CZ227595A3 - Pharmaceutical preparation and oral dosing forms - Google Patents

Pharmaceutical preparation and oral dosing forms Download PDF

Info

Publication number
CZ227595A3
CZ227595A3 CZ952275A CZ227595A CZ227595A3 CZ 227595 A3 CZ227595 A3 CZ 227595A3 CZ 952275 A CZ952275 A CZ 952275A CZ 227595 A CZ227595 A CZ 227595A CZ 227595 A3 CZ227595 A3 CZ 227595A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
gepirone
pharmaceutical composition
dosage form
oral dosage
Prior art date
Application number
CZ952275A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ286417B6 (en
Inventor
Stephen T David
Claude E Gallian
Joseph C H Chou
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CZ227595A3 publication Critical patent/CZ227595A3/cs
Publication of CZ286417B6 publication Critical patent/CZ286417B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek a orální dávková c í’f o rmy~
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku a orálních dávkovačích forem, přednostně tablet, které pomalu uvolňují léčivou látku gepiron.
Dosavadní stav techniky
Gepiron a jeho soli jsou antidepresivními a anxiolytickými činidly. Obvykle se jich používá pro léčbu deprese, dysthymie, impulsivních poruch, záchvatů paniky apod.
Při orálním podávání ve formě prostředků s okamžitým uvolňováním vykazuje gepiron krátký poločas životnosti.
Doba, za kterou se dosáhne maximální koncentrace tohoto léčiva v krevním proudu (Tmax), činí přibližně 1 hodinu a doba T-50 (tj. doba, za kterou se uvolní 50 % léčiva za regulovaných·podmínek in vitro) činí asi 2,5 až 3 hodiny.
S ohledem na vysokou rychlost, jakou je metabolizován, podával se v minulosti gepiron v několika malých dávkách, například 5 až 10 mg, 2 až 3 x denně. Tento režim dávkování může vést k problémům s přijatelností pro pacienty, poněvadž je nepohodlný. Pokud pacient nevezme druhou nebo třetí dávku, projeví se to nepřijatelně nízkou hladinou gepironu v plasmě.
Studie také ukazují, že orální prostředky na bázi gepironu s okamžitým uvolňováním účinné látky (IR prostředky) mohou mít za následek v průběhu 15 až 20 hodin po podání významné kolísání koncentrace gepironu v humánní plasmě.
Gepiron bývá označován následujícími dvěma chemickými názvy:
(1) 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion a (2) 3,3-dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl ]butyl]glutarimid.
Gepiron je možno účinně podávat v podobě soli s kyselinou chlorovodíkovou, tj. hydrochloridu gepironu (gepiron HCl). Příprava hydrochloridu gepironu je popsána v příkladu 7 US patentu č. 4 423 049 (D. L. Temple et al.).
Hlavním metabolitem gepironu je l-(2-pyrimidinyl)piperazin (1-PP). Předpokládá se, že uvolňování 1-PP je zodpovědné za nežádoucí vedlejší účinky. Tyto vedlejší účinky zahrnují závratě, nevolnost, bolesti hlavy a ospalost.
Podstata vynálezu
Nyní se zjistilo, že gepiron je možno orálně podávat jednou denně v podobě dávkovačích forem s prodlouženým uvolňováním (tzv. ER prostředky či formy), které obsahují hydrochlorid gepironu, matrici z polymeru celulosy a vhodná množství farmaceutických excipientů. Z výsledných gepironových prostředků s prodlouženým uvolňováním je možno vyrobit orální produkty, z nichž se 90 až 95 % účinné látky, tj. gepironu, uvolní za asi 19 až asi 24 hodin.
Předmětem vynálezu jsou tyto prostředky, dávkovači formy na jejich bázi a způsoby jejich výroby a použití.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 je uveden graf závislosti střední hladiny účinné látky, tj. gepironu, v plasmě na čase v případě různých dávkovačích režimů.
Na obr. 2 je uveden graf závislosti střední hladiny hlavního metabolitu gepironu, tj. 1-(2-pyrimidinyl)piperazinu (1-PP), v plasmě na čase v případě různých dávkovačích režimů.
Na obr. 3 je znázorněna závislost procentického podílu léčiva rozpuštěného in vitro v závislosti na čase po podání (maximálně 8 hodin) pro tři charakterizované režimy dávkování.
Na obr. 4 je znázorněn graf závislosti střední hodnoty procentického podílu gepironu absorbovaného in vivo na čase po podání formy s prodlouženým uvolňováním pro charakterizované režimy dávkování.
Experimentální postupy, kterých bylo použito pro generaci uvedených dat jsou podrobněji popsány dále.
Farmaceutické prostředky, dávkovači formy a způsoby podle vynálezu vykazují několik výhod ve srovnání se systémy na bázi gepironu s okamžitým uvolňováním účinné látky.
