CZ208795A3

CZ208795A3 - Antagonists of adhesion receptors

Info

Publication number: CZ208795A3
Application number: CZ952087A
Authority: CZ
Inventors: Horst Juraszyk; Joachim Gante; Hanns Wurziger; Sabine Bernotat-Danielowski; Guido Melzer
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-08-19
Filing date: 1995-08-15
Publication date: 1996-06-12
Also published as: NO953253L; EP0697408B1; HUT76790A; RU2156765C2; NO305206B1; CN1125575A; CA2156360C; DE4429461A1; SK100195A3; SK281754B6; AU2852295A; PL310070A1; KR100365870B1; PT697408E; US5614535A; EP0697408A1; DE59510010D1; ZA956929B; CA2156360A1; TW425392B

Description

(57) Sloučeniny vzorce I, kde a X mají specifické významy, jejich fyziologicky přijatelné sole a/nebo solváty, potlačují vazbu fibrinogenu na odpovídající receptor a mohou být použity k léčbě tromboz, osteporoz, nádorových onemocnění, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů, arteriosklerozy a osteolytických onemocnění.

-Z i

?------I

Antagonisté receptorů adheze < ” i- C« > Í V» < '-» -t r>

σ o

cro

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů oxazolidinonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I ,4

kde

R¹ znamená N0_, NR^R⁷, CN, CONR⁶R⁷, CSNR⁶R⁷, C/=NH/SA, n 6 7

C/=NH/OA, C/=NH/SAr, C/=NH/NHOH, C/=NH/NR R , ch₂nr⁶r⁷, ch2nhc/=nh/nr⁶r⁷, nhc/=nh/nr⁶r⁷, CH2NHCO-alk-NR⁶R⁷, CH2NHCO-Ph-E, CH2NHCO-PhCH2-NR⁶R⁷, CH2NHCONH-Ph-E nebo D,

X znamená OH, OA, AS, AS-AS, /~Y 3 •N. N-R nebo \_/ .R

N:

D znamená

O.

r

R²

E znamená -CN, <“C/=NH/OA, -CSNH₂, -C/=NH/SA nebo -C/=NH/NH₂,

Y znamená CH_O, CHOŘ nebo C=0,

R²znamená H,A,Ar, OH, OA, CF₃, CC1₃, NR⁶R⁷, -alk-NR⁶R⁷,

-alk/CH₂Ar/NR⁶R⁷,

R³ znamená -/CH-/ -COOR⁵, z m

R⁴ znamená -/CH-/ -COOR⁵ nebo -/CH./ -O-/CH-/ -COOR⁵, z p z q z r

AS nebo AS' znamenají vždy nezávisle na sobě zbytek aminokyseliny, zvolené ze skupiny, zahrnující Ala, Ο-Ala, Arg, Asn, Asp, Gin, Glu, Gly, Leu, Lys, Orn, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Tyr, Tyr/OMe/ Val, C-allyl-Gly, C-propargyl-Gly, N-benzylGly, N-fenethyl-Gly, N-benzyl-B-Ala, N-methyl-B-Ala a N-fenethyl-Q-Ala, přičemž volné amino- nebo karboxylové skupiny mohou také být chráněny obvyklými chránícími.· skupinami ,

6 7

R , R a R nezávisle na sobě znamenají každý H nebo A,

znamená 1,2 nebo 3,
znamená	1,2,3 nebo 4,
znamená	0,1 nebo 2,
znamená	0 nebo 1,
znamená	1 nebo 2,
znamená	alkyl s 1 až 6 C-atomy

alkr znamená alkylen s 1 až 6 C-atomy

-3Ar znamená fenyl nebo benzyl, a

Ph znamená fenylen jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátu.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny s podobným profilem účinnosti jsou známy z EP-A1-0381033.

Vynález řeší úlohu nalezení nových sloučenin s cennými vlastnostmi/ zejména takových, které by mohly být použity pro výrobu léčiv.

Tato úloha je vyřešena podle vynálezu. Bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I jakož i jejich solváty a soli vykazují při dobré snášitelnosti cenné farmakologické vlastnosti, zejména potlačují vazbu fibrinogenu, fibronektinu a von Willebrandova faktoru na fibrinogen-receptory krevních destiček /glykoprotein Ilb/IIIa/ jakož i jejich vazbu a vazbu dalších adhezivních proteinu jako je vitronektin, kollagen a laminin, na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk. Sloučeniny tak ovlivňují výměnu buňka-buňka a buňka-matrice. zejména zabraňují vzniku trombů krevních destiček a mohou proto být používány k ošetření tromboz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerozy. Dále mají sloučeniny vliv na nádorové buňky, při kterém potlačují metastázování. Mohou být také použity jako protinádorová činidla.

Proto jsou sloučeniny vhodné k profylaxi a k léčbě osteolytických onemocnění, zejména osteoporosy a restenosy po angioplastii. Di 1 <>

-4Sloučeniny mimoto vykazují antimikrobiální účinnost a mohou být nasazeny při léčbě a zákrocích, kde je třeba zabránit mikrobiálnímu napadení.

Vlastnosti sloučenin mohou být prokázány metodami, které jsou popsány v EP-Al-0462960. Potlačení vazby fibrinogenu na fibrinogen-receptor může být prokázáno metodou, která je popsány v EP-Al-0381033. Účinnost potlačení agregace thtombocytů je možno prokázat in vitro metodou von Borna /Nátuře 4832, 927-929, 1962/. Potlačení výměny fl^-integrin-receptorů se vhodnými ligandy může být prokázána metodou podle J.W.Smithe a spol., J.Biol.Chem 265, 12267-12271 /1990/.

Podstata' vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny uvedného obecného vzorce I, jejich soli a solváty, jakož i způsob výroby těch to sloučenin, vyznačující se tím, že se a/ sloučeniny obecného vzorce I uvolní ze svého funkčního derivátu zpracováním se solvolyzujícím nebo hydrogenolyzujícím činidlem, nebo že se b/ sloučeniny obecného vzorce II

O

L kde /11/ má již uvedený význam a

-5L znamená Cl, Br, OH nebo reakceschopnou esterifikovanou OH-skupinu, popř. snadno nukleofilně substituo vatelnou odštěpitelnou skupinu, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

H-X* /111/ kde

X* znamená AS, AS-AS*, •Y

-N,

N-R nebo

-N,R

2'

-<ch₂)„ .

4 , , kde Y, R , R a n mají jiz uvedene vyznamy, nebo že se c/ zbytek X převede na jiný zbytek X, tak, že se

- ester vzorce I zmýdelní, nebo se karboxylová kyselina vzorce I esterifikuje, nebo že se , „ i d/ zbytek R převede na jiný zbytek R , tak, ze se

- NO₂~ a/nebo CN-skupina katalyticky hydrogenuje, nebo

- se nitrilová skupina reakcí s amoniakem převede na C/=NH/-NH₂~skupinu, nebo

- se nitrilskupina převede na thiokarbamoylskupinu, nebo

- se thiokarbamoylskupina převede na alkylsulfimidoskupinu, nebo

-6- se karbamoylskupina převede na alkylimidoskupinu, nebo

- se methylsulfiimidoskupina převede na amidinovou skupinu, nebo

- se nitrilskupina reakcí s NH₂OH převede na C/=NH/NHOH-skupinu, nebo

- se NH2 -skupina převede na guanidinovou skupinu, nebo

- se C/=NH/-NHOH-skupina převede na amidinovou skupinu, nebo

- se CH₂NH₂-skupina převede na alkanoylaminomethyl-, CH₂NHC/=NH/NR⁶R⁷-, CH2NHCO-Ph-C/=NH/NH2, CH2NHCO-Ph-CH2NR⁶R⁷- nebo CH2NHCONH-Ph-E-skupinu, nebo

- se 1,2,4-oxadiazol- popř. 1,2,4-oxadiazolinon-skupina převede na amidinovou skupinu, e/ nebo se sloučenina obecného vzorce IV /7V-NH-CH₂-CHOH-COX /IV/ kde a X mají uvedené významy, nechá reagovat s reakceschopným derivátem kyseliny uhličité

-7a/nebo se f/ sloučenina obecného vzorce V

OH

H₂N

OH /V/ nechá reagovat se 2 ekvivalenty reakceschopného derivátu kyseliny uhličité a pak se oxiduje, nebo se g/ sloučenina obecného vzorce I zpracováním s kyselinou nebo bází převede na svoji sůl.

