CZ20032757A3 - Process for the production of high purity iohexol - Google Patents
Process for the production of high purity iohexol Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032757A3 CZ20032757A3 CZ20032757A CZ20032757A CZ20032757A3 CZ 20032757 A3 CZ20032757 A3 CZ 20032757A3 CZ 20032757 A CZ20032757 A CZ 20032757A CZ 20032757 A CZ20032757 A CZ 20032757A CZ 20032757 A3 CZ20032757 A3 CZ 20032757A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- iohexol
- methoxy
- propanol
- mixture
- water
- Prior art date
Links
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- -1 methoxy alcohol Chemical compound 0.000 description 1
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob čištění iohexolu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu čištění iohexolu.
Dosavadní stav techniky lohexol patří do třídy neiontových kontrastních médií. Spolu s iopamidolem je jedním z výrobků, které se nejčastěji používají při rentgenových diagnostických postupech, neboť oproti jiným kontrastním médiím poskytuje množství výhod, zejména s ohledem na snášenlivost takových médií.
Vzhledem k tomu, že rentgenová vyšetření obvykle vyžadují větší množství produktu (až do 200 g na pacienta), je čistota takových produktů pro biologicko-lékarské použití nezbytná.
Posledním krokem chemické syntézy iohexolu, jak je uváděna v US 4 250 113 a v následující patentové literatuře, je alkylační reakce v zásaditém prostředí, při níž se dihydrogenovaným alkylhalogenidem působí na amid:
(Schéma 1)
To nevyhnutelně vede k vyvinutí produktů (O-alkylovaných sloučenin),
O-alkylovaných vedlejších • ·· · ♦ • ·
iohexol které lze vzhledem k jejich podobnosti s iohexolem jen velmi obtížné eliminovat, V literatuře je popsáno mnoho způsobů čištění iohexolu. US 4 250 113 předkládá použití butanolu jako rozpouštědla pro konečnou krystalizací, ale uvedený postup není pro odstranění O-alky!ovaných sloučenin zcela účinný.
EP 919540 udává, že krystalizace z ethanolu může snížit obsah O-alkylovaných sloučenin. Ovšem poskytnuté Příklady ukazují, že v nejlepším případě je počáteční 1,3% obsah O-alkylovaných sloučenin snížen na 0,55% obsah. Hodnota takto dosaženého vyčištění je jen slabě nižší, než je hranice, stanovená Evropským lékopisem (0,6% obsah).
US 5 204 086 udává, že krystalizace z isopropylalkoholu je schopna odstranit O-alkylované nečistoty z iohexolu pouze z 25 až 30 procent.
Ve WO 98/08804 se používá methoxyalkohol a jeho směsí s isopropylalkoholem jak pro krystalizací iohexolu, tak i v posledním kroku. Přesto přiložené Příklady ukazují, že tento postup je sotva účinný k odstranění O-alkylovaných nečistot; počáteční hodnota 0,68 % byla snížena pouze na hodnotu 0,51 %.
- 3 • ·
Nadto může methoxyethanol působit poškození reprodukčního systému, sterilitu a malformace plodu.
Je skutečností, že stále přetrvává potřeba snadného, spolehlivého a účinného způsobu jak z iohexolu odstranit nečistoty a zvláště pak O-alkylované sloučeniny.
Podstata vynálezu
Během studií, zaměřených na vyřešení tohoto problému, bylo nečekaně zjištěno, že 1 -methoxy-2-propanol, ať už samotný, nebo volitelně smísený s dalšími rozpouštědly, je velmi účinný k odstranění nečistot a zejména O-alkylovaných sloučenin ze surového iohexolu a to buď prostřednictvím vystírání (pasírování) a další filtrace získané suspenze, nebo krystalizací roztoku.
Podrobný popis vynálezu
Způsob předkládaný v tomto vynálezu konkrétně zahrnuje následující kroky:
a) iohexoi se přidá do takového množství 1 -methoxy-2-propanolu, které představuje objemový 0,5 až 1000 násobek;
b) směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem (do refluxu).
Pokud se použije poměr iohexolu a rozpouštědla v rozmezí od 1:1 do 1:50 (hmotnost/objem), získá se suspenze; pokud se použijí vyšší množství rozpouštědla patřící do daného rozmezí, získá se roztok;
c) směs se ochladí na teplotu místnosti;
d) odfiltruje se pevná látka, ať už získaná ze suspenze nebo krystalizací roztoku.
