트아미도-4-아지도-8,9,-이소프로필리덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
45㎎(0.12mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9,-이소프로필리덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 7(ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 4㎖의 메탄올 및 물의 6:1부피 혼합물에 용해시키고, 0.13㎖의 수산화칼륨 1M 수용액을 결과된 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압 하에 증류로 제거하고, 감압 하에 실온에서 2시간 동안 건조시켜 담황색 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 2㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 32㎎(0.12mmol)의 크라운-6 및 121㎎(0.36mmol)의 옥타데실 브로마이드를 결과된 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 결과된 잔류물을 7㎖의 에틸 아세테이트 및 5㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 2:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 42㎎(수율 58%)의 표제 화합물을 무색 무정질 물질로서 수득하였다.
Rf=0.50(20:1=메틸렌 클로라이드:메탄올).
[α]D25=+76°(c=0.05, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 611(M++H).
27(ⅱ) 옥타데실 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-0-이소프로필리덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
40㎎(0.066mmol)의 옥타데실 5-아세트아미도-4-아지도-8,9,-0-이소프로필리덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메탄올에 용해시키고, 10㎎ 린들라(Lindlar) 촉매를 결과된 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 수소 대기하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간이 끝나면, 촉매를 여과로 분리하고, 용매를 감압하에 증류로 제거하였다. 결과된 잔류물을 2㎖의 디메틸포름아마이드에 용해시키고, 25㎎(0.09mmol)의 N,N′-비스-t-부톡시카르보닐티오우레아, 18㎎(0.18mmol)의 트리에탈아민 및 25㎎(0.09mmol)의 염화수은을 결과된 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면 고형물을 여과로 분리하였다. 여액을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 부었다. 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 그산 및 에틸 아세테이트의 1:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 39㎎(수율 71%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.40(20:1=메틸렌 클로라이드:메탄올).
[α]D25=-7.4°(c=0.10, CHCl3).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 827(M++H).
27(ⅲ) 옥타데실 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 트리플루오로아세트산염
30㎎(0.04mmol)의 옥타데실 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-이소프로필리덴-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅲ)에 기술한 바처럼 제조]를 3㎖의 메틸렌클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 끝나면, 용매를 감압 하에 증류로 제거하고, 잔류물을 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:8:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 20㎎(수율 79%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf=0.55(5:1:1=t-부탄올:아세트산:물).
[α]D25=+14.0°(c=0.10, CH3OH).
질량분석 스펙트럼(FAB) m/e 587(M++H).
[실시예 28]
5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 163-1)
28(ⅰ) 벤질-N-아세틸-3,6-디-0-벤질-4-0-메틸-α-D-글루코스아민
4.48g(9.12mmol)의 벤질-N-아세틸-3,6-디-0-4-0-메틸-α-D-글루코스아민[Carbohydrate Res. 83, 163-169 (1980)에 서술되어 있는 절차에 따라 제조됨]을 50㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.0g(22.5mmol)의 수소화 나트륨 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한후, 1.42g(10.0mmol)의 요오드화 메틸을 0℃에서 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 5시간 더 실온에서 교반한다. 이 시간 말기에, 반응 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트와 50㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2-층 용액에 붓고, 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 그런 다음, 그것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류로 제거한다.
용리액으로서 염화 메틸렌 및 에틸 아세테이트의 4:1 부피 혼합물을 사용해서, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서, 3.6g(수율78%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.55(20:1=(염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+126°(c=1.15, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 506(M++H).
28(ⅱ) N-아세틸-4-0-메틸-α-D-글루코스아민
3.6g(7.12mmol)의 벤질-N-아세틸-3,6-디-0-4-0-메틸-α-D-글루코스아민[상기 단계 (ⅰ)의 서술에 따라 제조됨]을 40㎖의 아세트산에 용해시키고, 5.0g의 Pd/c을 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 3기압하에서 30시간 동안 수소 대기에서 교반한다. 이 시간 말기에, 촉매를 여과로 분리하고, 용매를 감압하에서 증류로 제거한다. 용리액으로 염화 메틸렌 및 메탄올의 10:1 내지 5:1 부피 혼합물로, 기울기 용리 방법을 사용해서 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.42g(수율 83%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻는다.
Rf=0.35(5:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+72.2°(c=2.9, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 236(M++H).
28(ⅲ) 5-아세트아미도-3,5-디데옥시-7-0-메틸-D-글리세로-D-갈락토-2-노누라피라노소산
5.0g(21.3mmol)의 N-아세틸-4-0-메틸-α-D-글루코스아민[상기 단계(ⅱ)의 서술에 따라 제조됨]을 증류수에 용해시키고, 100㎎의 소듐 아지드와 5.0g(45.5mmol)의 소듐 피루베이트를 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 1N의 수산화 나트륨의 수용액을 첨가해서 반응 혼합물의 pH를 10 내지 11로 조절한후, 25㎎(660 U)의 N-아세틸-뉴라믹산 알도라세 (TOYOBO K.K.사 제조)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3일 동안에 교반 한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물을 Dowex 50×8(H+)수지(Dowex는 상표명)를 사용해서 탈염하고, 포름산의 1.0M 수용액으로 용리된, Dowex 1 (HCOOH)를 통해 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 점성 물질로서 1.8g(수율 26%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.30(4:1:1=(이소프로판올:아세트산:물).
[α]D25=-19.7°(c=1.2, H2O).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 324(M++H).
28(ⅳ) 메틸 5-아세트아미도-3,5-디데옥시-7-0-메틸-D-글리세로-D-갈락토-2-노누라피라노소에이트
680㎎(2.10mmol)의 5-아세트아미도-3,5-디데옥시-7-0-메틸-D-글리세로-D-갈락토-2-노누라피라노소산[상기 단계(ⅲ)의 서술에 따라 제조됨]을 20㎖의 메탄올에 용해시키고, 500㎎의 Dowex 50×8(H+)양이온 교환 수지(Dowex는 상표명)를 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 이 시간 말기에, 양이온 교환 수지를 여과로 분리하고, 용매를 감압 하에서 증류해서 제거한다. 용리액으로서 염화 메틸렌과 메탄올의 5:1 부피 혼합물을 사용해서 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 점성 물질로서 340㎎(수율 48%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.15(5:1=(염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+30.2°(c=1.1, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 338(M++H).
