CZ2010262A3

CZ2010262A3 - Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu

Info

Publication number: CZ2010262A3
Application number: CZ20100262A
Authority: CZ
Inventors: Rádl@Stanislav; Ridvan@Ludek; Klecán@Ondrej; Hrubý@Petr
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2010-04-06
Filing date: 2010-04-06
Publication date: 2011-10-19
Also published as: WO2011124190A2; WO2011124190A3; CZ303249B6

Abstract

Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu obecného vzorce I, kde symbol R.sup.1.n.a R.sup.2.n.predstavují vodík nebo methyl, demethylací jejich methyletheru obecného vzorce II, kde symboly R.sup.1.n.a R.sup.2.n.mají týž význam jako ve vzorci I, zahríváním na 100 až 220 .degree.C s nejméne jedním ekvivalentem aromatického thiolu v prostredí rozpouštedla, pricemž reakce je provádena za prídavku báze a aromatický thiol je nepáchnoucí. Výrazem nepáchnoucí se rozumí, že je zápach znatelný jen pri koncentracích, dosahovaných pri kvalifikované chemické výrobe jen za extrémních situací, tedy napríklad nad otevrenou nádobou obsahující látku, postrádá krajne nepríjemný "sirný" charakter typický pro nízkomolekulární slouceniny nesoucí thiolové skupiny a ani za uvedených extrémních situací svou intenzitou nepresahuje zápach bežne používaných organických rozpouštedel za obdobných podmínek.

Description

Způsob výroby 4-(2-(substituovaných)-l-(l-hydroxycyklohexyl)ethyI)fenolů Odemethylací jejich methyletherů pomocí nepáchnoucích aromatických thiolů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 4-(2-(substituovaných)-l-(l-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolů obecného vzorce (I),

(I) kde symboly R¹ a R² představují vodík (H) nebo methyl (CH₃), demethylací jejich methyletherů obecného vzorce (II),

(Π) kde symboly R¹ a R² mají týž význam jako ve vzorci (I).

Dosavadní stav techniky

Sloučenina (Ia), kde R = R = CH₃, známá pod názvem desvenlafaxin, byla registrována pro léčbu deprese a vasomotorických symptomů spojených s menopausou (Drugs of the Futur e 2006, 31(4), 304-309).

V patentu US 4 535 186 je v Příkladu 19 popsána příprava (Ia) debenzylací výchozího 0benzyldesvenlafaxinu (III), Schéma 1.

H₂/Pd

EtOH (111)

0-B enzy ldesve nlaf ax in

Schéma 1

Reakce je zde provedena za vysokého zředění a produkt je získán odpařením roztoku po odfiltrování katalyzátoru palladia na uhlí (Pd/C). Pevný odparek, tj. báze desvenlafaxinu, je převeden působením kyseliny fumarové ve směsi aceton-ethanol na sůl charakterizovanou bodem tání 140 - 142 °C. Příprava báze desvenlafaxinu debenzylací je popsána též v přihlášce WO 2008/093142, Hlavní nevýhoda tohoto postupu spočívá v komerční nedostupnosti výchozího O-benzyldesvenlafaxinu, respektive v jeho vysoké ceně.

Vzhledem ke komerční dostupnosti venlafaxinu ((Ha), Rj = R₂ = CH₃) je O-demethylace této sloučeniny nejvíce využívaným postupem pro přípravu desvenlafaxinu, Schéma 2. Obecně je demethylace aromatických methoxyskupin velice dobře propracovanou reakcí, kterou lze provádět velkým množstvím činidel, většinou ale za poměrně drastických podmínek. V případě demethylace venlafaxinu je situace komplikována přítomností nestálé terciární hydroxylové skupiny a také přítomností dimethylaminoskupiny. Tím jsou možnosti komerčně použitelného postupu značně omezeny.

Demethylační činidlo

Rozpouštědlo

(Ia)

Schéma 2

V přihláškách WO 00/32555, WO 00/32556 a WO 00/59851 je demethylace venlafaxinu • · ·· · · * φ φ φ • · · · · · φ φ φφ • · · · · · · · ♦ * »· * · · · · * · ···· 9 9 99 ···« · · · φ φφ ·· ·· ·· · ····· prováděna lithiumdifenylfosfidem generovaným in šitu z difenylfosfínu butyllithiem. Nevýhodou tohoto postupu je použití toxických derivátů fosforu a nutnost pracovat při značném zředění.

V patentu US 7 026 508 je popsána demethylace venlafaxinu účinkem trialkylborohydridů, například L-selectridu. Nevýhodou tohoto postupu je vysoká cena uvedených činidel a vznik nebezpečných vedlejších produktů, jejichž zneškodňováni tuto technologii komplikuje.

V patentech WO 03/048104 a US 6 673 838 se provádí demethylace venlafaxinu účinkem thiofenolátu sodného nebo dodekanthiolátu sodného za teploty 150 - 200 °C. Příslušné soli jsou buď předem připravené z příslušných thiolů účinkem ethanolátu sodného, nebo jsou stejným způsobem generovány in sítu. Reakce je prováděna buď v ethanolu v tlakové nádobě, nebo v PEG-400. Reakční doba je silně závislá na použité teplotě, při použití dodekanthiolátu sodného v PEG 400 při 190 °C dostačuje doba 2-3 hodin, v ethanolu při teplotě 150 °C je pak reakční doba 2 dny. V příkladech uvedené výtěžky desvenlafaxinu se pohybují pro dodekanthiolát sodný kolem 80 % teorie, kdežto pro thiofenolát sodný činí pouhých 19 %. Další nevýhodou tohoto postupu je v případě thiofenolu jeho neobyčejně intenzivní zápach, z technologického hlediska pak obtíž představuje i vysoká teplota nutná k dosažení dostatečné konverze během několika hodin.

V přihlášce WO 2007/120923 je popsána demethylace venlafaxinu pomocí thiofenolu s katalytickým množstvím uhličitanu za teploty 190 °C, vedoucí k preparátu venlafaxinu s obsahem této látky 93 % a čistotou 97 %. Výtěžek není udán. Srovnávací příklady nicméně udávají ještě mnohem horší kvalitu u produktů demethylace získaných reprodukcí příkladů z přihlášky WO 03/048104 zmíněných v předchozím odstavci. Přihláška vyzdvihuje výhodnost použití báze v katalytickém množství z hlediska omezení vedlejších reakcí a s nimi spojeného vzniku nežádoucích vedlejších produktů.

V přihlášce WO 2009/053731 je kdemethylaci použit 1,2-ethandithiolát sodný v PEG400, generovaný in sítu z 1,2-dithioethanu a tert. butoxidu draselného. Značnou nevýhodou postupu je použití velmi intenzivně páchnoucího 1,2-dithioethanu.

Přihláška WO 2009/084038 používá jako demethylační činidlo sodnou sůl thiooctové kyseliny v dipolárním aprotickém rozpouštědle, např. dimethylacetamidu nebo • «

N-methylpyrrolidonu, generovanou in šitu z thioglykolové kyseliny a hydridu sodného. Vlastní reakce se provádí při teplotě 160 - 165 °C dokud neklesne obsah venlafaxinu pod 1 % (HPLC), což trvá dle provedení 12-48 hodin.