Zlepšuje se ochota pacientů podřídit se léčebnému režimu, poněvadž dávkovači formy s prodlouženým uvolňováním je nutno brát pouze jednou v průběhu 24 hodinového období. Při podávání dávkovačích forem s prodlouženým uvolňováním se hladina účinné látky v plasmě nemění nepřijatelným způsobem, tj. nedochází k vysoké počásteční hladině léčiva, která bývá spojena s výskytem nežádoucích vedlejších účinků, ani nedochází k rychlému poklesu hladiny léčiva pod terapeutickou hladinu.
Druhou výhodou je, že za použití produktů s prodlouženým uvolňováním jsou minimalizovány vedlejší účinky, které jsou obecně vysvětlovány vysokou hladinou metabolitu, t j. 1-PP.
Podle dalšího aspektu vynálezu je prostředek podle vynálezu zpracován na tablety oválného tvaru, které mají vyšší povrchovou plochu, což zlepšuje uvolňování gepironu z těchto tablet.
V reprezentativním provedení má orální dávkovači forma na bázi gepironu s prodlouženým uvolňováním účinné látky následující složení:
(a) asi 0,6 až asi 10,7 % hmotnostního hydrochloridu gepironu, (b) asi 72,7 až asi 82,1 % hmotnostního hydroxypropylmethylceluloxy o viskozitě v rozmezí od asi 15 000 do asi 100 000 mPa.s, (c) asi 0 až asi 0,3 % hmotnostního oxidu železa, (d) asi 11,0 až asi 16,7 % hmotnostního mikrokrystalické celuloxy, (e) asi 0,42 až asi 0,47 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého a (f) asi 0,3 až asi 1,0 % hmotnostního stearanu hořečnatého.
Jak již bylo uvedeno výše, na obr. 1 a 2 je graficky znázorněna závislost střední hodnoty jednak hladiny gepironu a jednak hladiny 1-PP v plasmě člověka na čase po orálním požití gepironové lékové formy. Z porovnání těchto grafů je zřejmé, že celková hladina metabolitu, tj. 1-PP, v plasmě je poněkud vyšší než hladina gepironu. Je potom pozoruhodné, že vedlejší účinky spojené s vysokou hladinou 1-PP jsou po požití gepironu v podobě formy s prodlouženým uvolňováním nižší.
V případě, že byla humánním subjektům podávána léková forma na bázi gepironu s prodlouženým uvolňováním, ležela hodnota Tmax v rozmezí od asi 4,8 do asi 5,6 hodiny. Pro srovnání lze uvést, že průměrná hodnota Tmax po podání formy s okamžitým uvolňováním je asi 1,3 hodiny.
Na obr. 3 je znázorněn rozpouštěcí profil léčiva in vitro v průběhu 8 hodin. Je možno si všimnout, že významného rozpuštění gepironu se dosáhne za 30 minut, přičemž v průběhu 8 hodin se uvolní 60 až 80 % léčiva do roztoku.
Obr. 4 ukazuje, že gepiron se kontinuálně absorbuje z lékové formy s prodlouženým uvolňováním po dobu značně překračující 24 hodiny. Za použití gepironové formy s prodlouženým uvolňováním se tedy může dosáhnout absorpce a dodávky in vivo po dobu až 30 hodin. V průměrů je zapotřebí asi 18 až asi 24 hodin pro dosažení asi 90 až asi 95% absorpce gepironu z formy s prodlouženým uvolňováním.
Z obr. 4 je také zřejmé, že nedochází k žádnému předčasnému uvolňování gepironu z lékové formy s prodlouženým uvolňováním. V případě hodnoty T-50 2,5 nebo 5 hodin je gepiron absorbován z orální formy s prodlouženým uvolňováním přibližně stejnou rychlostí při podávání ve formě 20 a 25mg dávek.
Farmaceutický prostředek na bázi gepironu s prodlouženým uvolňováním účinné látky a dávkovači formy podle vynálezu jsou navrženy tak, aby bylo možno savčímu, přednostně humánnímu pacientovi, dodávat účinné anxiolytické množství gejoíronu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Předpokládaná účinná dávka leží přibližně v rozmezí od 0,01 do 40 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě některých poruch centrálního nervového systému se doporučuje dávka 15 až 90 mg za den, s výhodou 30 až 60 mg za den (viz US patent č. 4 771 053, Cott et al.).
Vynález se zabývá výlučně podáváním gepironu a jeho solí v podobě orálně poživatelných dávkovačích forem. Jako vhodné formy tohoto typu je tedy možno uvést tablety, kapsle, ovule, pastilky, prášky, suspenze, sirupy apod. Tabletám se dává přednost.