28(ⅴ) 메틸 5-아세트아미도-4,8,9-트리-0-아세틸2,3,5-트리데옥시-7-0-메틸-D-글리세로-D-갈락토-2-노누라피라노소에이트
686㎎(2.03mmol)의 메틸-5-아세트아미도-3,5-디데옥시-7-0-메틸-D-글리세로-D-갈락토-2-노누라피라노소에이트[상기 단계(ⅳ)의 서술에 따라 제조됨]을 10㎖의 피리딘과 10㎖의 아세트 무수물의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 이 시간 말기에, 용매를 감압 하에서 증류해서 제거하고 잔류물을 디옥산 중 염화 수소 용액 4M(20㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 15시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 용매를 벤젠에 용해시키고, 182㎎(1.2mmol)의 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센을 수득한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 30㎖의 염화 메틸렌과 15㎖의 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척한다. 그 다음, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류에서 제거한다. 용리액으로서 염화 메틸렌과 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 사용해서 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 점성 물질로서 310㎎(수율 34%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.30(20:1=(염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+206°(c=0.15, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 446(M++H).
28(ⅵ) 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-2-에노피라노소에이트
303㎎(0.67mmol)의 메틸-5-아세트아미도-4,8,9-트리-0-아세틸-2,3,5-트리데옥시-7-0-메틸-글리세로-D-갈락토-2-에노피라노소에이트[단계 (ⅴ)의 서술에 따라 제조됨]을 10㎖의 무수 염화 메틸렌에 용해시키고, 22㎎(0.67mmol)의 메탄올을 수득한 용액에 첨가한다. 956㎎(6.74mmol)의 보론 트리플루오르-디에틸 에테르 착물을 질소 대기 하에서 수득한 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물을 20㎖의 물 10g의 아이스, 5g의 고체 탄산수소 나트륨 및 20㎖의 에틸 아세테이트의 혼합물에 붇고, 혼합물을 격렬하게 10분 동안 교반한다. 그 다음, 유기층을 분리하고, 10㎖의 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류새서 제거한다. 수득한 잔류물 (270㎎)을 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 270㎎의 양이온 교환 수지 [Dowex 50×8(H+)- (Dowex는 상표명]와 90㎎(1.37mmol)의 소듐아지드를 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, Dowex 50×8(H+)수지를 여과해서 분리하고, 용매를 감압하에서 증류해서 제거한다. 수득한 잔류물을 20㎖의 에틸 아세테이트와 10㎖의 포화 탄산수소나트륨 수용액의 2층 용액에 용해시키고, 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 그 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류해서 제거한다. 용리액으로서 염화 메틸렌과 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 사용해서 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 점성 물질로서 250㎎(수율 70%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.30(20:1=(염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+97.2°(c=0.25, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 429(M++H).
28(ⅶ) 메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
80㎎(0.42mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅵ)의 서술에 따라 제조됨]을 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 130㎎의 린들러(Lindlar) 촉매를 결과된 용액에 첨가한다. 혼합물을 질소 대기하에서 2시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 촉매를 여과로 분리하고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거한다. 수득한 잔류물 (120㎎)을 10㎖의 디메틸 포름아미드에 용해시키고, 100㎎(0.37mmol)의 N,N′-비스-t-부톡시카르보닐티오우레아, 75㎎(0.74mmol)의 트리에탈아민 및 100㎎(0.37mmol)의 염화 제2 수은을 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이 시간의 말기에, 고체를 여과로 분리하고, 여과물을 10㎖의 에틸 아세테이트와 50㎖의 탄산수소 나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 붓는다. 유기층을 분리하고, 포화 염하 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류해서 제거한다. 용리액으로서 헥산과 애탈 아세테이트의 2:1 부피 혼합물을 사용해서 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 무정형 물질로서 180㎎(수율 64%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.50(20:2=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+2.8°(c=0.65, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 645(M++H).
28(ⅷ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로 아세트산 염
53㎎(0.083mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계(ⅶ)의 서술에 따라 제조됨]을 2㎖의 메탄올에 용해시키고, 0.2㎖의 메톡시화 나트륨의 0.1N 메탄올 용액을 수득한 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물을 디옥산 중 염화 수소의 4M 용액으로서 중화시키고, 용매를 감압하에서 증류해서 제거한다. 수득한 잔류물을 염화 메틸렌과 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물을 (3㎖)에 용해시키고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한다. 이 시간의 말기에 용매를 감압하에서 증류해서 제거하고, 잔류물을 1㎖의 증류수에 용해시킨다. 그 다음, 72μl의 1N의 수산화 나트륨의 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물을 Dowex 50×8(H+) (Dowex는 상표명)로 중화시킨 다음, 물을 증류수로 제거한다. 용리액으로서 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 5:1:1 부피 혼합물을 사용해서 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 고체로서 24㎎(수율 85%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.30(4:1:=이소프로판올:아세트산:물).
[α]D25=-9.3°(c=0.1, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 347(M++H).
[실시예 29]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 163-41)
29(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
87㎎(0.14mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 28(ⅶ)의 서술에 따라 제조됨]를 5㎖의 메탄올에 용해시키고, 2㎖의 메톡시화 나트륨의 0.4N 메탄올 용액을 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물을 디옥산 중 염화 수소 용액(4M)으로 중화시키고, 용매를 감압하에서 증류로 제거한다. 수득한 잔류물을 4㎖의 증류수에 용해시키고, 수산화 나트륨의 1N 수용액(0.2㎖)을 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 반은 혼합물을 디옥산 중 염화 수소 용액 (4M)로 중화시킨후, 물을 증류로 제거한 다음, 잔류물을 메탄올과 메틸렌 클로라이드의 1:1부피 혼합물에 용해시키고, 47㎎(0.24mmol)의 디페닐디조아메탄과 50㎎(0.38mmol)의 보론 트리플루오로-디에틸 에테르 착물을 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 아세트산을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증류해서 제거한다. 용리액으로서 염화 메틸렌과 메틸렌과 메탄올 20:1 부피 혼합물을 사용해서, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 무정형 물질로서 29㎎(수율 30%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.3(20:1=(염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+22.0°(c=0.4, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 713(M++H).