Způsob čištění, který je předmětem tohoto vynálezu, může také zahrnovat další konečný krok (e), sestávající z promytí pevné látky, získané s 1 -methoxy-2-propanolem. Tato promývací fáze dále snižuje zbytkový obsah nečistot.
K odstranění i zbytkových stop rozpouštědla, které jsou stále obsaženy v produktu ,se tento rozpustí ve vodě a voda se odstraní odpařením; takovým způsobem, že zbytková rozpouštědla se odstraní azeotropicky. Tak je možné dosáhnout obsahu zbytkového rozpouštědla, který je menší než 100 ppm, tedy dílů z milionu.
Uvedený zůsob čištění je opakovatelný.
Jak bylo zmíněno výše, může být 1-methoxy-2-propanol podle předkládaného vynálezu také smísen s jinými rozpouštědly, kterými jsou s výhodou isopropanol a voda.
Konkrétně, pokud způsob podle předkládaného vynálezu obsahuje směs 1-methoxy-2-propanolu a vody, fáze (a) a (b) se připravují následovně:
a’) iohexol se suspenduje v 1 -methoxy-2-propanolu a přidá se voda k usnadnění rozpouštění produktu;
b1) voda se odstraní azeotropní destilací s 1 -methoxy-2-propanolem; k nahražení oddestilovaného se přidá nový 1-methoxy-2-propanol; takto získaná směs se zahřívá při varu pod zpětným chladičem.
Alternativně je možné použít jako výchozí látku vodný roztok, obsahující 30 až 50 % hmotnostních iohexolu, do kterého se následně přidá 1 -methoxy-2-propanol. V takovém případě se způsob podle předkládaného vynálezu s výhodou provádí následovně;
« ·
a) množství 1 -methoxy-2-propanolu od 10 do 40 objemů vzhledem k množství iohexolu se přidá do vodného roztoku, obsahujícího 30 až 50 % hmotnostních iohexolu;
b) rozpouštědlo se destiluje za atmosférického tlaku až do té doby, dokud se teplota prvního shromážděného destilačního podílu nedostane do rozmezí 115 až 120 °C a směs se pak udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 4 hodin.
Způsobem čištění podle předkládaného vynálezu se získá iohexol o stupni čistoty vyšším než 98 % a obsah O-alkylovaných nečistot se sníží o 55 % až 95 % počáteční hodnoty.
Jinými slovy, obsah O-alkylovaných zbytků v konečném produktu je dvakrát až čtrnáctkrát menší, než byl jejich počáteční obsah.
Předkládaný vynález bude lépe pochopen ve vztahu k osvětlujícím Příkladům, které následují, ty je však nutné chápat jako neomezující.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
V reaktoru o objemu 2 litrů bylo 1000 ml methoxy-2-propanolu přidáno k 200 g surového iohexolu s následujícími charakteristikami: 91% čistota stanovená HPLC; 2,2% souhrnný obsah O-alkylovaných nečistot a 0,1 % vody. Směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem a udržována za těchto podmínek po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla pevná látka od roztoku odfiltrována a poté byla promyta 2 x 100 ml 1-methoxy-2-propanolu.
Po vysušení pod vakuem, které bylo prováděno po dobu 12 hodin při teplotě 50 °C, se získá 150 g iohexolu o vyšším než 99% stupni čistoty. Obsah O-alkylovaných nečistot je 0,3%.
Příklad 2 ml 1 -methoxy-2-propanolu bylo přidáno k 5 g surového iohexofu o 91% čistotě a 2,2% obsahu O-alkylovaných nečistot. Směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem a poté byly přidány 3 ml vody. 5 mi rozpouštědla pak bylo destilováno a znovu spojeno s 5 ml
1-methoxy-2-propanolu. Po 3 hodinách varu pod zpětným chladičem byia směs ochlazena na teplotu místnosti, pevná látka byla zfiltrována a promyta 2 x 3 ml rozpouštědla. Po vysušení pod vakuem při teplotě 50 °C bylo získáno 3,8 g iohexolu o 99% stupni čistoty. Obsah O-alkylovaných nečistot byl 0,15%.
Příklad 3 g vodného roztoku iohexolu, obsahujícího 15,6 g produktu, bylo umístěno do reaktoru o objemu 500 ml. K roztoku bylo přidáno 290 ml
1-methoxy-2-propanolu a výsledný roztok byl zahříván k destilaci rozpouštědla, dokud se teplota prvního shromážděného destilačního podílu nedostala do rozmezí 115 až 120 °C. Směs pak byia po dobu 4 hodin udržována za podmínek varu pod zpětným chladičem a následně byla ochlazena na teplotu místnosti. Sraženina byla zfiltrována, promyta 20 ml 1-methoxy-2-propanolu a odstraněna. Tímto postupem bylo získáno 15,9 g vlhkého produktu = 11,5 g vysušeného iohexolu, což představovalo 76% výtěžek.