Použité a dále používané zkratky aminokyselinových zbytků představují zbytky následujících aminokyselin?

Ala alanin β-Ala β-alanin

Arg arginin

Asn asparagin

Asp asparaginová kyselina

Asp(O But) β-butylester kyseliny asparaginové

Gin glutamin

Glu kyselina glutaminová

Gly glycin leu leucin

Lys lysin

Orn ornithin

Phe fenylalanin

Pro prolin

Sar sarkosin /N-methylglycin/

-8Ser

Thr

Tyr

Tyr(OMe) Val serin threonin tyrosin kyselina 2-amino-3-p-methoxyfenylpropionová valin.

Dále jsou užívány následující zkratky:

BOC terč.butoxykarbonyl

CBZ benzyloxykarbonyl

DCCl dicyklohexylkarbodiimid

DMF dimethylformamid

EDCl N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidhydrochlorid

Et ethyl

Me methyl

OMe methylester

OEt ethylester

TFA kyselina trifluoroctová.

Dosud i dále uvedené zbytky R¹ a X mají význam uvedený u vzorce I. Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje chirální centrum, může se vyskytovat ve více enantiomerních formách. Všechny tyto formy a jejich směsi, zejména racemáty, spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

V již uvedených a dále uváděných vzorcích má skupina A 1-6, výhodně 1,2,3 nebo 4 C-atomy. Konkrétně znamená A výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl, dále také pentyl, 1-, 2- nebo 3 methylbutyl, 1,1-, 1/2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2- nebo 3-methylpentyl.

-9X je výhodně -OH, -OCH^, -O-CH^-CH^, 4-karboxypiperidino,

4-karboxyalkyl?iperidino, 4-karboxyalkoxypiperidino jakož i odpovídající alkylesterové skupiny uvedených zbytků,

4-alkoxykarbonylpiperidino, 4-karboxymethylpiperazino, 4-karboxyethylpiperazino nebo zvláště výhodně představuje aminokyselinový nebo dipeptidový zbytek, který je přes amido vou vazbu navázán na karbonylovou skupinu. Pokud X znamená zbytek aminokyseliny nebo dipeptidový zbytek, jsou zvláště výhodné následující zbytky: Ala, Q-Ala, Gly, Arg jakož i β-Ala-Asp, Phe, N-fenethylglycin N-fenethylglycin,

N-fenethyl-Q-alanin nebo Sar.

C-koncový aminokyselinový zbytek může být popřípadě spojen s běžnou chránící skupinou. Zejména přichází v úvahu esterifikace.

Skupina R^ představuje výhodně -ΪΠ^, -C/=NH/-NHg,

R

Zbytek Ar představuje nesubstituovaný benzyl nebo fenyl.

Hodnoty man jsou výhodně 1, dále ale také výhodně 2 nebo 3. Proměnná p je výhodně 0 nebo 1, zatímco q a r

-10jsou výhodně 1.

ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty, kde alespoň jeden z uvedených zbytku, skupin a nebo parametrů má uvedené výhodné významy. Některé skupiny výhodných sloučenin jsou ty, které mají vzorce la až If, které odpovídají vzorci I, kde však v la R¹ znamená C/=NH/NH₂ a X OH nebo OA, v Ib R^ znamená C/=NH/NH₂ a X 4-karboxypiperidino, 4-karbo xyalkylpiperidino nebo 4-karboxyalkoxypiperidino, v IC r! znamená C/=NH/NH₂ a X β-Ala, Asp, Tyr, tyr(OMe), N-fenethyl-D-Ala nebo Phe, jakož i odpovídající esterifikované deriváty, v Id R¹ znamená (C=NH)NH₂ a X 4-alkoxykarbonylpiperidino, 4-alkoxykarbonylpiperazino, 4-alkoxykarbonylalkylpiperidino,4-alkoxykarbonylalkylpiperazino nebo 4-alkoxykarbonylalkoxypiperidino, v Ie R¹ znamená (C=NH)NH₂ a X 4-karboxypiperazino nebo 4-karboxyalkylpiperazino, v If R¹ znamená (C=NH)NHOH a X jeden ze zbytků jmenovaných pod la až Ie.

Dále všechny ty sloučeniny podle vynálezu, které mají skupinu NH₂, kde tato NH₂~skupina je opatřena o sobě známou chránící skupinou.

-11Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu je možno většinou vyrobit o sobě známými metodami, které jsou popsány v literatuře /např. standardních pracech jako je Houben-Weyl, methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, dále J.March, Adv.Org.Chem., 3.vyd. /1985/, J.Wiley and Sons/ a to za reakčních podmínek, které jsou pro tyto reakce známé a vhodné. Je přitom možno také provést o sobě známé, zde blíže nepopsané varianty postupu.

Výchozí látky mohou, je-li to žádoucí, být také připraveny in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, ale ihned se nechají reagovat na sloučeniny vzorce I.

Sloučeniny vzorce I mohou být získány tak, že se uvolní ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zejména hydrolýzou, nebo hydrogenolýzou.

Výhodné výchozí látky pro solvolýzu popř. hydrogenolýzu jsou ty, které odpovídají vzorci I, ale místo jedné nebo více volných amino- a/nebo hydroxyskupin obsahují odpovídající chráněné amino a/nebo hydroxyskupiny, výhodně ty, které místo jednoho H-atomu, který je spojen s N-atomem, nesou chránící skupinu aminoskupiny, zejména takové, které místo HN-skupiny nesou R'-N-skupinu, kde R' znamená chránící skupinu aminoskupiny a/nebo ty, které místo H-atomu hydroxyskupiny nesou chránící skupinu hydroxyskupiny, např. ty, které odpovídají vzorci I, ale místo skupiny -COOH nesou skupinu -COOR, kde R znamená chránící skupinu hydroxyskupiny.

-12V molekule výchozí sloučeniny může být také obsaženo více stejných nebo různých chráněných amino- a/nebo hydroxyskupin. V případě, že se přítomné chránící skupiny od sebe liší, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpeny.

Výraz chránící skupina aminoskupiny je obecně známý a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné k tomu, aby chránily aminoskupinu před chemickými reakcemi /aby ji blokovaly/, ale jsou přitom snadno odstranitelné poté, co požadovaná chemická reakce proběhla na jiném místě molekuly. Typicky jsou takovými skupinami zejména nesubstituované nebo substituované acyl-, aryl- /např. 2,4-dinitrofenyl/DNP//, aralkoxymethyl-/např. benzyloxymethyl/BOM/ nebo aralkýlskupiny /např. benzyl, 4-nitrobenzyl, trifenylmethyl/. Protože se aminochránící skupiny po požadované reakci /nebo reakčních sledech/ odstraňují, není jejich typ a velikost obecně podstatná, výhodné jsou však ty, které obsahují 1-20, zejména 1-8 C-atomů. Výraz acylskupina má v souvislosti s předloženým způsobem nejširší význam. Zahr nuje alifatickými, aralifatickými, aromatickými nebo heterocyklickými karbóxylóvými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami zaváděné acylskupiny jako zejména alkoxykarbonyl-, aryloxykarbonyl- a především aralkoxykarbonylskupiny. Příklady takových acylskupin jsou alkanoyl jako acetyl, propionyl, butyryl; arylkanoyl jako fenylacetyl, aroyl jako benzoyl nebo toluoyl, aryloxyalkanoyl jako fenoxyacetyl, alkoxykarbonyl jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, terč, butoxykarbonyl /BOC/, 2-jodethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonyl jako benzyloxykarbonyl/CBZ/, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl /FMOC/. Výhodné aminochránící skupiny jsou BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzyl a acetyl.

-13Výraz hydroxychránící skupina je obecně znám a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné proto, aby chránily hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou ale snadno odstranitelné poté, co žádoucí chemická reakce proběhla na jiném místě molekuly. Typickými takovými skupinami jsou výše uvedené nesubstituované nebo substituované aryl-, aralkyl- nebo acylskupiny, dále také alkylskupiny. Charakter a velikost hydroxychránících skupin není podstatný, protože se po požadovaných chemických reakcích nebo reakčním sledu opět odstraňují; výhodné jsou skupiny s 1-20, zejména 1-10 C-atomy. příklady hydroxychránících skupin jsou mezi jinými terc.butyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluensulfonyl a acetyl, přičemž zvláště výhodné jsou benzyl a acetyl.