29(ⅱ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
빙냉 동안에, 28㎎(0.039mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 [상기 단계 (ⅰ)의 서술에 따라 제조됨]를 2㎖의 메틸 클로라이드에 용해시키고, 6㎎(0.06mmol)의 트리에탈아민과 8㎎(0.05mmol)의 테트라데카노일 클로라이드를 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안에 교반한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트와 3㎖의 포화 탄산수소 나트륨의 수용액의 2층 용액에 붇고, 유기층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 그 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류해서 제거한다. 용리액으로서 염화 메틸렌과 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 사용해서, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 22㎎(수율 61%)의 표제 화합물을 무색 무정형 물질로서 얻는다.
Rf=0.45(20:1=(염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+40.5°(c=0.2, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 923(M++H).
29(ⅲ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
22㎎(0.024mmol)의 데페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-2-에노피라노소에이트 [상기 단계(ⅱ)의 서술에 따라 제조됨]을 염화 메틸렌과 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 용매를 감압하에서 증류에서 제가하고, 요리액으로서 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1의 부피 혼합물을 사용해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 고체로서 10㎎(수율 74%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.4(2:5:1=(이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25=+24.0°(c=0.1, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 557(M++H).
[실시예 30]
5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 199-1)
30(ⅰ) 벤질-N-아세틸-3,6-디-0-벤질-4-0-에틸-α-D-글루코스아민
8.35g(16.8mmol)의 벤질 N-아세틸-3,6-0-벤질-4-0-메틸-α-D-글루코스아민[Carbohydrate Res. 83, 163-169 (1980)에 서술되어 있는 절차에 따라 제조됨]을 80㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.84g(42.4mmol)의 수소화 나트륨 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한후, 2.86g(18.5mmol)의 요오드화 메틸을 0℃에서 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 5시간 더 실온에서 교반한다. 이 시간 말기에, 반응 혼합물을 200㎖의 에틸 아세테이트와 100㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 2-층 용액에 붇고, 유기층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 그 다음, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류로 제거한다. 용리액으로서 염화 메틸렌 및 에틸 아세테이트의 4:1 부피 혼합물을 사용해서 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 고체로서 7.0g(수율 80%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.55(20:1=(염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+123°(c=2.3, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 520(M++H).
30(ⅱ) N-아세틸-4-0-에틸-α-D-글루코스아민
7.0g(13.4mmol)의 벤질-N-아세틸-3,6-디-4-0-에틸-α-D-글루코스아민[상기 단계 (ⅰ)의 서술에 따라 제조됨]을 60㎖의 아세트산에 용해시키고, 10g의 Pd/c을 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 3 기압하에서 30시간 동안 수소 대기에서 교반한다. 이 시간 말기에, 촉매를 여과로 분리하고, 용매를 감압하에서 증류로 제거한다. 용리액으로 염화 메틸렌 및 메탄올의 10:1 내지 5:1 부피 혼합물로, 기울기 용리 방법을 사용해서 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서, 2.4g(수율 81%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻는다.
Rf=0.35(5:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+66.1°(c=2.1, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 250(M++H).
30(ⅲ) 5-아세트아미도-3,5-디데옥시-7-0-에틸-D-글리세로-D-갈락토-2-노누라피라노소산
5.0g(20.1mmol)의 N-아세틸-4-0-에틸-α-D-글루코스아민[상기 단계(ⅱ)의 서술에 따라 제조됨]을 증류수에 용해시키고, 100㎎의 소듐 아지드와 5.0g(45.5mmol)의 소듐 피루베이트를 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 1N의 수산화 나트륨의 수용액을 사용해서 반응 혼합물의 pH를 10 내지 11로 조절한후, 25㎎(660 U)의 N-아세틸-뉴라믹산 알도라세 (TOYOBO K.K.사 제조)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3일 동안에 교반 한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물을 Dowex 50×8(H+)수지(Dowex는 상표명)를 사용해서 탈염하고, 포름산의 1.0M 수용액으로 용리된, Dowex 1 (HCOOH) 수지를 사용해서 크로마토그래피 상에서 정제해서 무색 점성 물질로서 500㎎(수율 7.4%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.20(4:1:1=(이소프로판올:아세트산:물).
[α]D25=-8.4°(c=0.19, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 338(M++H).
30(ⅳ) 메틸 5-아세트아미도-3,5-디데옥시-7-0-에틸-D-글리세로-D-갈락토-2-노누라피라노소에이트
1.9g(5.64mol)의 5-아세트아미도-3,5-디데옥시-7-0-에틸-D-글리세로-D-갈락토-2-노누라피라노소산[상기 단계(ⅲ)의 서술에 따라 제조됨]을 60㎖의 메탄올에 용해시키고, 600㎎의 양이온 교환 수지 [Dowex 50×8(H+)- Dowex는 상표명]을 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, Dowex 50×8(H+)를 여과해서 분리하고, 용매를 감압 하에서 증류해서 제거한다. 용리액으로서 염화 메틸렌과 메탄올의 5:1 부피 혼합물을 사용해서 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무정형 물질로서 1.4g(수율 71%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.3(5:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=-7.5°(c=0.10, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 352(M++H).