Další možností získání desvenlafaxinu je provádět demethylaci pomocí levného thiolátu sodného (Na₂S), jak jc to popsáno v přihlášce WO 2007/071404. Reakce se provádí s použitím bezvodého Na₂S v dipolámích aprotických rozpouštědlech o dostatečně vysokém bodu varu, např. N-methylpyrrolidonu, při teplotě 145 °C po dobu 30 hodin. Nevýhodou tohoto postupu je i při použití teploty 145 °C dlouhá reakční doba a nutnost použití suchého Na₂S. Ke zkrácení reakční doby lze sice použít přídavku selenu, vzhledem k jeho toxicitě je to ale při farmaceutické výrobě nanejvýš problematické. Další nevýhodou je i zde silný zápach spojený s prováděním tohoto postupu.

Přihláška WO 2009034434 popisuje modifikaci tohoto postupu použitím Na₂S spolu s MejSiCl v prostředí PEG400, kdy nejprve vzniká trimethylsilylthiolát sodný, který působí jako vlastní demethylační činidlo.

O-demethylaci M/V-didesmethylvenlafaxinu (lib), kde R¹ = R² = H, který je posledním intermediátem syntézy venlafaxinu a tudíž také komerčně dobře dostupný, obdobnými způsoby popisuje řada přihlášek, např. WO 2007/120923, WO 2008/13995, WO 2008/15584, WO 2008/221356, WO 2009/069601 a WO 2009/234020. Vzniklý Ν,Ν,Ο-

tridesmethylvenlafaxin (lb), kde R¹	= R² = H, může pak být běžnými postupy převeden na
desvenlafaxin, Schéma 3.	OH	OH

y J Demethylace [1 J Methylace	l J

f jOH	L jt°^h	1 Γ'ΌΗ
(lib)	(lb)	(Ia)
/ý,7V -d i desmet hy lvenl af ax in	/ý,.V, O-tridesmethylvenl afaxin	desvenlafaxin

Schéma 3

Z rozboru těchto poznatků pro pracovníka znalého oboru plyne, že pro průmyslové provedení • · demethylací venlafaxinu (11a) na desvenlafaxin (Ta), .V,A'-didesmcthylvenlafaxinu (lib) na 7V,7ý,(?-tridesmethylvenlafaxin (Ib), respektive jV-desmethylvenlafaxinu ((líc), R¹ = H, R² = CH3) na Α,Ο-didesmethylvenlafaxin (Ic), připadá použití vhodného alkalického alkyl nebo arylthiolátu, popřípadě alkalického sulfidu ve vhodném rozpouštědle (které je jinak z technických a ekonomických důvodů velmi lákavé) v úvahu jen za předpokladu, že by se povedlo mezi těmito činidly nalézt taková, která by jednak dostatečnou reaktivitu spojovala s vyhovující selektivitou, jednak byla nejen sama bez zápachu, ale za podmínek reakce i při dalších manipulacích byla natolik stálá, aby při jejich použití jiné nepříjemně páchnoucí simé látky nevznikaly. Všechny dosud použité alkyl a arylthioláty jsou sjedinou výjimkou dodekanthiolu látky typické svým výrazným nepříjemným zápachem. Při jejich použití navíc často další podobně páchnoucí látky vznikají. Dodekanthiolát sodný sice ani jednou z těchto nevýhod netrpí, jeho reaktivita a zejména selektivita však pro O-demethylace 4-(2(substituovaných)-l-(l-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolů obecného vzorce (1) zřejmě zcela vyhovující není.

V klasické organické chemii se používá mnoha činidel obsahujících thiolové nebo thioetherové seskupení. Při jejich praktickém průmyslovém použití však jejich nepříjemný zápach, velmi zřetelný i ve velmi malých koncentracích, působí značné nesnáze. Zápachu simých sloučenin se naopak někdy využívá, například při přidávání těchto látek (např. tertbutylthiolu nebo tetrahydrothiofenu) k odorizaci zemního plynu používaného k topným účelům. Je známo, že s rostoucí délkou alifatického řetězce dochází ke snížení nepříjemného zápachu lineárních alkanthiolů vzorce CH3(CH₂)nSH, až dodekanthiol (n = 11) je popisován jako sloučenina prakticky bez nepříjemného zápachu (Tetrahedron Lett. 2001, 42, 9207).

V posledních několika letech bylo značné úsilí věnováno vývoji vhodné náhrady za páchnoucí thiolová činidla (Kiyoharu Nishide, Shin-ichi Ohsugi, Tetsuo Miyamoto, Kamal Kumar, Manabu Node: „Development of odorless thíols and sulfides and their applications to organic synthesis“, Monatshefte 2004, 135, 189; Manabu Node, Tetsuya Kajimoto: „Development of odorless organosulfur reagcnts and asymmetric rcaction using odorless thiols“, Heteroatom Chemistry 2007, 18, 572). Dodekanthiol, 4-heptylfcnylmelhanthiol, 4-dodecylbcnzcnthiol, 4heptylbenzenthiol, 4-tetranicthylsilylbenzenthiol, 2-dodecyl-l,3-propandithiol, 4oktyloxyfcnylmelhanthiol, a 4-oktyloxybenzenlhiol jsou typickými příklady této snahy.

Praktickým výsledkem je zavedení 1-dodekanthiolu jako náhrady ethanthiolu nebo dalších nižších alkanthiolů pro demethylaci aromatických methoxyskupin. 4-Heptylfenylmethanthiol byl zase vyvinut jako náhražka páchnoucího benzylmerkaptanu v Michaelově adici na α,β-ncnasycené ketony.

Dodekanthiol je také dosud jediným nepáchnoucím thiolem použitým k demethylaci venlafaxinu na desvenlafaxin. Je bez nepříjemného thiolového zápachu a ani při jeho použití při popisovaných podmínkách nedochází k tvorbě zapáchajících látek. Stejným způsobem by mohly být zřejmě použity i další vyšší thioly CH₃(CH2)_nSH, kde η > 11, jejich praktickému použití ale brání buď jejich komerční nedostupnost, nebo vysoká cena. Nevýhodou dodekanthiolu je nutnost pracovat za vysokých teplot. Otázkou je, zda by použitím jiného homologu bylo možno zvýšit rychlost, případně zlepšit výtěžek a kvalitu produktu.

Pro demethylaci aromatických methoxyskupin se často osvědčuje použití benzenthiolu (thiofenolu) v přítomnosti bází. Bohužel thiofenol patří k nejvíce zapáchajícím thiolům. Protože jeho použití v organické chemii není omezeno jen na uvedené demethylace, ale je s výhodou používán například i pro glykosylace, bylo vyvinuto několik nezapáchajících substituovaných aromatických thiolů (viz výše). Pro glykosylace se prakticky osvědčil například 4-oktyloxybenzenthiol (Bioorg. Med. Chem. Letí. 2006, 16, 5736; Carbohydr. Res. 2005, 340, 2360), 4-heptylbenzenthiol (Carbohydr. Res. 2005, 340, 2360), nebo 2-methyl-5íert.butylbenzenthiol (Nucleosides, Nucleotides, Nucleic Acids 2003, 22, 453; Tetrahedron 2008, 64, 1523; Synlett 2009, 603; J. Org. Chem. 2009, 74, 2508). Výsledky dosahované sthiofenolem při dosud popsaných O-demethylacích 4-(2-(substituovaných)-l-(lhydroxycyklohexyl)ethyl)fenolmethyletherů obecného vzorce (II) nicméně uevybízejí k optimismu při testování dalších thiofenolů při těchto reakcích. Autorům předkládaného vynálezu se však překvapivě podařilo nalézt podmínky, za nichž právě použití nepáchnoucích substituovaných aromatických thiolů poskytuje vyhovující řešení všech protichůdných požadavků kladených na průmyslovou výrobu 4-(2-(substituovaných)-l-(lhydroxycyklohexyl)ethyl)fenolů obecného vzorce (1).

