CZ20031956A3 - Purinové deriváty a jejich použití jako purinergních receptorových antagonistů - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká purinových derivátů a jejich použití při terapii. Konkrétně je možno uvést, že se předmětný vynález týká léčení poruch, při nichž u nichž je přínosné snížení purinergni neurotransmise. Zejména se předmětný vynález týká blokování adenosinových receptorů a konkrétně adenosinových A_2A receptorů, a způsobu léčení pohybových poruch, jako je například Parkinsonova nemoc.

Dosavadní stav techniky

Nemoci pohybového ústroj i představuj i vážný zdravotní problém, zejména potom jsou tyto nemoci vážné u populace vyššího věku. Tyto poruchy pohybového ústrojí jsou často výsledkem mozkových lézi. Mezi poruchy, které souvisí s bazálními gangliemi a které se projevuji v poruchách nervového ústrojí, patří Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc a Vilsonova nemoc. Kromě toho dochází často k dyskinézim jako následek mozkové ischemie a jiných neurologických poruch.

Existují čtyři klasické symptomy Parkinsonovy nemoci: tremor (třes), rigidita (ztuhlost), akineze (ochrnutí) a posturálni změny. Tyto nemoc je rovněž obvykle doprovázena depresí, demenci a celkovým kognitivním úpadkem. V současné době se Parkinsonova nemoc vyskytuje u jednoho případu na každých 1000 lidí. Výskyt této nemoci se zvyšuje u starších lidí vyššího věku, konkrétně u lidí nad 60 let, a sice až na • · · · · · · • · · · β

případ na každých 100 lidí. Rozhodující pro vývoj Parkinsonovy nemoci je degenerace dopaminergních neuronů v substantia nigra a následné snížení intersticiálních koncentrací dopaminu v corpus striatu. Předtím než se projeví symptomy Parkinsonovy nemoci je zapotřebí zničit na 80% buněk ze substantia nigra.

V současné době je léčení Parkinsonovy nemoci založeno na transmiterové náhradní terapii (L-dihydroxyfenyloctová kyseliny (L-DOPA)), inhibování monoaminoxidázy (jako je například Deprenyl^j, dopaminových receptorových angonistech (jako je například bromocriptin a apomorphin) a anticholinergikách (jako je například benztrophin, orphenadrin). Konkrétně transmiterová náhradní terapie ovšem neposkytuje konzistentní klinické výsledky, zejména po delším používání této terapie, kdy se začínají objevovat symptomy souvisísi s fungováním a výpadky léčby, přičemž tato léčba rovněž souvisí s nechtěným vývojem atetózy a chorei, pocity nevolnosti a zvracení. Kromě toho je třeba uvést, že v současné době používané terapeutické metody neléčí skrytou neurodegenerativní poruchu, čímž dochází k postupujícímu kognitivnímu úpadku pacientů. I přesto, že se stále objevují nová léčiva k léčení těchto nemocí, existuje zde stále potřeby vyvinutí nějaké dokonalejší terapie pohybových poruch, zejména Parkinsonovy nemoci. Zejména zde přetrvává potřeba efektivního léčení, při kterém by bylo potřebné méně časté dávkování, účinného léčení spojeného s méně intenzivními vedlejšími účinky, a účinného léčení, kterým by bylo dosaženo kontrolování nebo zvrácení skrytých neurodegeneratívních poruch.

Při léčení pohybových poruch, jako je například Parkinsonova nemoc, bylo použito blokování A₂ adenosinových ·· ···· receptorů (viz publikace Richardson, P.J. a kol., Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18, 338-344), přičemž tato léčba byla rovněž aplikována na léčeni cerebrálni ischemie (viz. Gao,

Y. a Phillis, J.W. , Life Sci. 1994, 55, 61-65). V poslední době bylo publikováno potenciální použití A₂^ receptorových antagonistů při léčení pohybových poruch, jako je

Parkinsonova nemoc (viz. Maily, J. a Stone, T.W. , CNS Drugs, 1998, 10, 311-320).

Adenosin je v přírodě se vyskytující purinový nukleosid, který projevuje velice pestré různorodé regulační funkce a fyziologické účinky, což je je velice dobře známo z dokumentů podle dosavadního stavu techniky. Účinky tohoto endogenního nukleosidu na centrální nervový systém (CNS) obrátili značnou pozornost na tuto látku při vývoji nových léčiv vzhledem k terapeutickému potenciálu purinergních činidel při poruchách CNS (viz. Jacobson, K.A. a kol., J. Med. Chem. 1992, 35, 407-422). Tento terapeutický potenciál má za následek značné výzkumné úsilí v tomto oboru adenosinových receptorových agonistů a antagonistů (viz. Bhagwhat, S.S., Williams, M. Exp. Opin. Ther. Patents 1995. 5,547-558) .

Adenosinové receptory představují podskupinu (P^) skupiny purinových nukleotidů a nukleosidových receptorů, známých jako purinoreceptory. Hlavní farmakologické rozlišení adenosinových receptorových podtypů je známo jako Ai, A₂a> A₂g (s vysokou a nízkou afinitou) a (viz. Fredholm, B.B., a kol., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 143-156). Adenosinové receptory jsou přítomny v CNS (viz. Fredholm, B.B., News Physiol. Sci., 1995, 10, 122-128).

dosavadního stavu techniky je známo schéma působení • · ' ··· · činidel zprostředkované přes P-^ receptor (viz. Jacobson,

K.A., Suzuki, F., Drug Dev. Res., 1997, 39, 289-300;

Baraldi, P.G. a kol., Curr. Med. Chem. 1995, 2, 707-722), přičemž o těchto sloučeninách se uvádí, že jsou vhodné pro léčení mozkové ischemie nebo neurodegenerativních poruch, jako je například Parkinsonova nemoc (viz. Williams, M. a Burnstock, G. Purinergic Approaches Exp. Ther. (1997), 3-26, Editor: Jacobson, Keneth A.; Jarvis, Michael F. Publisher: Wiley-Liss, New York, N.Y.).

Kromě toho bylo podle dosavadního stavu techniky spekulováno o tom, že xanthinové deriváty, jako je například kaffein, mohou vykazovat určité projevy léčení poruch hyperaktivity projevující se deficitem pozornosti (ADHD). Celá řada studií potvrdila přínosný účinek kaffeinu týkající se kontrolování symptomů ADHD (viz. Garfinkel, B.D. a kol., Psychiatry, 1981, 26, 395-401). Předpokládá se, že antagonismus adenosinových receptorů způsobuje většinu behaviorálních účinků kaffeinu u lidí, takže blokování adenosinových A₂^ receptorů může způsobovat pozorované účinky kaffeinu u pacientů trpících ADHD. Z výše uvedeného vyplývá, že selektivní A₂^ receptorové antagonisty mohou poskytovat efektivní léčení ADHD, ovšem bez nežádoucích vedlejších účinků vyskytujících se u terapeutických metod používaných v současné době.

Podle dosavadního stavu techniky bylo zjištěno, že adenosinové receptory hrají důležitou roli při regulování stylu spánku, přičemž se potvrdilo, že adenosinové antagonisty, jako je například kaffein, projevují účinné stimulační účinky a je tudíž možno jich použít k prodloužení bdělosti (viz. Porkka-Heiskannen, T. a kol., Science, 1997, 276, 1265-1268). Výzkumy z poslední doby uvádí, že podstatná * * · φ · · φ · φ · φ φ φ · φ • · · * · · · · · • φ φ φ ·· · · · «, φφφ φ φ φ φφφφ ··· ·♦ φφ φ φφ φφ část účinků adenosinu při regulováni spánku je zprostředkována přes adenosin A₂^ receptor (viz. Satoh, S., a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 1996). Z výše uvedeného vyplývá, že selektivní A₂^ receptorové antagonisty mohou vykazovat příznivý účinek pokud se týče působení proti nadměrné spavosti v případě spánkových poruch, jako je například hypersomnie a narkolepsie.