30(ⅴ) 메틸 5-아세트아미도-4,8,9-트리-0-아세틸-2,3,5,7-테트라데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-2-에노피라노소에이트
1.4g(3.99mmol)의 메틸-5-아세트아미도-3,5-디데옥시-7-0-에틸-D-글리세로-D-갈락토-2-노누라피라노소에이트[상기 단계(ⅳ)의 서술에 따라 제조됨]을 20㎖의 피리딘과 10㎖의 아세트 무수물의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 이 시간 말기에, 용매를 감압 하에서 증류해서 제거하고 잔류물을 디옥산 중 염화 수소 용액 4M (50㎖)에 용해시킨다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 전류물을 벤젠에 용해시킨다. 그 다음, 952㎎(6.30mmol)의 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 수득한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물을 30㎖의 염화 메틸렌과 15㎖의 염화 암모늄 포화 수용액의 2층 용액에 붇고, 유기층을 분리하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한다. 그다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류해서 제거한다. 용리액으로 염화 메틸렌과 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 사용해서, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 무정형 물질로서 1.1g(수율 60%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.30(20:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+24.1°(c=0.5, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 460(M++H).
30(ⅵ) 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-디-0-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-2-에노피라노소에이트
100㎎(2.18mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-8,9-트리-0-아세틸-2,3,5-테트라데옥시-7-0-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-2-에노피라노소에이트[단계 (ⅴ)에서 서술에 따라 제조됨]를 20㎖의 무수 염화 메틸렌에 용해시키고, 25㎎(0.78mmol)의 메탄올을 수득한 용액에 첨가한 다음, 3.1g(21.8mmol)의 보론 트리플루오로-디에틸 에테르 착물을 질소 대기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물을 50㎖의 물, 10g의 아이스, 10g의 고체 탄산수소 나트륨 및 50㎖의 에틸 아세테이트의 혼합물에 붇고, 혼합물을 격렬하게 10분 동안 교반한다. 그 다음 유기층을 10㎖의 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류해서 제거한다. 수득한 잔류물 (800㎎)을 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 800㎎의 양이온 교환 수지 [Dowex 50×8(H+)- Dowex는 상표명]와 400㎎(6.15mmol)의 소듐 아지드를 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, Dowex 50×8(H+) 수지를 여과해서 분리하고, 용매를 감압하에서 증류해서 제거한다. 수득한 잔류물을 30㎖의 에틸 아세테이트와 20㎖의 탄산 수소나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 용해시키고, 유기층을 감압하에서 증류로 제거한다. 용리액에서 염화 메틸렌과 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 사용해서, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부색 점성 물질로서 600㎎(수율 63%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.30(20:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+72.6°(c=0.05, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 443(M++H).
30(ⅶ) 메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
580㎎(1.31mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-아지도-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 [상기 단계 (ⅵ)에서 서술에 따라 제조됨]를 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 270㎎ 린들러(Lindlar) 촉매를 수득한 용액에 첨가한다. 혼합물을 질소 대기하에서 2시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 촉매를 수득한 용액에 첨가한다. 혼합물을 질소 대기하에서 2시간동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 촉매를 수득한 용액에 첨가한다. 혼합물을 질소 대기하에서 반한다. 이 시간의 말기에, 촉매를 여과로 분리하고, 용매를 감압하에 증류로 제거한다. 수득한 잔류물 (400㎎)을 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 408㎎(1.48mmol)의 N,N′-디-t-부톡시카르보닐티오우레아; 300㎎(2.95mmol)의 트리에탈아민 및 402㎎(1.48mmol)의 염화수은을 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이 시간의 말기에, 고체를 여롸로 분리하고, 여과물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 10㎖의 탄산수소 나트륨 포화 수용액의 2층 용액에 붇는다. 유기층을 분리하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 증류로 제거한다. 용리액에서 헥산 및 에탈 아세테이트의 2:1 부피 혼합물을 사용해서, 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 무정형 물질로서 530㎎(수율 61%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.40(20:1=(염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=+2.8°(c=0.05, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 659(M++H).
30(ⅷ) 메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
500㎎(0.076mmol)의 메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-디-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅶ)의 서술에 따라 제조됨]을 2㎖의 메탄올에 용해시키고, 메톡시화 나트륨의 메탄올 0.1N(0.2㎖)의 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 시간 말기에, 반응 혼합물을 디옥산 중 염화 수소의 4M용액으로 중화시키고, 용매를 감압하에서 증류에서 제거한다. 수득한 잔류물을 염화메틸렌과 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물 (3㎖)에 용해시키고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한다. 그 다음, 110μ??의 1N의 수산화 나트륨의 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물에 첨가한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물 Dowex 50×8(H+)수지 (Dowex는 상표명)를 중화시킨 다음, 물을 증류로 제거한다. 용리액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 5:1:1 부피 혼합물을 사용해서 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 고체로서 27㎎(수율 75%)의 표제 화합물을 얻는다.
Rf=0.30(4:1:1=이소프로판올:아세트산:물).
[α]D25=+32.5°(c=0.1, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 361(M++H).
[실시예 31]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 199-38)
31(ⅰ) 데페닐메틸 5-아세트아미드-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
495㎎(0.75mmol)의 메틸 5-아세트아미드-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-8,9-디-0-아세틸-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 30 (ⅶ)의 서술에 따라 제조됨]을 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 2㎖ 메톡시화 나트륨의 메탄올 용액 0.1N (0.2㎖)의 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 시간 말기에, 반응 혼합물을 디옥산 중 염화 수소 용액 (4M)로 중화시키고, 용매를 감압하에서 증류에서 제거한다. 수득한 잔류물을 10㎖의 증류수에 용해시키고, 수산화 나트륨의 수용액 1N(1.0㎖)을 거기에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물을 디옥산 중 염화 수소 용액 (4M)로 중화시킨 다음, 물을 증류로 제거한다. 수득한 잔류물을 메탄올과 염화 메틸렌의 6:1 부피 혼합물에 용해시키고, 500㎎(2.60mmol)의 디페닐디아조메탄과 50㎎(0.38mmol)의 보론 트리플루오로-디에틸 에테르 착물을 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 아세트산을 거기에 첨가하고, 용매를 감압하에서 증류로 제거한다. 용리액으로서 염화메틸렌과 메탄올의 20:1 부피 혼합물을 사용해서 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 450㎎(수율 82%)의 표제 화합물을 무색 무정형 물질로서 얻는다.