Při práci na vynálezu se dále zjistilo, že rozpouštěcí vlastnosti prostředků na bázi hydrochloridu gepironu se zlepší, když mají podávané tablety konvexní tvar. Takové tablety je možno vyrobit v tabletovacím lisu vybaveném konkávním lisovadlem.
Kulovité, tj. okrouhlé, tablety a tablety tvarované jako kapsle jsou sice také účinné, ale dává se jim menší přednost.
Orální prostředky mohou obsahovat různé konvenční farmaceuticky vhodné excipienty v účinných množstvích, která jsou vhodná pro jejich příslušné funkce. Mohou být tedy přítomna vhodná množství takových obvyklých přísad, jako jsou polymerní matrice (například chitosan a hydroxyalkylcelulosy), pomocná pojivá (například sirup, klovatina, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon) ,
Ί plniva (například laktosa, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin), mazadla (například stearan hořečnatý, celulosa, mastek, polyethylenglykol nebo oxidy křemičité), bubřidla (například škrob), smáčedla (například laurylsulfát sodný), barvicí činidla (například oxidy železa) atd. Může se používat také směsí činidel těch to typů.
Prostředky podle vynálezu budou obvykle obsahovat asi 0,5 až asi 12,0 % hmotnostního účinných farmaceutických činidel a asi 99,5 až asi 88,0 % hmotnostního směsí podpůrných činidel a jiných excipientů.
V orálních prostředcích a dávkovačích formách se jako podpůrného činidla přednostně používá polymerní celulosové matrice. Vhodné matrice zahrnují hydroxyalkylsubstituované alkylcelulosy s viskositou přibližně v rozmezí od
000 do 100 000 mPa.s. Vysoká přednost se dává zejména použití hydroxymethylpropylcelulosy (HPMC) typu K15M a K100M (tj. typům s viskositou 15 000 nebo 100 000 mPa.s).
Když se část nebo celé množství matrice HPMC nahradí dikalciumfosfátem nebo laktosou, obvykle se zvýší rychlost rozpouštění.
Přednostní orální prostředky obsahují hydrochlorid gepironu (gepiron HC1) a podávají se ve formě tablet od tvrdosti asi 12 až asi 25 SCU, přičemž tabletám o tvrdosti
SCU se dává největší přednost.
Pod pojmem barvicí činidlo, celkem se rozumí součet koncentrací všech barvicích činidel použitých v prostředku.
I
Dále jsou popsána přednostní provedení tohoto vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod všemi procentickými údaji údaje hmotnostní, přičemž procenta jsou vztažena na celkovou hmotnost prostředku. Všechny výše a dále uvedené citace jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Výrobní postup
Složení několika vyrobených dávkovačích forem je charakterizováno v tabulkách 1 a 3, které jsou uvedeny dále Hydrochlorid gepironu (gepiron HCl) se vyrobí způsobem popsaným v US patentu č. 4 423 049. Jako podpůrného činidla usnadňujícího rozpouštění se použije hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC). Jako barvicích činidel se použije oxidů železa, jako kluzné látky se použije koloidního oxidu křemičitého, jako pomocné látky zlepšující lisovatelnost (nebo pojivá) se použije mikrokrystalické celulosy a jako mazadla pro tabletování se použije stearanu hořečnatého.
Výroba tabletovací směsi obsahující gepiron pro výrobu tablet s prodlouženým uvolňováním gepironu je znázorněna na následujícím schématu.
předběžné lisování
V rozmělňování
Stearan horečnatý (zbytek)· v
míšení
3
Výsledná směs pro
výrobu tablet
Výsledná směs se přímo zpracuje lisováním na tablety nebo se zpracuje na mikropelety. Pokud se vyrábějí mikropelety, je možno je potáhnout konvenčními povlakotvornými adjuvanty a potom zpracovat na tablety nebo naplnit do kapslí.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení.’Tyto příklady mají výhrandě ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
V příkladu 1 jsou sumarizovány srovnávací studie vlastností dávkovačích forem na bázi gepironu jednak s prodlouženým uvolňováním (ER) a jednak s okamžitým uvolňováním (IR). Prostředky a formy s prodlouženým uvolňováním jsou prostředky a formy podle vynálezu.
Příklad 2 ukazuje různá složení prostředků a dávkovači formy podle vynálezu.
Příklad 1
Byly provedeny zkoušky, na nichž se zúčastnilo (po písemném souhlasu vyjýdřeného podpisem informativního formuláře) 12 zdravých mužů ve věkovém rozmezí 19 až 36 let (střední hodnota ± směrodat- ná odchylka 24,1 ± 6,0 roku) a hmotnosti v rozmezí od 56,6 do 86,0 kg (střední hodnota ± směrodatná odchylka 72,8 ± 9,7 kg).
Při těchto zkouškách bylo použito prostředků charakterizovaných v tabulce 1.