Předkládaný vynález přináší výhodné řešení O-demcthylace 4-(2-(substituovaných)-l-(lhydroxycyklohexyl)cthyl)fenylmethyletherů obecného vzorce (II) pomocí nepáchnoucích substituovaných aromatických thiolů ve vhodném rozpouštědle za přídavku báze, průmyslově použitelné při výrobě vysoce čistého desvenlafaxinu pro farmaceutické účely nebo při výrobě ·♦ ·· ·· · « ·· • * · · · · ·· · « • 4 44* *4«,444 • · * · · · · ·4·· 4 « ·« • 444 * · · · ·4 ** · · ·4 · 4 · · · · meziproduktů vhodných k výrobě desvenlafaxinu pro farmaceutické účely.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je technologicky schůdný a z hlediska bezpečnosti a hygieny práce i ochrany životního prostředí snadno zvládnutelný způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) demethylací jejich methyletherů obecného vzorce (II), s vysokým výtěžkem a čistotou získávaného produktu (I). Podstata spočívá v překvapivě snadné demethylací výchozích aromatických methyletherů (II) pomocí nepáchnoucích substituovaných aromatických thiolů, například 2-methyl-5-tert.butylbenzenthiolu (MTBBT), 4-dodecyloxybenzenthiolu, nebo 4dodecylbenzenthiolu, probíhající s přídavkem báze za technologicky přijatelných teplot. Selektivita použitých substituovaných thiofenolů a jejich dostatečná reaktivita, ve výhodném provedení podpořená alkalickým uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem přidaným vzhledem k násadě použitého nepáchnoucího thiofenolů ve stechiometrickém nadbytku, s sebou přináší omezení nežádoucích vedlejších reakcí a snadnější dosažení profilu nečistot vyhovujícího požadavkům farmaceutické výroby.

Podrobný popis vynálezu

Podmínkou snadné průmyslové využitelnosti thiolových činidel je, aby nebyla páchnoucí a aby ani při jejich použití nevznikaly jiné páchnoucí sloučeniny. V případě substituovaných thiofenolů a jim odpovídajících arylmethylsulfidů není znám přesný vztah mezi jejich strukturou a zápachem, z výše uvedeného praktického hlediska je tedy za nepáchnoucí nutno pokládat takové substituované thiofenoly, u nichž je zápach znatelný jen při koncentracích, dosahovaných při kvalifikované chemické výrobě jen za extrémních situací, tedy například nad otevřenou nádobou obsahující látku, postrádá onen pro nízkomolekulámí sloučeniny nesoucí thiolové skupiny typický krajně nepříjemný ,,simý“ charakter dobře známý každému odborníkovi, případně laikovi jenž se někdy setkal s únikem odorizovaného plynu a ani za uvedených extrémních situací svou intenzitou nepřesahuje zápach běžně používaných organických rozpouštědel za obdobných podmínek. Takovéto činidlo lze s jistotou používat za běžného technického vybavení chemických výroben, aniž by došlo ke zhoršení hygieny práce nebo k obtěžování okolí výrobny zápachem. Překvapivě bylo zjištěno, že substituce aromatického jádra a vyšší molekulová hmotnost nepáchnoucích substituovaných thiofenolů nevede ve srovnání se samotným silně páchnoucím thiofenolem ke zhoršení reaktivity, nýbrž naopak příznivě ovlivňuje selektivitu demethylační reakce. Dále bylo zjištěno, že rozdílnost • · · · · « · a · • · 000 * · « « · 0· • · · · · · · 0000 V 0 00

ΦΦΦΦ 0 0 ,000 • · ·· ·· 0 0 0 0 0 0 substituce u jednotlivých testovaných sloučenin nepůsobí významné rozdíly v jejich reaktivitě a selektivitě při demethylační reakci studovaných sloučenin. Za vhodné thiofenoly pro provádění postupu podle vynálezu tedy je nutno považovat především všechny thiofenoly, u nichž bylo již zjištěno, že nejsou páchnoucí, tedy například 2-methyl-5-Zerí.butylbenzenthiol (MTBBT), 4-dodecyloxybenzen-thiol, 4-dodecylbenzenthiol, 4-oktyloxybenzenthiol, 4heptylbenzenthiol, 4-tetramethylsilylbenzenthiol. Dále lze důvodně předpokládat, že i u dalších thiofenolů, kde bude vhodnou substitucí aromatického jádra dosaženo nepřítomnosti nebo zásadního omezení nepříjemného zápachu, lze očekávat jejich vhodnost pro použití jako činidel k vysoce selektivní O-demethylaci methyletherů obecného vzorce (II). Lze předpokládat, že takovými sloučeninami budou všechny vyšší homology již známých nepáchnoucích thiofenolů, podobně jako jejich izomery mající objemné skupiny blíže k atomu síry nebo nesoucí rozvětvené substituenty místo lineárních, tedy například 2heptylbenzenthiol a jeho homology, 3-heptylbenzenthiol a jeho homology, 5-methyl-2íerí.butylbenzenthiol nebo 6-methyl-2-terí.butyIbenzenthiol a jejich homology, 3tetramethylsilylbenzenthiol nebo 2-tetramethylsilylbenzenthiol a jejich homology atd. a dále všechny deriváty známých sloučenin a jejich výše uvedených homologů a izomerů, substituované v jedné nebo více dalších polohách dalším uhlíkatým nebo alkoxylovým zbytkem.

Při detailním studiu demethylace byly použity tři komerčně dostupné nepáchnoucí aromatické thioly, konkrétně 2-methyl-5-řerí.butylbenzenthiol (MTBBT), 4dodecyloxybenzen-thiol a 4-dodecylbenzenthiol za standardních podmínek (Příklad 2). Reakce s vybraným thiolem MTBBT byla prováděna v jV.ŤV-dimethylacetamidu, Nmethylpyrrolidonu a PEG-400, PPG-400 a v různých mono- a di etherech/esterech polyethylenglykolu, diethlylenglykolu, triethylenglykolu, tetraethylenglykolu a dipropylenglykolu (PEG-MME, PEG-DME, DEG-MBE, DEG-DEE, DPG-MEA, TEGMME, TEG-DME, TTEG, a TTEG- DME) za přítomnosti uhličitanu draselného při teplotách 130 °C, 150 °C a 175 °C. Bylo zjištěno, že demethylace probíhá s použitím většiny uvedených rozpouštědel přijatelnou rychlostí, reakční směsi byly ve všech případech bez nežádoucího zabarvení a dle analýz provedených metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografic (HPLC) nevznikly (kromě vedlejšího produktu, jímž je MTBBTmethylsulfid) ani v jednom případě nečistoty v souhrnném množství přesahujícím několik desetin procenta. Vybraná data pro zahřívání na 150 °C jsou uvedena v Příkladu 1.

