CZ20033376A3 - Benzoxazepine derivatives and their use as ampa receptor stimulators - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká bezoxazepinových derivátů, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení neurologických a psychiatrických onemocnění a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

V centrálním nervovém systému savců CNS se řídí přenos nervových vzruchů pomoci interakce mezi přenašečem, který j e uvolňován přívodním neuronem a povrchovým receptorem na příjmovém neuronu, důsledkem je vzruch na příjmovém neuronu. L-glutamát je nejrozšířenějším nervovým přenašečem v CNS. Tato látka zprostředkovává hlavní excitační dráhy u savců a je také označována jako excitační aminokyselina EAA. Excitační aminokyseliny jsou z fyziologického hlediska velmi důležité a hrají úlohu v různých fyziologických pochodech, například při učení, v průběhu ukládáni do paměti, při řízení motoriky, dýchání, kardiovaskulárních funkcí a smyslového vnímání.

Receptory, které reagují na glutamát, jsou označovány jako receptory excitačních aminokyselin. Tyto receptory se dělí obecně na dva typy: 1. „ionotropní receptory, které jsou přímo spojeny s otevřením kationtových kanálů v buněčné membráně neuronů a 2. „metabotropní receptory, spojené s G-proteinem a propojené s celou řadou sekundárních systémů, které vedou ke zvýšení hydrolýzy fosfoinositidu, k aktivaci fosfolipázy D, ke zvýšení nebo snížení tvorby c-AMP a ke změnám funkce iontových kanálů.

• · • ·

Ionotropní receptory je ještě možno z farmakologického hlediska dále dělit na tří podtypy, které jsou definovány depolarizačními účinky selektivních agonistů

N-methyl-D-aspartátu NMDA, kyseliny a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionové AMPA a kyseliny kainové KA.

Aktivací synaptických receptorů AMPA dochází ke vzniku excitačních postsynaptických proudů, nezávislých na napětí s trváním přibližně 1 ms (rychlé EPSC), kdežto aktivací synaptických receptorů NMDA vznikají pomalé excitační proudy, závislé na napětí, s trváním přibližně 20 ms do největší odpovědi. Regionální distribuce receptorů AMPA v mozku napovídá, že tyto receptory zprostředkovávají synaptický přenos v oblastech, které jsou zodpovědné za kognitivní funkce a paměť.

Je pravděpodobné, že aktivace receptorů AMPA agonisty vede ke změnám receptorů, jejichž důsledkem je rychlé otevření a uzavření iontového kanálu. Rozsah a trvání aktivace kanálu může být snížena podáváním různých účinných látek, které působí jako negativní modulátory, například GYKI 524 66, nebo je možno tyto funkce účinnou látkou zlepšit a tato látka pak působí jako pozitivní modulátor.

Strukturní skupina pozitivních modulátorů receptorů AMPA, odvozených od aniracetamu, například CX 516 je označována jako ampakiny. Pozitivní modulátory receptorů AMPA se mohou vázat na receptor glukamátu a po následujícím navázání agonisty umožní průtok iontů delšího trvání.

Defekty tohoto nervového přenosu mohou být spojeny s celou řadou neurologických a psychiatrických poruch u • ·

• · · • · · · • · · · · · • · · • · · člověka. Léčebné možnosti pozitivních modulátorů receptoru AMPA při léčení neurologických a psychiatrických poruch je popsána v souhrnné publikaci Yamada, K. A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777, dále Lees, G. J. , Drugs, 2000, 59, 33-78 a také Grove S. J. A. a další, Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10, 1539-1548.

Ve svrchu uvedené publikaci Grove a další je uvedená skupina různých látek, které zlepšují funkci receptoru AMPA. N-anisoyl-2-pyrrolidinon, označovaný také jako aniracetam (Roche) je považován za prototyp ampakinu podle publikace Ito, I. a další, J. Physiol. 1990, 424, 533-543. Krátce po objevení této látky došlo k zjištění některých sulfonamidů, například cyklothiazidu (Eli Lilly & Co) jako modulátorů AMPA podle publikace Yamada, K. A. a Rothman, S. Μ., J. Physiol, 1992, 458, 385-407. Na základě struktury aniracetamu byly vyvinuty deriváty se zlepšeným účinkem a zvýšenou stálostí, které byly popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/02475 (The Regents of the University of California). Další ampakiny typu benzoylpiperidinů a pyrrolidinů jsou popsány v dokumentu WO 96/38414 (Rogers, G. A. a Nilsson, L., CORTEX Pharmaceuticals), dále byly popsány také sloučeniny, v nichž je amidová funkce součástí benzoxazinového kruhového systému, jako je tomu v dokumentu WO 97/36907 (Rogers G. A. a Lynch G., The Regents of the University of California, CORTEX Pharmaceuticals) , nebo součástí acylbenzoxazinového kruhového systému podle WO 99/51240 (Rogers G. A. a Johnstróm, P., The Regents of the University of California). Strukturně příbuzné benzoxazinové deriváty a zvláště 1,2,4-benzothiadiazin-1,2-dioxidy, které jsou strukturními deriváty cyklothiazidu, byly popsány v • · • · · • · · · I • · mezinárodni přihlášce WO 99/42456 (Neurosearch A/S) jako pozitivní modulátory receptoru AMPA.

Pozitivní modulátory receptoru AMPA mají u lidí řadu potenciálních aplikací. Bylo by je možno použít například ke zvýšení excitace na synapsích a tedy ke kompenzaci ztracených synapsí nebo receptorů v průběhu stárnutí a různých mozkových chorob, například Alzheimerovy choroby. Zvýšení aktivity receptoru AMPA by mohlo vyvolat rychlejší zpracování multisynaptických podnětů ve vyšších oblastech mozku a tím i zvýšit percepční a intelektuální výkonnost. Ampakiny by dále mohly být užitečné jako látky pro zlepšení paměti, u osob se senzorickými a motorickými problémy a u lidí s narušenými kognitivními funkcemi v závislosti na využívání receptorů AMPA, při léčení depresí, alkoholismu a schizofrenie a k urychlení rekonvalescence u lidí po různých úrazech.

Na druhé straně bylo pozorováno, že při zpomalení aktivace receptoru AMPA u pokusných zvířat, například při podávání vysokých dávek některých modulátorů AMPA, zvláště účinných inhibitorů desensitizace těchto receptorů, může dojít k záchvatům křečí a řadě dalších vedlejších účinků podle publikace Yamada, K. A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům při příliš vysoké aktivaci receptorů AMPA, zvláště v případě modulátorů ze skupiny thiadiazidů by bylo zapotřebí vyvinout modulátory s dostatečným therapeutickým indexem.

• »

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I

kde

X znamená CO nebo S0₂,

R¹, R², R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C4alkyloxyCl-C4alkyl, CF₃, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, NR⁸R⁹, NR⁸COR¹⁰ a CONR⁸R⁹,

R⁵, R^s a R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,

5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny 0, S nebo NR¹¹,

R¹⁰ znamená Cl-C4alkyl,

R¹¹ znamená Cl-C4alkyl,

A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě obsahujícího atom kyslíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny Cl-C4alkyl, • · • ·

Cl-C4alkyloxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu a oxoskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, za předpokladu že jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ až R⁷ znamenají atomy vodíku a A znamená (CH2)3 nebo (CH2)4, sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ znamená atom vodíku, R² znamená methyl, R³ až R⁷ znamenají atomy vodíku a A znamená (CH2)3z sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ a R² jsou atomy vodíku, R³ znamená methyl, R⁴ až R⁷ jsou atomy vodíku a A znamená (CH₂)₃, sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ až R³ jsou atomy vodíku, R⁴ znamená methyl, R⁵ až R⁷ jsou atomy vodíku a A znamená (CH₂)3 a sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ až R⁴ jsou atomy vodíku, R⁵ znamená methyl, R^s a R⁷ jsou atomy vodíku a A znamená (CH₂)₃.

Benzoxazepiny, které jsou z rozsahu ochrany vyloučeny, byly popsány v publikaci Schultz, A. G. a další, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7828-7841 jako syntetické meziprodukty, aniž by byla uváděna farmakologické účinnost.

Benzoxazepiny vzorce I včetně známých benzoxazepinonů, popsaných ve svrchu uvedené publikaci, jsou látky, které jsou pozitivními modulátory receptorů AMPA a které je proto možno použít k léčení neurologických a psychiatrických onemocnění tam, kde se požaduje zlepšení odpovědí na synapsích, zprostředkovaných přes receptory AMPA.

Pod pojmem „Cl-C4alkyl se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako butyl, isobutyl, terč.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.

Pojmy Cl-C4alkyloxyskupina a Cl-C4alkyl mají svrchu uvedený význam.

Cl-C4alkyloxyCl-C4alkyl znamená Cl-C4alkyl, substituovaný Cl-C4alkoxyskupinou ve svrchu uvedeném významu.

Pod pojmem „atom halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

V obecném vzorci I mohou skupiny ve významu R⁸ a R⁹ tvořit spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo

6- členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny O, S nebo NR¹¹. Jako příklady takových substituentů na heterocyklickém kruhu je možno uvést piperidinovou, pyrrolidinovou, morfolinovou, N-methylpiperazinovou, N-ethylpiperazinovou skupinu a podobně.