Tabulka 1 Prostředky zkoušené na lidech
1 (ER) 2 (ER) 3 (ER) 4 (IR)
Gepiron HC1 (mg) 10 10 25 5
HPMC (mg) 187,4 280,0 290,0 -
Celulosa (mg) 40,0 56,0 61,0 122,0
Oxid křemičitý (mg) 1,0 1,6 1,6 -
Stearan hořečnatý (mg) 1,6 2,4 2,4 1,3
Laktosa (mg) - - - 375,7
Sodná sůl glykolátu
škrobu (mg) - - - 17,0
Zkouška byla provedena jako otevřená, statistická (randomizovaná), křížová studie se čtyřmi sezeními, která byla vyvážena, pokud se týče reziduálních účinků prvního řádu. Každé sezení bylo odděleno sedmidenním vylučovacím obdobím. Každý z dobrovolníků obdržel v pořadí, které bylo určeno z řad latinského čtverce 4x4, jednu 20mg dávku ER-formy (s prodlouženým uvolňováním) gepironu (dvě lOmg tablety s hodnotou T-50 = 2,5 hodiny; ošetření 1), jednu 20mg dávku ER-formy gepironu (dvě lOmg tablety s hodnotou T-50 = 5,0 hodiny; ošetření 2), jednu 25mg dávku ER-formy gepironu (jedna 25mg tableta s hodnotou T-50 = 5,0 hodiny; ošetření 3) nebo lOmg IR-kapsli (s okamžitým uvolňováním) s gepironem každých 12 hodin (tj. ql2h) (dvě 5mg kapsle; ošetření 4). Všechny dávky gepironu byly podávány s 200 ml vody.
Krevní vzorky byly odebírány před dávkou, každých 0,25 hodiny po dobu první 1,5 hodiny a potom každou hodinu. Dvanáctihodinový vzorek byl odebrán před podáním večerní IR dávky.
Z krevních vzorků byla oddělena plasma a získané vzorky plasmy byly zkoušeny na gepiron a 1-PP pomocí cejchované metody GC-MS (plynová chromatografie - hmotnostní spektrometrie). Použitá metoda byla podobná, jaké bylo dříve použito pro buspiron (viz Sciacca et al., Simultaneous Quantitation of Buspirone and l-(2-(Pyrimidinyl)piperazine in Human Plasma and Urine by Capillary Gas Chromatography Mass Spectrometry, J. Chromatog., 428: 265 až 274 (1988)).
Způsoby popsanými v Gibaldi et al., Pharmacokinetics, II. vydání, str. 409 až 471 (1982); Marcel Dekker lne., New York; a Reigelman et al., The Application of Stastistical Moment Theory to the Evaluation of In Vivo Dissolution Time and Absorption Time, J. Pharmacokin. Biopharm., 8: 509 až 534 (1980) byly zjištěny a vypočteny následující parametry: maximální koncentrace v plasmě (Cmax) a odpovídající doba (Tmax), plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plasmě na čase v rozmezí v rozmezí od času 0 do 30 hodin (AUC0_30) a v rozmezí od času Ó do nekonečna (AUC^nf) a poločas eliminace (Tl/2). Hodnoty Cmax a Tmax byly zaznamenány z pozorovaných dat. Rychlostní konstanty terminální eliminace (β) byly odhadnuty ze směrnice nejlépe padnoucí terminální logaritmické lineární části křivky závislosti koncentrace v plasmě na čase. Hodnota eliminace Tl/2 byla odhadnuta vydělením čísla 0,693 hodnotou β. Hodnota AUC do posledního měřitelného okamžiku byla vypočítána za použití kombinace lineárního a logaritmického lineárního trapezoidního pravidla a extrapolována na nekonečno.
Vyhodnocování kinetiky absorpce gepironu bylo prováděno metodou popsanou v Wagner a Nelson, Kinetic Analysis of Blood Levels and Urinary Excretion in the Absorptive Phase after Single Doses of Drug, J. Pharm. Sci, 53: 1392 až 1403 (1964).
Frakce gepironu absorbovaná v závislosti na čase (Fip) byla pro každý zkušební subjekt vypočítána podle následujícího vzorce:
(FT) = [(CT/k + AUC0_T)/AUCinf] X 100
V čitateli, CT představuje koncentraci gepironu v čase Tak představuje rychlostní konstantu eliminace vypočtenou nonkompartmentálními metodami z údajů naměřených při ošetření 4 (IR prostředek, tj. prostředek s okamžitým uvolňováním). Hodnota AUC^n^ ve jmenovateli se vypočítá ze vzorce AUCinf = AUCo-T + cT/k kde k představuje rychlostí konstantu eliminace vypočtenou z údajů naměřených při ošetření 4.