V poslední době bylo pozorováno, že pacienti se závažnější depresí demonstrují oslabenou odezvu na stimulaci vyvolanou adenosinovým agonistem u krevních destiček, což naznačuje, že během deprese by mohlo docházet k dysregulaci A₂a receptorové funkce (viz. Berk, M. a kol., 2001, Eur. Neuropsychopharmacol. 11, 183-186). Experimentální potvrzení na modelech zvířat prokázalo, že blokování A₂^ receptorové funkce přispívá k antidepresivní aktivitě (viz El Yacoubi,

M. a kol., Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 68-77). Z výše uvedeného vyplývá, že A₂^ receptoroví antagonisté mohou nabídnout novou terapii pro léčení závažných depresí a jiných afektivních poruch u pacientů.

Farmakologie adenosinových A₂^ receptorů byla publikována v publikacích náležících do dosavadního stavu techniky (viz. Ongini, Ε., Fredholm, B.B. Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17(10), 364-372). Jedním z potenciálních skrytých mechanizmů při výše uvedeném léčení poruch pohybového ústrojí blokováním A₂ adenosinových receptorů je skutečnost, že zde existuje funkční vazba mezi adenosinovými A_2j4 receptory na dopaminové D₂ receptory v centrálním nervovém systému (CNS). Některé tyto poznatky publikované v ranných studiích (viz. Ferre, S. a kol. Stimulation of

High-affinity adenosine J₂ receptors decreases the affinity of dopamine D2 receptors in rat striatal membranes. Proč.

• ·		·· •	•	• · · · •	•	·· •	• » · · •
• ·	• ·	•	•	•	•	•	•
• ·	•	•	•	•	•	•	♦ «
• ·		• ·				* ·	• ·

Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88, 7238-41) byly sumarizovány ve dvou později publikovaných článcích (viz. Fuxe, K. a kol., Adenosine Adenine Nucleotides Mol. Biol. Integr. Physiol. [Proč. Ing. Symp.], 5th (1995), 499-507. Editors: Belardinelli, Luiz; Pelleg., Amir. Publisher: Kliwer,

Boston, Mass; Ferre, S., a kol., Trends Neurosci. 1997, 20, 482-487) .

Výsledkem těchto výzkumů týkajících se funkční role adenosinových A_2A receptorů v CNS, zejména in vivo výzkumů zaměřených na souvislosti A₂ receptorů s katalepsií (viz. Ferre a kol. Neurosci . Lett. 1991, 130, 162-4; Mandhane,

S.N. a kol., Eur. J. Pharmacol. 1997, 328, 135-141), bylo to, že se další bádání zaměřilo na činidla, která se selektivně vážou na A_2A receptory, jako účinné prostředky pro léčení Parkinsonovy nemoci.

I když mnoho z potenciálních léčiv pro léčení Parkinsonovy nemoci projevuje příznivé výsledky při léčení chorob pohybového ústroj i, výhoda terapie používaj ící adenosin A_2A antagonistů spočívá v tom, že je možno pomocí nich léčit rovněž různé skryté neurodegenerativní poruchy. Tyto neuroprotektivní účinky adenosin A_2A antagonistů byly publikovány v publikacích podle dosavadního stavu techniky (viz. Ongini, E., Adami, M, Ferrí, C, Bertorelli, R., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997, 825 (Neuroprotective Agents), 30-48). Konkrétně je možno uvést, že existují přesvědčivé důkazy zjištěné v poslední době, že blokováním A_2A receptorové funkce se dosahuje neuroprotektivního účinku vůči

MPTP-vyvolané neurotoxicitě u myší (viz. publikace Chen, J.

F. , J. Neurosci. 2001, 21, RC143). Kromě toho je třeba uvést, že některé studie z poslední doby prokázaly, že konzumace kaffeinu, známého adenosin A_2A antagonisty, •· ·· ···· ·· • · · · · ♦ ··· · · · · · ··♦··♦ «·· • ·· · v potravě je spojena se sníženým rizikem výskytu Parkinsonovy nemoci u lidí (viz. Ascherío, A. a kol., Ann. Neurol., 2001, 50, 56-63; Ross G. Ji⁷., a kol., JAMA, 2000, 283, 2674-9). Z výše uvedeného tedy vyplývá, že A₂^ receptoroví antagonisté mohou znamenat novou metodu léčení poskytující neuroprotekci v případě neurodegenerativních onemocnění, jako je například Parkinsonova nemoc.

Z dosavadního stavu techniky j sou známy xanthinové deriváty, které fungují jako adenosin A₂ receptoroví antagonisté, přičemž jsou tyto látky vhodné pro léčení různých onemocněni způsobených hyperfunkcí adenosin A₂ receptorů, jako je například Parkinsonova nemoc (viz. například EP-A-565377).

Jedním z významných adenosin A₂^ selektivních antagonistů odvozených od xanthinu je CSC [8-(3chlorostyryl)kaffein] (viz. Jacobson a kol., FEBS Lett., 1993, 323, 141-144).

Dalším je theofillin (1,3-dimethylxanthin), který představuje bronchodilatátorové léčivo, přičemž tato látka je směsným antagonistou na adenosin A^ a A₂^ receptorech. Tyto látka byla studována klinicky. V tomto směru byly učiněny testy zaměřené na stanovení zda by formulace obsahující tento adenosinový receptorový antagonist mohla být účinná při léčení Parkinsonovy nemoci, přičemž bylo při provádění tohoto testu použito 15 pacientů trpících Parkinsonovou nemocí a tito pacienti byly léčeni po dobu až 12 týdnů pomalu se uvolňujícím theofillinovým přípravkem podávaným perorálně (150 miligramů/den), poskytujícím hladinu theofillinu v séru 4,44 miligramu/1 po jednom týdnu U těchto pacientů bylo pozorováno podstatné zlepšení • · · · průměrného skoré invalidity a u 11 pacientů bylo zjištěno mírné nebo znatelné subjektivní zlepšení (viz. Maily, J., Stone, T.W. , J. Pharm. Pharmacol. 1994, 46, 515-517).

Další látkou je KF 17837 [(E)-8-(3,4-dimethoxystyryl)-1,3-dipropyl-7-methylxanthin], což je selektivní adenosin A₂^ receptorový antagonista, který při perorálním podávání významně zmírňuje kataleptické reakce vyvolané intracerebroventrikulárním podáváním adenosin A₂^ receptorového agonisty, CGS 21680. Tato látka KF 17837 rovněž potlačuje katalepsii vyvolanou haloperidolem a reserpinem. Kromě toho je třeba uvést, že KF 17837 zesiluje antikataleptické účinky podprahové dávky L-DOPA plus benserazidu, což naznačuje, že KF 17837 představuje centrálně aktivní adenosin A₂^ receptorový antagonist a dále to, že dopaminergní funkce nigrostriatálního průchodu je zesílena adenosin A₂^ receptorovým antagonistou (viz. Kanda, T. a kol., Eur. J. Pharmacol. 1994, 256, 263-268). Rovněž byla publikována souvislost aktivity se strukturou (SAR)

KF 17837 (viz. publikace Shimada, J. a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2349-2352). V poslední době byla rovněž poskytnuta data týkající se A₂^ receptorového antagonisty KV-6002 (viz. Kuwana, A. a kol., Soc. Neurosci. Abstr.

1997, 23, 119.14; a Kanda, T. a kol., Ann. Neurol. 1998, 43(4), 507-513).