Rf=0.25(10:1=염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=-10.7°(c=0.13, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 727(M++H).
31(ⅱ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
빙냉 동안에, 30㎎(0.041mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 [상기 단계 (ⅰ)의 서술에 따라 제조됨]를 2㎖의 메틸 클로라이드에 용해시키고, 6㎎(0.06mmol)의 트리에탈아민과 8㎎(0.05mmol)의 옥타노일 클로라이드를 수득한 용액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안에 교반한다. 이 시간의 말기에, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트와 3㎖의 포화 탄산수소 나트륨의 수용액의 2층 용액에 붇고, 유기층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 그 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류해서 제거한다. 용리액으로서 염화 메틸렌과 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 사용해서, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 24㎎(수율 69%)의 표제 화합물을 무색 무정형 물질로서 얻는다.
Rf=0.30(20:1=(염화 메틸렌:메탄올).
[α]D25=-14.0°(c=0.05, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 854(M++H).
31(ⅲ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
20㎎(0.023mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-Q-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-1-갈락토-논-2-에노피라노소에이트 [상기 단계 (ⅱ)의 기재된 바와 같이 제조됨]를 염화 메틸렌과 트리플루오로아세트산의 3:1에 부피 혼합물에 3㎖에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반 직후, 용매를 감압하 증류제거하고, 용리액으로서 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1의 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 무색의 고형물로 표제 화합물을 10㎎(수율 73%)을 수득하였다.
Rf=0.3(2:5:1=(이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25=+55°(c=0.10, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 487(M++H).
[실시예 32]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 199-40)
32(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-에노피라노소에이트
30㎎(0.041mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 31 (1)에서 기재한 바와 같이 제조]를 2㎖의 염화메틸렌에 용해시키고, 빙냉각시키면서, 6㎎(0.06mmol)의 트리에탈아민 및 11㎎(0.05mmol)의 도데카노일 클로라이드를 생성 용액에 가한다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 교반직후, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화수용액의 2층 용액에 붓고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한다. 이어서 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거시킨다. 생성된 잔류물을 용리액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 비정질 물질로 표제 화합물 29㎎(수율 78%)을 수득하였다.
Rf=0.35(20:1=염화메틸렌:메탄올).
[α]D25=-9.0°(c=0.1, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 910(M++H).
32(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데촉시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
28㎎(0.03mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-Q-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)의 기재된 바와 같이 제조]를 3㎖의 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시가 동안 교반한다. 교반 직후, 용매를 감압하 증류제거하고, 용리액으로서 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1의 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔유물을 정제하여 무색의 고형물로 표제 화합물 12㎎(수율 61%)을 수득한다.
Rf=0.3(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25=+50°(c=0.05, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 543(M++H).
[실시예 33]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 199-41)
33(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
30㎎(0.041mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 31 (ⅰ)에서 기재한 바와 같이 제조]를 2㎖의 염화메틸렌에 용해시키고, 6㎎(0.06mmol)의 트리에탈아민 및 12㎎(0.05mmol)의 테트라데카노일 클로라이드를 빙냉각 시키면서 생성용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 교반직후, 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화수용액의 2-층 용액에 붓고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한다. 이어서 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거시킨다. 용리액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 비정질 물질로 표제 화합물 30㎎(수율 78%)을 수득한다.
Rf=0.35(20:1=염화메틸렌:메탄올).
[α]D25=-8.0°(c=0.1, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 938(M++H).
33(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
28㎎(0.03mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-Q-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)의 기재된 바와 같이 제조]를 3㎖의 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반 직후, 용매를 감압하 제거하고, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1의 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 무색의 고형물로 표제 화합물 13㎎(수율 74%)을 수득하였다.
Rf=0.3(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25=+38.0°(c=0.05, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 571(M++H).
[실시예 34]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 199-42)
34(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
30㎎(0.041mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N1-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 31 (ⅰ)에서 기재한 바와 같이 제조]를 2㎖의 염화메틸렌에 용해시키고, 6㎎(0.06mmol)의 트리에탈아민 및 14㎎(0.05mmol)의 헥사데카노일 클로라이드를 빙냉각 시키면서 생성된 용액에 가한다. 이어서 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 교반직후, 반응혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화수용액의 2-층 용액에 붓고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한다. 이어서 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거시킨다. 용리액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 비정질 물질로 표제 화합물 31㎎(수율 78%)을 수득한다.
Rf=0.35(20:1=염화메틸렌:메탄올).
[α]D25=-7.5°(c=0.1, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 966(M++H).
34(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
28㎎(0.029mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N1-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-Q-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노산염[상기 단계 (ⅰ)에서 기재된 바와 같이 제조]를 3㎖의 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반 직후, 용매를 감압하 증류제거하고 용리액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1의 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여, 무색의 고형물로 표제 화합물 12㎎(수율 58%)을 수득하였다.
Rf=0.3(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25=+30.0°(c=0.1, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 599(M++H).
[실시예 35]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 163-38)
35(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산염
57㎎(0.08mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N1-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 29 (ⅰ)에서 기재한 바와 같이 제조]를 2㎖의 염화메틸렌에 용해시키고, 11㎎(0.10mmol)의 트리에탈아민 및 16㎎(0.09mmol)의 옥타노일 클로라이드를 빙냉각 시키면서 생성된 용액에 가한다. 이어서 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 교반직후, 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화수용액의 2-층 용액에 붓고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한다. 이어서 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거시킨다. 용리액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 비정질 물질로 표제 화합물 38㎎(수율 58%)을 수득한다.
Rf=0.5(10:1=염화메틸렌:메탄올).
[α]D25=+2.7°(c=0.11, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 839(M++H).
35(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
31㎎(0.037mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N1-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-Q-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)의 기재된 바와 같이 제조]를 3㎖의 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반 직후, 감압하 용매를 증류제거하고, 용리액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1의 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여, 무색의 고형물로 표제 화합물 15㎎(수율 69%)을 수득하였다.