Funkční deriváty sloučenin vzorce I, používané jako výchozí látky, mohou být vyrobeny obvyklými způsotyy,.· které jsou popsány např. v uvedených základních pracech a patentových přihláškách, např. reakcí sloučenin, které odpovídají vzorcům II a III, kde však alespoň jedna z těchto sloučenin místo H-atomu obsahuje chránící skupinu.

Uvolnění sloučenin vzorce I z jejich funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - např. silnými kyselinami, výhodně s kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chloristou, ale také s jinými silnými anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako je kyselina trichloroctová nebo sulfonovými kyselinami jako je benzen- nebo p-toluensulfonová kyselina. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, ale není vždy nezbytná.

Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné výhodně organické, například karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, ether jako tetrahydrofuran /THF/ nebo dioxan, amidy jako dimethylformamid /DMF/, halogenované uhlovodíky

-ia dále také alkoholy jako methanol,

-14ethanol nebo isopropanol, jakož i voda.Dále přicházejí v úvahu směsi uvedených rozpouštědel. Kyselina trifluoroctová se výhodně používá v přebytku bez přídavku dalšího rozpouštědla, kyselina chloristá ve formě směsi y kyseliny^-. octové·’, a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1.

Reakční teploty pro štěpení výhodně leží mezi asi 0 a asi 50 °, výhodně se pracuje mezi 15 a 30 °C /teplota místnosti/.

BOC-skupina může být např. výhodně odštěpena se 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo s asi 3 až 5 N HCl v dioxanu při 15 až 60 °C, FMOC-skupina s asi

5-20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v DMF při 15 až 50 °C. Odštěpení DNP-skupiny se daří např. s asi 3-10% roztokem 2-merkaptoethanolu v DMF/vodě při 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odštěpitelné chránící skupiny /např. BOM, CBZ nebo benzyl/ mohou být odštěpeny např. zpracováním s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru /např. katalyzátoru na bázi vzácného kovu jako je palladium, výhodně na nosiči jako je uhlí/. Jako rozpouštědlo jsou přitom vhodná výše uvedená rozpouštědla, zejména např. alkoholy jako je methanol nebo ethanol nebo amidy jako DMF. Hydrogenolýza se obvykle provádí při teplotách mezi asi 0 a 100 °C a tlaku mezi asi 1 a 200 bar, výhodně ^0 až 30 °C a 1-10 bar. Hydrogenolýza CBZ-skupiny se daří např. dobře na 5-10% Pd-C v methanolu při 20-30 °C.

Dále může být například hydrogenolytická přeměna 1,2,4oxazolin-5-on-3-yl- popř. 5-alkyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl-skupiny na amidinovou skupinu provedena katalytickou hydrogenací.

Sloučeniny vzorce I mohou být také získány reakcí oxazolidinonu vzorce II se sloučeninou vzorce III. Přitom

-15se výhodně používají o sobě známé metody nukleofilní substituce a/nebo M-alkylace aminů popř. reakce pro tvorbu amidů.

Odstupující skupina L ve vzorci II znamená výhodně Cl, Br nebo OH, popř. z nich odvoditelné skupiny jako např. trifluormethansulfonyloxy-, toluensulfonyloxy- nebo methansulfonyloxyskupinu.

Reakce se výhodně provádí za přítomnosti přídavné báze, např. hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo jejich uhličitanů jako je hydroxid sodný, draselný nebo vápenatý, uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, v inertním rozpouštědle např. halogenovaném uhlovodíku jako je dichlormethan, etheru jako je THF nebo dioxan, amidu jako je DMF nebo dimethylacetamid, nitrilu jako je acetonitril, při teplotách mezi asi -10 a 200, výhodně mezi 0 a 120 °C. Přídavek jodidu jako je jodid draselný muže napomoci průběhu reakce.

Výchozí látky vzorce II jsou obvykle známé nebo mohou být vyrobeny analogicky jako známé sloučeniny. Jejich výroba je například popsána v DE 3723797 /EP 300272/. Mohou být například vyrobeny reakcí odpovídajícího substituovaného anilinu s allylchloridem, potom přeměnou dvojné vazby na diol, reakcí s reakceschopným derivátem kyseliny uhličité jako je např. fosgen, N,N-karbonyldiimidazol, dialkylester kyseliny uhličité nebo difosgen, oxidací produktu na kyselinu 5-oxazolidinonkarboxylovou a popř. další aktivací derivatizací kyselé skupiny.

Je možné ve sloučeninách vzorce II zbytek L přeměnit na jiný zbytek L, např. tím, že se OH-skupina /Y=OH/ nechá reagovat s SOCl^z SOBr₂, methansulfonylchlordem nebo

-16p-toluensulfonylchloridem.

Sloučeniny vzorce II jsou obvykle známé a obchodně dostupné.

Reakce oxazolidinonu vzorce II se sloučeninami vzorce III se provádí o sobě známým způsobem, výhodně v protickém nebo aprotickém polárním rozpouštědle při teplotách mezi 20 ° a teplotou varu rozpouštědla. Reakční doby činí 10 min až 24 hodin, výhodně 2 h až 10 h.

Jako rozpouštědlo jsou zejména vhodné také alkoholy jako methanol, isopropanol, n-butanol nebo terč.butanol; ethar jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran /THF/ nebo dioxan; glykolether jako ethylenglykolmonomethyl- nebo monoethylether /methylglykol nebo ethylglykol/, ethylenglykoldimethylether /diglyme/; keton jako aceton nebo butanon; nitril jako acetonitril; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; ester jako ethylacetát nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxid jako dimethylsulfoxid /DMSO/; chlorované uhlovodíky jako di chlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý; uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen. Dále jsou vhodné směsi uvedených rozpouštědel. Zvláště vhodný je N-methylpyrrolidon.

Deriváty s volnými primárnímu nebo sekundárními aminoskupinami se výhodně nechávají reagovat v chráněné formě. Jako chránící skupiny přicházejí v úvahu skupiny výše uvedené.

-17Dále js možno získat sloučeninu vzorce I tak, že se jeden zbytek X zamění za jiný zbytek X. Například se muže volná kyselinová skupina /X=OH/ esterifikovat /X= OA/ nebo spojit přes peptidovou vazbu s aminokyselinou nebo dipeptidem. Mimoto mohou být např. také kyseliny převedeny na amid.

Dále-je možné získat sloučeninu vzorce I tak, že se zbytek R^ převede ve sloučenině vzorce I na jiný zbytek

Zejména je možno redukovat kyanoskupiny na aminoskupiny nebo amidinoskupiny, benzylové skupiny odstranit hydrogenolyticky, aminomethylskupiny převést na guanidinomethylskupiny nebo nitrilskupiny převést na thiokarbamoylskupiny.

Redukce kyanskupin na aminomethylskupiny se výhodně provádí katalytickou hydrogenací, např, na Raney-niklu při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně 10 a 30 °C a tlacích mezi 1 a 200 bafc, výhodně při normálním tlaku, v inertním rozpouštědle, např. nižším alkoholu jako je methanol nebo ethanol, výhodně za přítomnosti amoniaku. Pracujs-li se např. při asi 20 °C a 1 bar, zůstávají ve výchozím materiálu přítomné benzylester- nebo N-benzyl“ skupiny. Jestliže se tyto hydrogenolyticky odštěpují, používá se výhodně katalyzátor na bázi vzácného kovu, výhodně Pd-uhl£, přičemž může být přidáván roztok kyseliny jako je kyselina octová jakož i voda.

Pro výrobu sloučenin vzorce I, kde R^ znamená guanidinofenylskupinu, může se odpovídající aminofenylsloučenina zpracovat s amidinujícím činidlem. Výhodným amidinujícím činidlem je l-amidino-3,5-dimethylpyrazol, který se zejména používá ve formě svého nitrátu. Výhodně se pracuje za přídavku báze jako je triethylamin nebo ethyl-diisopropylamin

-18v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, např. vodě/ dioxanu při teplotách mezi 0 a 120 °C, výhodně 60 a 120 °C.