Tyto výše uvedené farmakologické vlastností vykazují rovněž i nové ne-xanthinové struktury, včetně SCH 58261 a jeho derivátů (viz. Baraldi, P.G. a kol.,

Pyrazolo[4,3~e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine Derivatives:

Potent and Selective ^2A Adenosine Antagonists. J. Med.

Chem. 1996, 39, 1164-71). Dále je známa látka SCH 58261 (což je 7-(2-fenylethyl)-5-amino-2-(2-furyl)pyrazolo-[4,3-e]- 9

0 0 0 ·· 0· 0000 0· • 0 0 0 · · ••0 0 0 « 00»

1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin), ο které se v publikacích podle dosavadního stavu techniky uvádí, že je účinným prostředkem pro léčení poruch pohybového ústrojí (viz.

Ongzni, E. Drug Dev. Res. 1997, 42(2), 63-70), načež potom následoval objev další série sloučenin (viz. Baraldi,

P.G. a kol., J. Med. Chem. 1998, 41(12) 2126-2133).

Z výše uvedené diskuze vyplývá, že potenciálně účinné léčení poruch pohybového ústrojí zahrnuje použití činidel, která působí jako antagonisté adenosin A₂^ receptorů.

Nyní bylo podle předmětného vynálezu zjištěno, že určité triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty, které strukturně nijak nesouvisí se známými adenosinovými receptorovými antagonisty, vykazují zcela neočekávatelnou antagonistickou vazebnou afinitu na adenosinové (P^) receptory a zejména na adenosin A₂^ receptor. Tyto sloučeniny tedy jsou použitelné pro léčení poruch, u kterých může být přínosné blokování purinových receptorů, zejména adenosinových receptorů a konkrétněji adenosin A₂^ receptorů. Konkrétně je třeba uvést, že tyto sloučeniny mohou být vhodné pro léčení poruch pohybového ústrojí, jako například poruch bazálních ganglií, což se projeví v dyskinézy. Mezi tyto poruchy, na které se zejména zaměřuje pozornost, patří Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, křečovitost (spasticita), Huntingtonova nemoc a Vilsonova nemoc.

Tyto sloučeniny mohou být rovněž zejména vhodné pro léčení depresí, zhoršení kognitivních nebo paměťových funkcí, včetně Alzheimerovy nemoci, akutní nebo chronické bolesti, ADHD a narkolepsie, nebo mohou být vhodné pro neuroprotekci.

• ft ·· ·· * · · · · ·· · • · · · · · · •·· · · ft · · · • · · · · ft · · « · • · · · · · · ft ·· ft ft

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I):

r₃ ve kterém:

R-£ znamená substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupínu, thioalkylovou skupinu, thioarylovou skupinu, skupinu CN, halogen, NR^Rg, NR4COR5, NR^CONR^Rg, NR₄C0₂R₇ a NR4SO2R7,

R₂ znamená substituent zvolený ze souboru zahrnuj ícího heteroarylové skupiny obsahující N, 0 nebo S, přičemž tato heteroarylová skupina je připojena prostřednictvím nenasyceného uhlíkového atomu, který je v sousední poloze k jednomu nebo dvěma atomům ze souboru zahrnujícího heteroatom (nebo heteroatomy) N, 0 nebo S, jiný než orto,orto-disubstituované heteroarylové skupiny,

R₃ je substituent zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu CORg, CONRgR-^θ, CONRgNRgR^Q, CO₂R₄₄ a SO₂R-£-£’ ^R4 ’ ^R5 a Rg jsou navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu a arylovou skupinu, ·· ·Φ ·♦ · · ·· 999 9 • ······ ··· Φ · · Φ · ·

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ·

Φ···· Φ· Φ ·9 99 přičemž v případě, že Rg a Rg jsou přítomny ve skupině (NRgRg), potom Rg a Rg mohou být spojeny za vzniku heterocyklické skupiny,

Ry představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a arylovou skupinu, ^R8, R₉ a R^q jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo Rp a R-^θ mohou být navzájem spojeny za vzniku heterocyklické skupiny, nebo v případě, že Rg , Rp a R-j_q jsou přítomny ve skupině (CONRgNRpR₁₀), potom Rg a Rp mohou být spojeny za vzniku heterocyklické skupiny, a

R^^ je zvolen ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo prekurzoru léčiva této sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci poruchy, při které je přínosné blokování purinových receptorů, zejména adenosinových receptorů a zvláště A₂^ receptorů.

V popisu předmětného vynálezu je použit termín alkyl, přičemž tímto termínem se míní rozvětvený nebo nerozvětvený, cyklický nebo acyklický, nasycený nebo nenasycený (jako například alkenylová skupina nebo alkinylová skupina) uhlovodíkový zbytek, který může být substituován nebo nesubstituován. V případě cyklických skupin tato alkylová skupina výhodně obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, a podle ještě výhodnějšího provedení 5 až 10 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení 5 atomů uhlíku, atomů uhlíku nebo 7 atomů uhlíku. V případě acyklických skupin tato alkylová skupina obsahuje výhodně 1 až 10 atomů uhlíku, podle ještě výhodnějšího provedení 1 až 6 atomů

uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení se jedná o methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu (n-propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu), n-butylovou skupinu (n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terciární butylovou skupinu) nebo pentylovou skupinu (včetně n-pentylové skupiny a isopentylové skupiny), přičemž podle nejvýhodnějšího provedení se jedná o methylovou skupinu. Z výše uvedeného je tedy patrné, že termín alkyl, který je použit v popisu předmětného vynálezu, znamená alkylovou skupinu (rozvětvenou nebo nerozvětvenou, tedy lineární), alkenylovou skupinu (rozvětvenou nebo nerozvětvenou), alkinylovou skupinu (rozvětvenou nebo nerozvětvenou), cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu a cykloalkinylovou skupinu.

V popisu předmětného vynálezu se termínem nižší alkylová skupina míní methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (n-propylová skupina nebo isopropylová skupina) nebo butylová skupina (n-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terciární butylová skupina).

V popisu předmětného vynálezu se termínem aryiová skupina míní aromatické skupiny, jako je například fenylová skupina nebo naftylová skupina (výhodně fenylová skupina), nebo heteroaromatické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů, výhodně vybraných ze souboru zahrnujícího N, a S, jako je například pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, chinolinylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, indolylová skupina, pyrazinylová skupina a indazolylová

skupina.

V popisu předmětného vynálezu se termínem heteroarylová skupina míní aromatická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů, ve výhodném provedení vybraných ze skupiny zahrnující N, O a S, jako je například pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, chinolinylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, indolylová skupina, pyrazinylová skupina a indazolylová skupina.

V popisu předmětného vynálezu se termínem ne-aromatická heterocyklylová skupina” mini ne-aromatická cyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů, ve výhodném provedení vybraných ze skupiny zahrnující N, 0 a S, jako je například cyklická aminoskupina (zahrnující aziridinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu) nebo cyklická eterová skupina (zahrnující tetrahydrofuranylovou skupinu).

V popisu předmětného vynálezu se termínem alkoxyskupina mini skupina alkyl-O- . V popisu předmětného vynálezu se obdobně termínem aryloxyskupina mini skupina aryl-Q- .

V popisu předmětného vynálezu se obdobně termínem halogen mini radikál fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

·· *··· ·· ··«· • · · # · · • · · « · · ··

V popisu předmětného vynálezu se termínem orto,orto-disubstituovaná heteroarylová skupina míní heteroarylové skupiny, které jsou substituované na obou orto-polohách heteroarylové skupina vzhledem k místu připojení této heteroarylové skupiny na purinový kruh.

V popisu předmětného vynálezu se obdobně termínem prekurzor léčiva míní libovolný farmaceuticky přijatelný prekurzor léčiva odvozený od sloučeniny podle předmětného vynálezu.

