CZ20131040A3

CZ20131040A3 - Přípravek pro administraci nikotinamidu a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CZ20131040A3
Application number: CZ2013-1040A
Authority: CZ
Inventors: Róbert Hromádka; Viera Šandriková; Miloš Beran; Mária Hromádková; František Hromádka
Original assignee: C2P S.R.O.
Priority date: 2013-12-19
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2015-07-01
Also published as: CZ306334B6

Abstract

Přípravek je tvořen mikročásticemi o velikosti 5 až 250 .mi.m, které obsahují alginát vápenatý v koncentraci 10 až 90 % hmotn. a nikotinamid v koncentraci 10 až 90 % hmotn. Přípravek je zpravidla doplněn acetátem ftalátu celulózy, který tvoří vnější obal částic.

Description

Přípravek pro administraci nikotinamidu a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Vynález se týká přípravku, určeného pro perorální administraci nikotinamidu a způsobu jeho výroby.

Dosavadní stav techniky

Nikotinamid je ve vodě rozpustný vitamin B3. Deriváty nikotinamidu hrají klíčovou roli v energetickém metabolismu buňky. Niacin je buňkami využíván k syntéze důležitých koenzymů NAD+ a NADP+. Nedostatek vitaminu B3 způsobuje nemoc zvanou pellarga. V terapeutických dávkách nikotinamid zabraňuje uvolňování mastných kyselin z tukové tkáně, což vede ke snížené tvorbě lipoproteinů VLDL, IDL a LDL, které slouží pro tvorbu komplexů s cholesterolem. Používá se tedy pro snížení vysokých hladin cholesterolu a dalších krevních lipidů. Orální administrace vysokých dávek nikotinamidu vede k rychlému a krátkodobému zvýšení jeho hladiny v krvi a má některé nepříznivé vedlejší účinky. Kromě potenciální hepatoxicity dochází často k intenzivnímu zrudnutí kůže. Proto se pro orální administraci niacinu často používají nosiče pro jeho dlouhodobé postupné uvolňování, kterými lze tyto vedlejší účinky eliminovat.

Nanostrukturované a mikrostrukturované systémy (nosiče) pro cílené doručování a řízené uvolňování biologicky aktivních látek (léků či nutraceutik) jsou určeny pro zvýšení jejich biologické využitelnosti usnadněním jejich transportu do organismu nebo naopak jejich postupné uvolňování s cílem prodloužit dobu jejich působení v organismu. Kromě toho mohou sloužit pro ochranu biologicky aktivní látky při průchodu zažívacím traktem a/nebo její přímé doručení do určeného místa a lokální uvolnění. Funkční nosič musí být schopen řízeného uvolnění biologicky aktivní látky vlivem specifických podmínek okolního prostředí (např. pH, iontová síla, teplota, působení trávicích enzymů či enzymů střevní mikroflory). Pro výrobu nanostrukturovaných materiálů různých typů je možno použít celou řadu technik.

Cílem tohoto vynálezu je zlepšení dosavadního stavu dosažením optimálního průběhu postupného uvolňování nikotinamidu v zažívacím traktu s pomocí

-2• · · mikrostrukturovaného nosiče.

Podstata vynálezu

Vytyčeného cíle je dosaženo přípravkem podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že je že je tvořen mikročásticemi o velikosti 5 až 250 pm, které obsahují alginát vápenatý v koncentraci 10 až 90% hmotn., nikotinamid v koncentraci 10 až 90% hmotn. a eventuálně 1 až 60% hmotn.acetátu ftalátu celulózy. Hydrogel alginátu vápenatého je relativně stabilní v kyselém prostředí, ale v alkalickém prostředí dochází k jeho postupnému bobtnání a erozi. Acetát ftalátu celulózy vytváří na povrchu mikročástic enterický povlak odolný kyselému prostředí, který omezuje případné nežádoucí uvolňování nikotinamidu z mikročástic v prostředí žaludku. V alklickém prostředí tenkého střeva se povlak tvořený acetátem ftalátu celulózy rychle rozpouští. Přípravek podle tohoto vynálezu chrání nikotinamid před degradací v prostředí žaludku a tenkého střeva. Vzhledem k mukoadhezivním vlastnostem alginátu a acetátu ftalátu celulózy dochází k přichycení mikročástic na povrchu střevní stěny. Postupnou erozí alginátu v alkalickém prostředí dochází k postupnému uvolňováni nikotinamidu, který je střevní stěnou transportován do systémového oběhu.

Příklady provedení technického řešení

Příklad č.1

Bylo připraveno 100 ml 2% hmotn./obj. roztoku alginátu sodného (bobnat v lednici přes noc) s přídavkem 2 g nikotinamidu. Roztok alginátu sodného s nikotinamidem byl čerpán vysokotlakým HPLC čerpadlem při průtoku 10 ml/min. ocelovou kapilárou. V jednoduché spojce ve tvaru písmene T byl tento roztok směšován s vysokotlakým oxidem uhličitým, který byl přiváděn ocelovou kapilárou z tlakové lahve při tlaku přibližně 65 bar při teplotě 25°C. Roztok alginátu sodného s nikotinamidem nasycený oxidem uhličitým byl nastřikován další ocelovou kapilárou o vnitřním průměru 0,05 mm ve formě jemného aerosolu do 500 ml 3% hmotn./obj. roztoku chloridu vápenatého až do vyčerpání celého objemu roztoku alginátu sodného s nikotinamidem. Získaná částicová suspenze byla ponechána přes noc

-3v chladničce při teplotě 5 °C, aby došlo k dostatečnému vytvrzení mikročástic alginátu síťováním vápenatými ionty. Následující den byla suspenze odstředěna, zamražena a usušena lyofilizací. Získané sférické mikročástice měly velikost v rozsahu 25 až 115 pm. Zbytkový nikotinamid v supernatantu byl^í po odstředění stanovený chromatograficky. Postupné uvolňování nikotinamidu bylo testováno in vitro v simulovaném prostředí žaludku a tenkého střeva (bez trávicích enzymů).

