CZ26594U1 - Přípravek pro administraci nikotinamidu - Google Patents

Description

Technické řešení se týká přípravku, určeného pro perorální administraci nikotinamidu a způsobu jeho výroby.

Dosavadní stav techniky

Nikotinamid je ve vodě rozpustný vitamin, označovaný jako vitamin B3. Deriváty nikotinamidu hrají klíčovou roli v energetickém metabolismu buňky. Niacin je buňkami využíván k syntéze důležitých koenzymů NAD+ a NADP+. Nedostatek vitaminu B3 způsobuje nemoc zvanou pellarga. V terapeutických dávkách nikotinamid zabraňuje uvolňování mastných kyselin z tukové tkáně, což vede ke snížené tvorbě lipoproteinů VLDL, IDL a LDL, které slouží pro tvorbu komplexů s cholesterolem. Používá se tedy pro snížení vysokých hladin cholesterolu a dalších krevních lipidů. Orální administrace vysokých dávek kyseliny nikotinové vede k rychlému a krátkodobému zvýšení jeho hladiny v krvi a má některé nepříznivé vedlejší účinky. Kromě potenciální hepatoxicity dochází často k intenzivnímu zrudnutí kůže. Proto se pro orální administraci niacinu často používají nosiče pro jeho dlouhodobé postupné uvolňování, kterými lze tyto vedlejší účinky eliminovat.

Nanostrukturované a mikrostrukturované systémy (nosiče) pro cílené doručování a řízené uvolňování biologicky aktivních látek (léků či nutraceutik) jsou určeny pro zvýšení jejich biologické využitelnosti usnadněním jejich transportu do organismu nebo naopak jejich postupné uvolňování s cílem prodloužit dobu jejich působení v organismu. Kromě toho mohou sloužit pro ochranu biologicky aktivní látky při průchodu zažívacím traktem a/nebo její přímé doručení do určeného místa a lokální uvolnění. Funkční nosič musí být schopen řízeného uvolnění biologicky aktivní látky vlivem specifických podmínek okolního prostředí (např. pH, iontová síla, teplota, působení trávicích enzymů či enzymů střevní mikro flory). Pro výrobu nanostrukturovaných materiálů různých typů je možno použít celou řadu technik.

Cílem tohoto technického řešení je zlepšení dosavadního stavu dosažením optimálního průběhu postupného uvolňování nikotinamidu v zažívacím traktu s pomocí míkrostrukturovaného nosiče.

Podstata technického řešení

Vytyčeného cíle je dosaženo přípravkem podle technického řešení, jehož podstata spočívá v tom, že je tvořen mikročásticemi o velikosti 5 až 250 pm, které obsahují alginát vápenatý v koncentraci 10 až 90 % hmotn., nikotinamid v koncentraci 10 až 90 % hmotn. a eventuálně 1 až 60 % hmotn. acetátu ftalátu celulózy. Hydrogel alginátu vápenatého je relativně stabilní v kyselém prostředí, ale v alkalickém prostředí dochází k jeho postupnému bobtnání a erozi. Acetát ftalátu celulózy vytváří na povrchu mikročástic enterický povlak odolný kyselému prostředí, který omezuje případné nežádoucí uvolňování nikotinamidu z mikročástic v prostředí žaludku. V alkalickém prostředí tenkého střeva se povlak tvořený acetátem ftalátu celulózy rychle rozpouští. Přípravek podle tohoto technického řešení chrání kyselinu nikotinovou před degradací v prostředí žaludku a tenkého střeva. Vzhledem k mukoadhezivním vlastnostem alginátu a acetátu ftalátu celulózy dochází k přichycení mikročástic na povrchu střevní stěny. Postupnou erozí alginátu v alkalickém prostředí dochází k postupnému uvolňování nikotinamidu, který je střevní stěnou transportována do systémového oběhu.

Příklady provedení technického řešení

Příklad 1

Bylo připraveno 100 ml 2% hmotn./obj. roztoku alginátu sodného (bobnat v lednici přes noc) s přídavkem 2 g nikotinamidu. Roztok alginátu sodného s nikotinamidem byl čerpán vysokotlakým HPLC čerpadlem při průtoku 10 ml/min. ocelovou kapilárou. V jednoduché spojce ve tvaru písmene T byl tento roztok směšován s vysokotlakým oxidem uhličitým, který byl přiváděn