• · · · · · *« · « • ♦ ··· ♦ · · · · · · • * · · · · · ««· « « · · • · · · · · · · φ 4 ·* ·· ·· · ··· β«

Reakci lze provádět s použitím nejméně jednoho ekvivalentu příslušného aromatického thiolu, s výhodou s použitím 1,5 až 5 ekvivalentů aromatického thiolu, zvláště výhodné je použití 2 až 3 ekvivalentů aromatického thiolu. Porovnání je uvedeno v Příkladu 4.

Reakci lze provádět ve vhodných rozpouštědlech, které zahrnují etherická nebo dipolámí aprotická rozpouštědla o vhodné teplotě varu. Jako etherická rozpouštědla lze použít například diethylenglykol, triethylenglykol, tetraethylenglykol, jejich monoethery s alkylovými C1-C4 skupinami, diethery se stejnými nebo různými C1-C4 skupinami, monoestery s C1-C5 alifatickými kyselinami nebo aromatickými kyselinami, diestery s C1-C5 alifatickými kyselinami nebo aromatickými kyselinami, popřípadě monoethery-monoestery obsahující výše uvedené alkyl a acylskupiny. Vhodnými etherickými rozpouštědly jsou i polyethylenglykoly, např. PEG-400 nebo PEG-600, polypropylenglykoly, např. PPG-400 a jejich monoethery, diethery, monoestery, diestery nebo monoethery-monoestery obsahující výše uvedené alkyl a acylskupiny. Jako dipolámí aprotická rozpouštědla lze použít N,Ndimethylformamid, Λζ/V-dimethylacetamid, V-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Výhodné je také použití směsí etherických rozpouštědel s dipolámími aprotickými rozpouštědly o vhodné teplotě varu. V Příkladu 1 jsou uvedena vybraná data ukazující, že při teplotě 150 °C dochází kdemethylaci v obdobném rozsahu u obou uvedených typů rozpouštědel. Vzhledem ke zpracovatelnosti reakčních směsí se ukázalo zvláště výhodné použití směsí etherických rozpouštědel s dipolámími aprotickými rozpouštědly o vhodné teplotě varu.

Na množství použitého rozpouštědla je průběh demethylace venlafaxinu aromatickými thioly v přítomnosti bází závislý jen v omezené míře, i když s vyšším zředěním dochází k mírnému zpomalení reakce (Příklad 8). Technologicky vhodné množství rozpouštědla tedy závisí hlavně na konzistenci a míchatelnosti vzniklé reakční směsi a prakticky použitelné množství se pohybuje v závislosti na druhu rozpouštědla od 2,5 1 (např. Λ'',Λ'-dimcthylacetamid, Vmethylpyrrolidin, směs polyethylenglykolu monomethyl etheru 550 a V-methylpyrrolidinu) až po 5 1 rozpouštědla na 1 kg hydrochloridu venlafaxinu (PEG-400, směs N,Ndimethylacetamidu s PEG-600).

Jako vhodné báze lze použít alkoholáty alkalických kovů nebo alkalických zemin (například methanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát sodný, ethanolát draselný, nebo tert. butylát draselný), alkalické hydroxidy, oxidy nebo hydroxidy alkalických zemin (například oxid fc φ ·· »· • · * • · · · · • * * · · • ♦ · · ♦ · ·· hořečnatý, oxid vápenatý, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid česný, hydroxid bamatý). Nejvýhodnější se ale ukázalo využití slabších bází jako jsou uhličitany nebo hydrogenuhličitany (uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný). Thiolát lze buď připravovat předem z použitého thiofenolu a báze a pak mísit s použitým substrátem, nebo je možno jej generovat in silu v reakční směsi a k reakci pak použít nejen volné báze, ale s výhodou i solí venlafaxinu, mezi nimi s výhodou především komerčně dostupného hydrochloridu. Pokud byl v tomto uspořádání použit 1-dodekanthiol, dochází k demethylaci v podstatně menší míře (Příklad 2). Bázi je možno použít v substechiometrickém množství vzhledem k násadě použitého substituovaného thiofenolu, bylo však překvapivě zjištěno, že na rozdíl od postupů používaných a doporučovaných ve stavu techniky není použití substechiometrického nebo dokonce katalytického množství báze výhodné a nevede ke zlepšení selektivity reakce. Naopak bylo prokázáno, že lze s výhodou pracovat i s množstvím báze stechiometricky převyšujícím množství nasazeného nepáchnoucího thiofenolu.

Bylo provedeno porovnání několika bází v různých rozpouštědlech (N,N-dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidonu a PEG-400, PEG MME-550. Ve všech případech se ukázalo, že nej lepší konverze bylo dosaženo s použitím uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu draselného a uhličitanu česného. Vybrané výsledkyjsou demonstrovány v Příkladu 3.

V publikaci J. Org. Chem. 67, 2541, 2002 je popsáno použití thiofenolu ve vhodných rozpouštědlech, např. N-methylpyrrolidonu, v přítomnosti katalytického množství KF k demethylaci methylaryletherů. Proto byla tato možnost vyzkoušena s basí desvenlafaxinu a 2-inethyl-5-/m,butylbenzenthiolem (MTBBT). Dosažené výsledky ale nebyly výhodnější než při použití námi navrženého systému desmethylvenlafaxin (báze nebo hydrochlorid), uhličitan draselný a MTBBT (Příklad 9). Reakci je také možno provádět za přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, například kvartemích amoniových solí (tetrabutylamonium bromidu, tetrabutylamonium hydrogensulfátu), crownetherů (například 18-crown-6, 15-crown-5) nebo s přídavkem některých dalších solí (alkalické fluoridy, chloridy, nebo bromidy, halogenidy Mg) jak je zřejmé z Příkladů 6 a 7.

Významným faktorem ovlivňující demethylaci venlafaxinu aromatickými thioly v přítomnosti bází je použitá teplota. Reakci lze prakticky provádět v rozmezích od 100 °C do 220 °C, s výhodou při teplotách v rozmezí 130 °C do 190 °C, zvláště výhodné je provedení při ·· φ • φ φ ··· * · · φ · · **···« · ·φ • · ♦ ♦ Φ · 9 9 99 •· ** ·· · Φ···· teplotách 150 °C až 175 °C. Vybraná data jsou uvedena v Příkladu 8. Při uvedených teplotách lze volbou vhodného množství báze, aromatického thiolu a rozpouštědla dosáhnout kompletní konverze v době od 4 do 48 hodin, takže podle možností podniku daných technickými parametry zařízení, zejména podle teploty dosažitelné v reaktoru, lze nastavit reakční podmínky tak, aby se doba reakce pohybovala v z provozního hlediska výhodném rozmezí 12 až 16 hodin.

Přestože O-demethylace methyletherů obecného vzorce (II) byla detailně studována na substrátu (Ila) (venlafaxinu), bylo prokázáno, že nalezeného postupu lze stejně dobře využít také pro demethylaci Ν,Ν-didesmethylvenlafaxÍnu (lib) na Ν,Ν,Ο-trídesmethylvenlafaxin (lb), který byl pak obecně známým postupem spočívajícím v reduktivní methylaci převeden rovněž na desvenlafaxin (Ia) (Příklad 22).