V obecném vzorci I může A znamenat zbytek 4- až

7- členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě obsahující atom kyslíku, takže A znamená dvojvazný zbytek, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, jako ethylenovou,

1,3-propylenovou, 1,4-butylenovou, 1,5-pentylenovou skupinu, přičemž 1 atom uhlíku je popřípadě substituován atomem kyslíku. Jako příklad 4- až 7-členných heterocyklických kruhů, tvořených zbytkem A spolu s atomem dusíku a atomem uhlíku, na něž je skupina A vázána, lze uvést azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, ·

oxazolidinovou, isoxazolidinovou, morfolinovou a azacykloheptanovou skupinu.

Výhodné jsou zvláště benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I, v němž X znamená CO, jde tedy o benzoxazepinony.

Velmi výhodné jsou benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I, v němž X znamená CO a R⁵, R^s a R⁷ jsou atomy vodíku a A znamená (CH₂)3.

Zvláště výhodné jsou benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I, kde X znamená CO, jeden nebo větší počet symbolů R¹, R², R³ a R⁴ znamená atom halogenu, s výhodou fluoru, R⁵, R⁶ a R⁷ znamenají atomy vodíku a A znamená (CH₂)3Specificky výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:

(R) -7-fluor-2,3,11,lla-tetrahydro-lH, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on, (S) -7 - fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-ÍH, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on, (S) -9-fluor-2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on, (R) -9-fluor-2,3,11,1la-tetrahydro-ÍH, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on, (S) -6-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on.

• · · • · · · · ···· ·

Benzoxazepinové deriváty podle vynálezu je možno připravit způsoby, které jsou v organické chemii obecně známé. Jde zvláště o způsoby, popsané v publikaci A. G. Schultz a další, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7828-7841 nebo o modifikace těchto způsobů.

Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I je například možno připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce II, kde X, A a R¹ až R⁷ mají svrchu uvedený význam, jakákoliv funkční skupina s atomem vodíku kyselé povahy je chráněna vhodnou ochrannou skupinou a Q znamená hydroxyskupinu, atom halogenu nebo Cl-C4alkyloxyskupinu, po uskutečnění cyklizace se jakékoliv ochranné skupiny odstraní. Cyklizací sloučenin, v nichž Q znamená atom halogenu nebo Cl-C4alkyloxyskupinu, je možno uskutečnit v přítomnosti baze, například hydridu sodíku nebo uhličitanu česného v rozpouštědle, například dimethylformamidu při teplotě 0 až 200 °C, s výhodou 25 až 150 °C. V případě sloučenin obecného vzorce II, v němž Q znamená hydroxyskupinu, je možno cyklizací uskutečnit za podmínek podle Mitsunoby, podle publikace Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1 s použitím trifenylfosfinu a dialkylazodikarboxylátu, například diisopropylazodikarboxylátu v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.

···♦ Α·« ·· ···

Vhodné ochranné skupiny pro funkční skupiny, které je zapotřebí dočasně chránit v průběhu syntézy, jsou známé například ze souhrnné publikace Wuts, P. G. M. a Greene, T. W. , Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, Wiley, New York, 1999.

R¹

(lil)

(IV)

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit kondenzací sloučenin obecného vzorce III, v němž R¹ až R⁴ a Q maj í svrchu uvedený význam a M znamená karboxylovou skupinu nebo její aktivovaný derivát, například ester nebo halogenid karboxylové kyseliny, s výhodou chlorid nebo bromid nebo M znamená sulfonylhalogenid, jako fluorid, chlorid nebo bromid, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁵ až R⁷ a A mají svrchu uvedený význam.

V případě, že M znamená zbytek karboxylové kyseliny, je možno uskutečnit kondenzační reakci, to znamená acylaci s použitím vazného činidla, například karbonyldiimidazolu, dicyklohexylkarbodiimidu a podobně v rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo dichlormethanu.

V případě, že M znamená zbytek halogenidů karboxylové kyseliny nebo sulfonylhalegenidu, je možno kondenzaci s aminoderivátem obecného vzorce IV uskutečnit v přítomnosti • · baze, například triethylaminu v rozpouštědle, například methylenchloridu.

V případě, že M znamená esterový derivát karboxylové kyseliny, je možno uskutečnit přímou kondenzaci s aminoderivátem obecného vzorce IV při vyšší teplotě, například 50 až 200 °C. Tuto kondenzaci je možno uskutečnit také při použití Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého podle publikace D. R. Earn a další, Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1329-34.

Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravit dvoustupňovým postupem v jediné nádobě tak, že se sloučenina obecného vzorce II, která vzniká kondenzací mezi sloučeninami obecného vzorce III a obecného vzorce IV z reakční směsi neizoluje, nýbrž se dále zpracovává působením baze za získání sloučenin obecného vzorce I .

(V)

Sloučeniny obecného vzorce II je také možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce V, v nichž R¹ až R⁵, X a A mají svrchu uvedený význam a T znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl nebo alkyloxyskupinu s Cl-C4alkylkovovým reakčním činidlem, například Grignardovým reakčním činidlem v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.

·· ··

Sloučeninu obecného vzorce II, v němž R⁶ znamená atom vodíku a R⁷ znamená Cl-C4alkyl, je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce V, v němž T znamená Cl-C4alkyl redukcí, například působením hydroborátu sodného v rozpouštědle, napříkald ethanolu.

Sloučeninu obecného vzorce V, v němž X znamená CO a T znamená alkyloxyskupinu, je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce III, v němž M znamená zbytek chloridu karboxylové kyseliny a z alkanolaminiminu, odvozeného od alkylglykolátu způsobem podle publikace D. E. Thurston a další, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 874-876.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III, v němž R¹ až R⁴, M a Q mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI, v němž R⁵, A a T mají svrchu uvedený význam při použití postupů, které byly uvedeny svrchu pro vazbu mezi sloučeninami obecného vzorce III a obecného vzorce IV.

HN (vi)

Sloučeniny obecného vzorce III, IV a VI je možno běžně získat nebo je možno je připravit postupy, uvedenými v literatuře nebo modifikacemi těchto postupů způsobem, v oboru známým.

·· · ♦ · • · · • ···· • · «

·· ·· • · ·· ·

Je také zřejmé, že různé sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit různými přeměnami funkčních skupin v některých ze substituentů R¹ až R⁴.

Například reakcí Cl-C4alkylalkoholu se sloučeninou obecného vzorce I, v němž X, A a R⁵ až R⁷ mají svrchu uvedený význam a v němž jeden ze symbolů R¹ až R⁴ znamená odštěpitelnou skupinu, například atom fluoru nebo chloru v přítomnosti baze, například hydridu sodíku, je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v nichž jeden ze symbolů R¹ až R⁴ znamená Cl-C4alkyloxyskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamenají skupinu CONR⁸R⁹ je možno připravit přeměnou sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamenají atom bromu nebo jodu na odpovídající ester karboxylové kyseliny při použití dvojvazného palladia, například dichlorbis(trifenylfosfin)palladia jako katalyzátoru při karbonylační reakci podle publikace A. Schoenberg a další, J. Org. Chem. 1974, 39, 3318. Zmýdelněním tohoto esteru na karboxylovou kyselinu, například při použití hydroxidu sodného ve směsi tetrahydrofuranu a vody s navázáním karboxylové kyseliny na amin obecného vzorce NHR⁸R⁹ například s použitím karbonyldiimidazolu jako vazného činidla se získají sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu CONR^SR⁹. Prekursor karboxylové kyseliny pro sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu CONR⁸R⁹, je možno připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamenají methylovou skupinu s použitím oxidačního činidla, například oxidu chromového. Sloučeniny • to ··· ·· • · • to to • ••to to • · ··· ·· to • ·· • · · to • ····· ··· ·· · obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu CONR⁸R⁹ je také možno připravit katalyzovanou karbonylací sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená atom bromu nebo jodu v přítomnosti aminu obecného vzorce NHR^SR⁹, katalyzovanou dvojvazným palladiem, například dichlorbis(trifenylfosfin)palladiem způsobem podle publikace A. Schoenberg a R. F. Heck, J. Org. Chem. 1974, 39, 3327.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená kyanoskupinu CN, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu CONH₂ dehydratací působením dehydratačního činidla, například oxychloridu fosforečného. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamenají skupinu CN, je také možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená atom bromu nebo jodu při použití kyanace, katalyzované kovovým palladiem způsobem podle publikace M. Alterman a A. Hallberg, J. Org. Chem. 2000, 65, 7984.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu NR⁸R⁹, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená atom fluoru nebo chloru tak, že se atom halogenu nahradí aminem obecného vzorce NHR^SR⁹. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu NR⁸R⁹ je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená atom chloru, bromu nebo jodu aminační reakcí, katalyzovanou • · · palladiem působením aminu obecného vzorce NHR⁸R⁹ způsobem podle publikace J. P. Wolfe a další, J. Org. Chem. 2000,

65, 1158. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden.nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu NR⁸R⁹ a jeden ze symbolů R⁸ nebo R⁹ znamená atom vodíku, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu NR⁸R⁹ a oba symboly R⁸ a R⁹ znamenají atomy vodíku alkylaci atomu dusíku působením alkylačního činidla obecného vzorce R⁹Y, kde Y znamená odštěpitelnou skupinu, jako alkyl nebo zbytek arylosulfonátu nebo atom chloru, bromu nebo jodu.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu NR⁸R⁹ a oba symboly R⁸ a R⁹ znamenají atomy vodíku, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamenají nitroskupinu redukcí, například redukcí působením vodíku, katalyzovanou palladiem. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamenají skupinu NR⁸COR¹⁰ je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu NHR⁸ působením acylačního činidla, například chloridu nebo anhydridu kyseliny, obsahující jeden až pět atomů uhlíku, například působením anhydridu kyseliny octové v rozpouštědle, například v pyridinu.