Rf=0.34(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25=+38.2°(c=0.11, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 473(M++H).
[실시예 36]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 163-39)
36(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
56㎎(0.08mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N1-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 29 (ⅰ)에서 기재한 바와 같이 제조]를 2㎖의 염화메틸렌에 용해시키고, 11㎎(0.10mmol)의 트리에탈아민 및 18㎎(0.09mmol)의 데카노일 클로라이드를 빙냉각시키면서 생성된 용액에 가한다. 이어서 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 교반직후, 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화수용액의 2-층 용액에 붓고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한다. 이어서 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거시킨다. 용리액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 비정질 물질로 표제 화합물 40㎎(수율 50%)을 수득하였다.
Rf=0.5(10:1=염화메틸렌:메탄올).
[α]D25=+13.9°(c=0.11, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 867(M++H).
36(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
33㎎(0.047mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N1-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-Q-테트라데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 36(ⅰ)에서 기재된 것과 같이 제조]을 3㎖의 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반 직후, 감압하 용매를 증류제거하고, 용리액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1의 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여, 무색의 고형물로 표제 화합물 20㎎(수율 85%)을 수득하였다.
Rf=0.34(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25=+33.3°(c=0.11, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 501(M++H).
[실시예 37]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 163-40)
37(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
51㎎(0.07mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N1-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 29 (ⅰ)에서 기재한 바와 같이 제조]를 2㎖의 염화메틸렌에 용해시키고, 9㎎(0.09mmol)의 트리에탈아민 및 9㎎(0.09mmol)의 도데카노일 클로라이드를 빙냉각시키면서 생성된 용액에 가한다. 이어서 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 교반직후, 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화수용액의 2-층 용액에 붓고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한다. 이어서 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거시킨다. 용리액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 비정질 물질로 표제 화합물 39㎎(수율 61%)을 수득한다.
Rf=0.6(20:1=염화메틸렌:메탄올).
[α]D25=+2.4°(c=0.13, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 895(M++H).
37(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
31㎎(0.035mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-Q-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)의 기재된 바와 같이 제조]를 3㎖의 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반 직후, 감압하 용매를 증류제거하고, 용리액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1의 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여, 무색의 고형물로 표제 화합물 22㎎(수율 98%)을 수득하였다.
Rf=0.31(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25=+25.80°(c=0.16, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 529(M++H).
[실시예 38]
5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염(화합물 No. 163-42)
38(ⅰ) 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트
50㎎(0.07mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N1-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[실시예 29 (ⅰ)에서 기재한 바와 같이 제조]를 2㎖의 염화메틸렌에 용해시키고, 9㎎(0.09mmol)의 트리에탈아민 및 23㎎(0.084mmol)의 헥사데카노일 클로라이드를 빙냉각시키면서 생성된 용액에 가한다. 이어서 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 교반직후, 5㎖의 에틸 아세테이트 및 3㎖의 탄산수소나트륨 포화수용액의 2-층 용액에 붓고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한다. 이어서 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거시킨다. 용리액으로 염화메틸렌 및 메탄올의 50:1 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 비정질 물질로 표제 화합물 40㎎(수율 60%)을 수득한다.
Rf=0.6(10:1=염화메틸렌:메탄올).
[α]D25=+5.5°(c=0.11, CHCl3).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 951(M++H).
38(ⅱ) 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-0-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산 트리플루오로아세트산 염
34㎎(0.036mmol)의 디페닐메틸 5-아세트아미도-4-(N,N′-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)-9-Q-헥사데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소에이트[상기 단계 (ⅰ)의 기재된 바와 같이 제조]를 3㎖의 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산의 3:1 부피 혼합물 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반 직후, 감압하 용매를 증류제거하고, 용리액으로 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 물의 2:5:1의 부피 혼합물을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여, 무색의 고형물로 표제 화합물 23㎎(수율 92%)을 수득하였다.
Rf=0.47(2:5:1=이소프로판올:에틸 아세테이트:물).
[α]D25=+21.6°(c=0.12, CH3OH).
질량 스펙트럼(FAB) m/e 585(M++H).
본 발명의 화합물은 우수한 시알리다아제 억제활성을 갖어 바이러스의 복제가 시아리다아제 억제제에 영향받기 쉬운 인플루엔자 및 기타 바이러스 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
Claims (25)
- 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르:[식중, R1은 탄소수 1내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 할로알킬기를 나타내고; R2및 R3은 상호 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자 또는 탄소수 2내지 25의 지방족 아실기를 나타내며; X는 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1내지 4의 알콕시기, 또는 식 RaO-의 기(식중, Ra는 탄소수 2 내지 25의 지방족 아실기를 나타낸다)를 나타내고; Y는 식 RbRcN- 또는 RbRcN-O-의 기(식중 Rb및 Rc는 상호 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다)를 나타내며; Z는 산소원자 또는 황원자를 나타내고; 단, Y가 아미노기를 나타내고, Z는 산소원자를 나타내는 경우, X는 할로겐원자 또는 알콕시기를 나타낸다.]