Vzhledem k tomu, že podstatnými metabolity venlafaxinu (Ila, R¹ = R² = Me) u lidí jsou Odesmethylvenlafaxin (Ia, R¹ = R² = Me; desvenlafaxin), TV-desmethylvenlafaxin (líc, R¹ = H, R = Me), a ΛζΟ-didesmethylvenlafaxin (Ic, R = H, R = Me), byla prověřena i možnost aplikovat podmínky tohoto vynálezu na demethylaci jV-dcsmethylvenlafaxinu vedoucí k N,Odidesmethylvenlafaxinu. Výchozí V-desmethylvenlafaxin je v současné době komerčně dostupný, nebo ho lze získat postupy popsanými například v literatuře (J. Med. Chem. 1990, 33, 2899-2905; WO 2008/059525; US 2004181093). Postupem popsaným v Příkladu 25 jsme prokázali využitelnost postupu podle tohoto vynálezu i pro O-demethylaci Ndesmethylvenlafaxinu (líc) na Ν,Ο-didesmethylvenlafaxin (Ic), kde v obou případech R¹ = H a R² = Me .

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ukazují výhodnost postupu podle vynálezu oproti dosavadnímu stavu techniky, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Příprava desvenlafaxinu - srovnání používaných rozpouštědel

Do reakční vialky bylo naváženo 0,1 g hydrochloridu venlafaxinu (0,32 mmol), 1 ml příslušného rozpouštědla a 0,25 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,25 g příslušného thiolu, vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při teplotě 150 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na stanovení vysokoúčínnou kapalinovou chromatografií (HPLC), kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajících methylthioetherů byly z integrace vyloučeny). V tabulce 1 jsou uvedeny výsledky.

Tabulka 1:

Pokus	Rozpouštědlo	Thiol	VLF 4h [%]	DVLF 4h [%]	VLF 24h [%]	DVLF 24h [%]
I	DMAc	DT	100	0	6	94
II	DMAc	MTBBT	48	52	2	98
III	NMP	DT	97	3	15	85
IV	NMP	MTBBT	46	54	3	97
v	PEG-400	DT	100	0	29	71
VI	PEG-400	MTBBT	73	27	4	96
VII	NMP	0	100	0	98	2
VIII	PEG MME	MTBBT	55	45	3	97
IX	PEG DME	MTBBT	68	32	13	87
X	PPG-400	MTBBT	86	14	42	58
XI	DEG MBE	MTBBT	80	20	53	47
XII	DEG DEE	MTBBT	99	1	98	2
XIII	DPG MEA	MTBBT	100	0	99	1
XIV	TEG MME	MTBBT	82	18	27	73
XV	TEG DME	MTBBT	94	6	60	40
XVI	TTEG	MTBBT	83	17	15	85
XVII	TTEG DME	MTBBT	87	13	62	38

VLF = venlafaxin

DVLF = desvenlafaxin

DT = dodckanthiol (m.h. 202,40)

MTBBT = 2-methyl-5-/erí.butylbenzenthiol (m.h. 180,31)

DMAc = ΛζΝ-dirnethylacetamid

NMP = jV-mcthylpyrrolidon • φφ φφ φ« Φ· · < · < φ 4 * • ♦ ·»· φ · φί φ · φ · φ φ · Φ·φ* Α • φ φ φ · φφ φφ *- φφφ

PEG-400 = polyethylenglykol (typická m.h. 400)

PEG MME = PEG monomethyl ether (typická m.h, 550)

PEG DME = PEG dimethyl ether (typická m.h. 250) PPG-400 = polypropylenglykol (typická m.h. 400) DEG MBE = diethylenglykol monobutylether (m.h. 162,23) DEG DEE = diethylenglykol diethylether (m.h. 162,23) DPG MEA - dipropylenglykol methylether acetát (m.h. 190,24) TEG MME = tri ethyl englykol monomethylether (m.h. 164,20) TEG DME = triethylenglykol dimethylether (m.h. 178,23) TTEG = tetraethylenglykol (m.h. 194,23) TTEG DME = tetraethylenglykol dimethylether (m.h. 222,28)

Příklad 2: Příprava desvenlafaxinu - srovnání různých thiolů v jV,A-dimethylacetamidu

Do reakční vialky bylo naváženo 0,1 g hydrochloridu venlafaxinu (0,32 mmol), 1 ml N,Ndimethylacetamidu a 0,25 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (1,5 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,25 g příslušného thiolu, vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při teplotě 150 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajících methylthioetherů byly z integrace vyloučeny). V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky.

Tabulka 2:

Pokus	I	11	III	IV
Thiol	DT	MTBBT	DBT	DOBT
VLF 4h [%]	100	46	52	58
DVLF 4h [%]	0	54	48	42
VLF 24h [%]	9	1	4	8
DVLF 24h [%]	91	99	96	92

DBT = dodecylbenzenthiol (m.h. 278,50)

DOBT = dodecyloxybenzenthiol (m.h. 294,50) ostatní zkratky viz Tab. 1 • ·

Příklad 3: Příprava desvenlafaxinu - srovnání různých bází

Do reakční vialky bylo naváženo 0,1 g hydrochloridu venlafaxinu (0,32 mmol), 1 ml N,Ndimethylacetamidu a 0,25 g jemně rozetřené base a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,25 g 2-methyl-5-íerí.butylbenzenthiolu (1,4 mmol), vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při teplotě 150 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methylthioetheru byly z integrace vyloučeny). V tabulce 3 jsou uvedeny výsledky.

Tabulka 3:

Obsah [%]	Base
Li₂CO₃	Na₂CO₃	K₂CO₃	Cs₂CO₃	NaHCO₃	khco₃	0
VLF 4h	100	94	52	55	90	53	100
DVLF 4h	0	6	48	45	10	47	0
VLF 24h	97	3	0	0	60	9	100
DVLF 24h	3	97	100	100	40	91	0

zkratky viz Tab. 1

Příklad 4: : Příprava desvenlafaxinu - vliv množství 2-methyl-5-terLbutylbenzenthiolu (MTBBT)

Do reakční vialky bylo naváženo 0,1 g hydrochloridu venlafaxinu (0,32 mmol), 1,5 ml N,Ndimethylacetamidu a 0,25 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (1,5 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,1 až 0,3 g MTBBT, vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při dané teplotě. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajících methylthioetherů byly z integrace vyloučeny). V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky.

Tabulka 4:

* » • ·

Obsah [%]	MTBBT (2-methyl-5-ter/.butylbenzenthiol)
0,10 g	0,15 g	0,20 g	0,25 g	0,30 g
VLF 4h	64	43	41	44	38
DVLF 4h	36	57	59	56	62
VLF 24h	28	6	0	0	0
DVLF 24h	72	94	100	100	100
zkratky viz Ta	o. 1

Příklad 5: Příprava desvenlafaxinu - vliv použitého množství báze

Do reakční vialky bylo naváženo 0,2 g hydrochloridu venlafaxinu (0,64 mmol), 3 ml N,Ndimethylacetamidu nebo (V-methylpyrrolidonu a v Tabulce 5 uvedené množství jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (0-2,9 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,3 g (1,65 mmol) MTBBT, vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při 150 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methylthioetheru byly z integrace vyloučeny). V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky.