V případě, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, substituovaného 1 až 3 hydroxyskupinami zpracovává působením baze, například hydridu sodíku v rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu a alkylačním činidle obecného vzorce Cl-C4alkylY, kde Y má svrchu uvedený význam, vznikne sloučenina obecného vzorce

I, v němž A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě substituovaného 1 až 3 alkyloxyskupinami.

Ve sloučenině obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, substituovaného 1 až 3 hydroxyskupinami, je možno tyto hydroxyskupiny substituovat atomem halogenu působením halogenačního činidla, například trifluoridem diethylaminosíry DAST nebo kombinací tetrahalogenmethanu a trifenylfosfinu.

Obdobně sloučeninu obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek 4- až 5-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě substituovaného dvěma atomy halogenu na tomtéž atomu uhlíku, je možno připravit z odpovídajícího oxiderivátu působením halogenačního činidla, jako DAST.

Oxidací sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě substituovaného 1 až 3 hydroxyskupinami, působením oxidačního činidla, například v průběhu Swernovy oxidace, popsané v publikaci R. E. Ireland a D. W. Norbeck, J. Org. Chem. 1985, 50, 2198-2200, se získají sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě substituovaného 1 až 3 oxoskupinámi .

Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I a jejich soli obsahují alespoň jeden střed chirality a mohou proto existovat jako stereoisomery včetně enanciomerů a v některých případech také diastereomerů. Vynález zahrnuje uvedené stereoisomery a jednotlivé enanciomery R a S • ·

sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, a to v podstatě prosté druhého enanciomeru, to znamená s obsahem méně než 5 %, s výhodou méně než 2 % a zvláště méně než 1 % druhého enanciomeru a také racemické směsi, které obsahují vpodstatě stejné množství každého z enanciomerů. Mimoto jsou zahrnuty směsi enanciomerů v jakémkoliv poměru.

Vynález zahrnuje také asymetrickou syntézu, při níž je možno získat čisté stereoisomery známým způsobem, to znamená tak, že se vychází z chirálních meziproduktů, uskuteční se enancioselektivní enzymatická přeměna nebo se izomery dělí při použití chromatografie na chirálních prostředích. Tyto postupy jsou popsány například v souhrnné publikaci Chirality in Industry, vydavatel A. N. Collins,

G. N. Sheldrake a J. Crosby, 1992, John Willey. Specifické metody, aplikovatelné na stereoselektivní přípravu benzoxazepinových derivátů podle vynálezu jsou popsány v publikaci Schultz, A. G. a další, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7828-7841.

Farmaceuticky přijatelné soli je možno získat tak, že se na volnou sloučeninu obecného vzorce I působí anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou nebo sírovou nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina askorbová, citrónová, vinná, mléčná, maleinová, jablečná, fumarová, glykolová, jantarová, propionová, octová, methansulfonová a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatované formě i ve formě, solvatované farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol a podobně. Obecně jsou pro účely vynálezu ekvivalentní nesolvatované i solvatované formy.

• ·

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a popřípadě dalšími účinnými látkami. Pod pojmem „přijatelný se rozumí, že pomocná látka je kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a současně je neškodná pro příjemce. Farmaceutické prostředky zahrnují například prostředky pro perorální podání, podání pod jazyk, podání podkožní, nitrožilní, nitrosvalové, místní nebo rektální, zejména prostředky s obsahem jednotlivé dávky.

V případě perorálního podání mohou být prostředky v oddělených jednotkách, jako jsou tablety nebo kapsle a také v prášcích, granulátech, roztocích, suspenzích a podobně. V případě parenterálního podání mohou být farmaceutické prostředky podle vynálezu uloženy do jednotek s obsahem jednotlivé dávky nebo většího počtu dávek, například do ampulí nebo uzavřených lahviček, účinné látky mohou být také uloženy v lyofilízovaném stavu, v němž je zapotřebí přidat pouze kapalný sterilní nosič, například vodu, těsně před použitím prostředku.

Míšení s farmaceutickými pomocnými látkami je popsáno například v souhrnné publikaci Gennaro, A. R. a další, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. vydání, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, zvláště část 5, Pharmaceutical Manufacturing, účinná látka může být slisována na pevné lékové formy, jako jsou pilulky nebo tablety nebo může být uložena do kapslí nebo zpracována na čípky. Při použití farmaceuticky přijatelných kapalin je možno zpracovat účinnou látku na kapalné prostředky, • ·

například injekční prostředky ve formě roztoků, suspenzí, emulzí nebo ve formě spreje, určeného například pro podání na nosní sliznici.

Při výrobě pevných lékových forem se předpokládá použiti běžných přísad, jako jsou plniva, barviva, polymemí pojivá a podobně. Obecně je možno použít jakékoliv farmaceuticky přijatelné pomocné látky, které nenarušují funkci účinné látky. Vhodnými nosiči pro toto použití v případě pevných farmaceutických prostředků jsou například laktóza, škrob, deriváty celulózy a podobně a také směsi těchto látek ve vhodném množství. V případě parenterálního podání je možno použít vodné suspenze, izotonický roztok chloridu sodného a sterilní injekční roztoky, obsahující farmaceuticky přijatelná dispergační činidla a/nebo smáčedla, jako propylenglykol nebo butylenglykol.

Vynález zahrnuje také farmaceutické balení, to znamená farmaceutický prostředek v kombinaci s vhodným obalovým materiálem, obsahujícím instrukce pro použiti uloženého farmaceutického prostředku.

Benzoxazepinové deriváty podle vynálezu jsou stimulátory receptoru AMPA, jak je možno prokázat zvýšením proudu, vyvolaného aplikací glutamátu v případě přítomnosti benzoxazepinu podle vynálezu, jak je uvedeno v příkladu 30 a v tabulce I. Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčení neurologických a psychiatrických onemocnění v případech, kde je zapotřebí zvýšit synaptické odpovědi, zprostředkované receptory AMPA, jako tomu jev případě neurodegenerativních poruch, kognitivních dysfunkcí nebo poruch paměti a poruch schopnosti se učit, tak jak k tomu • ·

_ „ - ’ - »**» • · · · · » ·· »·· ·· · dochází při stárnutí, zlepšit je také možno poruchy pozornosti v případě poranění, po záchvatech mrtvice nebo epilepsie, v případě Alzheimerovy choroby, deprese, schizofrenie, psychotických poruch, úzkostných stavů, sexuálních dysfunkcí, autismu nebo je možno zlepšit poruchy nebo onemocnění u neurotiků, zejména po používání návykových látek nebo při alkoholové intoxikací.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být u člověka podávány v dávkách 0,001 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště 0,1 až 20 mg/kg.

Praktické provedení vynálezu bude osvěcleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (R)-7-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-IH, 5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on

K roztoku 1,0 g, 6,325 mmol kyseliny

2,5-dif luorbenzoové v 5 ml dimethylformamidu se přidá 1,07 g, 6,64 mmol 1,1'-karbonyldiimidazolu a roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se přidá 0,655 ml, 6,64 mmol (R) - ( -) -2-pyrrolidinmethanolu. Reakční směs se míchá přes noc pří teplotě místnosti, pak se opatrně přidá

0,507 g, 12,7 mmol 60% hydridu sodíku v minerálním oleji a směs se zahřívá 2 hodiny na 120 °C. Pak se reakční směs opatrně zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá surový produkt. Rozetřením s etherem a filtrací se získá 0,29 g produktu.

Teplota tání 85 až 86 °C, EIMS: m/z = 222,2 [M+H] ⁺

Příklad 2 (S) -7-fluor-2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on

Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1, při použití (S)-( + )-2-pyrrolidinmethanolu.

Teplota tání 80 až 82 °C, EIMS: m/z = 222,2 [M+H]⁺

Příklad 3

Způsobem podle příkladu 1 je možno připravit také následující sloučeniny:

3A: (R)-9-fluor-2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny

2,3-difluorbenzoové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání 94 až 95 °C, EIMS: m/z = 222,1 [M+H]⁺

3B: (S)-9-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny • ·

2,3-dif luorbenzoové a (S)-( + )-2-pyrrolidinmethanolu . Teplota tání 92 až 93 °C, EIMS: m/z = 222,2 [M+H] ⁺

3C : (R) -8-trifluormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H, 5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny 2-fluor-4-trifluoromethylbenzoové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu.

Teplota tání 92 až 94 °C, EIMS: m/z = 272,2 [M+H] ⁺

3D : (S) - 8-trifluormethyl-2,3,11,1la-tetrahydro-1H, 5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny 2-fluor-4-trifluoromethylbenzoové a (S)-( + )-2-pyrrolidinmethanolu.

Teplota tání 95 až 96 °C, EIMS: m/z = 272,1 [M+H]⁺

3E: (R)- 6 - fluor-2,3,11,11a-tetrahydro - 1H, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny

2.6- difluorbenzoové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu.

Teplota tání 146 až 148 °C, EIMS: m/z = 222,2 [M+H]⁺

3F: (S)-8-chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny

2.6- dichlorbenzoové a (S)-( + )-2-pyrrolidinmethanolu.