- 제1항에 있어서, R1은 메틸 또는 할로메틸기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 메틸기 또는 하나이상의 불소치환체를 갖는 메틸기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 메틸기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2은 수소원자 또는 탄소수 6 내지 25의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2은 수소원자 또는 탄소수 8 내지 16의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2은 수소원자 또는 탄소수 8 내지 16의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내고, R3은 수소원자를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2은 옥타노일, 테카노일, 도데카노일, 미리스토일 또는 팔미토일기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2은 옥타노일, 테카노일, 도데카노일, 미리스토일 또는 팔미토일기를 나타내고 R3은 수소원자를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3은 수소원자 또는 탄소수 6 내지 25의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3은 수소원자 또는 탄소수 8 내지 16의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3은 수소원자, 옥타노일, 테카노일, 도데카노일, 미리스토일 또는 팔미토일기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, X는 할로겐원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, X는 불소원자, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, Y는 아미노기 또는 식 RbRcN-O-의 기(식중 Rb및 Rc는 청구항 1에 정의된 바와 같다)를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, Y는 아미노기 또는 아미노옥시기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, Y는 아미노기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, Z는 산소원자 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 메틸 또는 할로메틸기를 나타내고; R2는 수소원자 또는 탄소수 6 내지 25의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내며; R3은 수소원자 또는 탄소수 6 내지 25의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내고; X는 할로겐원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내며; Y는 아미노기 또는 식 RbRcN-O-의 기(식중 Rb및 Rc는 전술한 바와 같다)를 나타내고; Z는 산소원자 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 메틸기 또는 하나이상의 불소치환체를 갖는 메틸기를 나타내고; R2는 수소원자 또는 탄소수 8 내지 16의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내며; R3은 수소원자 또는 탄소수 8 내지 16의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내고; X는 불소원자, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내며; Y는 아미노기 또는 아미노옥시기를 나타내고; Z는 산소원자 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 메틸기 또는 하나이상의 불소치환체를 갖는 메틸기를 나타내고; R2은 수소원자 또는 탄소수 8 내지 16의 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내며; R3은 수소원자를 나타내고; X는 불소원자, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내며; Y는 아미노기 또는 아미노옥시기를 나타내고; Z는 산소원자 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기를 나타내고; R2는 옥타노일, 테카노일, 도데카노일, 미리스토일 또는 팔미토일기를 나타내며; R3은 수소원자, 또는 옥타노일, 테카노일, 도데카노일, 미리스토일 또는 팔미토일기를 나타내고; X는 불소원자, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내며; Y는 아미노기를 나타내고; Z는 산소원자 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 메틸기를 나타내고; R2은 옥타노일, 테카노일, 도데카노일, 미리스토일 또는 팔미토일기를 나타내며; R3은 수소원자를 나타내고; X는 불소원자, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내며; Y는 아미노기를 나타내고; Z는 산소원자 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르: 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-미리스토일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-팔미토일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-플루오로-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-미리스토일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-메톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; 5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-옥타노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-도데카노일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소산; 5-아세트아미도-4-구아니디노-9-Q-미리스토일-2,3,4,5,7-펜타데옥시-7-에톡※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19186296 | 1996-07-22 | ||
| JP96-191862 | 1996-07-22 | ||
| JP8688897 | 1997-04-04 | ||
| JP97-86888 | 1997-04-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR980009253A true KR980009253A (ko) | 1998-04-30 |
| KR100506578B1 KR100506578B1 (ko) | 2005-12-26 |
Family
ID=26427962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970034213A KR100506578B1 (ko) | 1996-07-22 | 1997-07-22 | 뉴라민산유도체,이의제조방법및의약적용도 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0823428B1 (ko) |
| KR (1) | KR100506578B1 (ko) |
| CN (1) | CN1127494C (ko) |
| AT (1) | ATE211468T1 (ko) |
| AU (1) | AU700926B2 (ko) |
| CA (1) | CA2210492C (ko) |
| CZ (1) | CZ291960B6 (ko) |
| DE (1) | DE69709795T2 (ko) |
| DK (1) | DK0823428T3 (ko) |
| ES (1) | ES2167682T3 (ko) |
| HK (1) | HK1007879A1 (ko) |
| HU (1) | HU223494B1 (ko) |
| ID (1) | ID17474A (ko) |
| IL (1) | IL121305A (ko) |
| MX (1) | MX9705559A (ko) |
| NO (1) | NO317704B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ328353A (ko) |
| PT (1) | PT823428E (ko) |
| RU (1) | RU2124509C1 (ko) |
| TW (1) | TW418200B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100930963B1 (ko) * | 2008-02-26 | 2009-12-11 | 한국기계연구원 | 적층형 압전파이로트 밸브를 이용한 공조기용 팽창밸브 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6340702B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-22 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US6451766B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-09-17 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US6518305B1 (en) | 1998-04-23 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases |
| US6455571B1 (en) | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
| US6593314B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
| TWI291462B (en) * | 2000-04-25 | 2007-12-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Hydrate crystal of neuraminic acid compound |
| AU2001256759A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-11-26 | Sankyo Company Limited | Sialic acid derivatives |
| FR2809104B1 (fr) * | 2000-05-19 | 2002-08-02 | Univ Paris Curie | Procede de traitement de matiere vegetale, compositions comportant des derives du type n-acylglucosamine, utilisation de ces composes en tant qu'agents bio- protecteurs, et matiere vegetale traitee. |
| AUPR001000A0 (en) | 2000-09-08 | 2000-10-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
| WO2002076980A1 (fr) * | 2001-03-27 | 2002-10-03 | Sankyo Company, Limited | Derives d'acide sialique |
| WO2002092555A1 (fr) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Sankyo Company, Limited | Derives d'acides sialiques |
| ES2372996T3 (es) * | 2007-03-07 | 2012-01-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Fármaco para el tratamiento de gripe. |