Pro výrobu amidinu vzorce I se může na nitril vzorce I adovat amoniak. Adice se výhodně provádí vícestupňové, o sobě známým způsobem, kdy se a/ nitril pomocí převede na thioamid, který se převede alkylačním činidlem, např. CHgl, na odpovídající S-alkyl-imidothioester, který reaguje s NH^ na amidin, b/ nitril se alkoholem, např. ethanolem za přítomnosti HCl převede na odpovídající imidoester a tento se zpracuje s amoniakem, nebo c/ se nitril nechá reagovat š lithium-bis-/trimethylsilyl/-amidem a produkt se pak hydrolyzuje.

Analogicky se získají odpovídající N-hydroxy-amidiny vzorce I z nitrilů, jestliže se pracuje podle a/ nebo b/, ale s hydroxylaminem místo amoniaku.

Dále mohou být N-hydroxy-amidiny převedeny reakcí s chloridy alifatických karboxylových kyselin na 1,2,4-oxadiazol popř 1,2,4-oxadiazolinon a tyto pak katalytickou hydrogenací, např. na Raney-niklu, Pd/C nebo PtC^/ ^vý^°dně v MeOH, dioxanu, ledové kyselině octové, ledové kyselině octové/acetanhydridu nebo DMF, převedeny na amidiny.

Dále se mohou získat sloučeniny vzorce I tak, že se sloučenina vzorce IV nechá reagovat s reakceschopným derivátem kyseliny uhličité. Reakceschopné deriváty kyseliny uhličité mohou být ty, které již byly uvedeny, přičemž jsou výhodné fosgen a difosgen jakož i N,N-karbonyldiimidazol. Jako deriváty kyseliny uhličité jsou také vhodné zvláště dialkylkarbonáty jako je diethylkarbonát, dále také alkylester kyseliny chlormravenčí jako je ethylchlorformiát.

-19Výhodně slouží derivát kyseliny uhličité, který se výhodně použije v přebytku, také jako rozpouštědlo nebo suspendační prostředek. Muže být ale také přítomno některé již uvedené rozpouštědlo, pokud toto je při této reakci inertní Dále se doporučuje přídavek báze, zejména alkoholátu alkalického kovu jako je terc.butylát draselný. Výhodně se pracuje při reakční teplotě mezi 0 a 150 °C, výhodně mezi 70 a 120 °C.

Výchozí látky vzorce IV jsou obvykle nové.

Mohou se např. získat tak, že se na aromátu substituovaný anilin nechá reagovat s kyselinou alfa-hydroxy-B-halogenkarboxylovou.

Mimoto je také možné získat sloučeninu vzorce I.- tak, že se diol vzorce V nechá reagovat s přebytkem reakceschopného derivátu kyseliny uhličité a sice výhodně za podmínek uvedených výše. Zatímco jsou deriváty kyseliny uhličité obchodně dostupné, mohou být sloučeniny vzorce V např. získány reakcí allylchloridu s p-aminobenzonitrilem, přeměnou dvojné vazby na dihydroxyseskupení a reakcí s hydroxylaminem.

Báze vzorce I muže být s kyselinou převedena na příslušné adiční soli s kyselinou. Pro reakci přicházejí zejména v úvahu ty kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné sole. Mohou být použity anorganické kyseliny, např. kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné jako je kyselina orthofosforečná, sulfaminové kyselina, dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické mono- nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyselina, např. kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyše-20lina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina furaarová, kyselina maleinové, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methannebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina- benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyseliny naftalen-monoa disulfonové, kyselina laurylsírová.

Volné báze vzorce I mohou, je-li to žádoucí, být uvolněny ze svých solí zpracováním se silnými bázemi jako je hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný.

Je také možné karboxylové sloučeniny vzorce I převést reakcí s odpovídajícími bázemi na jejich sole s kovy nebo amoniakem, např. jejich sodné, draselné nebo vápenaté sole.

Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Získané racemáty mohou být rozdělena na enantiomery o sobě známými metodami mechanicky nebo chemicky.

Výhodně se z racemické směsi vytvoří reakcí s opticky aktivním štěpícím činidlem diastereomery. Jako štěpící činidlo jsou např. vhodné opticky aktivní kyseliny, jako jsou D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné, kyseliny mléčné nebo různé opticky aktivní kyseliny kafrsulfonové jako je 0-kafrsulfonová kyselina.

-21Výhodně setaké dělení enantiomerů provádí za pomoci opticky aktivním dělícím činidlem/např. dinitrobenzoyl-fenyl-glycinem/ naplněného sloupce; jako eluční činidlo se např. používá směs hexan/isopropanol/ acetonitril.

Přirozeně je také možné získat opticky aktivní sloučeniny vzorce I výše popsanými metodami, kde se použijí výchozí látky /např. vzorce II/, které jsou již opticky aktivní.

Nové sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli , mohou být použity pro výrobu farmaceutických preparátů, kdy se společně s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a je-li to žádoucí, společně s jednou nebo více dalšími účinnými látkami, uvedou do vhodné dávkové formy. Takto získané přípravky mohou být použity jako léčiva v humánní nebo veterinární medicině. Jako nosičové substance přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální /např. orální nebo rektální/ nebo parenterální aplikaci nebo pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů a nereagují s novými sloučeninami, např. voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykol, glycerintriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, uhlohydráty jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, talek, celulóza, pro orální podání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky; zajímavé jsou speciálně lakované tablety a kapsle s potahy odolnými vůči žaludečním stávám, např. kapslovými obaly. Pro rektální použití slouží čípky, pro parenterální aplikaci roztoky, výhodně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty.

-22Pro aplikaci jako inhalační spreje mohou být použity spreje, které obsahují účinnou látku bud rozpuštěnou nebo suspendovanou ve směsi hnacího plynu. Výhodně se přitom používá účinná látka v mikronizované formě, přičemž může být přidáno jedno nebo více pomocných fyziologicky přijatelných rozpouštědel, např. ethanol. Inhalační roztoky mohou být dávkovány za použití běžných inhalátorů. Nové sloučeniny mohou také být lyofilizovány a získané lyofilizáty např. použity pro výrobu injekčních preparátů. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahovat pomocné látky jako jsou konzervační, stabilizační a/nebo zesilovací činidla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, tlumivé substance, barvíc a/nebo aromatické látky. Mohou, je-li to žádoucí, také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, např. jeden nebo více vitaminů.

Substance podle vynálezu se obvykle používají analogicky jiným známým,obchodně dostupným farmakám, zejmé· na ale analogicky sloučeninám popsaným v EP-A-459256, výhodně v dávkách mezi asi 5 mg a 1 g, zvláště mezi 50 a 500 mg na dávkovou jednotku. Denní dávka leží výhodně mezi asi 0,1 a 20 mg/kg, zejména 1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Speciální dávka pro každého určitého pacienta však závisí na různých faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravě, době a způsobu podání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiva a obtížnosti konkrétní choroby, pro kterou je terapie používána. Výhodná je orální aplikace.

-23Vpředu i dále jsou teploty udávány ve °C. V následujících příkladech znamená obvyklé zpracování: přidá se, je-li to žádoucí, voda, podle konstituce konečného produktu se nastaví pH na hodnotu mezi 2 a 8, extrahuje se ethylacetátem nebo dichlormethanem, oddělí se, organická fáze se suší nad síranem sodným, odpaří se a čistí se chromatograf ií na silikagelu a/nebo krystalizaci. Pokud jsou uváděny molekulové hmotnosti, jsou označovány hmotově-spektrometrické hodnoty pomocí Μ, a fast atom bombardment -hodnoty, takzvané FAB-hodnoty, pomocí M+l.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 3,6 g Na-dihydrogenfodfát-dihydrátu, 3,9 g meta-jodistanu sodného a 36 mg RuCl^ ve 23 ml vody/2,3 ml dichlormethanu se při 16 °C přidá 1 g 4-(2-oxo5-hydroxymethyloxazolidin-3-yl)-benzonitrilu /připravený podle EP 300272/ rozpuštěný ve 12 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, filtruje a zpracuje obvyklým způsobem. Po odpaření dosucha ve vakuu se získá kyselina 3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 204 °C.

Příklad 2

27,9 g kyseliny 3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové /připravená podle př. 1/ a 26,4 g hydroxylamoniumchloridu se vaří 5 hodin ve směsi 750 ml methanolu a 30 ml vody za přítomnosti 53,4 g uhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje se methanolem a suší se.