Teplota tání 105 až 106 °C, EIMS: m/z = 238,2 [M+H]⁺

3G: (S)-7-chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H, 5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepín-5-on se připraví z kyseliny

2,5-dichlorbenzoové a (S)-( + )-2-pyrrolidinmethanolu . Teplota tání 124 až 126 °C, EIMS: m/z = 238 [M+H]⁺

3H: ( + )-3-fluor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4]benzoxazepin-12-on se připraví z kyseliny ·

• « · • · · · · • ·

2,5-difluorbenzoové a 2-piperidinmethanolu, produkt se izoluje ve formě gumy. EIMS: m/z = 236 [M+H]⁺

31: (R) - 7 - brom-2,3,11,11a-tetrahydro- 1H, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny

5-brom-2-chlorbenzoové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání 115 až 116 °C, EIMS: m/z = 284 [M+H]⁺

J: (S) -7-brom-2,3,11,11a-tetrahydro - 1H, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny

5-brom-2-chlorbenzoové a (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání 115 až 116 °C, EIMS: m/z = 284 [M+H]⁺

3K: (R) - 7-nitro-2,3,11,11a-tetrahydro - 1H, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny

5-nitro-2-chlorbenzoové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání 169 až 170 °C, EIMS: m/z = 249 [M+H]⁺

3L: (S) - 7-nitro-2,3 , 11,11a-tetrahydro - 1H, 5H-pyrrolo[2,1-0][1,4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny

5-nitro-2-chlorbenzoové a (S) -( + ) -2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání 170 až 171 °C, EIMS: m/z = 249 [M+H] ⁺

Příklad 4 (R)-8-chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on

K roztoku 1,21 g, 6,325 mmol kyseliny

2,4-dichlorbenzoové v 5 ml dimethylf ormamidu se přidá 1,1'-karbonyldiimidazolu a roztok se míchá 1 hodinu a pak se přidá 0,655 ml, 6,64 mmol (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se čistí • · • ♦ « · • · · chromatografii na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije 5% methanol v dichlormethanu, čímž se jako meziprodukt získá amid, jehož vlastnosti nebyly stanoveny a který se přímo použije v následujícím stupni. K roztoku 0,6 g tohoto amidu v dimethylformamidu se přidá 1,5 g uhličitanu česného. Směs se 2 hodiny zahřívá na 150 °C a pak se zchladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Výsledný čirý olej stáním krystalizuje a rozetře se s heptanem. Filtrací se získá 0,22 g produktu s teplotou tání 92 až 94 °C.

EIMS: m/z = 238,1 [M+H] ⁺

Příklad 5

Způsobem podle příkladu 4 je možno připravit také (S)-8-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on z kyseliny 2,4-difluorbenzoové a a (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu.

Teplota tání 75 až 76 °C, EIMS: m/z = 222,2 [M+H]⁺

Příklad 6 ( + )-3 -fluormethyl-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4]benzoxazepin-12-on

K roztoku 1,31 g, 6,325 mmol kyseliny 2-fluor-4-(trifluormethyl)benzoové v 5 ml dimethylformamidu se přidá 1,08 g, 6,64 mmol 1,1'-karbonyldiimidazolu a roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se přidá 0,765 g, 6,64 mmol 2-piperidinmethanolu. Reakční směs se míchá přes

• » · • · 4 « • 4 · · 4

4 4 • · 4 noc při teplotě místnosti, pak se přidá 4,12 g uhličitanu česného a směs se 4 hodiny zahřívá na 120 °C. Pak se směs zředí vodou a produkt se extrahuje ethylacetátem a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který se nechá krystalizovat z 5% etheru v heptanu za vzniku 0,83 g produktu s teplotou tání 103 až 104 °C. EIMS: m/z = 286 [M+H]⁺

Příklad 7

Způsobem podle příkladu 6 je možno připravit také následující sloučeniny:

7A: (±) -4 - fluor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4]benzoxazepin-12-on se získá z kyseliny

2.3- difluorbenzoové a 2-piperidinmethanolu ve formě gumy. EIMS: m/z = 235,8 [M+H] ⁺

7B: (±)-3 - fluor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4]benzoxazepin-12-on se získá z kyseliny

2.4- difluorbenzoové a 2-piperidinmethanolu ve formě gumy. EIMS: m/z = 236,2 [M+H]⁺

7C: (±)-1-fluor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4]benzoxazepin-12-on se získá z kyseliny

2,6-difluorbenzoové a 2-piperidinmethanolu. Teplota tání 133 až 134 °C, EIMS: m/z = 235,8 [M+H]⁺

Příklad 8 (S) - 9-chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on ·· · ·· ♦ · «· » · · ♦ · · · • · · · · • · · · ···· ··· ·* ··· «·

K roztoku 2,2 g, 11,4 mmol 3-chlor-2-fluorbenzoylchloridu v 5 ml dimethylformamidu se přidá 1,7 ml, 11,7 mmol triethylaminu a 1,13 ml, 11,4 mmol (S)-(+)-2pyrrolidinmethanolu. Směs se 1 hodinu míchá, pak se přidá 7,4 g, 22,7 mmol uhličitanu česného a reakční směs se 5 hodin zahřívá na 120 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se použije 5% methanol v dichlormethanu. Po odstranění rozpouštědla krystalizuje čistý amid, ke směsi se přidá směs heptanu a etheru a izoluje se 0,26 g produktu s teplotou tání 89 až 90 °C. EIMS: m/z = 238 [M+H] ⁺

Příklad 9

Způsobem podle příkladu 8 je možno připravit také následující sloučeniny:

9A: (S)- 6 - fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-ΙΗ,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on se získá z

2.6- difluorbenzoylchloridu a (S) -(+ )-2-pyrrolidinmethanolu.

Teplota tání 149 až 150 °C, EIMS: m/z = 222,2 [M+H]⁺

9B: (S)-6-chlor-2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on se získá z

2.6- dichlorbenzoylchloridu a (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu.

Teplota tání 113 až 115 °C, EIMS: m/z = 238,2 [M+H]⁺

9C: (S)- 6-trifluormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on se získá z 2 - fluor-6-trifluormethylbenzoylchloridu a (S)-( + )-2• · • 9 · ·

-pyrro1i di nmet hano1u.

Teplota tání 175 až 176 °C, EIMS: m/z = 272,2 [M+H] ⁺

9D: (S)-7-trifluormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on se získá z 2-fluor-5-trifluormethylbenzoylchloridu a (S)-( + )-2-pyrrolidinmethanolu.

Teplota tání 120 až 121 °C, EIMS: m/z = 272,4 [M+H]⁺

9E: (S)-8,9-difluormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on se získá z kyseliny

2,3,4-trifluorbenzoové a (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání 142 až 143 °C, EIMS: m/z = 272,2 [M+H]⁺

Příklad 10 (S)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzthiaoxazepin-5-dioxid

K roztoku 1,7 g, 8,8 mmol 2-fluorbenzensulfonylchloridu v 50 ml methylenchloridu se přidá 1,8 ml, 12,9 mmol triethylaminu a 1,07 ml, 10,7 mmol (S)-( + )-2-pyrrolidinmethanolu. Směs se míchá 7 hodin, pak se zředí methylenchloridem, promyje se 2M kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá surový sulfonamid, který se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a přidá se 1,0 g 60% hydridu sodíku v minerálním oleji. Směs se míchá přes noc a pak se rozpouštědlo odpaří a produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, čímž se získá produkt ve formě gumy. ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,93-2,00 (m, 3H), 2,20-2,27 (m,

1H) , 3,05-3,09 (m, 1H) , 3,58-3,63 (m, 1H) , 3,94 (dd, 1H) ,

Φ · • · φ • ·· ·φ

4,18-4,21 (m, 1Η), 4,76 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), EIMS: m/z = 240 [M+H] ⁺

Příklad 11 (S)-8-methoxy-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on

Roztok 0,5 g, 2,14 mmol (S)-8-fluor-2,3,ll,lla-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-onu, připraveného podle příkladu 5A a 0,244 g, 4,52 mmol methoxidu sodíku ve 2 ml dimethylformamidu se 3 hodiny zahřívá 110 °C. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 5% methanol v dichlormethanu, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 104 až 106 °C.

EIMS: m/z = 234 [M+H]⁺

Příklad 12 (S)-8-(1-pyrrolo)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-onhydrochlorid

Roztok 0,5 g, 2,14 mmol (S)-8-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-onu, připraveného podle příkladu 5A v 1 ml pyrrolídinu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 5% methanol v dichlormethanu a surový produkt se nechá krystalizovat z 5% dichlormethanu v etheru. Čistý produkt se rozpustí v dichlormethanu a • ftft « · · · ♦

převede se na hydrochlorid působením HCl v etheru, načež se přidá další ether k vysrážení 0,18 g produktu s teplotou tání 169 až 176 °C. EIMS: m/z = 273 [M+H] ⁺

Příklad 13 (S)-7-amino-2,3,11,11a-tetrahydro-1H, 5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on

Roztok 7,4 g (S)-7-nitro-2,3,11, lla-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-onu, připraveného podle příkladu 3L ve 100 ml ethanolu a 50 ml methanolu se hydrogenuj e v přítomnosti 10% palladia na aktivovaném uhlí při tlaku vodíku 0,2 MPa tak dlouho, až se přestane přijímat vodík. Směs se zfiltruje k odstranění katalyzátoru a pak se odpaří do sucha ve vakuu. Surový produkt se nechá projít krátkým sloupcem oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije 10% methanol v dichlormethanu, čímž se získá 6,1 g produktu. EIMS: m/z = 219 [M+H]⁺

Příklad 14 (S) -N- (2,3,11,1 la-tetrahydro-5-oxo-1H, 5H-pyrrolo[2,1-a] [1,4]benzoxazepin-7-yl) acetamid

Roztok 2,29 mmol sloučeniny z příkladu 13 v 0,237 ml, 2,5 mmol anhydridu kyseliny octové a 5 ml pyridinu se nechá stát přes noc při teplotě místností. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší ♦ »

síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se nechá krystalizovat z 5% díchlormethanu v heptanu, čímž se získá 140 mg produktu s teplotou tání 185 až 187 °C.