Tabulka 5:

Rozpouštědlo	Obsah [%]	Množství K2CO3
0,0 g	0,1 g	0,2 g	0,3 g	0,4 g
DMAc	VLF 4h	100	83	61	52	42
DVLF 4h	0	17	39	48	58
VLF 24h	100	10	1	0	0
DVLF 24h	0	90	99	100	100
NMP	VLF 4h	100	100	69	51	45
DVLF 4h	0	0	31	49	55
VLF 24h	100	99	11	1	0
DVLF 24h	0	1	98	99	100
zkratky viz Ta	3. 1

Příklad 6: Příprava desvenlafaxinu - vliv přídavku etherových katalyzátorů fázového přenosu

Do reakční vialky bylo naváženo 0,2 g hydrochloridu venlafaxinu (0,64 mmol), 2 ml N,Ndimethylacetamidu a 0,4 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (3,2 mmol) a příslušné množství katalyzátoru fázového přenosu (0,1 g 18-crown-6, 0,1 g 15-crown-5, 0,5 g PEG-400) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,3 g MTBBT (1,7 mmol), vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při 130 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methylthioetheru byly z integrace vyloučeny). V tabulce 6 jsou uvedeny výsledky.

Tabulka 6

Obsah [%]	Katalyzátor fázového přenosu
15-C-5	18-C-6	PEG400	0
VLF 4h	91	88	86	90
DVLF 4h	9	12	14	10
VLF 24h	57	52	59	51
DVLF 24h	43	48	41	49

15- C-5 = 1,4,7,10,13-pentaoxacyklopentadekan, 15-crown-5

16- C-6 = 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooctadekan,18-crown-6 ostatní zkratky viz Tab. 1

Příklad 7: Příprava desvenlafaxinu · vliv přídavku anorganických solí

Do reakční vialky bylo naváženo 0,2 g hydrochloridu venlafaxinu (0,64 mmol), 2 ml N,Ndimethylacetamidu a 0,4 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (2,2 mmol) a 0,1 g příslušné soli (KE, CsF, NaCI, KC1, KBr, MgCl, MgBr) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,3 g MTBBT (1,7 mmol), vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při teplotě 150 ^QC. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methylthioetheru byly z integrace vyloučeny). V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky.

Tabulka 7

Obsah [%]	Přidaná sůl
KF	CsF	NaCl	KC1	CsCl	MgCl	KBr	MgBr	0
VLF 4h	48	45	41	49	35	88	45	75	53
DVLF 4h	52	55	59	51	65	12	55	25	47
VLF 24h	0	0	0	0	0	0	0	0	1
DVLF 24h	100	100	100	100	100	100	100	100	99

zkratky viz Tab, 1

Příklad 8: Příprava desvenlafaxinu - vliv koncentrace a teploty

Do reakční vialky bylo naváženo 0,2 g hydrochloridu venlafaxinu (0,64 mmol), 2 nebo 3 ml jV.V-dimethylacetamidu a 0,3 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (2,2 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,3 g 2methyI-5-terí.butylbenzenthiolu (1,7 mmol), vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při dané teplotě. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methylthioetheru byly z integrace vyloučeny). V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky.

Tabulka 8

	Teplota
130 °C	140 °C	150 °C	160 °C	170	°c
DMAc	2 ml	3 ml	2 ml	3 ml	2 ml	3 ml	2 ml	3 ml	2 ml	3 ml
VLF 4h [%]	89	91	75	80	46	49	29	33	23	26
DVLF 4h [%]	11	9	25	20	54	51	71	67	77	74
VLF 8h [%]							3	16	1	6
DVLF 8h [%]							97	84	99	94
VLF 24h	50	59	13	17	1	3	0	0	0	0

	Teplota
130 °C	140 °C	150 °C	160 °C	170 °C
DMAc	2 ml	3 ml	2 ml	3ml	2 ml	3 ml	2 ml	3 ml	2 ml	3 ml
[%]
DVLF 24h [%]	50	41	87	83	99	97	100	100	100	100

zkratky viz Tab. 1

Příklad 9: Příprava desvenlafaxinu s použitím alkalických fluoridů

Do reakční vialky bylo naváženo 0,28 g báze venlafaxinu (1 mmol), 3 ml rozpuštědla (DMAc, NMP, nebo jejich směs s PEG-400 1 :1 v/v), 0,3 g 2-methyl-5-terZ,butylbenzenthiolu (1,7 mmol), KF (6 mg; 0,1 mmol) nebo CsF (16 mg; 0,1 mmol), popřípadě s přídavkem 18-crown6 (20 mg) a směs byla míchána při 150 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methylthi o etheru byly z integrace vyloučeny). V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky.

Tabulka 9

Pokus	I	II	III	IV	V	VI	VII	VIII
Rozpouštědlo	DMAc	NMP	DMAc	NMP	DMAc	NMP	DMAc PEG	NMP PEG
Fluorid	KF	KF	CsF	CsF	KF	KF	KF	KF
18-crown-6	0	0	0	0	50 mg	50 mg	0	0
VLF 4h	96	95	96	93	95	93	97	97
DVLF 4h	4	5	4	7	5	7	3	3
VLF 24h	85	71	84	68	77	61	89	86
DVLF 24h	15	29	16	32	23	39	11	14

zkratky viz Tab.

Příklad 10: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v PEG 400 při 150 °C

K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) v PEG-400 (15 ml) byl přidán

uhličitan draselný (5 g, 36 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 5,5 g MTBBŤ (30 mmol), teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 150 ^QC a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 16 hodin. Průběh reakce byl sledován HPLC a po uvedené době bylo dosaženo prakticky kvantitativní konverze. Směs byla ochlazena na 80 °C, bylo přidáno 30 ml vody, pH reakční směsi bylo upraveno kyselinou mravenčí na 5 a směs byla promyta heptanem (2x10 ml). Poté bylo pH upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení se směs míchala 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a po vysušení bylo získáno 2,3 g (87 % teorie) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,8 %.

Příklad 11: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v PEG 400 při 175 °C

Postupem uvedeným v Příkladu 8 bylo při teplotě 175 °C dosaženo dostatečné konverze (obsah venlafaxinu HPLC < 1 %) po 8 hodinách. Zpracováním bylo získáno 2,2 g (83,5 %), HPLC čistota 98,3 %.

Příklad 12: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v DMAc při 150 °C

K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) v 7V,A-dimethylacetamidu (15 ml) byl přidán uhličitan draselný (5 g, 36 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 5,5 g MTBBT (30 mmol), teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 150 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 18 hodin. Průběh reakce byl sledován HPLC a po uvedené době bylo dosaženo prakticky kvantitativní konverze. K reakční směsi bylo přidáno 30 ml vody, pH reakční směsi bylo upraveno 35% HC1 na hodnotu 4-5 a směs byla promyta hexanem (2x10 ml). Poté bylo pH upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení se směs míchala 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a po vysušení bylo získáno 2,1 g (80 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,7 %.