Získá se po zpracování s kyselinou chlorovodíkovou hydro-24chlorid kyseliny 3-/4-(amino(hydroxyliminoJmethyl)-fenyl/2- oxo-5-oxazolidinkarboxylové, t.t. 205 až 208 °C.

Příklad 3

Rozpustí se 13,9 g kyseliny 3-/4-(amino-(hydroxylimino)methyl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové /připravená podle př. 2/ ve 210 ml ledové kyseliny octové, přidá se 11,3 g trichlormethylesteru kyseliny chloromravenčí a vaří se 3 h. Pak se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se jak je obvyklé. Získá se kyselina

3- /4-(5-oxo-l,2,4-oxazolidin-3-yl(-fenyl/-2-oxo-5oxazolidinkarboxylová, t.t. 250 až 253 °C.

Příklad 4

K roztoku 2,91 g kyseliny 3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxazolidin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové /připravená podle př. 3/, 2,77 g terc.butylesteru kyseliny piperidin4- karboxylové, 2,02 g 1-hydroxybenzotriazolu a 2,86 g hydro chloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu ve 20 ml DMF se přidá 3,03 g N-methylmorfolinu a míchá se h při teplotě místnosti. Pak se za intenzivního míchání po kapkách přidá 200 ml vody, oddělí se vzniklá sraženina, tato se vyjme do 90 ml dichlormethanu a suší se nad síranem sodným. Roztok se odpaří ve vakuu, získaný olej se rozetře s diethyletherem a získá se terc.butylester kyseliny 1-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, t.t. 171 až 175 °C.

Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-/4-(5-oxo-l,2,4oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové

-25s terč.butylesterem kyseliny 2-(piperidin-4-yl)-octové: terč.butylester kyseliny 2-/1-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin4-yl/-octové;

s ethylesterem kyseliny 2-(piperidin-4-yl)-octové: ethylester kyseliny 2-/1-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin3- yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4yl/-octové,

t.t. 178 až 181 °C?

s terc.butylesterem kyseliny 2-(piperidin-4-yl-oxy)-octové: terč.butylester kyseliny 2-/l-/3-(4~(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin4- yl-oxy/-octové,

t.t. 180 až 181 °C;

s terc.butylesterem kyseliny 2-(piperidin-3-yl-oxy)octové:

terč.butylester kyseliny 2-/1-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxazolin3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin3-yl-oxy/-octové,

t.t. 92 až 95 °C, s terc.butylesterem kyseliny 2-(2-oxo-piperazino)-octové: terč.butylester kyseliny 2-/4-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxazolin3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-2-oxo-piperazino/-octové,

t.t. 155 až 157 °Cj s terc.butylesterem kyseliny (2R)-2-aminopropionové /H-Ala-OBut/:

terč.butylester kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/propionové,

t.t. 105 až 107 °Cj

-26s methylesterm kyseliny (2R)-2-aminopropionové /H-Ala-OMe/:

methylester kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/ propionové, t.t. 199 až 201 °C;

s di-terc.butylesterem kyseliny (2R)-2-aminojantarové kyseliny /H-Asp(OBut)-OBut/:

di-terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/jantarové,

t.t. 175 až 176 °Cj s terc.butylesterem kyseliny 3-aminopropionové · /H-BAla-OBut/:

terč.butylester kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové, t.t. 143 až 146 °C;

s terc.methylesterem kyseliny 3-aminopropionové /H-BAla-OMe/:

methylester kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino)-propionové, t.t. 230 až 232 °C;

s terč. butylesterem kyseliny (2R)-2-amino-3-(4-hydroxyfenyl )-propionové /H-Tyr-OBut/:

terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino)3-(4-hydroxyfenyl)-propionové, s terc.butylesterem kyseliny (2R)-2-amino-3-(4-methoxyfenyl )-propionové /H-Tyr(OMe)-OBut/:

terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-(4methoxyfenyl)-propionové;

-27s terc.butylesterem kyseliny 3-N-fenethyl-aminopropionové:

terc.butylester kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl-(N-fenyl)-amino/ propionové;

s benzylesterem kyseliny 2-piperazino-octové: benzylester kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l?2,4-oxadiazolin3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl/ octové,

t.t. 165 až 170 °C;

s benzylesterem kyseliny 3-piperazino-propionové:

benzylester kyseliny 3-/l-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyIkarbonyl/-piperazin-4yl/-propionové,

t.t. 150 až 153 °C,

Příklad 5

1,37 g terc.butylesteru kyseliny 1-/3-/4-(5-oxo-l,2,4oxadiazolin-3-yl) -f enyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl./piperidin-4-karboxylové se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenuje na Raney-niklu. Potom se reakční směs filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se zpracuje za tepla se 20 ml ethylacetátu a produkt se po ochlazení odsaje. Získá se terc.butylester kyseliny

1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyIkarbonyl/-piperidin-4-yl-karboxylové, t.t. 160 °C.

Analogicky se získá redukčním štěpením 5-oxo-l,2,4oxadiazolin-skupiny z terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l,2,4oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyIkarbony1/piperidin-4-yl/ octové:

-28terc.butylester kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl/-octové;

z ethylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin3- yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin4- yl/-octové;

ethylester kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl/-octové, t.t. 210 až 211 °C;

z terc.butylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/piperidin-4-yl-oxy/-octové:

terc.butylester kyseliny 2-/1-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl-oxy/octové, t.t. 100 °C;

z terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l,2,4oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-3-yl-oxy/-octové:

terc.butylester kyseliny 2-/1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-3-yl-oxy/octové, t.t. 139 až 144 °C;

z terc.butylesteru kyseliny 2-/4-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-2-oxo-piperazino/-octové:

terc.butylester kyseliny 2-/4-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-2-oxo-piperazino/-octové, t.t. 165 až 167 °C;

z terč. butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo1,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové:

terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové, t.t.

173 až 175 °C,

-29z methylesteru kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/propionové:

acetát methylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/~ propionové, t.t. 190 až 192 °C;

z di-terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/jantarové:

acetát di-terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/jantarové, t.t. 242 °C;

z terč.butylesteru kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-feny1/-2-oxo-5-oxazolidinvlkarbonylamino/propionové:

terc.butylester kyseliny 3-/3-( 4-amidinofenyl)-2-0X0-=

5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové, t.t. 164 až 167 °C;

z methylesteru kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové:

acetát methylesteru kyseliny 3-/3-(4-amidinofenyl)-2oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové, t.t.

207 až 209 °C;

z terč.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/3-(4-hydroxyfenyl)-propionové:

terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidiny1karbonylamino/-3-(4-hydroxyfenyl )-propionové;

-30z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-feny1/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/3- (4-methoxyfenyl)-propionová:

terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3{4-methoxyfenyl)-propionová;

z?terc.butylesteru kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-feny1/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl-{N-fenethyl) am'ino/-propionové:

terc.butylester kyseliny 3-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl-(N-fenethyl)-amino/-propionové;

z benzylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin4- yl)-octové:

benzylester kyseliny 2-/1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl/-octové;

z benzylesteru kyseliny 3-/1-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl/propionové:

benzylester kyseliny 3-/1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl)-propionové.

Příklad 6

0,41 g terc.butylesteru kyseliny l-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl)-piperidin-4-yl-karboxylové se míchá ve 40 ml etherického HCl-roztoku 2 h při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odsaje a promyje se 20 ml etheru. Potom se produkt zpracuje s 5 ml acetonitrilu po 10 min při 60 °C, po vychladnutí na teplotu místnosti

-31se odsaje a promyje se malým množstvím acetonitrilu. Získi se hydrochlorid kyseliny 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, t.t. 184 °<

/rozkl./.