EIMS: m/z = 261 [M+H] ⁺

Příklad 15 (S) -7- (piperidinkarbonyl) -2,3,11,11a-tetrahydro-IH, 5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on

Roztok 0,56 g, 2 mmol (S)-7-brom-2,3,11,11a-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-5-onu, připraveného způsobem podle příkladu 3J, 2 ml piperidinu a 63 mg dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (II) se zahřívá přes noc v atmosféře oxidu uhelnatého na teplotu 110 °C. Pak se směs odpaří a odparek se dělí mezi vodu a dichlormethan, organická vrstva se odpaří a produkt se čisti chromatografií, jako eluční činidlo se užije 5% methanol v díchlormethanu, krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru se získá 400 mg produktu s teplotou tání 140 až 140,5 °C. EIMS: m/z = 315 [M+H]⁺

Příklad 16

Způsobem podle příkladu 15 je možno připravit také následující sloučeniny:

• » · ♦

· • · ·· ·· ·

9 9 9 • · ·9999

9 9

9

16A: (S)-7-(morfolinkarbonyl)-2,3,11, lla-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on

Produkt se připraví při použití morfolinu místo piperidinu jako reakční složky. Produkt má teplotu tání 158 až 161 °C. EIMS: m/z = 317 [M+H] ⁺

16B: (S)-7-(N-piperazinkarbonyl) -2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepín-5-on

Výsledný produkt se získá při použití N-ethylpiperazinu místo piperidinu jako reakční složky a izoluje se ve formě hydrochloridu krystalizací ze směsí acetonu a etheru. Teplota tání je vyšší než 200 °C.

EIMS: m/z = 344 [M+H]⁺

Příklad 17

17A: (S)-7-(aminokarbonyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepín-5-on

K roztoku 5 g, 17,76 mmol (S)-7-brom-2,3,ll,lla-tetrahydro-ΙΗ,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4] benzoxazepin-5-onu, připraveného podle příkladu 3J v 80 ml dimethylsulfoxidu se přidá 225 mg, 1 mmol octanu paladnatého, 413 mg, 1 mmol 1,3-bis(difenylfosfin)propanu, 3 ml, 36 mmol triethylaminu a 4 ml methanolu. Směs se míchá pod argonem tak dlouho, až se rozpustí všechny pevné látky, pak se reakční nádoba několikrát propláchne oxidem uhelnatým a uloží do atmosféry oxidu uhelnatého. Pak se směs zahřívá přes noc za míchání na 100 °C. Pak se přidají další podíly 0,500 mmol octanu paladnatého a 0,50 mmol 1,3-bis(difenylfosfin)propanu a ·· φ φ φ

Φ • φφφ

φ φ φ φ • φ φ • φφφ • φφφφφ • · φ směs se ještě 6 hodin míchá při 100 °C. Po zchlazení směsi se přidá 200 ml vody a vodní roztok se extrahuje 3 x 75 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný hnědý olej se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije ethylacetát. Dalším čištěním překrystalováním z diethyletheru se získá 3,13 g methyl- (S) - 2,3,11, lla-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4] benzoxazepin-5-on-7-karboxylátu ve formě bílé krystalické látky.

K roztoku 2,54 g, 9,73 mmol tohoto methylesteru ve 40 ml methanolu se přidá 12 ml 4M hydroxidu sodného. Směs se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a vodný roztok se okyselí 1M vodným roztokem HCl. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 2,39 g kyseliny (S)-2,3,11,11a-tetrahydro-ΙΗ,5H-pyrrolo- [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on-7-karboxylové jako špinavě bílé pevné látky.

2,38 g, 9,64 mmol svrchu získané kyseliny karboxylové v 10 ml thionylchloridu se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se přebytek thionylchloridu odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2,56 g chloridu kyseliny (S) -2,3,11,11a-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on-7-karboxylové jako bledě žlutá pevná látka.

Roztok 1,02 g, 3,85 mmol získaného chloridu kyseliny v 8 ml dichlormethanu se přidá k 5 ml míchaného 38% vodného roztoku amoniaku. Směs se 20 hodin míchá a pak se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Bílá sraženina, • * · · • ···· ···· která se vytvoří, se odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 886 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 287 až 290 °C. EIMS: m/z = 247,4 [M+H] ⁺

17B : (R) - 7-(aminokarbonyl)-2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ,5H-pyrrolo-[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on se připraví způsobem podle příkladu 18A, přičemž se vychází z materiálu, připraveného v příkladu 31. Teplota tání produktu je 290 až 295 °C. EIMS: m/z = 247,2 [M+H]⁺

Příklad 18 (R) -7- (methylaminokarbonyl) -2,3,11, lla-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo- [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on

Roztok 0,330 g, 1,24 mmol chloridu kyseliny (R) - 2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on-7-karboxylové, připravené způsobem podle příkladu 17A z materiálu, popsaného v příkladu 31 ve 3 ml dichlormethanu se po kapkách za míchání přidá k 10% roztoku methylaminu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá ještě 1 hodiny pří teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a roztok se promyje 2krát 2 0 ml 0,5 M HC1. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Krystalizací surového produktu ze směsi ethylacetátu a diethyletheru se získá 0,262 g výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 186 až 189 °C. EIMS: m/z = 261,0 [M+H]⁺

Příklad 19 (R)-7-kyano-2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on ·· · • · ·

« · · · • · * ·· ·

K míchanému roztoku 1., 57 mmol sloučeniny z příkladu 17B v 5 ml dimethylformamidu se pod dusíkem přidá 731 μΐ, 7,85 mmol oxychloridu fosforitého. Směs se míchá půl hodiny při 80 °C. Po zchlazení se přidá 20 ml vody, směs se míchá, přičemž se vytvoří bílá sraženina. Tato sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší ve vakuu, čímž se získá 261 mg produktu s teplotou tání 164 až 165 °C.

EIMS: m/z = 229,0 [M+H] ⁺

Příklad 20

20A: (11R,llaS)-ll-ethyl-2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ,5Hpyrrolo-[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on

K 10 g, 63,9 mmol kyseliny 2-chlorbenzoové ve 100 ml dimethylformamidu se pod dusíkem přidá 10,9 g, 67,1 mmol karbonyldiimidazolu a roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá 7,56 ml, 76,6 mmol (S)-(+)-2-pyrrolidínmethanolu a směs se míchá 18 hodin při 40 °C.

Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije 50% až 75% ethylacetát v heptanu, čímž se získá 10,2 g (S)-1-(2-chlorbenzoyl)-2 -pyrrolidinmethanolu, který se přímo užije v následujícím stupni.

ml tetrahydrofuranu se za míchání zchladí na -60 °C a přidá se 1,15 ml, 13,2 mmol oxalylchloridu. Pak se po kapkách přidá 0,98 ml, 13,8 mmol dimethylsulfoxidu. Směs se míchá 20 minut a pak se přidá roztok 3,0 g, 12,5 mmol 1-(2-chlorbenzoyl)-2-pyrrolidmethanolu ve 24 ml tetrahydrofuranu po kapkách v průběhu 15 minut. Po dalších 15 minutách se ke směsi přidá 7,0 ml, 50,1 mmol triethylaminu. Směs se krátce zahřeje na 0 °C a pak se • · • to to · to < · · · to · • · · ·· » znovu zchladl až na -78 °C. K energicky míchané reakční směsi se pak po kapkách přidá 16,7 ml, 50,1 mmol 3,0 M roztoku ethylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Reakční směs se na 1 hodinu zahřeje na -40 °C, pak se znovu zchladí na -78 °C a opatrně se přidá 5 ml ethanolu a pak ještě nasycený roztok chloridu amonného. Směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a extrahuje se přibližně 150 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá surový (2S, ccRS)-1-(2-chlorbenzoyl)-a-ethyl-2-pyrrolidinmethanol jako směs diastereomerů. Surový produkt se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu pod dusíkem. Pak se po jednotlivých podílech přidá 1,0 g, 25,0 mmol 60% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji.

Reakční směs se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se 5 hodin zahřívá na 120 °C, pak se teplota na dalších 16 hodin sníží na 80 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, reakce se zastaví přidáním 10 ml methanolu a směs se ještě 10 minut míchá.

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml vody a roztok se extrahuje 2 x 50 ml dichlormethanu, čímž se získá surová směs diastereoisomerů v poměru přibližně 3:70. Rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, při níž se jako eluční činidlo užije 0% až 80% ethylacetát v heptanu, se získá 80 mg produktu ve formě bezbarvého oleje. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 4,24 (1H, dt, J

10,5, 2,3 Hz, 11-H), EIMS: m/z = 232 [M+H] ⁺

2OB: (11S, llaS)-ll-ethyl-2,3,11,lla-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzoxazepín-5-on

Další elucí směsi, připravené v příkladu 20A, se získá výsledný produkt, který se nechá překrystalovat ze směsi

···· ··· ethylacetátu. a heptanu, čímž se získá produkt jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 118 až 119 °C.