Výsledky se vypočítají pro jednotlivé subjekty a vynesou do grafu závislosti střední koncentrace v plasmě (ng/ml) nebo středního kumulativního procentického podílu absorbovaného léčiva na čase (viz obr. 1 až 4).
Obr. 4 jasně ukazuje, že orální ER prostředky na bázi gepironu uvolňují farmaceutické činidlo takovou rychlostí, že pro asi 90% absorpci činidla je zapotřebí asi 18 až asi 24 hodin.
Příklad 2
Prostředky A až I charakterizované v tabulce 2 se zpracují na tablety pro orální podávání. V tabulce 3 jsou uvedena rozmezí koncentrace všech složek použitých pro výrobu tablet.
Tablety se vyrobí dále popsaným způsobem.
Tabulka 2
Prostředky ve formě tablet na bázi gepiron HCl
Obsah v tabletě mg (% hmotnostní)
Složka A B c D E
Gepiron HCl 2,0 (0,59) 5,0 (1,45) 20,0 (5,33) 10,0 (2,86) 5,0 (1,45)
HPMC* 280,0 280,0 290,0 280,0 280,0
(100 000 mPa.s) (82,1) (82,2) (77,3) (80,0) (81,2)
Mikrokrystalická 56,2 56,7 61,8 56,6 56,3
celulosa NF (16,5) (16,4) (16,5) (16,2) (16,3)
Koloidní oxid 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6
křemičitý (0,5) (0,46) (0,42) (0,46) (0,46)
Stearan 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
hořečnatý (0,35) (0,35) (0,32) (0,34) (0,35)
Žlutý oxid železitý 0 0,5 (0,14) 0 0,4 (0,11) 0,5 (0,15)
Pigment na bázi 0 0 0,4 0,2 0,4
červeného oxidu (0) (0) (0,11) (0,06) (0,12)
železa
Tabulka 2- pokračování
Obsah v tabletě mg (% hmotnostní)
Složka F G H I
Gepiron HC1 10,0 20,0 2,0 40,0
(2,86) (5,33) (0,58) (10,67)
HPMC* 280,0 280,0 290,0 280,0
(100 000 mPa.s) (80,0) (77,3) (81,9) (77,3)
Mikrokrysta1i cká 56,3 61,3 56,3 41,3
celulosa NF (16,1) (16,3) (16,5) (11,0)
Koloidní oxid 1,6 1,6 1,6 1,6
křemičitý (0,46) (0,43) (0,47) (0,43)
Stearan 1,2 1,2 1,2 1,2
hořečnatý (0,34) (0,32) (0,35) (0,32)
Žlutý oxid 0,5 0,5 0,5 0,5
železitý (0,14) (0,13) (0,15) (0,13)
Pigment na bázi 0,4 0,4 0,4 0,4
červeného oxidu (0,11) (0,11) (0,12) (0,11)
železa *HPMC = hydroxypropylmethylcelulosa K100M, 2208CR (Dow Chemical, Midland, Michigan, USA)
Tabulka
Koncentrační rozmezí
Složka
Díly % hmotnostní
Gepiron HCl
2,0 až 40,0
0,50 až 12,0, přednostně 0,50 až 11,0
HPMC
280,0 až 290,0
70,0 až 85,0, přednostně 77,0 až 83,0
Mikrokrystalická celulosa
40,0 až 62,0
10,0 až 20,0, přednostně 11,0 až 16,5
Koloidní oxid křemičitý
1,0 až 3,0
0,3 až 0,4, přednostně 0,4 až 0,5
Žlutý oxid železitý1 0,3 až 0,6 až 0,5, přednostně 0 až 0,15
Červený oxid železa 0,1 až 0,5 až 0,5, přednostně 0 až 0,4
Stearan hořečnatý
1,0 až 7,5
0,3 až 1,0 přednostně 0,3 až 0,4
Dále jsou uvedeny typické postupy pro výrobu tablet.
Postup A
Vyrobí se směs koloidního oxidu křemičitého a případných žlutých a/nebo červených barvicích činidel, gepironu HC1 a přibližně 20 % hydroxypropylmethylcelulosy. Tato směs se 5 minut mísí ve 1321itrovém Hobartově planetovém mísiči při rychlosti otáčení nastavené na stupeň 1. Tato dávka postačuje pro výrobu vsázky, ze které je možno vyrobit 330 000 až 350 000 tablet. Vzniklá hmota se pomele, aby se zbavila aglomerátů tím, že se zpracuje v mlýnu (Fitzmill), který je vybaven deskou č. 000 s noži dopředu a který pracuje při vysokých otáčkách.