Příklad 13: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve směsi DMAc a PEG-400 při 150°C

K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) ve směsi A,ýV-dimethylacetamidu (7,5 ml) a PEG-400 (7,5 ml) byl přidán uhličitan draselný (5 g, 36 mmol) a směs byla • · • ·

míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 5,5 g MTBBT (30 mmol), teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 150 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 18 hodin. Poté bylo přidáno 30 ml vody, pH reakční směsi bylo upraveno 35% HCl na hodnotu 4-5 a směs byla promyta heptanem (2 x 10 ml). Poté bylo pH upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení se směs míchala 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a po vysušení bylo získáno 1,95 g (74 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,7 %.

Příklad 14: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve směsi DMAc a PEG-600 při

150 °C

Postupem uvedeným v Příkladu 11 s použitím PEG-600 místo PEG-400 bylo stejným způsobem získáno 2,2 g (83,5 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,4 %.

Příklad 15: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve směsi DMF a PEG-400 za refluxu

K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) ve směsi ΛζΝ-dirnethylformamidu (7,5 ml) a PEG-400 (7,5 ml) byl přidán uhličitan draselný (5 g, 36 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 5,5 g MTBBT (30 mmol) a reakční směs byla refluxována pod mírným proudem dusíku 24 hodin. Průběh reakce byl sledován HPLC. Po vymizení venlafaxinu z reakční směsi bylo přidáno 30 ml vody, pH reakční směsi bylo upraveno 35% HCl na hodnotu 4-5 a směs byla promyta heptanem (2 x 10 ml). Poté bylo pH upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení se směs míchala 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a po vysušení bylo získáno 2,35 g (89 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,8 %.

Příklad 16: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v NMP při 150 °C

K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) v A-methylpyrrolidonu (10 ml) byl přidán uhličitan draselný (5 g, 36 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 5,5 g MTBBT (30 mmol) a teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 150 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 20 hodin. Poté bylo přidáno 30 ml vody, pH reakční směsi bylo upraveno • *

35% HC1 na 5 a směs byla promyta methyl-íerí.-butyletherem (2x10 ml). Poté bylo pH upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení se směs míchala 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a po vysušení bylo získáno 2,25 g (85 %) dcsvenlafaxinu, HPLC čistota 98,7 %.

Příklad 17: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v DMAc při 175 °C

Postupem popsaným v Příkladu 12 byla reakce prováděna při teplotě 175 °C po dobu 6 hodin. Po vysušení bylo získáno 2,1 g (80 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,7 %.

Příklad 18: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v PEG-MME při 175 °C

Postupem popsaným v Příkladu 12 byla reakce prováděna v monomethyletheru polyethylenglykolu o typické m.h. 550 při teplotě 175 °C po dobu 6 hodin. Po vysušení bylo získáno 2,3 g (87 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 99,4 %.

Příklad 19: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve DMAc při 190 °C

Postupem popsaným v Příkladu 12 byla reakce prováděna při teplotě 190 °C po dobu 3 hodin. Po vysušení bylo získáno 2,1 g (80 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 97,5 %.

Příklad 20: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve směsi PEG-400 a DMAc při 190 °C

Postupem popsaným v Příkladu 13 byla reakce prováděna při teplotě 190 °C po dobu 4 hodin. Po vysušení bylo získáno 2,2 g (83,5 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,1 %.

Příklad 21: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve směsi PEG MME a NMP při 190 °C

K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (31,4 g, 0,1 mol) ve směsi monomethyletheru polyethylenglykolu o typické m.h. 550 (50 ml) a TYmethylpyrrolidonu (20 ml) byl přidán uhličitan draselný (50 g, 0,36 mol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 25 g MTBBT (0,14 mol), teplota reakční směsi byla • φ ·· · · 00 · 0 * · · · · * 0 φ 0 φ • 0 φ ·♦ φ · ♦ φ φ ·φ • · · · · · · 0000 0 φ ** ♦ ••••♦φ φ 0· • * «Φ ·· · Φ · » 0 0 zvýšena během 1 hodiny na 190 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 5 hodin. Poté bylo směs míchána bez zahřívání tak, aby během 1 hodiny klesla teplota na 80 °C, ke směsi bylo přidáno 250 ml vody a směs byla míchána 30 minut. Poté bylo pH reakční směsi bylo upraveno 35% HC1 na 5 a směs byla promyta methyl-íert.-butyletherem (2 x 50 ml, 2 x 25 ml). Poté bylo pH vodné vrstvy upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení byla směs míchána 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a vychlazeným 2-propanolem. Po vysušení bylo získáno 23,4 g (88,9 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 99,1 %.

Příklad 22: Příprava desvenlafaxinu z didesmethylvenlafaxinu (lib)

Do baňky byl zaveden mírný proud dusíku a předloženo 28,5 g didesmethylvenlafaxinu (0,1 mol) a 100 ml PEG-400. Poté bylo přidáno 50 g uhličitanu draselného (0,36 mol) a směs byla pod dusíkem míchána 1 hodinu za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 55 g MTBBT (0,3 mol), teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 160 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 14 hodin. Průběh reakce byl sledován HPLC. Po ochlazení na cca 80 °C byla k suspenzi přidána voda (300 ml), horní organická fáze byla oddělena. Po dalším zchlazení na cca 25 °C byla vodná fáze okyselena na pH 3 pomocí 85% kyseliny mravenčí a protřepána methyl-terí.-butyletherem (2 x 100 ml). Poté bylo přidáno dalších 50 ml 85% mravenčí kyseliny 40 ml 35 % vodného formaldehydu a směs byla míchána za refluxu 8 hodin. Po ochlazení bylo pH upraveno na 9-10 vodným amoniakem a směs byla míchána 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou (50 ml) a chladným isopropanolem (15 ml). Po vysušení bylo získáno 18,9 g (72 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 95,3 %.

Příklad 23: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxin hydrochloridu

K. roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) v monomethyletheru polyethylenglykolu o typické m.h. 550 (5 nebo 10 ml) byl přidán uhličitan draselný (6,9 g, 0,05 mol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut (V případě pokusu II byla použita směs PEG MME a DMAc). Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 3,7 ml nebo 5,6 ml MTBBT (0,02 nebo 0,03 mol) a teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 175 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 24 hodin. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a «·· φ · * · · · · • · φφ · · · · · φ φ β * φ φ ♦ · φ * φφφ* · « · « *φφ·*·φ «φφ ·« *♦ ·* * ···«« desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methylthioetheru byly z integrace vyloučeny). Poté byla směs míchána bez zahřívání tak, aby během 1 hodiny klesla teplota na 80 °C, ke směsi bylo přidáno 30 ml vody a směs byla míchána 30 minut. Poté bylo pH reakční směsi bylo upraveno 35% HC1 na 4 až 5 a směs byla promyta hexanem (2 x 10 ml). Poté bylo pH vodné vrstvy upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení byla směs míchána 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Produkt byl sušen na vzduchu 12 hodin. V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky.