Příklad 4
- 7 5 g iohexolu o 94% stupni čistoty a 2% obsahu O-alkylovaných sloučenin bylo suspendováno v 50 ml 1-methoxy-2-propanolu; směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem, při němž byla udržována 5 hodin. Poté byla ochlazena na teplotu místnosti; suspendovaná pevná látka byla odfiltrována a promyta 2 x 5 ml 1 -methoxy-2-propanolu. Získalo se tak 3,3 g iohexolu o 98,8% stupni čistoty a 0,4% obsahem O-alkylovaných nečistot.
Příklad 5 g iohexolu o 91% stupni čistoty a 3% obsahu O-alkylovaných nečistot byly suspendovány v 20 ml 1-methoxy-2-propanolu. Směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem, při němž pak byla udržována 6 hodin. Poté byla ochlazena na teplotu místnosti. Pevná látka byla odfiltrována a promyta 2 x 3 ml 1-methoxy-2-propanolu. Vlhká pevná látka byla resuspendována ve 20 ml 1 -methoxy-2-propanolu a přivedena k varu pod zpětným chladičem, při němž pak byla udržována další 4 hodiny. Poté byla směs opět ochlazena na teplotu místnosti a suspendovaná pevná látka byla odfiltrována. Po promytí 2 x 3 ml
1-methoxy-2-propano!u a 12 hodinách sušení pod vakuem při 50 °C bylo získáno 2,9 g iohexolu s 99% stupněm čistoty a 0,6% obsahem O-alkylovaných sloučenin.
Příklad 6 g iohexolu o 94% stupni čistoty a 1,5% obsahu O-aikylovaných nečistot bylo suspendováno v 30 ml 1 -methoxy-2-propanolu, do nichž byly přidány 3 ml isopropanolu. Směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem a za těchto podmínek byla udržována 6 hodin; poté byla ochlazena na teplotu místnosti. Výsledná pevná látka byla zfiltrována a promyta 2 x 5 ml 1-methoxy-2-propanolu. Po 12 hodinách
sušení pod vakuem při teplotě 50 °C byly isolovány 4,2 g iohexolu o vyšším než 99% stupni čistoty a 0,3% obsahu O-alkylovaných nečistot.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob čištění iohexolu, vyznačující se t í m, že se na uvedený produkt působí 1 -methoxy-2-propanolem.
- 2. Způsob čištění iohexolu podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že se 1-methoxy-2-propanol používá smísený s dalšími rozpouštědly.I
- 3. Způsob čištění iohexolu podle nároku 1,vyznačující se t í m, že jako další rozpouštědla se používají voda a/nebo isopropanol.
- 4. Způsob čištění iohexolu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že uvedené působení se provádí prostřednictvím vystírání za horka a filtrací takto získaného roztoku.
- 5. Způsob čištění iohexolu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že uvedené působení se provádí prostřednictvím rozpuštění za horka a krystalizace ochlazením roztoku.
- 6. Způsob čištění iohexolu podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ίο í se t í m, že zahrnuje následující kroky:a) iohexol se přidá do takového množství 1 -methoxy-2-propanolu, které představuje objemový 0,5 až 1000 násobek;b) směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem;c) směs se ochladí na teplotu místnosti;d) získaná pevná látka se odfiltruje,
- 7. Způsob čištění iohexolu podle nároku 6, vyznačující se t í m, že rozpouštědlo se používá v množství v rozmezí od 1 do 50 objemů a po zahřátí k varu pod zpětným chladičem se získá suspenze, která se zfiltruje za studená.- 10
- 8. Způsob čištění iohexolu podle nároku 6, vyznačující se t í m, že rozpouštědlo se používá v množství v rozmezí od 50 do 1 000 objemů a po zahřátí k varu pod zpětným chladičem se získá roztok, který po ochlazení poskytne krystalický produkt, který se dále filtruje.
- 9. Způsob čištění iohexolu podle nároku 6, vyznačující se t í m, že dáfe zahrnuje krok (e), v němž se získaná pevná látka promyje 1-methoxy-2-propanolem.