(400 MHz, CDC1₃) δ 4,04 (1H, td, J 9,8, 2,5 Hz,

11-H), EIMS: m/z = 232 [M+H]⁺

Přiklad 21

21A: (6RS, 6aSR) -2-brom-6-methyl-6,6a, 7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido- [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-12-on

O

Br·

Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 20A při použití kyseliny 5-brom-2-chlorbenzoové, (RS)-2-piperidinmethanolu a methylmagnesiumbromidu a má teplotu tání 105 až 106 °C. EIMS: m/z = 312 [M+H] ⁺

21B: (6RS, 6aRS) -2-brom-6-methyl-6,6a, 7,8,9,10-hexahydro- 12H-pyrido- [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-12 - on

Tento enanciomer se získá další elucí směsi z příkladu 21A, získaný produkt má teplotu tání 105 až 107 °C.

EIMS: m/z = 312 [M+H]⁺

Příklad 22

6,6a-dihydro-12H-morfolino- [3,4-c] [1,4] benzoxazepin-12 - on ···· « 9 ·· ··· • · • · · • ···· • · · ·· ·

Roztok 4,035 g, 30,8 mmol kyseliny morfolin-3-karboxylové ve 250 ml se nasytí plynným chlorovodíkem a pak se týden míchá. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se alkalizuje na pH přibližně 10 přidáním hydrogenuhličitanu sodného a uhličitanu sodného. Pak se směs 7krát extrahuje dichlormethanem, extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 746 mg ethylmorfolin-3-karboxylátu.

EIMS: m/z = 260,4 [M+H]⁺. Tento esterový derivát se opatrně smísí s 9,4 ml, 9,4 mmol 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku a po smísení se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 5 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a opatrně se po kapkách přidává voda za chlazení ledem, pak se směs zfiltruje a promyje se dichlormethanem.

Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 409 mg

-(hydroxymethyl)morfolinu. EIMS: m/z = 118,2 [M+H] ⁺

K roztoku 345 mg, 2,95 mmol 3 -(hydroxymethyl)morfolinu v 10 ml dichlormethanu se opatrně přidá 0,35 ml, 2,95 mmol 2-fluorbenzoylchloridu a 0,62 ml, 4,42 mmol triethylaminu a reakční směs se půl hodiny míchá. K produktu se přidá 10 ml 4N NaOH, aby došlo k hydrolýze jakéhokoliv esteru a organická vrstva se 2krát extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na olej, který se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:0 až 9:1, čímž se získá 165 mg, 0,69 mmol 4 -(2-florbenzoyl)-3 -(hydroxymethyl)morfolinu. EIMS: m/z = 240,2 [M+H] ⁺ . Tento produkt se spolu s 0,544 g uhličitanu česného zahřívá v 10 ml dimethylformamidu na 120 °C pod dusíkem celkem • · · ( • · · ··<

► ·· ··· hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se 3krát extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá surová pevná látka, která se čisti rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije ether, čímž se získá 77 mg produktu s teplotou tání 105 až 107 °C.

EIMS: m/z = 220,2 [M+H] ⁺ .

Příklad 23 (S) -1,2,10, lOa-tetrahydroazetidinyl[2,1-c][1,4]benzoxazepin-4-on

1,35 ml, 12 mmol N-methylmorfolinu se za míchání přidá k roztoku 1,08 g, 10 mmol kyseliny (S)-azetidin-2-karboxylové a 3,03 g, 14 mmol diterc.butyldikarbonátu ve 3 0 ml směsi 1,4-dioxanu a vody v poměru 1:1, zchlazené na 0 °C. Výsledná směs se míchá 18 hodin, přičemž teplota se pomalu nechá stoupnout na teplotu místnosti. Pak se přidá 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zchlazeného na 5 °C a směs se promyje 3 x 75 ml ethylacetátu. Vodná fáze se okyselí na pH 3 přidáním hydrogensíránu draselného. Pak se vodná fáze extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,15 g kyseliny • · (S) -N-terc . butoxykarobnylazetidin-2-karboxylové ve formě viskózního oleje. EIMS: m/z = 201 [M+H]⁺. K míchanému, roztoku této karboxylové kyseliny v bezvodém tetrahydrofuranu, zchlazenému na teplotu nižší než 5 °C se pod dusíkem pomalu za míchání přidá 3 5 ml, 3 5 mmol IM roztoku komplexu boranu a THF. Reakční směs se míchá ještě 18 hodin, v průběhu této doby se teplota nechá pomalu stoupnout na teplotu místnosti. Pak se po kapkách přidá 10 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a zbývající suspenze se extrahuje 3 x 75 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá ve výtěžku 74 % celkem 1,48 g (S)-N-terc .butoxykarbonyl-2-hydroxymethylazetidinu ve formě viskózního oleje, m/z = [M+Na] ⁺ 210.

ml kyseliny trif luoroctové v 5 ml dichlormethanu se přidá za míchání k roztoku 1,17 g, 6,25 mmol (S)-N-terc.butoxykarbonylazetidin-2-ylmethanolu v 8 ml dichlormethanu, zchlazenému na přibližně 5 °C pod dusíkem. Reakční směs se 18 hodin míchá, v průběhu této doby se teplota nechá pomalu stoupnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo a přebytek kyseliny se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,26 g (S)-2-hydroxymethylazetídintrifluoracetátu ve formě viskózního oleje. 0,61 ml, 4,38 mmol triethylaminu se pomalu přidá k roztoku 0,19 g, 0,94 mmol (S)-2-hydroxymethylazetídintrifluoracetátu a 0,16 ml,

1,3 0 mmol 2-fluorbenzoylchloridu v 8 ml dichlormethanu pod dusíkem, zchlazenému na přibližně 5 °C. Reakční směs se míchá 18 hodin, v průběhu této doby se teplota nechá pomalu stoupnout na teplotu místnosti. Přidá se 15 ml vody a 20 ml dichlormethanu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje 20 ml dichlormethanu, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C v poměru 1:1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,15 g, 0,72 mmol (S)-N-(2-fluorbenzoyl)-2-hydroxymethylazetidinu jako viskózního oleje.

EIMS: m/z = 192 [ (M+H) -H₂0] ⁺.

Tento surový produkt se rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a za míchání se k roztoku přidá 0,28 g, 0,87 mmol uhličitanu česného. Teplota se zvýší na 110 °C a reakční směs se ještě 18 hodin míchá. Po zchlazení se dimethylformamid odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 20 ml vody a roztok se extrahuje 2 x 25 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C v poměru 4:1 jak elučního činidla, čímž se získá 50 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 148 až 149 °C. ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 2,11-2,17 (m,

2H), 2,54-2,58	(m,	2H) , 4,07-4,16 (m, 1H) , 4,19 (dd,	1H) ,
4,28-4,32 (m,	1H) ,	4,45 (dd, 1H) , 4,65-4,79 (m, 1H) ,	6,97
(d, 1H), 7,05	(dd,	1H) , 7,38 (ddd, 1H) , 8,11 (dd, 1H)	!

EIMS: m/z = 190 [M+H]⁺.

Příklad 24

2,11, lla-trihydro-3,3-dimethyloxazolidinyl[2,1-c][1,4]benzoxazepin-4-on

O

9,54 ml, 0,10 mol 2-amino-2-methyl-1-propanolu se za míchání přidá k 21 ml, 0,10 mol 50% roztoku ethylglyoxylátu v toluenu ve 100 ml díchlormethanu v přítomnosti molekulového síta 4A. Reakční směs se 16 hodin míchá pod dusíkem, pak se systém zfiltruje přes prostředek Dicalite^R a filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 17,0 g ethylesteru kyseliny (1,1 -dimethyl-2-hydroxyethylimino)octové ve formě oleje. EIMS: m/z = 174 [M+H]⁺. K míchanému roztoku 0,87 g,

5,0 mmol svrchu uvedeného ethylesteru se za míchání přidá 0,60 ml, 5,0 mmol 2-fluorbenzoylchloridu a pak ještě 0,96 ml, 12,0 mmol v 8 ml díchlormethanu při chlazení na přibližně 5 °C pod dusíkem. Po 1,5 hodinách se přidá 20 ml vody, vrstvy se oddělí a vodná fáze se promyje 3 0 ml díchlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití díchlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 0,64 g ethylesteru kyseliny 3-(2-fluorbenzoyl)-4,4-dimethyloxazolidin-2-karboxylové ve formě oleje.

EIMS: m/z = 296 [M+H]⁺.

K míchanému roztoku 0,47 g, 1,58 mmol ethylesteru kyseliny 3 -(2 -fluorbenzoyl)-4,4-dimethyloxazolidin-2-karboxylové v 5 ml bezvodého diethyletheru se přidá přebytek hydroborátu lithného. Pak se přidá ještě 8 ml bezvodého toluenu a směs se zahřívá na 100 °C. Po 2 hodinách se diethylether oddestiluje způsobem podle publikace H. C. Brown a další, J. Org. Chem. 1982, 47(24), 4702. Po 6 hodinách zahřívání se směs nechá zchladnout a toluen se odpaří ve vakuu. Pak se přidá ještě 8 ml vodné • « » • · · · ·

kyseliny (5N HC1:H₃O = 1:3 objemový poměr) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá uhličitan draselný až do nasycení vodného roztoku, který se pak extrahuje 2x2 5 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití dichlormethanu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 0,30 g ( + ) - 3- (2-fluorbenzoyl) -4,4-dimethyl-2-hydroxymethyloxazolidinu ve formě viskózního oleje. EIMS: m/z = 254 [M+H] ⁺.