R

Enkapsulační účinnost byla 74 % vloženého nikotinamidu JPři pH 8,0 (simulace prostředí tenkého střeva) byl v pufrovaném fyziologickém roztoku pozorován při pomalém třepání lineární nárůst koncentrace kyseliny nikotinové po dobu 6 hodin. V průběhu 6ti hodinové extrakce bylo uvolněno více než 78% kyseliny nikotinové přítomné v mikročásticích. Ve fyziologickém roztoku při pH 3,0 (simulace prostředí žaludku) bylo uvolňování nikotinamidu mnohem pomalejší než v alkalickém prostředí.

V průběhu 6ti hodinové extrakce bylo uvolněno do roztoku méně než 25 % nikotinamidu, přítomného v částicích.

Přiklad č.2

Bylo připraven 1 litr 2% hmotn./obj. roztoku alginátu sodného (bobnat v lednici přes noc) s přídavkem 20 g nikotinamidu. Roztok alginátu sodného s nikotinamidem byl čerpán vysokotlakým HPLC čerpadlem při průtoku 20 ml/min. ocelovou kapilárou.

V jednoduché spojce ve tvaru písmne T byl tento roztok směšován s vysokotlakým oxidem uhličitým, který byl přiváděn ocelovou kapilárou z tlakové lahve při tlaku přibližně 65 bar při teplotě 25°C. Roztok alginátu sodného s nikotinamidem nasycený oxidem uhličitým byl nastřikován další ocelovou kapilárou o vnitřním průměru 0,05 mm ve formě jemného aerosolu do 5 litrů 3% hmotn./obj. roztoku chloridu vápenatého až do vyčerpání celého objemu roztoku alginátu sodného s nikotinamidem . Získaná částicová suspenze byla ponechána přes noc v chladničce při teplotě 5 °C, aby došlo k dostatečnému vytvrzení mikročástic alginátu síťováním vápenatými ionty. Druhý den bylo k mikročásticové suspenzi přidáno 50 ml acetátu ftalátu celulózy a suspenze byla usušena s použitím poloprovozní rozprašovací sušárny Vzduchtorg. Byl získán jemný suchý prášek, velikost částice v rozsahu 20 až • · · ·

175 μπΊ. Postupné uvolňování nikotinamidu bylo testováno in vitro v simulovaném prostředí žaludku a tenkého střeva (bez trávicích enzymů).

Enkapsulační účinnost byla 69% vloženého nikotinamidu. Při pH 8,0 (simulace prostředí tenkého střeva) byl v pufrovaném fyziologickém roztoku pozorován při pomalém třepání lineární nárůst koncentrace nikotinamidu po dobu 6 hodin. V průběhu 6ti hodinové extrakce bylo uvolněno více než 76% nikotinamidu, přítomné v částicích. Ve fyziologickém roztoku při pH 3,0 (simulace prostředí žaludku) bylo uvolňování nikotinamidu mnohem pomalejší než v alkalickém prostředí. V průběhu 6ti hodinové extrakce bylo uvolněno do roztoku méně než 14% GSH, přítomné v miročásticích.

Průmyslová využitelnost

Přípravek podle technického řešeni může být využit v lékových formách nikotinamidu, potravních doplňcích, funkčních potravinách a dalších terapeutických oblastí lidského zdraví, případně zvířecího zdraví.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) Přípravek pro administraci nikotinamidu, vyznačující se tím, že je tvořen mikročásticemi o velikosti 5 až 250 pm, které obsahují alginát vápenatý v koncentraci 10 až 90% hmotn. a nikotinamid v koncentraci 10 až 90% hmotn.
2) Přípravek pro administraci nikotinamidu podle nároku 1, vyznačující se tím, že je doplněn acetátem ftalátu celulózy, který tvoří vnější obal částic.
3) Způsob výroby přípravku pro administraci nikotinamidu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provádí nástřik aerosolu vodného roztoku alginátu sodného s nikotinamidem, vytvořeného s pomoci vysokotlakého či superkritického oxidu uhličitého, tryskou do roztoku obsahujícího chlorid vápenatý, přičemž nasycení roztoku alginátu sodného s nikotinamidem oxidem uhličitým se provádí v tlakové nádobce umístěné před tryskou, nebo v jednoduché spojce ve tvaru písmene T, která spojuje přívod roztoku alginátu sodného s nikotinamidem čerpaného s pomocí vysokotlakého čerpadla a přívod vysokotlakého či superkritického oxidu uhličitého s vyústěním do trysky.
4) Způsob výroby přípravku pro administraci nikonamidu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se k vodné suspenzi přípravku pro administraci nikotinamidu podle nároku 1 přidá nanočásticová disperze acetátu ftalátu celulózy v takovém množtví, aby podíl sušiny acetátu ftalátu celulózy k sušině přípravku pro administraci nikotinamidu podle nároku 1 byl v rozmezí 1: 100 až 1:1.