| TWI549956B (zh) * | 2007-04-11 | 2016-09-21 | 第一三共股份有限公司 | 神經胺酸衍生物及其製造方法 |
| CA2744793A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Cipla Limited | Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process |
| TWI491416B (zh) | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
| AU2010247141A1 (en) | 2009-05-15 | 2011-12-15 | Redx Pharma Plc | Redox drug derivatives |
| CN102532080A (zh) * | 2010-12-29 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型唾液酸衍生物及其制备方法,包含该衍生物的药物组合物,以及其用途 |
| WO2013089168A1 (ja) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | 第一三共株式会社 | ノイラミン酸誘導体の製造方法 |
| CN104418876B (zh) * | 2013-09-09 | 2019-05-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
| CN114843564B (zh) * | 2022-03-28 | 2023-08-25 | 电子科技大学 | 一种阴阳离子共掺杂的固体氧化物电池氧电极材料及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ288492B6 (en) * | 1990-04-24 | 2001-06-13 | Biota Scient Management | Derivatives of alpha-D-neuraminic acid, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon |
| CA2081068C (en) * | 1991-10-23 | 2005-11-29 | Laurence Mark Von Itzstein | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of .alpha.-d-neuraminic acid |
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9400206D0 (en) * | 1994-01-07 | 1994-03-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compound |
| AUPM354694A0 (en) * | 1994-01-27 | 1994-02-17 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
| GB9516276D0 (en) * | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Biota Scient Management | Chemical compounds |
-
1997
- 1997-07-11 ES ES97305159T patent/ES2167682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 DE DE69709795T patent/DE69709795T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 AT AT97305159T patent/ATE211468T1/de active
- 1997-07-11 DK DK97305159T patent/DK0823428T3/da active
- 1997-07-11 EP EP97305159A patent/EP0823428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 PT PT97305159T patent/PT823428E/pt unknown
- 1997-07-14 IL IL12130597A patent/IL121305A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 CA CA002210492A patent/CA2210492C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-16 NZ NZ328353A patent/NZ328353A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 AU AU28662/97A patent/AU700926B2/en not_active Expired
- 1997-07-21 NO NO19973363A patent/NO317704B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 CZ CZ19972316A patent/CZ291960B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 RU RU97113367A patent/RU2124509C1/ru active
- 1997-07-21 TW TW086110312A patent/TW418200B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 ID IDP972509A patent/ID17474A/id unknown
- 1997-07-22 CN CN97117883A patent/CN1127494C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 HU HU9701270A patent/HU223494B1/hu active IP Right Grant
- 1997-07-22 MX MX9705559A patent/MX9705559A/es unknown
- 1997-07-22 KR KR1019970034213A patent/KR100506578B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106680A patent/HK1007879A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100930963B1 (ko) * | 2008-02-26 | 2009-12-11 | 한국기계연구원 | 적층형 압전파이로트 밸브를 이용한 공조기용 팽창밸브 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0823428A3 (en) | 1998-02-25 |
| NO317704B1 (no) | 2004-12-06 |
| TW418200B (en) | 2001-01-11 |
| DK0823428T3 (da) | 2002-02-18 |
| IL121305A0 (en) | 1998-01-04 |
| CA2210492A1 (en) | 1998-01-22 |
| PT823428E (pt) | 2002-04-29 |
| ES2167682T3 (es) | 2002-05-16 |
| ID17474A (id) | 1998-01-08 |
| HU9701270D0 (en) | 1997-09-29 |
| NO973363L (no) | 1998-01-23 |
| RU2124509C1 (ru) | 1999-01-10 |
| CA2210492C (en) | 2002-10-29 |
| DE69709795D1 (de) | 2002-02-28 |
| EP0823428A2 (en) | 1998-02-11 |
| HK1007879A1 (en) | 1999-04-30 |
| HUP9701270A3 (en) | 2002-08-28 |
| IL121305A (en) | 2003-01-12 |
| CZ231697A3 (cs) | 1998-02-18 |
| KR100506578B1 (ko) | 2005-12-26 |
| MX9705559A (es) | 1998-05-31 |
| CN1172807A (zh) | 1998-02-11 |
| CZ291960B6 (cs) | 2003-06-18 |
| AU700926B2 (en) | 1999-01-14 |
| CN1127494C (zh) | 2003-11-12 |
| NO973363D0 (no) | 1997-07-21 |
| AU2866297A (en) | 1998-07-02 |
| EP0823428B1 (en) | 2002-01-02 |
| DE69709795T2 (de) | 2002-09-26 |
| ATE211468T1 (de) | 2002-01-15 |
| HUP9701270A2 (hu) | 1999-09-28 |
| NZ328353A (en) | 1998-03-25 |
| HU223494B1 (hu) | 2004-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6340702B1 (en) | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use | |
| CA2210492C (en) | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use | |
| AU711014B2 (en) | Method of inhibiting cathepsin K | |
| US6451766B1 (en) | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use | |
| JP3209946B2 (ja) | ノイラミン酸誘導体 | |
| WO2018121560A1 (zh) | 脲类化合物、其制备方法及其应用 | |
| JPH09503210A (ja) | ブランハメラ・カタラリスに対するワクチン | |
| JP6538777B2 (ja) | アシネトバクター・バウマニの新規標的 | |
| JP3233392B2 (ja) | ノイラミン酸誘導体を含有する抗インフルエンザ薬 | |
| WO2020105660A1 (ja) | 新規イミダゾール誘導体 | |
| US7413729B2 (en) | Sialic acid permease system | |
| EP0607367A1 (en) | Novel adenosine derivatives | |
| JPH11279059A (ja) | ノイラミン酸誘導体を含有する医薬 | |
| JPH11279168A (ja) | ノイラミン酸誘導体 | |
| Myers et al. | Table of nuclear masses according to the 1994 Thomas-Fermi model | |
| EP0601486B1 (en) | Cis-epoxide derivatives useful as irreversible HIV protease inhibitors and process and intermediates for their preparation | |
| US20100256355A1 (en) | Oxazolidinone derivative having 7-membered hetero ring | |
| CN112218862A (zh) | 噁唑烷酮抗生素化合物及其制备方法 | |
| Li et al. | 2′-Fluoro-c-di-GMP as an oral vaccine adjuvant | |
| EA004233B1 (ru) | Производные 1-трифторметил-4-гидрокси-7- пиперидиниламинометилхромана в качестве антагонистов вещества р | |
| KR100278083B1 (ko) | 치료용 항체 유발 및 항암 및 항비루스 활성을 위한 지질- a동족체 : 신규한 단당류 및 이당류 중간체 | |
| CN115746109B (zh) | 具有核酸酶功能的鸡滑液囊支原体蛋白rs00900及其应用 | |
| CN1406248A (zh) | 肺炎衣原体检测用抗体 | |
| CN113929724A (zh) | 一种核苷类化合物及其药物组合物和用途 | |
| EP0748312B1 (en) | Bicyclic carbamates as leukotriene d4 antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120629 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130705 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150626 Year of fee payment: 11 |
|
| EXPY | Expiration of term |