K míchanému roztoku 0,31 g, 1,23 mmol uvedeného oxazolidínu v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,60 g, 1,85 mmol uhličitanu česného. Reakční směs se zahřeje na 130 °C a míchá se 18 hodin. Po zchlazení se dimethylf ormamid odpaří ve vakuu, k odparku se přidá 10 ml vody a roztok se extrahuje 3x3 0 ml dichlormethanu.

Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,2 3 g produktu jako bílá voskovítá pevná látka s teplotou tání 65,5 až 66,5 °C. ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,59 (s,

3H) , 1,64 (s, 3H) , 3,76 (d, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 4,02 (dd,

1H) 4,54 (dd, 1H) , 5,18 (dd, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 7,08 (ddd, 1H) , 7,36 (ddd, 1H) , 8,06 (dd, 1H) , EIMS: m/z = 234 [M+H]⁺.

Příklad 25 (2R, llaS) -2 - hydroxy-2,3,11, lla-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on

K míchané suspenzi 3,67 g, 23,9 mmol (3R,5S)-3- hydroxy-5-hydroxymethylpyrrolidinu podle M. W. Reed a další J. Med. Chem., 1995, 38, 4587-4596 a 9,3 ml, 52,58 mmol diisopropylethylaminu ve 3 0 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem po kapkách přidá 3,8 g, 23,9 mmol 2 -fluorbenzoylchloridu, přičemž teplota se udržuje pod 25 °C pomocí ledové lázně. Pak se směs míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná směs se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, roztok se promyje 2x5 0 ml vody a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se užije směs methanolu a dichlormethanu 1:9, čímž se získá 5,2 g amidu jako meziproduktu ve formě bezbarvého oleje. EIMS: m/z = 240,2 [M+H]⁺. 21,76 mmol tohoto amidu se uvede do suspenze v 70 ml dimethylformamidu, přidá se 8,5 g, 2 6,1 mmol uhličitanu česného a suspenze se 16 hodin míchá pod dusíkem při 110 °C. Pak se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 80 ml vody a vodná vrstva se zpětně extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 2x50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se dále čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se použije 7% methanol v methylenchloridu, čímž se získá 2,2 g produktu ve formě bílé krystalické pevné látky. ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ * ·

2,75 až 2,87 (m, IH), 2,02 (d, IH), 2,2 až 2,30 (m, IH),

3,857 (d, 2H), 4,03 až 4,07 (m, IH), 4,24 (q, IH), 4,48 (d, IH) , 4,55 (s, IH) , 6,97 (d, IH), 7,06 (t, IH) , 7,36 (t,

IH) , 8,109 (t, IH) , EIMS: m/z = 220,2 [M+H]⁺.

Přiklad 26 (2R, llaS)-2-fluor-2,3,11,lla-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4] benzoxazepin-5-on

Roztok 200 mg, 0,91 mmol sloučeniny z příkladu 25 v 10 ml bezvodého ethylacetátu se zchladí na -50 °C a pak se po kapkách přidá 191 mg, 1,19 mmol fluoridu diethylaminosíry. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -50 °C a pak se nechá pomalu zteplat na teplotu místností v průběhu 3 hodin. Pak se směs vlije do 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a přidá se ještě 50 ml ethylacetátu. Po důkladném promíchání se organická vrstva oddělí, postupně se promyje 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí rychlou chromatografií, čímž se získá 6 0 mg výsledného produktu jako bledě žlutá krystalická pevná látka. ¹H-NMR (CDC1₃) δ 2,13 až 2,48 (m, 2H), 3,79 (qd, IH), 4,09 (t, IH), 4,25 až 4,35 (m, 2H),

4,43 až 4,49 (m, IH) , 5,333 (d, IH) , 7,04 (d, IH) , 7,15 (t,

1H) , 7,41 (dd, 1H) , 7,88 (dd, 1H) , EIMS: m/z = 222,2 [M+H] ⁺ .

Příklad 27 (S) - 2 -oxo-2,3,11, lla-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on

K míchanému roztoku 0,52 ml, 5,94 mmol oxalylchloridu v 15 ml bezvodého dichlormethanu, zchlazenému na -78 °C se přidá roztok 0,81 ml, 11,42 mmol dimethylsulfoxidu ve 2 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se ještě 10 minut míchá a pak se po kapkách přidá roztok 1 g sloučeniny z příkladu 25 (4,57 mmol) v 10 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se ještě 15 minut míchá a pak se přidá 3,8 ml, 2 7,3 mmol triethylaminu. Pak se směs míchá ještě 10 minut při teplotě -78 °C, načež se nechá zteplat na 0 °C a přidá se 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Po důkladném promíchání se organická vrstva oddělí, postupně se promyje 50 ml 1M HCl a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí rychlou chromatografíi, jako eluční činidlo se použije 3% methanol v methylenchloridu, čímž se získá 220 mg produktu, který se nechá překrystalovat z co nejmenšího množství horkého ethylacetátu. ¹H-NMR (CDC1₃) δ 2,41 (dd, 1H) , 2,87 až 2,93 (m, 1H) , 4,15 až 4,33 (m, 3H) , 4,45 až 4,49 (m, 2H) , 7,06 (d, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,44 (dd, 1H) , 8,03 (dd, 1H) .

····

EIMS: m/z = 218,4 [M+H]⁺.

Příklad 28 (2S) - 2,2 - dif luor-2,3,11,11a-tetrahydro - 1H, 5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on

K roztoku sloučeniny, připravené v příkladu 27 v 5 ml methylenchloridu se přidá 245 mg, 1,5 mmol fluoridu diethylaminosíry. Reakční směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti, pak se reakce zastaví přidáním ledu a reakční směs se promyje 10 ml vody a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření směsi a čistění surového produktu rychlou chromatografií, při níž se jako eluční činidlo použije směs methylenchloridu a etheru 19:1, se získá 63 mg produktu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 116,5 až 119,5 °C. EIMS: m/z = 240,0 [M+H]⁺.

Příklad 29

Elektrofyziologické zkoušky na celých buňkách A: Buněčná kultura

Hippokampální neurony se připraví z embryí nebo 1 až 3 dny starých krys kmene Sprague-Dawley, krysám se odstraní hlava, která se okamžitě uloží do ledově chladného HBS (roztok, obsahující pufr HEPES se složením 130 mM NaCl,

5,4 mM KC1, 10 mM HEPES, 1,0 mM MgCl₂, 1,8 mM CaCl₂ a 25 mM glukózy, úprava na pH 7,4) . Mozek se vyjme a uloží na ·· ··

předem sterilizovaný filtrační papír, nechá se nasáknout HBS a mozeček se odstraní. Pak se mozek rozdělí na malé části, přidá se roztok enzymu (0,5 mg/ml proteázy X a 0,5 mg/ml proteázy v HBS) a směs se nechá 40 minut stát při teplotě místnosti k natrávení tkáně před rozetřením. Buňky se uvedou do suspenze a počítají a konečná koncentrace buněk se nastaví na 1,5χ10⁶ v 1 ml. Pak se buňky uloží po jednotlivých podílech na krycí sklíčka, opatřená povlakem poly-D-lysinu a prostředku Matrigel^R a nechají se inkubovat 1 až 2 hodiny při teplotě 37 °C. Po ukončení inkubace se do každého vyhloubení s obsahem krycího sklíčka přidá 1 ml růstového prostředí a buňky se vrátí do inkubátoru. Po 3 až 5 dnech se přidá 5 μΜ mitotického inhibitoru cytosinarabinosidu a buňky se vrátí do inkubátoru až do použití.

B: Příprava záznamu

Buňky byly způsobem podle publikace Hamill a další, Pflůgers Arch. 1981, 39, 85-100, použity k měření proudu, vyvolaného působením glutamátu u postnatálních hippokampálních neuronů, udržovaných v kultuře 4 až 7 dnů. Krycí sklíčko s obsahem kultury se přenese do komory pro záznam (Warner Instrumetn Corp., Hamden, CT), upevněné na inverzním mikroskopu (Nikon, Kingston, UK) . Komora pro záznam obsahuje 1 až 2 ml extracelulárního roztoku, který obsahuje 145 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 10 mM HEPES, 0,8 mM MgCl₂, 1,8 mM CaCl₂, 10 mM glukózy a 30 mM sacharózy, roztok je upraven na pH 7,4 přidáním 1 M NaOH a trvale protéká rychlostí 1 ml/min. Záznamy jsou prováděny při teplotě místnosti 20 až 22 °C při použití zesilovače Axopatch 200B (Axon Instruments Ltd., Foster City, CA). Záznam údajů a jejich analýza byly prováděny při použití

• · · ·

programu Signál (Cambridge electronic Design Ltd.,

Cambridge, UK) . Pipety byly vyrobeny ze skla GC120F-10 (Harvard Apparatus, Edenbridge UK) při použití zařízení elektrody P-87 (Sutter Instruments Co., Navarto, CA). Upravené elektrody měly typický odpor v rozmezí 3 až 5 ΜΩ při naplnění intracelulárním roztokem, obsahujícím 140 mM glukonátu draselného, 20 mM HEPES, 1,1 mM EGTA, 5 mM fosfokreatinu, 3 mM ATP, 0,3 mM GTP, 0,1 mM CaCl₂ a 5 mM MgCl₂, roztok je upraven na pH 7,4 přidáním 1M KOH.