V případě, že libovolný ze substituentů až R^₂g J^e vybrán ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a thioalkylovou skupinu, v souvislosti s výše definovanou sloučeninou obecného vzorce (I), potom uvedená alkylová skupina nebo alkylová skupina, která je součástí alkoxyskupiny nebo thioalkylové skupiny, může být substituována nebo nesubstituována. V případě, že libovolný ze substituentů až R₂q je vybrán ze souboru zahrnujícího arylovou skupinu, aryloxyskupinu a thioarylovou skupinu, v souvislosti s výše definovanou sloučeninou obecného vzorce (I), potom uvedená arylová skupina nebo arylová skupin, která je součástí aryloxyskupiny nebo thioarylové skupiny, může být substituována nebo nesubstituována. V případě, že a Rg nebo Rg a R-^θ nebo Rg a Rg nebo R-^4 a jsou navzájem spojeny a tvoří heterocyklickou skupinu v souvislosti s výše definovanou sloučeninou obecného vzorce (I), potom tato heterocyklická skupina může být substituována nebo nesubstituována. V případě, že je tato skupina substituována, potom obsahuje 1 až 3 substituenty, ve výhodném provedení je přítomen jeden substituent. Mezi tyto substituenty je možno zařadit:

- skupiny obsahující uhlík, jako jsou například:

·· ···· ·· ····

- 15 • ·· je například * alkylové skupiny, * arylové skupiny (jako substituovaná a nesubstituovaná fenylová skupina, zahrnující (alkyl)fenylové skupiny, (alkoxy)fenylové skupiny a halogenfenylové skupiny), * arylalkylové skupiny (jako je například substituovaná a nesubstituovaná benzylová skupina, zahrnuj ící alkylbenzylovou skupinu),

- halogeny a skupiny obsahující halogenové atomy, jako j sou například:

* halogenalkylové skupiny (jako je například trifluormethylová skupina), * halogenarylové skupiny (jako je například chlorfenylová skupina),

- skupiny obsahující kyslík, jako jsou například:

* alkoholové skupiny (jako například hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina, hydroxyarylová skupina, (aryl)(hydroxy)alkylová skupina), * eterové skupiny (jako je například alkoxyskupina, aryloxyskupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, aryloxyarylová skupina), * aldehydické skupiny (jako je například karboxyaldehydová skupina), * ketonové skupiny (jako je například alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, alkylkarbonylalkylová skupina, alkylkarbonylarylová skupina, arylkarbonylalkylová skupina, arylkarbonylarylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylalkylová skupina, arylalkylkarbonylarylová skupina), * kyselinové skupiny (jako je například karboxyskupina, karboxyalkylová skupina, karboxyarylová skupina),

99 99 ' ·Φ · 99 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • Φ 9

999

9 9 9 9 9

9 99 99 * kyselinové deriváty, jako jsou například esterové skupiny (jako je například alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, aryloxykarbonylalkylová skupina, alkoxykarbonylarylová skupina, aryloxykarbonylarylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina, alkylkarbonyloxyalkylová skupina), dále amidové skupiny (jako je například aminokarbonylová skupina, mono- nebo di-alkylaminokarbonylová skupina, cyklická aminokarbonylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, mono- nebo di-alkylaminokarbonylaikylová skupina, arylaminokarbonylová skupina nebo arylalkylaminokarbonylová skupina, alkylkarbonylaminová skupina, arylkarbonylaminová skupina nebo arylalkylkarbonylaminová skupina), dále karbamátové skupiny (jako je například alkoxykarbonylaminová skupina, aryloxykarbonylaminová skupina, arylalkyloxykarbonylaminová skupina, aminokarbonyloxyskupina, mono- nebo di-alkylaminokarbonyloxyskupina, arylaminokarbonyloxyskupina nebo arylalkylaminokarbonyloxyskupina), a močovinová skupina (jako je například mono- nebo di-alkylaminokarbonylaminová skupina, arylaminokarbonylaminová skupina nebo arylalkylaminokarbonylaminová skupina),

- dále skupiny obsahující dusík, jako jsou například:

* aminové skupiny (jako je například aminová skupina, mono- nebo dialkylaminová skupina, cyklická aminová skupina, arylaminová skupina, aminoalkylová skupina, mononebo dialkylaminoalkylová skupina), * azidová skupina, * nitrilové skupiny (jako je například kyanoskupina, kyanoalkylová skupina), * nitroskupina,

• ··	··		«·	• ·· ·
• ·	•	♦ ·	•	•	•
• ···	•	• ·	•	•	•
• · ·	•	• ·	•	•	♦ ·
• · ··	··	•		··	··

* sulfonamidové skupiny (jako je například aminosulfonylová skupina, mono- nebo di-alkylaminosulfonylová skupina, mono- nebo di-arylaminosulfonylová skupina, alkyl- nebo aryl-sulfonylaminová skupina, alkyl- nebo aryl-sulfonyl(alkyl)aminová skupina, alkyl- nebo aryl-sulfonyl(aryl)aminová skupina,

- skupiny obsahující síru, jako jsou například:

* thiolové skupiny, thioeterové skupiny, sulfoxidové skupiny a sulfonové skupiny (jako je například alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylthioalkylová skupina, alkylsulfinylalkylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylthioalkylová skupina, arylsulfinylalkylová skupina, arylsulfonylalkylová skupina),

- heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů, ve výhodném provedení jeden heteroatom (jako je například thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, aziridinylová skupina, azetidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, pyrrolinylová skupina imidazolidinylová skupina, imidazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, pyranylová skupina, pyronylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, piperidylová skupina, hexahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thianaftylová skupina, benzofuranylová skupina, isobenzofuranylová skupina, indolylová skupina, oxyindolylová skupina, isoindolylová skupina, indazolylová skupina, indolinylová skupina, •Φ ΦΦΦ· • · φ φ · * « φ · φ φ φ φ

Φ· φφ • «φ φφ * • »·<

• · · · • · · »· φ ·· ·* φφφφ • « · φ > >

» · φ • · · φφ φ

7-azaindolylová skupina, benzopyranylová skupina, kumarinylová skupina, isokumařinylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, naftridinylová skupina, cinnolinylová skupina, chinazolinylová skupina, pyridopyridylová skupina, benzoxazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chromenylová skupina, chromanylová skupina, isochromanylová skupina, ftalazinylová skupina a karbolinylová skupina),

- a skupiny obsahující křemík, jako jsou například silanové skupiny (jako například trialkylsilylová skupina).

V případě, že libovolný ze substituentů R^ až R2q je vybrán ze souboru zahrnuj ícího arylovou skupin nebo skupinu obsahující arylovou skupinu, jako je například aryloxyskupina nebo arylthioskupina, potom výhodný substituent nebo výhodné substituenty jsou vybrány ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu (substituovanou nebo nesubstituovanou, přičemž v případě, že je tato skupina substituovaná potom se jedná zejména o alkoxyalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu a halogenalkylovou skupinu), dále hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, skupinu CN, NO2, aminové skupiny (zahrnující aminovou skupinu, monoa di-alkylaminové skupiny), alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu a arylovou skupinu, a zejména ze souboru zahrnujícího nesubstituovanou alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu (zahrnující alkoxyalkylovou skupinu a aminoalkylovou skupinu, halogen a aminovou skupinu.

Podle jednoho z provedení podle předmětného vynálezu, v případě, že libovolný ze substituentů R^ až R2q je přímo

substituován alkylovou substituentovou skupinou, nebo substituentem obsahujícím alkylovou skupinu (jako je například alkoxyskupina nebo alkylkarbonylaminová skupina), potom alkylová část této substituované skupiny přímo připojená na libovolný ze substituentů až R₂q může být dále substituována substituentovou skupinou nebo skupinami, které byly popsány shora, a zejména se jedná o halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, skupinu CN, aminovou skupinu (zahrnující aminovou skupinu, mono- a di-alkylaminovou skupinu) a arylovou skupinu.