Rozemletý materiál se smísí se zbytkem hydroxypropylmethylcelulosy, mikrokrystalickou celulosou a polovinou stearanu hořečnatého. Vzniklá směs se promísí v zařízení zahrnujícím mísič Lodige Model FKM-600, který pracuje frekvenci otáčení 75 min“1 a sekačku, během 3 minut. Vzniklá směs se předběžně lisuje na kolíčky pomocí lisovadla o průměru 1 1/4 (32 mm) s plochou čelní částí v tabletovacím lisu Colton 250. Když se směs lisuje na kolíčky za použití lisovadla o průměru 5/8 (16 mm) s plochou čelní částí v tabletovacím lisu Stokes BB2, postačuje tato dávka pro výrobu vsázky pro 1,05 milionu tablet. Vylisované kolíčky se potom zpracují v mlýnu Fitzmill vybaveném deskou č. 2A s noži dopředu, který pracuje při středních otáčkách.
Rozemletý materiál se smísí se zbytkem stearanu hořečnatého v zařízení zahrnujícím mísič Lodige Model FKM-600 a sekačku, které pracuje při frekvenci otáčení 75 min“1 během 2 až 3 minut. Z výsledné směsi se vylisují tablety.
Prostředky A až H se vyrobí postupem A, kterému se dává přednost.
Postup B
Vzorek I se vyrobí za použití postupu, který se podobá postupu popsanému výše. Odlišnost tohoto postupu spočívá v tom, že se 1) celý mísící stupeň provádí ve 13 2litrovém planetovém mísiči, přičemž se získá dávka pro výrobu 69 000 tablet; 2) míšení deaglomerovaného materiálu se zbytkem HPMC, celulosou a polovinou stearanu hořečnatého se provádí v mísiči Lodige Model FM-100, který pracuje při frekvenci otáčení 120 min-1 po dobu 3 minut a je vybaven sekačkou; 3) směs se zpracuje na prvotní vylisované kolíčky za použití lisovadla o průměru 5/8 (16 mm) s plochým čelem a zkosenými hranami v tabletovacím lisu Monesty B3B a 4) závěrečné přidání stearanu hořečnatého se provede tříminutovým zamísením v mísiči Lodige Model FM-100 pracujícím při frekvenci otáčení 120 min”1, který je vybaven sekačkou.
Postup B představuje účinnou metodu výroby směsí pro výrobu tablet.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že vynález lze různým způsobem obměňovat a modifikovat, aniž by to představovalo únik z rozsahu ochrany.

Claims (13)

1. Farmaceutický prostředek, který je užitečný pro výrobu dávkovačích forem pro orální podávání s prodlouženým uvolňováním gepironu, vyznačující se tím, že obsahuje (a) asi 0,5 až asi 12,0 % hmotnostního hydrochloridu gepironu, (b) asi 70 až asi 85 % hmotnostních farmaceuticky vhodné celulózové polymerní matrice a (c) vhodné množství jednoho nebo více farmaceuticky vhodných excipientů, přičemž rychlost uvolňování gepironu z dávkovači formy je taková, že pro dosažení asi 90 až asi 95% absorpce gepironu je zapotřebí asi 18 až 24 hodin.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako složku (c) obsahuje alespoň jednu látku zvolenou ze souboru zahrnujícího barvicí činidlo, mikrokrystalickou celulosu, koloidní oxid křemičitý a stearan hořečnatý.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako složku (b) obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu s viskositou v rozmezí od asi 15 000 do asi 100 000 mPa.s.
4.
z n a č u j
Farmaceutický ící se prostředek podle nároku 3, vytím, že v podstatě obsahuje:
(a) asi 0,5 až asi 11,0 % hmotnostního hydrochloridu gepironu, (b) asi 72,0 až asi 83,0 % hmotnostního hydroxypropylmethylcelulosy, (c) asi 0,1 až asi 0,7 % hmotnostního barvicího činidla, celkem, (d) asi 10,0 až asi 20,0 % hmotnostního mikrokrystalické celulosy, (e) asi 0,3 až asi 0,6 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého a (f) asi 0,3 až asi 1,0 % hmotnostního stearanu hořečnatého.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vy značující se tím, že obsahuje:
(a) asi 5,3 % hmotnostního hydrochloridu gepironu (b) asi 77,3 % hmotnostního hydroxypropylmethylcelulosy o viskositě asi 100 000 mPa.s, (c) asi 0,1 až asi 0,2 % hmotnostního pigmentů na bázi oxidů železa, (d) asi 16,5 % hmotnostního mikrokrystalické celulosy, (e) asi 0,4 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého a (f) asi 0,3 % hmotnostního stearanu hořečnatého.
6. Orální dávkovači forma, vyznačuj ιοί se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 5.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) asi 2,7 % hmotnostního hydrochloridu gepironu, (b) asi 80,0 % hmotnostního hydroxypropylmethylcelulosy o viskositě asi 100 000 mPa.s, (c) asi 0,6 až asi 0,9 % hmotnostního barvicího činidla, celkem, (d) asi 0,4 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého a (f) asi 0,3 % hmotnostního stearanu hořečnatého.