Tabulka 10

Pokus	Podmínky	Obsah [%]
VLF 4h	DVLF 4h	VLF 24h	DVLF 24h	Výtěžek
I	PEG MME (10 ml) 3ekv. MTBBT	10	90	0	100	2,1 g (80 %)
II	PEG MME (5 ml) /DMAC (5 ml) 2ekv. MTBBT	14	86	0	100	2,4 g (92 %)
III	PEG MME (10 ml) 2ekv. MTBBT	20	80	0	100	2,55 g (98 %)
IV	PEG 400 (5 ml) 2ekv. MTBBT	42	58	0	100	1,8 g (70 %)
v	PEG MME (5 ml) 2ekv. MTBBT	33	67	5	95	1,8 g (70 %)
VI	PEG 400 (5 ml) 3ekv. MTBBT	2	98	0	100	2,4 g (92 %)
VII	PEG MME (5 ml) 3ekv. MTBBT	4	96	0	100	1,7 g (75 %)

Příklad 24: Příprava desvenlafaxinu demethylaci venlafaxin hydrochloridu

K. roztoku venlafaxin hydrochloridu (17,5 g, 55,8 mmol) v monomethyletheru polyethylenglykolu o typické m.h. 550 (56 ml) byl přidán uhličitan draselný (39,3 g, 0,284 mol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 20,9 ml MTBBT (0,1137 mol) a teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 175 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 9 hodin. V intervalu 1 hodina po dobu 6 hodin byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methylthioetheru byly z integrace vyloučeny); poslední vzorek odebrán po 9 hodinách. Poté byla směs míchána bez zahřívání tak, aby během 1 hodiny klesla teplota na 80 °C, ke směsi bylo přidáno 180 ml vody a směs byla míchána 30 minut. pH reakční směsi bylo upraveno 35% HC1 na 4 až 5 a směs byla promyta hexanem (2 x 60 ml). Poté bylo pH vodné vrstvy upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení byla směs míchána 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Produkt byl sušen na vzduchu 12 hodin. Bylo získáno 14,3 g (98 %) desvcnlafaxinu, HPLC čistota 98,7 %. V tabulce 11 jsou uvedeny výsledky.

Tabulka 11

Obsah [%]	Reakční doba [h]
1	2	3	4	5	6	7	8	9
VLF	77	50	31	23	18	14	8	3	1
DVLF	23	50	69	77	82	86	92	97	99

Příklad 25: Příprava TV, O-didesmethylvenlafaxin demethylací vV-dcsmethylvenlafaxinu

Do reakční vialky bylo dáno 100 mg TV,O-didesmethylvenlafaxinu (0,38 mmol), 2 ml N,Ndimethylacetamidu, 0,2 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (1,4 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,2 g MTBBT (1,1 mmol), vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při teplotě 150 °C- Po 24 hodinách podle LC-MS směs obsahovala pouze stopová množství výchozího TV-desmethylvenlafaxinu a hlavním produktem byl Λ/,Ο-didesmethylvenlafaxin. HPLC stanovení tohoto vzorku ukázalo obsah 97,3 % tohoto hlavního produktu, 0,2 % výchozího TV-desmethylvenlafaxinu a 2,5 % vedlejších produktů, přičemž žádný z nich nedosahovat množství 0,6 % (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methylthioetheru byly z integrace vyloučeny).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), (1) kde symboly R¹ a R² představují vodík (H) nebo methyl (CH3), O-demethylací sloučeniny vzorce (II), (Π) kde symboly R¹ a R² představují vodík (H) nebo methyl (CH3), zahříváním na 100 až 220 °C s nejméně jedním ekvivalentem aromatického thiolu v prostředí rozpouštědla, vyznačující se tím, že reakce je prováděna za přídavku báze a aromatický thiol je nepáchnoucí, přičemž výrazem nepáchnoucí se rozumí, že je zápach znatelný jen při koncentracích, dosahovaných při kvalifikované chemické výrobě jen za extrémních situací, tedy například nad otevřenou nádobou obsahující látku, postrádá krajně nepříjemný „simý“ charakter typický pro nízkomolekulámí sloučeniny nesoucí thiolové skupiny a ani za uvedených extrémních situací svou intenzitou nepřesahuje zápach běžně používaných organických rozpouštědel za obdobných podmínek.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je jako nepáchnoucího substituovaného aromatického thiolu použito 2-methyl-5-/er/.butylbenzenthiolu, 4dodecylbenzenthiolu, 4-dodecyloxybenzenthiolu, 4-oktyloxybcnzenthiolu, 4heptylbenzenthiolu nebo 4-tetramethylsilylbenzenthiolu, nebo jejich homologů, izomerů nesoucích místo lineárních skupin skupiny rozvětvené nebo izomerů substituovaných týmiž lineárními nebo rozvětvenými skupinami v polohách aromatického jádra ležících blíže k atomu síry, nebo derivátů těchto sloučenin substituovaných v jedné nebo více dalších polohách dalším uhlíkatým nebo *♦ 4« 44 4 • * · 4 4· • 4 ΦΦΦ 4 4 ··

4 *4 ♦ 4 φ Φ · 4 4 4 φ

4 « « ♦ Φ ·«

Φ 4 ·« 4 ·* alkoxylovým zbytkem.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že je jako nepáchnoucího substituovaného aromatického thiolu použito 2-methyl-5-fórí.butylbenzenthiolu, 4dodecylbenzenthiolu, 4-dodecyloxybenzenthiolu, 4-oktyloxybenzenthiolu, 4heptylbenzenthiolu nebo 4-tetramethylsilylbenzenthiolu.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že je reakce prováděna při teplotě 130 až 190 °C.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4 vyznačuj ící se tím, že je reakce prováděna při teplotě 150 až 175 °C.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5 vyznačuj ící se tím, že je jako vhodná báze použit alkoholát nebo hydroxid alkalického kovu nebo alkalické zeminy, oxid alkalické zeminy, uhličitan alkalického kovu, nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6 vyznačuj ící se tím, že je jako vhodná báze použit methanolát sodný, ethanolát sodný, íerř.butanolát sodný, /er/.butanolát draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid česný, oxid hořečnatý, oxid vápenatý, hydroxid bamatý, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, nebo hydrogenuhličitan draselný.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7 vyznačuj í cí se tím, že je jako vhodná báze použit uhličitan draselný.
9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8 vyznačuj ící sc tím, že je báze použita v množství stechiometricky převyšujícím množství použitého aromatického thiolu.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, žcje použito rozpouštědlo vybrané ze skupiny AŮV-dimethylfonnamid, AŮV-dimcthylacctamid, Nmethylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, sulfolan, polyethylenglykol PEG-400, polyethylenglykol PEG-600, polypropylenglykol PPG-400, monomethylether polycthylcnglykolu, diethylether polyethylenglykolu.

• * ♦· 99 9 9 ·9

9 9 9 9 9 9 99 9 9

9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 999999 · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 9 9 99 99
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že je jako rozpouštědlo použita směs jednoho rozpouštědla ze skupiny Λ',/V-dimethylformamid, jV,A-dimethylacetamid, y-methylpyrrolidon, dímethylsulfoxid, sulfolan a jednoho rozpouštědla ze skupiny polyethylenglykol PEG-400, polyethylenglykol PEG-600, polypropylenglykol PPG-400, monomethylether polycthylenglykolu, diethylether polyethylenglykolu.
12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že aromatický thiol je vzhledem k výchozímu arylmethyletheru (II) použit v množství jednoho a půl až pěti ekvivalentů.
13. Způsob podle některého z nároků lažl2vyznačující se tím, že aromatický thiol je vzhledem k výchozímu arylmethyletheru (II) použit v množství dvou až tří ekvivalentů.
14. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že se výchozí látka (II) použije ve formě soli.
15. Způsob podle nároku 14 vyznačuj ící se tím, že použitou solí je hydrochlorid.