Podle dalšího provedení podle vynálezu, v případě, že libovolný ze substituentů R^ až R₂q je přímo substituován arylovou substituentovou skupinou nebo substituentovou skupinou obsahující arylovou skupinu (jako je například aryloxyskupina nebo arylaminokarbonylaminová skupina), potom tato arylová část této substituentové skupiny přímo připojená na libovolný ze substituentů Υ až R₂q může být dále substituována substituentovou skupinou nebo skupinami, které byly popsány shora, a zejména se jedná o halogen, alkylovou skupinu (substituovanou nebo nesubstituovanou, přičemž v případě, že je tato skupina substituovaná potom se jedná zejména o alkoxyalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu a halogenalkylovou skupinu), hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, skupinu CN, N0₂, aminovou skupinu (zahrnující aminovou skupinu, monoa di-alkylaminovou skupinu), alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu a arylovou skupinu. Podle dalšího provedení, je uvedená arylová část substituována halogenem, alkylovou skupinou (zahrnující CFg), hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, skupinou CN, aminovými skupinami (zahrnující aminovou skupinu, mono• ·

a di-alkylaminovou skupinu) a N0₂. Podle dalšího provedení je uvedená arylová část substituovaná nesubstituovanou alkylovou skupinou, substituovanou alkylovou skupinou (zejména alkoxyalkylovou skupinou a aminoalkylovou skupinou), halogenem a aminovými skupinami.

Termínem přímo substituovaná a přímo připojená, které jsou používány v popisu předmětného vynálezu, se míní substituentová skupina, která je připojená přímo na libovolný substituent R^ až R₂q bez jakékoliv vřazené dvojvazné skupiny (nebo skupin) nebo atomů.

Ve výše definovaných sloučeninách obecného vzorce (I), je substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu (zahrnující halogenalkylovou skupinu, jako je například skupina CF₃, rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu a arylalkylovou skupinu), arylovou skupinu (zahrnující heteroarylovou skupinu), alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, thioalkylovou skupinu, thioarylovou skupinu, halogen, skupinu CN, NR^Rg (zahrnující skupinu NH₂),

NR₄COR₅, NR₄CONR₅R₆, NR₄C0₂R₇ a NR₄S0₂R_?.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je substituent R^ vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny NRgRg (zahrnující skupinu NH₂), a podle nejvýhodnějšího provedení je touto skupinou NH₂.

V případě, že R-^ je vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, potom je tímto substituentem Rj ve výhodném provedení podle vynálezu alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, podle ještě výhodnějšího provedení nasycená alkylová skupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, a podle ještě výhodnějšího provedení nižší alkylová • · · ·

skupina.

V případě, že je vybrán ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu a thioalkylovou skupinu, potom ve výhodném provedení je alkylová část uvedené thioalkylové skupiny nebo alkoxyskupiny zvolena ze souboru zahrnuj ícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, podle ještě výhodnějšího provedení nasycené alkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku a podle nejvýhodnějšího provedení nižší alkylové skupiny.

V případě, že R^ je vybrán ze souboru zahrnujícího halogeny, potom ve výhodném provedení Rg znamená chlor.

V případě, že Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny NRgRg, potom ve výhodném provedení je přinejmenším jeden nebo podle ještě výhodnějšího provedení jsou oba substituenty Rg a Rg atomy vodíku.

Podle jednoho z provedení podle vynálezu je substituent Rg vybrán ze souboru zahrnujícího NR^CORg, NR^CONRgRg, NR4CO2R7 a NR4SO2R7 a R4 je ve výhodném provedení podle vynálezu vybrán ze souboru zahrnuj ícího alkylové skupiny, a podle ještě výhodnějšího provedení atom vodíku.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je R2 vybrán ze souboru zahrnuj ícího furylovou skupinu (včetně

2-furylové skupiny), thienylovou skupinu (včetně

2-thienylové skupiny), pyridylovou skupinu (včetně

2-pyridylové skupiny), thiazolylovou skupinu (včetně 2thiazolylové skupiny a 5-thiazolylové skupiny), pyrazolylovou skupinu (včetně 3-pyrazolylové skupiny), • · · ·

triazolylovou skupinu (včetně 4-triazolylové skupiny), pyrrolylovou skupinu (včetně 2-pyrrolylové skupiny) a oxazolylovou skupinu (včetně 5-oxazolylové skupiny). Podle dalšího provedení podle předmětného vynálezu je R₂ vybrán ze souboru zahrnujícího 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu,

3- pyrazolylovou skupinu, 2-pyrrolylovou skupinu,

4- triazolylovou skupinu a 5-oxazolylovou skupinu. Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu je R₂ vybrán ze souboru zahrnujícího furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu, a zejména ze souboru zahrnujícího 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu a 3-pyrazolylovou skupinu. Podle dalšího provedení podle vynálezu je R₂ zvolen ze souboru zahrnujícího furylovou skupinu, thienylovou skupinu a pyridylovou skupinu, ve výhodném provedení ze souboru zahrnujícího 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 2-pyridylovou skupinu, a podle zejména výhodného provedení je R₂ vybrán ze souboru zahrnujícího 2-furylovou skupinu.

Ve výše uvedených sloučeninách obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, v případě, že R₂ znamená substituovanou heteroarylovou skupinu, potom je výhodné, jestliže tato substituentová skupina nebo substituentové skupiny nebyly přítomny v orto-poloze vzhledem k místu připojení této heteroarylové skupiny na purinovou část.

V popisu předmětného vynálezu se odkazem na orto-substituci

R₂ skupiny míní orto-polohy této R₂ skupiny vzhledem k místu připojení substituentu R₂ na pyrimidinovou část sloučeniny obecného vzorce (I).

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu R₂

znamená nesubstituovanou heteroarylovou skupinu.

Ve výše definovaných sloučeninách obecného vzorce (I), Rg je substituent zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, substituovanou a nesubstituovanou alkylovou skupinu (zahrnující nasycenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, rozvětvenou a nerozvětvenou alkylovou skupinu, a cyklickou skupinu acyklickou alkylovou skupinu), CORg, CONR₉R₁₀, CONRgNRgR^g, CO₂R_1:L a SOgR^.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je Rg vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu a skupinu CONRgR^g.

Podle zejména výhodného provedení podle vynálezu je substituent Rg vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, substituovanou alkylovou skupinu a skupinu CONRgR^g.

V alternativním provedení podle vynálezu je substituent Rg vybrán ze souboru zahrnuj iciho alkylové skupiny (substituované nebo nesubstituované) a skupinu CONRgR^g, výhodně substituované alkylové skupiny a skupinu CONRgR^Q.

V případě, že Rg znamená substituovanou alkylovou skupinu, potom je tato substituovaná alkylová skupina výhodně vybrána ze souboru zahrnujícího arylalkylové skupiny (zahrnující heteroarylalkylové skupiny) a alkylové skupiny substituované skupinou CONRgR^Q, a podle ještě výhodnějšího provedení ze souboru zahrnujícího arylalkylové skupiny (zahrnující heteroarylalkylové skupiny) a podle ještě výhodnějšího provedení ze souboru zahrnuj iciho arylmethylové skupiny (zahrnující heteroarylmethylové skupiny).

V případě, že substituent Rg je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny CORg, potom je substituent Rg výhodně

zvolen ze souboru zahrnuj ícího alkylové skupiny (zahrnuj ící cykloalkylové skupiny) a arylové skupiny (zahrnující heteroarylové skupiny), podle ještě výhodnějšího provedení ze souboru zahrnuj ícího nasycené alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku (zahrnujícího cykloalkylové skupiny) a arylové skupiny.