- 1 CZ 26594 Ul ocelovou kapilárou z tlakové lahve při tlaku přibližně 65 bar při teplotě 25 °C. Roztok alginátu sodného s nikotinamidem nasycený oxidem uhličitým byl nastřikován další ocelovou kapilárou o vnitřním průměru 0,05 mm ve formě jemného aerosolu do 500 ml 3% hmotn./obj. roztoku chloridu vápenatého až do vyčerpání celého objemu roztoku alginátu sodného s nikotinamidem. Získaná částicová suspenze byla ponechána přes noc v chladničce při teplotě 5 °C, aby došlo k dostatečnému vytvrzení mikročástic alginátu síťováním vápenatými ionty. Následující den byla suspenze odstředěna, zamražena a usušena lyofilizací. Získané sférické mikročástice měly velikost v rozsahu 25 až 115 μιη. Zbytkový nikotinamid v supernatantu byl po odstředění stanoven chromatograficky. Postupné uvolňování nikotinamidu bylo testováno in vitro v simulovaném prostředí žaludku a tenkého střeva (bez trávicích enzymů).

Enkapsulační účinnost byla 74 % vloženého nikotinamidu. Při pH 8,0 (simulace prostředí tenkého střeva) byl v pufrovaném fyziologickém roztoku pozorován při pomalém třepání lineární nárůst koncentrace nikotinamidu po dobu 6 hodin. V průběhu 6ti hodinové extrakce bylo uvolněno více než 78 % nikotinamidu přítomné v mikročásticích. Ve fyziologickém roztoku při pH 3,0 (simulace prostředí žaludku) bylo uvolňování nikotinamidu mnohem pomalejší než v alkalickém prostředí. V průběhu 6ti hodinové extrakce bylo uvolněno do roztoku méně než 25 % nikotinamidu, přítomného v částicích.

Příklad 2

Bylo připraveno 1 litr 2% hmotn./obj. roztoku alginátu sodného (bobnat v lednici přes noc) s přídavkem 20 g kyseliny nikotinové. Roztok alginátu sodného s nikotinamidem byl čerpán vysokotlakým HPLC čerpadlem při průtoku 20 ml/min. ocelovou kapilárou. V jednoduché spojce ve tvaru písmene T byl tento roztok směšován s vysokotlakým oxidem uhličitým, který byl přiváděn ocelovou kapilárou z tlakové lahve při tlaku přibližně 65 bar při teplotě 25 °C. Roztok alginátu sodného s nikotinamidem, nasycený oxidem uhličitým byl nastřikován další ocelovou kapilárou o vnitřním průměru 0,05 mm ve formě jemného aerosolu do 5 litrů 3% hmotn./obj. roztoku chloridu vápenatého až do vyčerpání celého objemu roztoku alginátu sodného s nikotinamidem. Získaná částicová suspenze byla ponechána přes noc v chladničce při teplotě 5 °C, aby došlo k dostatečnému vytvrzení mikročástic alginátu síťováním vápenatými ionty. Druhý den bylo k mikročásticové suspenzi přidáno 50 ml acetátu ftalátu celulózy a suspenze byla usušena s použitím poloprovozní rozprašovací sušárny Vzduchtorg. Byl získán jemný suchý prášek, velikost částice v rozsahu 20 až 175 μιη. Postupné uvolňování nikotinamidu bylo testováno in vitro v simulovaném prostředí žaludku a tenkého střeva (bez trávicích enzymů).

Enkapsulační účinnost byla 69 % vloženého nikotinamidu. Při pH 8,0 (simulace prostředí tenkého střeva) byl v pufrovaném fyziologickém roztoku pozorován při pomalém třepání lineární nárůst koncentrace nikotinamidu po dobu 6 hodin. V průběhu 6ti hodinové extrakce bylo uvolněno více než 76 % nikotinamidu přítomného v částicích. Ve fyziologickém roztoku při pH 3,0 (simulace prostředí žaludku) bylo uvolňování nikotinamidu mnohem pomalejší než v alkalickém prostředí. V průběhu 6ti hodinové extrakce bylo uvolněno do roztoku méně než 14 % GSH, přítomné v mikročásticích.

Průmyslová využitelnost

Přípravek podle technického řešení může být využit v lékových formách nikotinamidu, potravních doplňcích, funkčních potravinách a dalších terapeutických oblastí lidského zdraví, případně zvířecího zdraví.

Claims (2)

1. Přípravek pro administraci nikotinamidu, vyznačující se tím, že je tvořen mikročásticemi o velikosti 5 až 250 pm, které obsahují alginát vápenatý v koncentraci 10 až 90 % hmotn. a nikotinamid v koncentraci 10 až 90 % hmotn.

-2CZ 26594 Ul

2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je doplněn acetátem ftalátu celulózy, který tvoří vnější obal částic.