Analogicky se získá zmýdelněním odpovídajícího esteru z terc.butylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-amidinofenyl)-2-ox05-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl)-ethyloctové;

hydrochlorid kyseliny 2-/1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl/-octové;

z terc.butylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-amidinofenyl)-2oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl-oxy/-octové:

hydrochlorid kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl-oxy/-octové, t.t. 170 až 175 °C /rozkl./;

z terc.butylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxq 5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-3-yl-oxy/-octové;

hydrochlorid kyseliny 2-/1-/3-(4-amidinofenyl)-2“Oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-3-yloxy/-octové, t.t. 127 až 129 °C;

z terc.butylesteru kyseliny 2-/4-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-2-oxo-piperazino/-octové:

hydrochlorid kyseliny 2-/4-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-2-oxo-piperazino/-octové, t.t 63-70 °C;

z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové:

hydrochlorid kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové, t.t. 190 až 194 °cj

-32z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-jantarové:

hydrochlorid kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-jantarové, t.t. 308 -31Θ °C /rozkl./;

z terc.butylesteru kyseliny 3-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové:

hydrochlorid kyseliny 3-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové, t.t. 243 až 244 °C /rozkl./;

z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-(4-hydroxyfenyl)propionová:

hydrochlorid kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-(4-hydroxyfenyl )-propionové;

z terč. butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-(4-methoxyfenyl)propionové:

hydrochlorid kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-(4-methoxyfenyl) propionové;

z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl-(N-fenethyl)-amino/-propionové:

hydrochlorid kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl-(N-fenethyl)-amino/propionové;

-33Příklad 7

1,0 g benzylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl)-octové se katalyticky hydrogenuje ve směsi ze 100 ml methanolu a 50 ml DMF na Pd-uhlí až do skončení spotřeby vodíku.

Potom se reakční směs zfiltruje a zpracuje se jak je obvyklé. Po rozetření surového produktu a sušení se získá kyselina 2-/1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl karbonyl/-piperazin-4-yl/-octové, t.t. 220 až 225 °C /rozkl./.

Analogicky se získá z benzylesteru kyseliny z 3-/l-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl/-propionové:

kyselina 3-/1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl/-propionové, t.t. 255-258 °C /rozkl./.

Příklad 8

Analogicky příkladu 4 se získá reakcí terč.butylesfceru fenylalaninu a kyseliny 3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové /získaná podle příkladu 1/ terč.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkar~ bonylamino/-3-fenyl-propionové, t.t. 72 °C.

Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-(4-kyanfenyl)2-oxo-5-oxazolidin-karboxylové s benzylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny:

benzylester kyseliny 1-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové,

FAB/M+1/: 434} s terc.butylesterem kyseliny 2-(4-piperidinyloxy)-octové: terc.butylester kyseliny 2-/l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinyloxy/-octové, t.t. 126 až 127 °C.

Příklad 9

2,3 g chloridu kyseliny 3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny /t.t. 148 až 150 °C, připravitelný £ kyseliny reakcí s oxalylchloridem/ se nechá reagovat s jedním ekvivalentem hydrochloridu kyseliny

1- piperazinyloctové ve 100 ml dichlormethanu za přítomnosti 5 ml triethylaminu při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá benzylester kyseliny 2-/1-/3-(4kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4-piperazinyl/octové, t.t. 131 až 132 °C.

Příklad 10

Rozpustí se 2,6 g terč.butylesteru kyseliny (2R)2- /3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/3- fenylpropionové /připravitelný podle př. 8/ ve směsi rozpouštědel, tvořené 30 ml pyridinu a 5 ml triethylaminu a míchá se 1,5 h za chlazení ledem, přičemž se během této fáze zavádí kontinuálně ^S. Pak se míchá reakční směs ještě 24 h při teplotě místnosti. Po odpaření a obvyklém zpracování se získá terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4thiokarbamoyl-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/3-fenyl-propionové, t.t. 185 až 186 °C.

Analogicky se získá z benzylesteru kyseliny l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové:

-35benzylester kyseliny 1-/3-(4-thiokarbamoyl-fenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, t.t. 167 až 169 °C;

z terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinyloxy/-octové:

terc.butylester kyseliny 2-/1-/3-(4-thiokarbamoyl-fe nyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinyloxy/ octové, t.t. 190 až 191 °C;

z benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxa· zolidinyl-karbonyl/-4-piperazinyl/-octové:

benzylester kyseliny 2-/1-/3-(4-thiokarbamoylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4-piperazinyl/octové.

Příklad 11

0,92 g terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-thiokarbamoyl-f enyl) -2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3- fenylpropionové /přepravitelný podle př. 10/ se rozpustí v 15 ml acetonu a smísí se s 1,75 ml methyljodidu. Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-2-oxo~5oxazolidinyl-karbonylamino/-3-fenylpropionové-hydrojodid, t.t. 140 °C.

Analogicky se získá z benzylesteru kyseliny l-/3-(4-thiokarbamoyl-fenyl)-2oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové:

hydrojodid kyseliny 1-/3-(4-imino-(methylthio)-methyl fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, t.t. 86 až 91 °C;

-36z terč.butylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-thiokarbamoylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinyloxy/octové:

terc.butylester kyseliny 2-/1-/3-(4-imino-(methylthio)methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinyloxy/octové, t.t. 157 °C;

z benzylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-thiokarbamoyl-fenyl)2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4-piperazinyl/-octové:

benzylester kyseliny 2-/l-/3-(4-imino-(methylthio)methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4piperazinyl/-octové.

Příklad 12

Suspenduje se 0,45 g terč.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-2-oxo-5oxazolidiny1-karbonylamino/-3-fenylpropionové /připravitelný podle př. 11/ v 5 ml methanolu, přidá se 0,47 g octanu amonného a míchá se 24 h při teplotě místnosti.

Potom se reakční směs smísí s 10 ml etheru a vzniklá sraženina se oddělí. Po odpaření a obvyklém zpracování jakož i zpracování s ledovou kyselinou octovou se získá terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2oxo-5-oxazolidiny1-karbonylamino/-3-fenylpropionové,acetát, t.t. 191 až 192 °C.

Analogicky se získá z benzylesteru kyseliny 1-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-karboxylové kyseliny:

-37acetát benzylesteru kyseliny l-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-?iperidin-4-karboxylové, t.t. 197 až 199 °C;

z terc.butylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-imino-(methylthio)methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarhonyl/-4-piperidinyloxy/-octové:

acetát terc.butylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4-piperidinyloxy/-octové, t.t. 127 až 126 °C;

z benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-imino-(nethylthio)methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/octové:

acetát benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4-piperazinyl/-octové.

Příklad 13

0,25 g terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonylamino/-3-fenylpropionové /připravítelný podle př. 12/ se míchá v 10 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti až do úplné hydrolýzy. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se vícekrát promyje toluenem. Po zpracování s ethylacetátem se získá kyselina (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenylpropionová, trifluoracetát, FAB /M+l/ 397.

Analogicky se získá zmýdelněním odpovídajícího esteru z příkladu 12:

trifluoracetát kyseliny 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl-karbonyl/-piperidin-4-karboxylové;

-38trifluoracetát kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl-karbonyl/-4-piperidinyloxy/-octové, trifluoracetát kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl-karbonyl/-4-piperazinyl/-octové.

Příklad 14

23,2 g kyseliny 3-(4-kyan-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové /přepravitelná podle př. 1/ se hydrogenuje spolu se 33,0 g di-terc.butyl-dikarbonátu v 1000 ml methanolu a 110 ml IN hydroxidu sodného na Pd/uhlí až do ukončen spotřeby vodíku. Potom se roztok odpaří ve vakuu. Po obvyklém zpracování se získá kyselina 3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 166 °C.

Příklad 15

Analogicky příkladu 4 se získá reakcí benzylesteru kyseliny 3-(1-piperazinyl)-propionové a kyseliny 3-(4-terc. butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové benzylester kyseliny 3-/1-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylf enyl )-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-propionové, t.t. 128 až 130 °C.

Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-(4-terc. butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylo vé s benzylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny:

39benzylester kyseliny l-/3-(4-terc.butoxykarbonylamino methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin4-karboxylové;

a terč.butylesterem kyseliny 2-(4-piperidinyloxy)-octové: terc.butylester kyseliny 2-/1-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/4-piperidinyloxy/-octové, t.t. 115 až 119 °C;

s benzylesterem kyseliny 2-(4-piperazinyl)-octové:

benzylester kyseliny 2-/1-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/~

4-piperazinyl/-octové kyseliny, t.t. 121 °Cj s terč. butylesterem kyseliny 4-piperidin-karboxylové:

terc.butylester kyseliny 1-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4piperidinkarboxylové, t.t. 63,5 °C;

s terč.butylesterem kyseliny (2R)-2-amino-3-fenylpropionové:

terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-terc.butoxykarbo nylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenylpropionové, t.t. 68 až 69 °C.