V případě, že je substituent R₃ vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny CONRgR₁₀, potom je výhodné, jestliže Rg a R₁₀ jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinu, a podle ještě výhodnějšího provedení ze souboru zahrnuj ícího atom vodíku nasycenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (zahrnující cykloalkylovou skupinu) a arylovou skupinu a podle ještě výhodnějšího provedení ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu a arylovou skupinu. Ve výhodném provedení podle vynálezu jeden ze substituentů Rg a R^q znamená atom vodíku. V případě, že Rg nebo R^q znamená arylovou skupinu, potom je výhodné, aby tato aryiová skupina byla substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupin.

V případě, že Rg nebo R^q znamená nižší alkylovou skupinu, potom tato nižší alkylová skupina může být substituována hydroxyskupinou, halogenem, alkoxyskupinou, dialkylaminovou skupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou, ve výhodném provedení substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou (zahrnující heteroarylovou skupinu), podle ještě výhodnějšího provedení substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou, thienylovou skupinou, furylovou skupinou a pyridylovou skupinou, a podle ještě výhodnějšího provedení substituovanou fenylovou skupinou, thienylovou skupinou, furylovou skupinou a pyridylovou skupinou.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu substituent Rg znamená skupinu CONRpR-^θ, přičemž Rp znamená atom vodíku a R-^θ je zvolen ze souboru zahrnujícího nasycené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve výhodném provedení nasycené nižší alkylové skupiny a podle ještě výhodnějšího provedení methylovou skupinu, výhodně substituovanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou (zahrnující heteroarylovou skupinu), podle ještě výhodnějšího provedení substituovanou fenylovou skupinou, thienylovou skupinou, furylovou skupinou a pyridylovou skupinou.

V případě, že substituent Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny CO₂R^g, potom je výhodně R-q vybrán ze souboru zahrnuj ícího alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, podle ještě výhodnějšího provedení ze souboru zahrnuj ícího nasycené alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně nasycené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a podle ještě výhodnějšího provedení nižší alkylové skupiny, případně substituované jedním nebo více substituentovými skupinami (výhodně jednou substituentovou skupinou), ve výhodném provedení vybranými ze souboru zahrnujícího arylové skupiny.

V případě, že substituent Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny SOgR^, potom je výhodně R^g vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (zahrnující cykloalkylové skupiny a alkenylové skupiny) a arylové skupiny (zahrnující heteroarylové skupiny). V případě, že Rg znamená skupinu SO₂Rj| a R-j^ znamená arylovou skupinu, potom tato arylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná, ve výhodném

provedení je tato skupina substituovaná a podle ještě výhodnějšího provedení je substituovaná nižší alkylovou skupinou nebo halogenem.

V případě, že R₃ je zvolen ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, potom podle jednoho z provedení podle vynálezu je R^ zvolen ze souboru zahrnujícího acyklické alkylové skupiny (substituované nebo nesubstituované). Podle dalšího provedení podle vynálezu je R₃ vybrán ze souboru zahrnujícího substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku (ve výhodném provedení acyklické alkylové skupiny, a zahrnující alkenylové skupiny a alkinylové skupiny), podle ještě výhodnějšího provedení zahrnujícího substituované nebo nesubstituované nasycené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylové skupiny (výhodně acyklické), podle ještě výhodnějšího provedení zahrnujícího substituované nebo nesubstituované nasycené alkylové skupiny (výhodně acyklické), podle ještě výhodnějšího provedení zahrnujícího substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny, podle ještě výhodnějšího provedení zahrnujícího substituovanou nebo nesubstituovanou methylovou skupinu, ethylovou skupinu a propylovou skupinu (n-propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu), a podle ještě výhodnějšího provedení zahrnujícího substituovanou nebo nesubstituovanou methylovou skupinu.

Ve výhodném provedení podle vynálezu je Rg zvolen ze souboru zahrnujícího substituované alkylové skupiny, výhodně mono-substituované alkylové skupiny, přičemž uvedený substituent nebo substituenty je/jsou reprezentovány substituentem R-^· Ve výhodném provedení je tento substituent R^₃ vybrán ze souboru zahrnujícího ·< ·· «· · · ·· ··· · • · · · · · · ··· · · · · · · • · · · · · ···· ··· ·» ·· · ·· ·· hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu NH₂, aryloxyskupinu, skupinu CN, halogen, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu (zahrnující heteroarylovou skupinu), ne-aromatické heterocyklylové skupiny, CO₂R-£g, CONR-£₄R-£g, CONRgNRgR-^θ, C(=NR-£g)NR-£₄R-^g , NR^gCOR^^, NR₁gC0₂R₁₁, trialkylsilylovou skupinu a ftalimidovou skupinu, přičemž R^g, R^₄ a R^g jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo v případě, že R₄₄ a R^g jsou přítomny ve skupině (NR₁₄R-_Lg) , potom R₁₄ a R-^g mohou být spojeny za vzniku heterocyklického kruhu. Ve výhodném provedení podle vynálezu je substituent R₄₂ zvolen ze souboru zahrnujícího arylové skupiny (zahrnující heteroarylové skupiny) a skupiny CONR₄₄R₄g, a podle ještě výhodnějšího provedení ze souboru zahrnujícího arylové skupiny (zahrnuj ící heteroarylové skupiny).

V případě, že R-^₂ znamená skupinu CONR-£₄R₄g, potom je výhodné, jestliže R^₄ a R^g jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinu, ve výhodném provedení ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nasycenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (zahrnující cykloalkylovou skupinu a arylalkylovou skupinu (zahrnující heteroarylovou skupinu)) a arylovou skupinu, (zahrnující heteroarylovou skupinu, a podle ještě výhodnějšího provedení ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu a arylovou skupinu. Výhodně jeden ze substituentů R-^₄ a ^R15 znamenají atom vodíku.

Podle jednoho z provedení podle předmětného vynálezu ^R12 ^znaraená skupinu CONR^R^g, a R^₄ a/nebo R^g jsou vybrány ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu substituovanou • ·· ·· •w· ·· ···· ··· · · ··· · ···· · · · ·· · ··· » · · · · · · ··· ·9 ·♦ · «· ·· jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení jedním substituentem, zvoleným nebo zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu a dialkylaminovou skupinu.

V případě, že R^₂ j^e vybrán ze souboru zahrnujícího arylové skupiny (zahrnující heteroarylové skupiny), potom tato arylová skupina může být nesubstituována nebo substituována, přičemž výhodně je substituována. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je substituent R^₂ vybrán ze souboru zahrnujícího mono-, di- nebo tri-substituované arylové skupiny (zahrnující heteroarylové skupiny). V případě, že R₁₂ znamená heteroarylovou skupinu, potom je tento substituent R^₂ výhodně vybrán ze souboru zahrnujícího mono- nebo bi-cyklické heteroarylové skupiny, podle ještě výhodnějšího provedení jsou tyto heteroarylové skupiny vybrány ze souboru zahrnujícího pyridylovou skupinu (zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, a 4-pyridylovou skupinu, ve výhodném provedení se jedná o 2-pyridylovou skupinu), dále indolylovou skupinu (zahrnující 2-indolylovou skupinu, 3-indolylovou skupinu, 4-indolylovou skupinu, 5-indolylovou skupinu, 6-indolylovou skupinu a 7-indolylovou skupinu), furylovou skupinu (zahrnující 2-furylovou skupinu a 3-furylovou skupinu, ve výhodném provedení se jedná o 2-furylovou skupinu), dále thienylovou skupinu (zahrnující 2-thienylovou skupinu a 3-thienylovou skupinu, ve výhodném provedeni se jedná o 2-thienylovou skupinu), dále isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, benzoxadiazolylovou skupinu, benzothiadiazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, indazolylovou skupinu,