8. Orální dávkovači forma, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 7.
9. Orální dávkovači forma, vyznačuj í cí se tím, že je tvořena mikropeletami farmaceutického prostředku podle nároku 1, které jsou zpracovány na tablety nebo naplněny do kapslí.
10. Orální dávkovači forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že mikropelety jsou potáže ny farmaceuticky vhodným povlakotvorným adjuvantem.
11. Orální dávkovači forma, vyznačuj i cí se tím, že je tvořena tabletami zhotovenými přímým lisováním farmaceutického prostředku podle nároku 1.
12. Orální dávkovači forma, vyznač, u j i cí se tím, že je tvořena tabletami zhotovenými přímým lisováním farmaceutického prostředku podle nároku 5.
13. Orální dávkovači forma, vyznačuj i cí se tím, že je tvořena tabletami zhotovenými přímým lisováním farmaceutického prostředku podle nároku 7.
CZ19952275A 1994-09-06 1995-09-05 Pharmaceutical preparation that is useful for preparing dosage forms for oral administration with prolonged release of gepirone CZ286417B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/301,281 US5478572A (en) 1994-09-06 1994-09-06 Gepirone dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ227595A3 true CZ227595A3 (en) 1996-03-13
CZ286417B6 CZ286417B6 (en) 2000-04-12

Family

ID=23162703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952275A CZ286417B6 (en) 1994-09-06 1995-09-05 Pharmaceutical preparation that is useful for preparing dosage forms for oral administration with prolonged release of gepirone

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5478572A (cs)
EP (1) EP0700680B1 (cs)
JP (1) JP4540756B2 (cs)
KR (1) KR100380806B1 (cs)
CN (1) CN1096858C (cs)
AT (1) ATE186462T1 (cs)
AU (1) AU702282B2 (cs)
CA (1) CA2157323C (cs)
CY (1) CY2222B1 (cs)
CZ (1) CZ286417B6 (cs)
DE (1) DE69513254T2 (cs)
DK (1) DK0700680T3 (cs)
ES (1) ES2142432T3 (cs)
FI (1) FI117319B (cs)
GR (1) GR3032598T3 (cs)
HK (1) HK1014666A1 (cs)
HU (1) HU227339B1 (cs)
IL (1) IL114984A (cs)
NO (1) NO307814B1 (cs)
NZ (1) NZ272855A (cs)
PL (1) PL180691B1 (cs)
RU (1) RU2155044C2 (cs)
SG (1) SG30436A1 (cs)
TW (1) TW445152B (cs)
ZA (1) ZA957144B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030215507A1 (en) * 1996-03-25 2003-11-20 Wyeth Extended release formulation
US20060068017A1 (en) * 1996-03-25 2006-03-30 Wyeth Extended release formulation
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
US20040023948A1 (en) * 1997-03-24 2004-02-05 Green Richard David Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists
US5895663A (en) * 1997-07-31 1999-04-20 L. Perrigo Company Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets
US6534507B1 (en) * 1999-12-20 2003-03-18 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone
CN100367965C (zh) * 1999-12-20 2008-02-13 法布瑞－克雷默制药有限公司 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用
CA2436692A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Akzo Nobel Nv Oral extended release formulation of gepirone
CZ20032959A3 (cs) 2001-05-01 2004-01-14 Pfizer Products Inc. Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20030152621A1 (en) * 2001-11-21 2003-08-14 Egberink J. G. J. Pharmaceutical formulation of gepirone for oral administration
TW200306866A (en) * 2002-05-07 2003-12-01 Akzo Nobel Nv A method to improve surface properties of pharmaceutical tablets
AU2003274110A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-19 Akzo Nobel N.V. Method to improve pharmaceutical tablets having a matrix of cellulose ether
RS20060132A (en) 2003-08-08 2008-06-05 Biovail Laboratories International Srl., Modified-release tablet of bupropion hydrochloride
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
AR049478A1 (es) * 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7444197B2 (en) 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
WO2006005760A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2h-1benzopyran-2-one
US20060013874A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2H-1-benzopyran-2-one
BRPI0419179A (pt) * 2004-11-05 2007-12-18 Fabre Kramer Pharmaceuticals I formulação de alta dosagem de liberação prolongada de gepirona
US20060099267A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. High-dosage extended-release formulation of gepirone
DE602006013622D1 (de) * 2005-06-09 2010-05-27 Euro Celtique Sa Steroids und anwendungen davon

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
GB1405088A (en) * 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3965256A (en) * 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US4226849A (en) * 1979-06-14 1980-10-07 Forest Laboratories Inc. Sustained release therapeutic compositions