Příklad 16

1,5 g benzylesteru kyseliny 3-/1-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/~

4-piperazinyl/-propionové se hydrogenuje v 50 ml DMF na 5% Pd/uhlí. Po obvyklém zpracování se surový produkt rozpustí ve směsi rozpouštědel, sestávající z dichlormethan/methanolu/ledové kyseliny octové /70:30:2/ a chromatografuje se přes silikagel. Po rozetření produktu s etherem se získá kyselina 3-/1-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/propionová, t.t. 76 až 78 o_c

-40Příklad 17

0,53 g terc.butylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-terc. butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinyl-oxy/-octové se míchá v 10 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracován se surový produkt rozetře s etherem a suší se. Získá se tri fluoracetát kyseliny 2-/1-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinyl-oxy/-octové,

FAB/M+1/: 378.

Analogicky se získá z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl )-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-3fenylpropionové:

trifluoracetát kyseliny (2R )-2-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-3-fenylpropionové, t.t. 178 až 185 °C.

Příklad 18

0,5 g terc.butylesteru kyseliny 1-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl )-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/piperidin-4-karboxylové se míchá v 10 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Roztok se odpaří ve vakuu. Surový produkt se pak zpracuje s etherickou kyselinou chlorovodíkovou, odsaje se a suší. Získá se hydrochlorid kyseliny 1-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, t.t. 256 až 258 °C /rozkl./.

-41Příklad 19

0,43 g acetátu kyseliny 3-/1-/3-(4-terc.butoxykarbony1 aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-propionové se míchá ve 30 ml etherického roztoku HCl při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje se trochou etheru a suší se. Získá se dihydrochlorid kyseliny 3-/1-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-propionové, t.t. 184 až 186 °C.

Příklad 20

0,74 g benzylesteru kyseliny 2-/1-/3-(terč.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4piperazinyl/-octové se míchá ve 30 ml HCl-roztoku v ethylacetátu při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje malým množstvím ethylacetátu a suší se. Získá se dihydrochlorid benzylesteru kyseliny 2-/1-/3-(4-aminomethylf enyl )-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/“ octové, t.t. 224 až 226 °C.

Příklad 21

0,6 g dihydrochloridu benzylesteru kyseliny 2-/1-/3(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4piperazinyl/-octové se hydrogenuje ve směsi ze 30 ml methanolu, 5 ml vody a 5 ml ledové kyseliny octové na Pd/uhlí. Reakční směs se odfiltruje a odpaří se ve vakuu.

Po rozetření surového produktu s ethylacetátem se získá dihydrochlorid kyseliny 2-/1-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-octové, t.t. 91 C /rozkl./.

-42Příklad 22

5,4 g kyseliny 3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5oxazolidinkarboxylové se suspenduje v 70 ml THF. Za míchání se přikape 35 ml IN NaOH. Potom se přikape roztok 6,6 g 4kyanbenzoylchloridu v 60 ml THF. pH roztoku se udržuje přídavkem IN NaOH mezi 9 a 10,5. Po proběhnuté reakci se okyselí na pH 1 2N HCl. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se odsaje a promyje se vodou. Získá se kyselina 3-/4-(4kyanbenzamidomethyl)fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové, t.t. 234 °C.

Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové s p-chlorkarbonylaminobenzonitrilem kyselina 3-/4-/3-(4-kyanfenyl)-ureidomethyl/-fenyl/2-oxo-5-oxazolidin-karboxylová.

Příklad 23

Analogicky příkladu 10 se získá reakcí kyseliny

3-/4-(4-kyanbenzamidomethyl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarboxylové se sirovodíkem kyselina 3-/4-(4-thiokarbamoylbenzamidomethyl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 105 až 110 °C.

Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-/4-/3-(4-kyanfenyl)-ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarboxylové se sirovodíkem kyselina 3-/4-/3-(4-thiokarbamoylfenyl)-ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarboxylová.

-43Příklad 24

Analogicky příkladu 11 se získá reakcí kyseliny 3-/4-(4thiokarbamoyl-benzamidomethyl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarboxylové s methyl jod i dem. hydro jodid kyseliny 3-/4-(4imino-(methylthio)-methyl-benzamidomethyl)-fenyl/-2-oxo5-oxazolidinkarboxylové, t.t. 209 °C.

Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-/4-/3-(4-thiokarba moylfenyl)ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny s methyljodidem benzylester kyseliny 3-/4/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-ureidomethyl/fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové.

Příklad 25

Analogicky příkladu 12 se získá reakcí kyseliny

3-/4-( 4-imino (methylthio) -methylbenzamido-methyl) -f enyl/2-oxo-5-oxazolidinyl-karboxylové s octanem amonným acetát kyseliny 3-/4-(4-amidinobenzamidomethyl)-fenyl/-2-oxo5-oxazolidinkarboxylové, t.t. 294 °C.

Analogicky se získá reakcí benzylesteru kyseliny 3-/4/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-ureidomethyl/-fenyl/2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové s octanem amonným acetát kyseliny 3-/4-/3-(4-amidinofenyl)-ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo5-oxazolidinkarboxylové.

Příklad 26

Analogicky příkladu 21 se získá odštěpením benzylesterové skupiny z benzylesteru kyseliny 3-/4-(4-amidinobenzamidomethyl )-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové

-44kyselina 3-/4-(4-amidinbenzenamidomethyl)-fenyl/-2-oxo5-oxazolidinkarboxylová.

Analogicky se získá odštěpením benzylesterové skupiny z benzylesteru kyseliny 3-/4-/3-(4-amidino-fenyl)-ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinyl-karboxylové kyselina

3-/4-/3-(4-amidinofenyl)-ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo-5oxazolidinyl-karboxylová.

Příklad 27

3,36 g kyseliny 3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidin-karboxylové /připravítelná podle př. 14, t.t. 166 °C/ se míchá ve směsi 30 ml etheru a 30 ml dioxanu, která byla předem nasycena plynným HCl, hodinu při teplotě místnosti. Pak se sraženina odsaje a promyje se etherem. Získá se kyselina 3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 211-212 °C.

Příklad 28

0,22 g terč.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenylpropionové /připravitelný podle př. 8/ se míchá 1 h při teplotě místnosti v 5 ml kyseliny trifluoroctové. Pak se roztok odpaří ve vakuu a zbytek se rozetře s etherem. Získá se trifluoracetát kyseliny (2R)-2-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenylpropionové.

Příklad 29

0,26 g kyseliny 3-/4-amino-(hydroxyimino)-methylfenyl/

2-oxo-5-oxazolidin-karboxylové /přepravitelná podle př. 2/ se vaří 2 h ve směsi 10 ml ledové kyseliny octové a 10 ml

-45ethylacetátu. Reakční roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z etheru. Získá se kyselina 3-/4-(5-methyl1,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 215 až 218 °C.

Příklad 30

1,06 g kyseliny 3-/4-amino-(hydroxyimino)-methylfenyl/-2-®xo-5-oxazolidin-karboxylové /připravítelná podle př. 2/ a 1,47 g chloracetylchloriduPse vaří 2 h ve 20 ml ledové kyseliny octové. Reakční roztok se odtáhne ve vakuu a zbytek se krystaluje z etheru. Získá se kyselina 3-/4-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenyl/2.-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 178 až 181 °C.

Příklad 31

1,32 g kyseliny 3-/4-amino-(hydroxyimino)-methylfenyl/-2-oxo-5-oxazolidin-karboxylové /přepravitelná podle př.2/ a 4,44 g N-(chlorkarbonylmethyl)ftalimidu se vaří ve 20 ml ledové kyseliny octové. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti a sraženina se odsaje, promyje se etherem a ledovou kyselinou octovou a rekrystaluje z ethanolu. Získá se kyselina 3-/4-(5-ftalimidomethyl-l,2„4oxadiazol-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 130 až 135 °C.

Příklad 32 'g kyseliny 3-/4-amino-(hydroxyimino)-methylfenyl/2-oxo-5-oxazolidin-karboxylové /přepravitelná podle př. 2/ se hydrogenuje ve 370 ml ledové kyseliny octové za přídavku 13 ml acetanhydridu až do ukončení spotřeby vodíku na Pd/uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odloží.