• ·· • « • ··>	» •	t*	«•*3· • t * «	tt	un ♦ 4
9 •	• •
> · »	•		• ·	•	♦	4 ·
*·		·♦	•			··

benzodioxolylovou skupinu a dihydrobenzofuranylovou skupinu, a podle ještě výhodnějšího provedení podle vynálezu ze souboru zahrnuj ícího pyridylovou skupinu (ve výhodném provedení 2-pyridylovou skupinu), indolylovou skupinu, furylovou skupinu (výhodně 2-furylovou skupinu) a thienylovou skupinu (výhodně 2-thienylovou skupinu), a nejvýhodněji ze souboru zahrnujícího pyridylovou skupinu (výhodně 2-pyridylovou skupinu), furylovou skupinu (výhodně 2-furylovou skupinu) a thienylovou skupinu (výhodně 2-thienylovou skupinu). Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je R^₂ vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu a pyridylovou skupinu, podle ještě výhodnějšího provedení ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu a 2-pyridylovou skupinu. Podle dalšího výhodného provedení R^₂ znamená fenylovou skupinu.

Podle jednoho z provedení podle předmětného vynálezu je substituent R^₂ vybrán ze souboru zahrnujícího mono-, dinebo tri-substituované arylové skupiny (zahrnující heteroarylové skupiny), reprezentované obecným vzorcem Ar (R-£g)_a(R₃g)|_í(R₂Q)_c, přičemž Ar znamená arylovou skupinu (zahrnující heteroarylovou skupinu), ve výhodném provedení vybranou ze skupiny výhodných arylových skupin uvedených výše v souvislosti s R^2’ kde dále R^g, R^g a R₂q jsou substituentové skupiny, které jsou stejné nebo rozdílné, přičemž a, bac znamenají 0 nebo 1 tak, aby a + b + c 2: 1.

Uvedené substituentové skupiny R^g, Rgg a R₂q mohou být vybrány libovolně ze substituentových skupin popisovaných výše.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu j sou • · · · · ©

Rig, R-£9 a R₂₀ vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny NRgRg (zahrnující NH₂ a NHRg), alkylové skupiny (substituované nebo nesubstituované, ve výhodném provedení acyklické alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), alkoxyskupiny (zahrnující fluoralkoxyskupiny), halogeny (zahrnující fluor, chlor, brom a jód), skupinu N0₂, CN, hydroxyskupinu, NHOH, CHO, CONRgRg, C0₂Rg, NR^CORg (ve výhodném provedení NHCORg), NR^CC^Ry (ve výhodném provedení NHCO₂Ry), NR₄SO₂R₇ (ve výhodném provedení NHSO₂R₇), 0C0₂Ry a arylové skupiny (zahrnující heteroarylové skupiny).

Podle ještě výhodnějšího provedení podle předmětného vynálezu jsou R^g, R₁₉ a R₂q vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny NRgRg (zahrnující NH₂ a NHRg), alkylové skupiny (substituované nebo nesubstituované, ve výhodném provedení acyklické nasycené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a halogeny (ve výhodném provedení fluor nebo chlor, zejména fluor).

Podle zejména výhodného provedení podle předmětného vynálezu jsou Rgg, Rgg a R₂q vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny NRgRg (zahrnující NH₂ a NHRg, nejvýhodněji NH₂) a alkylové skupiny (substituované nebo nesubstituované, ve výhodném provedení acyklické nasycené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku).

V případě, že R^g, R₁₉ a R₂q jsou vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, potom uvedené alkylové skupiny jsou výhodně vybrány ze souboru zahrnujícího alkoxyalkylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, aminoalkylové skupiny (zahrnující NH₂-alkylové skupiny, mono-alkylaminoalkylové skupiny a di-alkylaminoalkylové skupiny), halogenalkylové skupiny (zejména fluoralkylové • · · · * ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · « · · · ······· ··· · • · · ··· · · · · • · · · · · · · ·· · · skupiny (zahrnující CF₃), kyanoalkylové skupiny, alkylthioalkylové skupiny, alkylkarboxyaminoalkylové skupiny, alkoxykarbonylaminoalkylové skupiny a alkylsulfonylaminové skupiny, podle ještě výhodnějšího provedení ze souboru zahrnujícího alkoxyalkylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, aminoalkylové skupiny a halogenalkylové skupiny (zejména fluoralkylové skupiny (zahrnující CF₃)) a podle nejvýhodnějšího provedení ze souboru zahrnuj ícího alkoxyalkylové skupiny a aminoalkylové skupiny.

Podle jednoho z provedení podle předmětného vynálezu, zejména v případě, že R-^ znamená arylovou skupinu, ve výhodném provedení fenylovou skupinu, jsou substituentové skupiny R^g, a R£q vybrány ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupiny, aminové skupiny (zahrnující NH2, mono- a di-alkylaminové skupiny), NO2, CN, amidové skupiny, aminokarbonylové skupiny (zahrnující mono- a di-alkylaminokarbonylové skupiny), sulfonamidové skupiny a halogenové skupiny. Podle dalšího výhodného provedení R^ znamená arylovou skupinu, výhodně fenylovou skupinu, substituovanou skupinou NR-^gSC^R^y, ve které R^g je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu a arylovou skupinu, a výhodně ze souboru zahrnujícího atom vodíku, a R-^γ je zvolen ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a arylovou skupinu, výhodně ze souboru zahrnuj ícího nasycenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinu (zahrnující heteroarylovou skupinu). Substituent R-^γ může být nesubstituovaný nebo substituovaný, například alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou.

Ve sloučenině výše definovaného obecného vzorce (I)

·· ·· · · ·· ···· • · · · · ' · • · · · · « • · · · · · * • · · · · · · • · · · ♦ · · jsou R₄, R₅, Rg, Rg, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ a R₁₅ navzájem na sobě nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, substituovanou a nesubstituovanou alkylovou skupinu (zahrnující nasycenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkenylovou skupinu, rozvětvenou a nerozvětvenou alkylovou skupinu, a cyklickou a acyklickou alkylovou skupinu) a substituovanou a nesubstituovanou arylovou skupinu (zahrnující heteroarylovou skupinu), nebo v případě, že Rg a Rg jsou přítomny ve skupině (NR₄Rg), potom Rg a Rg mohou být navzájem spojeny za vzniku heterocyklické skupiny, nebo v případě, že Rp a R-^θ jsou přítomny ve skupině (NR₉R_1q) , potom R₉ a R-^θ mohou být navzájem spojeny za vzniku heterocyklické skupiny, nebo v případě, že Rg, R₉ a R₁₀ jsou přítomny ve skupině (CONRgNRgR-^θ) , potom Rg a R₉ mohou být navzájem spojeny za vzniku heterocyklické skupiny, nebo v případě, že R₁₄ a R-^g jsou přítomny ve skupině (NR₄₄R-_Lg) , potom R₁₄ a R^g mohou být navzájem spojeny za vzniku heterocyklické skupiny. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu R₄, R-^g a R-^g jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny.

Ve sloučenině výše definovaného obecného vzorce (I) jsou Ry, R-q a R^y navzájem na sobě nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího substituované a nesubstituované alkylové skupiny (zahrnující nasycené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkenylové skupiny, rozvětvené a nerozvětvené alkylové skupiny a cyklické a acyklické alkylové skupiny) a substituované a nesubstituované arylové skupiny (zahrnující heteroarylové skupiny).