- 10. Způsob čištění iohexolu podle nároku 1 až 3, vyznačující se t í m , že zahrnuje následující kroky, v nichž se jako pomocné rozpouštědlo používá voda:aj iohexol se suspenduje v 1-methoxy-2-propanolu a přidá se voda; bj voda se z reakční směsi oddestiluje; k nahražení oddestilovaného podílu se přidá čerstvý 1 -methoxy-2-propanol ve formě azeotropní směsi s vodou; a takto získaná směs se zahřívá při varu pod zpětným chladičem;c) směs se ochladí na teplotu místnosti;d) získaná pevná látka se odfiltruje.
- 11. Způsob čištění iohexolu podle nároku 10, vyznačující se t í m, že zfíltrovaný produkt se rozpustí ve vodě a voda a azeotropní směs se odstraní oddestilováním k získání obsahu zbytkového rozpouštědla menšího než 100 dílů z milionu.
- 12. Způsob čištění iohexolu podle nároku 1 nebo 2, vyznačují c í se t í m, že zahrnuje následující kroky:a'j množství 1 -methoxy-2-propanolu od 10 do 40 objemů vzhledem k množství iohexolu se přidá do vodného roztoku, obsahujícího 30 až 50 % hmotnostních iohexolu;b) rozpouštědlo se destiluje za atmosférického tlaku až do té doby, dokud se teplota prvního shromážděného destilačního podílu nedostane do v rozmezí 115 až 120 °C a směs se pak udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 4 hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI000773A ITMI20010773A1 (it) | 2001-04-11 | 2001-04-11 | Processo per la produzione di ioexolo ad elevata purezza |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032757A3 true CZ20032757A3 (en) | 2004-03-17 |
| CZ303728B6 CZ303728B6 (cs) | 2013-04-10 |
Family
ID=11447479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032757A CZ303728B6 (cs) | 2001-04-11 | 2002-04-09 | Zpusob cistení iohexolu |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6897339B2 (cs) |
| EP (1) | EP1395546B1 (cs) |
| JP (1) | JP4231293B2 (cs) |
| AT (1) | ATE409178T1 (cs) |
| CA (1) | CA2443730C (cs) |
| CZ (1) | CZ303728B6 (cs) |
| DE (1) | DE60229055D1 (cs) |
| ES (1) | ES2314047T3 (cs) |
| IT (1) | ITMI20010773A1 (cs) |
| PT (1) | PT1395546E (cs) |
| WO (1) | WO2002083623A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE520688C2 (sv) * | 2000-04-11 | 2003-08-12 | Bone Support Ab | Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| SE517168C2 (sv) * | 2000-07-17 | 2002-04-23 | Bone Support Ab | En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| SE522098C2 (sv) * | 2001-12-20 | 2004-01-13 | Bone Support Ab | Ett nytt benmineralsubstitut |
| SE0300620D0 (sv) * | 2003-03-05 | 2003-03-05 | Bone Support Ab | A new bone substitute composition |
| NO20033058D0 (no) * | 2003-07-03 | 2003-07-03 | Amersham Health As | Prosess |
| SE0302983D0 (sv) * | 2003-11-11 | 2003-11-11 | Bone Support Ab | Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed |
| DE602005001873T2 (de) * | 2004-03-03 | 2008-04-24 | Chemi S.P.A., Cinisello Balsamo | Amorphe 3-Pyridyl-1-Hydroxyethyliden-1,1-Bisphosphonsäure Mononatriumsalz und Verfahren zu deren Herstellung |
| SE527528C2 (sv) | 2004-06-22 | 2006-04-04 | Bone Support Ab | Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen |
| NO338295B1 (no) * | 2004-08-09 | 2016-08-08 | Ge Healthcare As | Fremstilling av iodixanol. |
| NO20043305D0 (no) * | 2004-08-09 | 2004-08-09 | Amersham Health As | Preparation of lodixanol |
| NO20053676D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process |
| NO20053687D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process. |
| PT103391B (pt) * | 2005-11-24 | 2008-10-30 | Hovione Farmaciencia S A | Processo para fabrico de lohexol |
| US9180137B2 (en) | 2010-02-09 | 2015-11-10 | Bone Support Ab | Preparation of bone cement compositions |
| WO2013065064A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Sequent Scientific Limited | A process for preparation of l-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(meth.ylsulfonyi)phenyl]ethanone field of invention |
| WO2014074315A1 (en) * | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Ge Healthcare As | Preparation of intermediates of x-ray contrast agents |