-46Pak se pevný zbytek zpracuje se 100 ml IN roztoku HC1 a 200 ml konc. HCl-roztoku a filtruje se. Chlorovodíkový filtrát se odtáhne ve vakuu a přitom vyloučený krystalický zbytek se odfiltruje. Po promytí malým množstvím vody a sušení se získá hydrochlorid kyseliny 3-{4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové, t.t. 253 až 254 °C.

Příklad 33

0,87 g benzylesteru kyseliny l-/3-(4-kyanfenyl)-2oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové /připravitelný podle př.8/, 0,43 g hydroxylamoniumchloridu a 0,89 g uhličitanu sodného se vaří ve 12,5 ml methanolu za přídavku 0,5 ml vody 3 h. Reakční roztok se pak zpracuje obvyklým způsobem. Získá se směs benzylesteru kyseliny 1-/3/4-amino-(hydroxyimino)-methylfenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkar bonyl/-piperidin-4-karboxylové, FAB /M+l/: 467 a methylesteru kyseliny l-/3-/4-amino-(hydroxyimino)-methylfenyl/2- oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové,

FAB /M+l/: 391. Dělení obou substancí se provádí pomocí sloupcové chromatografie /silikagel, dichlormethan/methanol 93:7/.

Příklad 34

1,12 g methylesteru kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/propionové /přepravitelný podle př. 4/ se míchá ve 13,5 ml vody a 30 ml methanolu za přídavku 1,35 g uhličitanu draselného 3 h při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak zpracuje obvyklým způsobem. Získá se kyselina

3- /3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-proρionová, t.t. 221 až 223 °C.

Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků:

-47Příklad A: Lahvička pro injekci

Roztok 100 g účinné látky vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosforečnanu se ve 3 1 dvakrát destilované vody upraví na pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se filtruje, rozplní do lahviček pro injekce, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně uzavře. Každá lahvička pro injekce obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B: Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky vzorce I se 100 mg sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem a nechá vystydnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C: Roztok

Připraví se roztok z 1 g účinné látky vzorce I, 9,38 g Naí^PO^. 2H₂O, 28,48 g Na^PO^. 12H₂O a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. pH se upraví na 6,8, doplní se na 1 litr a sterilizuje se ozářením. Tento roztok může být použit ve formě očních kapek.

Příklad D: Mast

Smísí se 500 mg účinné látky vzorce I s 99,5 g vašeliny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Směs 1 kg účinné látky vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg talku a 0,1 kg stearátu

-48hořečnatého se slisuje obvyklým způsobem na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F: Dražé

Analogicky příkladu E se slisují tablety, které se pak potáhnou obvyklým způsobem potahem ze sacharosy, bramborového škrobu, talku, tragantu a barviva.

Příklad G: Kapsle kg účinné látky vzorce I se naplní do tvrdých želatinových kapslí, takže každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H: Ampule

Roztok 1 kg účinné látky vzorce I v 60 .1 dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, naplní se do ampuli, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty oxazolidinonkarboxylovš kyseliny obecného vzorce I (I), kde

R¹ znamená N0₂, NR⁵R⁷, CN, CONR⁶R⁷, CSNR^SR⁷, C/=NH/SA,

C/=NH/OA, C/=NH/SAr, C/=NH/NHOH, C/=NH/NR⁶R⁷, ch2nr⁶r⁷, ch2nhc/=nh/nr⁶r⁷, nhc/=nh/nr⁶r⁷, CH2NHCO-alk-NR^SR⁷, CH2NHCO-Ph-E, CH₂NHCO-PhCH₂-NR⁶R⁷, CH₂NHCONH-Ph-E nebo D,

X znamená OH, OA, AS, AS-AS, /~^Y. 3

X N-R \_z ,R nebo

-N —(CH₂)_ň

D znamená

R²

E znamená -CN, -C/=NH/OA, -CSNH₂, -C/=NH/SA nebo -C/=NH/NH₂, Y znamená CH₂, CHOŘ⁵ nebo C=O,

R²znamená H,A,Ar, OH, OA, CF3, CC13, NR^SR⁷, -alk-NR⁶R⁷, -alk/CH2Ar/NR⁶R⁷, •CHj-N

R⁵ znamená -/CH-/ -COOR⁵,

Z m

R⁴ znamená -/CH-/ -COOR⁵ nebo -/CH-/ -O-/CH-/ -COOR⁵, Z p Z q Z r

AS nebo AS' znamenají vždy nezávisle na sobě zbytek aminokyseliny, zvolené ze skupiny, zahrnující Ala, β-Ala, Arg, Asn, Asp, Gin, Glu, Gly, Leu, Lys, Orn, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Tyr, Tyr/OMe/, Val, C-allyl-Gly, C-propargyl-Gly, N-benzylGly, N-fenethyl-Gly, N-benzyl-O-Ala, N-methyl-O-Ala a N-fenethyl-fl-Ala, přičemž volné amino- nebo karboxylové skupiny mohou také být chráněny obvyklými chránícími/ skupinami ,

5 6 7

R , R a R nezávisle na sobě znamenají každý H nebo A, ni znamená 1,2 nebo 3, n znamená 1,2,3 nebo 4, p znamená 0,1 nebo 2, q znamená 0 nebo 1, r znamená 1 nebo 2,

A znamená alkyl s 1 až 6 C-atomy,

-alk.- znamená alkylen s 1 až 6 C-atomy,

-51Ar znamená fenyl nebo benzyl# a

Ph fenylen, jakož i jejich fyziologicky přijatelné sole a/nebo solváty.
2. Enantiómery nebo diastereomery sloučenin vzorce I podle nároku 1.
3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde volné amino-, amidino- nebo guanidinoskupiny jsou částečně nebo úplně chráněny obvyklými chránícími skupinami aminoskupiny.
4. a/ kyselina 2-/1-(3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl karbonyl)-piperidin-4-yl-oxy/-octová, b/ kyselina (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-jantarová, c/ kyselina 3-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionová, d/ terc.butylester kyseliny l-/3-(4-amidinofenyl)-2oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, e/ terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-jantarové, f/ terc.butylester kyseliny 1-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxazolidinyl/-piperidin-4-karboxylové

-52g/ kyselina 3-/4-(amino(hydroxyimino)methyl)-fenyl/2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, h/ kyselina (2R)-2-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazo1idinyIkarbonylamino/-3-fenylpropionová, i/ kyselina 3-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxazolidin-3-yl)-fenyl) 2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionová.
5. Způsob výroby sloučenin vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se a/ sloučeniny obecného vzorce I uvolní ze svého funkčního derivátu zpracováním se solvolyzujícím nebo hydrogenoly zujícím činidlem, nebo že se b/ sloučeniny obecného vzorce II kde r! má již uvedený význam a

-53L znamená Cl, Br, OH nebo reakceschopnou esterifikovanou OH-skupinu, popř. snadno nukleofilně substxtuo vatelnou odštěpitelnou skupinu, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

H-X /111/ kde

X' znamená AS, AS-AS /“^Y- 3

-NÍ N-R³\_/ r^^R

N-(CH₂)„

3 4 . , . . „ , , kde Y, R , R a n mají jiz uvedene významy, nebo že se c/ zbytek X převede na jiný zbytek X, tak, že se

- ester vzorce I zmýdelní, nebo se karboxylová kyselina vzorce I esterifikuje, nebo že se

1 1 d/ zbytek R převede na jiný zbytek R , tak, že se ’ - N0_- a/nebo CN-skupina katalyticky hydrogenuje, * nebo

- se nitrilová skupina reakcí s amoniakem převede na C/=NH/-NH₂-skupinu, nebo

- se nitrilskupina převede na thiokarbamoylskupinu, nebo

- se thiokarbamoylskupina převede na alkylsulfimidoskupinu, nebo

-55a/nebo se f/ sloučenina obecného vzorce V

HO“ΐ

OH

OH /V/ nechá reagovat se 2 ekvivalenty reakceschopného derivátu kyseliny uhličité a pak se oxiduje, nebo se g/ sloučenina obecného vzorce I zpracováním s kyselinou nebo bází převede na svoji sůl.
6. Způsob výroby farmaceutického přípravku, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli společně s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou nosičovou nebo pomocnou látkou, uvedou do vhodné dávkové formy.
7. Farmaceutický přípravek,v yznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.

-ÉH---Použiti'sloučeniny-vzorce I-pod-le nároku· 1 a/ne její fyziologicky přijatelné soli při potírání chorob.