Buňky byly udržovány na potenciálu -60 mV, glutamát v koncentrací 0,5 mM byl aplikován při použití 12kanálového zařízení pro středně rychlou aplikaci (DAD-12, Digitimer Ltd., Welwyn Garden City, UK). Glutamát jako agonista byl aplikován po dobu 1 s každých 30 s. Při použití neporušených buněk šlo o trvalou odpověď. Mezi jednotlivými aplikacemi glutamátu protékal roztok tak, že vyplňoval jakýkoliv mrtvý prostor v systému. Při každé aplikaci byly zaznamenávány proudy, odlišné od základní čáry, tyto proudy měly průměrné trvání 300 ms.

Byly připraveny 2 roztoky zkoumané látky v extracelulárním roztoku, jeden s glutamátem a druhý bez glutamátu. Pak byla zkouška prováděna 10 sekund v přítomnosti sloučeniny, 1 sekundu v přítomnosti sloučeniny glutamátu, pak byly buňky 10 sekund promývány a dalších 10 sekund byla prodleva před další aplikací. V případě, že sloučenina nebyla rozpustná, bylo použito 0,5 % DMSO jako pomocného rozpouštědla. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I jako procentuální vzestup proudu při koncentraci sloučeniny podle vynálezu 10 μΜ v extracelulárním roztoku.

• · φφφ φ φφφφ

ΦΦΦΦ

Tabulka I

Sloučenina	% vzestupu proudu při 10 μΜ
(S) -2,3,11,11a-tetrahydro-1Η,5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on*	53
(R) -2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ,5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on	24
(R)-7-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H- -pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 1	17
(S)- 7-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H- -pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 2	19
(R)-9-fluor-2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ,5H- -pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzoxazepin-5-on, př. 3A	23
(S)-9-fluor-2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ,5H- -pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 3B	20
(S)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]benzthiaoxazepin-5-dioxid, př. 10	7
(S)-8-methoxy-2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ,5H- -pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 11	21
(S)-N-(2,3,11,11a-tetrahydro-5-oxo-1H,5H- -pyrrolo[2,1-a] [1,4]benzoxazepin-7- -yl)acetamid, př. 14	49
(S)-7-(morfolinokarbonyl)-2,3,11,11a- -tetrahydro-ΙΗ,5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on, př. 16A	24
(R)-7-(aminokarbonyl)-2,3,11,11a-tetrahydro- -1H,5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 17A	8
(11R, llaS)-11-ethyl-2,3,11,11a-tetrahydro- -1H,5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 20A	31

• » • fc · fc fcfc • · fc · fc · «fcfcfcfc fcfc ·

(11S, llaS)-ll-ethyl-2,3,11,11a-tetrahydro- -1H,5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 20B	28
6,6a-dihydro-12H-morfolíno[3,4-c] [1,4]- benzoxazepin-12-on, př. 22	31
(S)-1,2,10,lOa-tetrahydroazetidinyl- [2,1-c][1,4]benzoxazepin-4-on, př. 23	16
2,11,11a-trihydro-3,3-dimethyloxazolidinyl [2,1-c][1,4]benzoxazepín-5-on, př. 24	18
(2R, llaS) -2-hydroxy-2,3,11,11a-tetrahydro- -1H,5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 25	31
(2S, llaS)-2-fluor-2,3,11,lla-tetrahydro- -1H,5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 2 6	24
(2S,llaS)-2,2-difluoro-2,3,11,11a-tetrahydro- -1H,5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 28	9
* tato látka byla připravena podle publikace Sc	iultz A. G.

a další, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7828-7841, v níž byl použit název (3aS)-2,3,3a, 4 - tetrahydro-ΙΗ, IH-pyrrolo[2,1-c]benzoxazepin-10-on.

Příklad 30

Diferenciální zesílení rychlosti pro odpověď u krys v průběhu 72 sekund (DRL 72)

Krysy byly předem trénovány při pokusu podle publikace Andrews JS, Jansen JHM, Linders S, Princen A, Drinkenburg WHIM, Coenders CJH a Vossen JHM, 1994, Effects of impiramin and mirtazapin on operant performance in rats, Drug Development Research, 32, 58-66. Pokus trvá 60 minut, v průběhu této doby není počet zkoušek omezen. Každá zkouška φφ · • φ φ • φφφ φ φ φφφφφ φφφ φ φφ φ začíná stimulačním světlem s nadprahovou hodnotou. Za odpověď se považuje získání pelety po uplynutí 72 sekund. Při odpovědi rychlejší než 72 sekund se časový spínač znovu nastaví. Započítává se počet získaných pelet a počet stlačení páčky, tyto hodnoty se použijí k vypočítání efektivity. Zkoumané látky se podávají intraperitoneálně 30 minut před začátkem pokusu. Antidepresivní látky zvyšují počet získaných pelet a snižují počet stlačení páčky podle pokusu, popsaného v uvedené publikaci.

Při tomto pokusu měl (S)-9-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-IH,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on z příkladu 3B antidepresivní profil.

Příklad 31

Inhibice hyperlokomoce, indukované amfetaminem

Myším byla podkožně podána účinná látka, kontrolám bylo podáno nosné prostředí. Po 30 minutách bylo rovněž podkožně podáno 1,5 mg/kg d-ampfetaminsulfátu nebo fyziologický roztok chloridu sodného a okamžitě poté byly myši uloženy do boxů s infračerveným zářením pro sledování pohyblivosti a stereotypního chování v průběhu 60 minut. Pokus byl analyzován při použití programu ANOVA, infračervených boxů pro sledování pohyblivosti a vlivu účinných látek, statisticky významné účinky byly sledovány pomocí testu Tukey (HSD). Při této zkoušce bylo možno prokázat antipsychotícký účinek pro (S)-2,3,ll,lla-tetrahydro-IH,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on a (R) -9-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-IH,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on z příkladu 3A, jak je možno prokázat inhibici hyperlokomoce, vyvolané amfetaminem.

Zastupuj e:

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY •99 • 9 • · 9 • · • ·· 9

   9 9 9

   99 9

   1. Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I kde

   X znamená CO nebo S0₂,

   R¹, R², R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C4alkyloxyCl-C4alkyl, CF₃, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, NR^SR⁹, NR⁸COR¹⁰ a CONR⁸R⁹,

   R⁵, R⁶ a R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají atom vcdíku nebo Cl-C4alkyl nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,

   5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny 0, S nebo NR¹¹,

   R¹⁰ znamená Cl-C4alkyl,

   R¹¹ znamená Cl-C4alkyl,

   A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě obsahujícího atom kyslíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny Cl-C4alkyl, Cl-C4alkyloxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu a oxoskupina, • · • · · · • · jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, za předpokladu že jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ až R⁷ znamenají atomy vodíku a A znamená (CH2)3 nebo (CH2)4, sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ znamená atom vodíku, R² znamená methyl, R³ až R⁷ znamenají atomy vodíku a A znamená (CH2)₃, sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ a R² jsou atomy vodíku, R³ znamená methyl, R⁴ až R⁷ jsou atomy vodíku a A znamená (CH₂)₃, sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ až R³ jsou atomy vodíku, R⁴ znamená methyl, R^{5 *} až R⁷ jsou atomy vodíku a A znamená (CH₂)₃ a sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ až R⁴ jsou atomy vodíku, R⁵ znamená methyl, R^s a R⁷ jsou atomy vodíku a A znamená (CH₂)₃·
2. 2. Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, v nichž X znamená CO.
3. 3. Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 2, v nichž R⁵' R⁵ a R⁷ znamenají atomy vodíku a A znamená (CH₂)₃.
4. 4. Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 3, v nichž 1 nebo větší počet ze symbolů R¹, R², R³ a R⁴ znamená atom halogenu.
5. 5. Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I ze skupiny:

   (R) -7-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, (S) - 7-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, • · • · * • ···· ···· • · ·· (S) -9-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H, 5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, (R) -9-f luor-2,3,11, lla-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-on, (S) -6-f luor-2,3,11, lla-tetrahydro-ΙΗ, 5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on.
6. 6. Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I kde qj

   X znamená CO nebo SO2,

   R¹, R², R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C4alkyloxyCl-C4alkyl, CF₃, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, NR^SR⁹, NR⁸COR¹⁰ a CONR⁸R⁹,

   R⁵, R⁶ a R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,

   5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny 0, S nebo NR¹¹,

   R¹⁰ znamená Cl-C4alkyl,

   R¹¹ znamená Cl-C4alkyl,

   A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě obsahujícího atom kyslíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny Cl-C4alkyl, • · • · • · ·* • ·· · ·· 9 9 9 • 9 9 9 9 • 99 99999 • 9 9 9

   999 99 9

   Cl-C4alkyloxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu a oxoskupina, pro použití k léčebným účelům.
7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
8. 8. Použití benzoxazepinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 4 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurologických onemocnění a psychiatrických poruch, které je možno zlepšit zvýšením synaptických odpovědí, zprostředkovaných receptory AMPA v centrálním nervovém systému.
9. 9. Použití podle nároku 6, při němž je onemocněním nebo poruchou neurodegenerativní porucha, kognitivní dysfunkce nebo dysfunkce paměti, poruchy paměti a výukových funkcí v důsledku stárnutí, poruchy pozornosti, poranění, mrtvice, epilepsie, Alzheimerova choroba, deprese, schizofrenie, psychotické poruchy, úzkostné stavy, sexuální dysfunkce, autismus nebo poruchy nebo onemocnění v důsledku látek, vyvolávajících neurotické poruchy nebo v důsledku návykových látek a intoxikace alkoholem.
10. 10. Způsob léčení neurologických onemocnění nebo psychiatrických poruch, které je monžo zlepšit zvýšením synaptických odpovědí, zprostředkovaných receptory AMPA v centrálním nervovém systému, vyznačující se tím, že se podává účinné množství benzoxazepinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1. z