US4357469A (en) * 1979-06-14 1982-11-02 Forest Laboratories, Inc. Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions
US4248856A (en) * 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309406A (en) * 1979-07-10 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4248858A (en) * 1979-08-09 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4547358A (en) * 1980-05-06 1985-10-15 Mead Johnson & Company Sustained release tablet containing at least 95 percent theophylline
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4415547A (en) * 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4704284A (en) * 1982-08-12 1987-11-03 Pfizer Inc. Long-acting matrix tablet formulations
US4690824A (en) * 1983-07-07 1987-09-01 Redi-Rowell, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range
US4610870A (en) * 1984-10-05 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4695591A (en) * 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
SE460947B (sv) * 1986-08-26 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multiple-unit-dos komposition av l-dopa
US4771053A (en) * 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
US4782060A (en) * 1987-07-29 1988-11-01 Bristol-Myers Company Gepirone for alleviation of panic disorders
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
SE8704097D0 (sv) * 1987-10-22 1987-10-22 Astra Ab Oral formulation of buspirone and salts thereof
US5106849A (en) * 1988-05-24 1992-04-21 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5096908A (en) * 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5189179A (en) * 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
US5124346A (en) * 1991-04-23 1992-06-23 Pfizer Inc. Synergistic combinations in the treatment of anxiety
US5169638A (en) * 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
US5292766A (en) * 1992-03-25 1994-03-08 Eli Lilly And Company Method for improving primary memory and/or learning
US5378846A (en) * 1993-06-11 1995-01-03 Russian-American Institute For New Drug Development 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR3032598T3 (en) 2000-05-31
FI117319B (fi) 2006-09-15
AU3043895A (en) 1996-03-21
DE69513254D1 (de) 1999-12-16
FI954154A (fi) 1996-03-07
PL310298A1 (en) 1996-03-18
CZ286417B6 (en) 2000-04-12
NO953212L (no) 1996-03-07
SG30436A1 (en) 1996-06-01
EP0700680A1 (en) 1996-03-13
ATE186462T1 (de) 1999-11-15
NO307814B1 (no) 2000-06-05
PL180691B1 (en) 2001-03-30
KR960010007A (ko) 1996-04-20
JPH08183736A (ja) 1996-07-16
JP4540756B2 (ja) 2010-09-08
IL114984A (en) 1999-10-28
DK0700680T3 (da) 2000-05-01
ES2142432T3 (es) 2000-04-16
KR100380806B1 (ko) 2003-07-10
CN1096858C (zh) 2002-12-25
CA2157323C (en) 2004-01-20
FI954154A0 (fi) 1995-09-05
ZA957144B (en) 1996-03-26
HU227339B1 (en) 2011-04-28
HUT73182A (en) 1996-06-28
DE69513254T2 (de) 2000-06-15
EP0700680B1 (en) 1999-11-10
RU2155044C2 (ru) 2000-08-27
IL114984A0 (en) 1995-12-08
TW445152B (en) 2001-07-11
CA2157323A1 (en) 1996-03-07
US5478572A (en) 1995-12-26
CY2222B1 (en) 2003-04-18
HU9502599D0 (en) 1995-11-28
NO953212D0 (no) 1995-08-16
AU702282B2 (en) 1999-02-18
CN1128142A (zh) 1996-08-07
HK1014666A1 (en) 1999-09-30
NZ272855A (en) 1997-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ227595A3 (en) Pharmaceutical preparation and oral dosing forms
EP0747050B2 (en) Pharmaceutical compositions containing irbesartan
EP1468679B1 (en) Controlled release formulation containing tramadol
DE60221691T3 (de) Tamsulosin tabletten ohne nahrungsmitteleffekt
EP0348683A1 (en) Pharmaceutical compositions containing ibuprofen in combination with a piperidinoalkanol antihistamine
MX2008015359A (es) Forma de dosis farmaceutica de liberacion sostenida que contiene fenilefrina.
ZA200501541B (en) Bicifadine formulation
JP2011507973A (ja) アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物
JP2007501205A (ja) 少なくともメトホルミン活性成分を含有する非フィルムコーティーング分散性および／または口内分散性固形調合組成物、およびその製造方法
US20080095846A1 (en) Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant
EP1490034B1 (en) Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions
EP4045048A1 (en) Oral formulations comprising sitagliptin hci monohydrate with improved pharmaceutical characteristics
EP1827384B1 (de) Direkt verpresste indapamid-tabletten mit verzögerter wirkstofffreisetzung
US20040009971A1 (en) Use of alprazolam in treatment of disorders of the central nervous system
EP4205730A1 (en) Pharmaceutical composition of single dosage form for treating or preventing hypertension and hyperlipidemia
US20040192706A1 (en) Method and compositions for treating anxiety
KR20100077959A (ko) 방출성이 제어된 항우울제의 경구 투여용 약학 제제
KR20180130682A (ko) 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제제

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140905