| CA2901528C (en) | 2013-02-20 | 2022-07-26 | Bone Support Ab | Heat-treated, sintered and micronized hydroxyapatite powder for use in a hardenable bone substitute composition |
| CA2940698A1 (en) * | 2014-03-04 | 2015-09-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Iohexol powder and method of using the same |
| CN114933546B (zh) * | 2022-05-23 | 2023-12-22 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种适用于碘海醇大生产的纯化方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| NO160918C (no) * | 1982-10-01 | 1989-06-14 | Nyegaard & Co As | Trijodbenzen-derivater og radiologiske preparater inneholdende disse. |
| IL94718A (en) * | 1989-07-05 | 1994-10-21 | Schering Ag | Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation |
| GB9618055D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| PT101919B (pt) | 1996-09-30 | 2000-01-31 | Hovione Sociedade Quimica Sa | Um processo para a purificacao de tohexol |
| GB9720969D0 (en) * | 1997-10-02 | 1997-12-03 | Nycomed Imaging As | Process |
-
2001
- 2001-04-11 IT IT2001MI000773A patent/ITMI20010773A1/it unknown
-
2002
- 2002-04-09 JP JP2002581380A patent/JP4231293B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-09 EP EP02720366A patent/EP1395546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-09 CA CA2443730A patent/CA2443730C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-09 US US10/474,535 patent/US6897339B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-09 CZ CZ20032757A patent/CZ303728B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-09 AT AT02720366T patent/ATE409178T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-09 PT PT02720366T patent/PT1395546E/pt unknown
- 2002-04-09 DE DE60229055T patent/DE60229055D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-09 WO PCT/IB2002/001256 patent/WO2002083623A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-09 ES ES02720366T patent/ES2314047T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1395546A1 (en) | 2004-03-10 |
| PT1395546E (pt) | 2008-12-30 |
| JP4231293B2 (ja) | 2009-02-25 |
| DE60229055D1 (de) | 2008-11-06 |
| WO2002083623A1 (en) | 2002-10-24 |
| US20040106828A1 (en) | 2004-06-03 |
| EP1395546B1 (en) | 2008-09-24 |
| CA2443730C (en) | 2011-11-08 |
| CA2443730A1 (en) | 2002-10-24 |
| CZ303728B6 (cs) | 2013-04-10 |
| US6897339B2 (en) | 2005-05-24 |
| ITMI20010773A0 (it) | 2001-04-11 |
| JP2004525182A (ja) | 2004-08-19 |
| ATE409178T1 (de) | 2008-10-15 |
| ITMI20010773A1 (it) | 2002-10-11 |
| ES2314047T3 (es) | 2009-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032757A3 (en) | Process for the production of high purity iohexol | |
| KR101391132B1 (ko) | 결정형 미노사이클린 염기 및 이의 제조방법 | |
| JP3780002B2 (ja) | イオヘキソールの製法 | |
| KR101083147B1 (ko) | 요오헥솔의 제조 방법 | |
| US7541494B2 (en) | Process for the manufacture of iohexol | |
| EP1819661B1 (en) | Crystallization method for benzphetamine | |
| JP4070235B2 (ja) | （ｓ）−ｎ，ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサアミドの、水からの結晶化方法 | |
| HU219881B (hu) | Eljárás kristályos és oldószermentes iohexol elõállítására és az elõállított iohexol | |
| CZ2006434A3 (cs) | Způsob přípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich čištění | |
| US20120253051A1 (en) | Process for the preparation of ropinirole and salts thereof | |
| JP4080545B2 (ja) | （ｓ）−ｎ，ｎ′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを直鎖状または分岐状の（ｃ５〜ｃ６）アルコールまたはそれらの混合物から結晶化させる方法 | |
| WO2005085240A2 (en) | Process for the preparation of ziprasidone | |
| RU2594480C1 (ru) | Способ очистки пара-аминобензойной кислоты | |
| IL171650A (en) | A method of making turamiphen or its salt obtained as a medicine | |
| WO2024037485A1 (zh) | 一种来特莫韦无定形的制备方法 | |
| WO2006134219A2 (en) | Atipamezhole hydrochloride crystallization method | |
| JP3800356B2 (ja) | エトポシドの異性体の生成を抑える方法 | |
| JP2009173569A (ja) | ビス｛２−〔２−（４−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ〕エタノール｝モノフマレートの製造方法 | |
| CN116209654A (zh) | 纯化维兰特罗三苯乙酸盐的方法 | |
| WO2005087706A1 (en) | Processes for the preparation of stable polymorph of sertraline hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220409 |