V případě, že R₄, Rg, Rg, Ry, R₁₃ a R^g jsou navzájem na sobě nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylové

skupiny (substituované nebo nesubstituované), potom uvedenými alkylovými skupinami jsou ve výhodném provedení podle vynálezu skupiny vybrané ze souboru zahrnuj ícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a podle ještě výhodnějšího provedení ze souboru zahrnujícího nasycené alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Podle jednoho z provedení podle předmětného vynálezu jsou substituenty R₄ až R?, Rgg a Rgg zvoleny ze souboru zahrnujícího nasycené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve výhodném provedeni nižší alkylové skupiny.

V případě, že R₄, Rg, Rg, Ry, Rgg a Rgg jsou navzájem na sobě nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny (zahrnující nasycené alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny), potom jedna nebo více substituentových skupin je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu zvoleno ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny, substituované a nesubstituované arylové skupiny (zahrnuj ící heteroarylové skupiny), ne-aromatické heterocyklylové skupiny, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny a dialkylaminové skupiny.

V případě, že Rg a Rg, nebo Rp a Rgg, nebo Rg a Rp, nebo Rg₄ a Rgg v souladu s výše uvedenými definicemi, jsou spojeny za vzniku heterocyklického kruhu, potom tento heterocyklický kruh může být nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se jedná o nasycený kruh. Tento heterocyklický kruh je ve výhodném provedení podle vynálezu pětičlenný kruh, šestičlenný kruh nebo sedmičlenný kruh, podle ještě výhodnějšího provedení pětičlenný kruh nebo šestičlenný kruh, přičemž tento kruh může obsahovat jeden nebo více

dalších heteroatomů, ve výhodném provedení vybraných ze souboru zahrnujícího N, 0 a S heteroatomy.

Podle zejména výhodného provedení podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) zvoleny ze souboru sloučenin, ve kterých znamená skupinu NH₂, R₂ znamená 2-furylovou skupinu a Rg znamená arylalkylovou skupinu (zahrnující heteroarylalkylovou skupinu), zejména arylmethylovou skupinu (zahrnující heteroarylmethylovou skupinu).

Podle zejména výhodného provedení podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) zvoleny ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:

N,N-dimethyl-6-(2-furyl)-ltf-purin-2-amin;

6- (2-furyl) -1//-purin-2-amin;

6- (2-furyl) -2-methylthio-l//-purin;

2-amino-N-benzyl-6-(2-furyl)-9H- purin-9-karboxamid;

2-amino-N-«-butyl-6-(2-furyl)-9H- purin-9-karboxamid; 2-amino-6-(2-furyl)-N-(4-methoxybenzyl)-9H-purin-9-karboxamid;

2-amino-6- (2-furyl) -N- (4-methylbenzyl) -9//-purin-9-karboxamid;

2-amino-N-(2-chlorbenzyl)-6-(2-furyl)-9H- purin-9-karboxamid; (IS)-2-amino-6-(2-furyl)-N-(1-fenylethyl)-9H- purin-9-karboxamid;

2-amino-6- (2-furyl) -N- (3-methylbenzyl) -9řř-purin-9-karboxamid;

2-amino-6- (2-furyl) -N- zz-pentyl-9Z/-purin-9-karboxamid ;

6-(2-furyl)-9-(1-fenyl-1-propen-3-yl)-9H- purin-2-amin;

6-(2-furyl)-9-(3-fenylpropyl)-9H- purin-2-amin;

2-amino-N-(4-fluorbenzyl)-6-(2-furyl)-9H- purin-9-karboxamid;

• · · ·

2-amino-N- (3,4-dichlorbenzyl) -6- (2-furyl) -9//-purin-9-karboxamid;

6-(2-furyl)-9-(4-isopropylbenzyl)-9H- purin-2-amin;

2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-fenylethyl)-9H-purin-9-karboxamid; 2-amino-N-(2,4-dichlorbenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-9-karboxamid;

benzylester kyseliny 2-amino-6-(2-furyl)-9H-purin-9-karboxylové;

N-benzyl-2-methoxy-6-(2-furyl)-9H- purin-9-karboxamid; 2-amino-N-benzyl-6- (2-furyl) -N-methy 1-9//-purin-9-karboxamid; 9-(3-chlorbenzyl)-6-(2-furyl)-9H- purin-2-amin;

6- (2-furyl) -9- (3-methylbenzyl) -91/-purin-2-amin;

6- (2-furyl) -9- (4-methylbenzyl) -9//-purin-2-amin;

2-amino-N-(3-chlorfenyl)-6-(2-furyl)-9H- purin-9-acetamid;

9- (2-f luorbenzyl) -6 - (2-furyl) -91/-purin-2-amin;

6-(2-furyl)-9-(4-trifluormethylbenzyl)-9H- purin-2-amin;

9- (4-bromfenyl) sulfonyl-6- (2-furyl) -9//-purin-2-amin;

6-(2-furyl)-9-(2-fenylethenyl)sulfonyl-9H- purin-2-amin;

6-(2-furyl)-9-(3-(3-pyridyl)propyl)-9H- purin-2-amin;

9-(3-aminobenzyl)-6-(2-furyl)-9H- purin-2-amin;

6- (2-furyl) -9- (3-methoxybenzyl) -9//-purin-2-amin;

2-amino-6- (2-furyl) -N- (2-furylmethyl) -9//-purin-9-karboxamid ; 2-amino-6- (2-furyl) -N- (2-thienylmethyl) -9//-purin-9-karboxamid;

9- (4-methylbenzyl) -6 - (5-methyl-2-furyl) -9//-purin-2-amin;

9-(2,6-difluorbenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin;

6- (2-furyl) -9 - (6-methy 1-2-pyridyl)methy 1-9//-purin-2-amin;

6- (2-furyl) -9- (2- (l-methyl-l//-imidazol-4-ylsulfonylamino) benzyl) -9//-purin-2-amin;

9- (5-chlor-2-thienylmethyl) -6- (2-furyl) -9//-purin-2-amin;

9- (2-fluorbenzyl) -6- (4-raethyl-2-thiazolyl) -9//-purin-2amin; a

9- (2-f luor-5-nitrobenzyl) -6- (2-furyl) -9//-purin-2-amin.

»·

V případě chirálních sloučenin mohou být tyto sloučeniny výše definovaného obecného vzorce (I) ve formě racemické směsi párů enantiomerů nebo v enantiomerně čisté formě.

Předmětný vynález může být aplikován jak na lidského jedince tak na živočicha, ve výhodném provedení se jedná o savce, podle ještě výhodnějšího provedení se tento vynález aplikuje na lidského jedince.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nebo prevence poruch, při kterých je přínosné blokování purinových receptorů, zejména adenosinových receptorů a zvláště adenosin A₂^ receptorů, přičemž tento postup zahrnuje podávání efektivního dávkového množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo prekurzoru léčiva odvozeného od této sloučeniny subjektu, který potřebuje toto léčení.

Tato porucha může být způsobem hyperfunkcí purinových receptorů.

Mezi poruchy, na které je zejména zaměřen předmětný vynález, patří takové poruchy, při kterých je přínosné blokování purinových receptorů, zejména adenosinových receptorů a zvláště adenosin A₂^ receptorů. Mezi tyto poruchy patří poruchy pohybového ústrojí, jako je například Parkinsonova nemoc, Parkinsonova nemoc vyvolaná léčivy, post-encefalitická Parkinsonova nemoc, Parkinsonova nemoc vyvolaná otravou (například MPTP, mangan, oxid uhelnatý) a post-traumatická Parkinsonova nemoc (syndrom • · ··· ·· ·· · · ·· ·*··

- 37 » © · « ·© ©· punch-drunk).

Mezi další poruchy pohybového ústrojí, při kterých je přínosné blokování purinových receptorů, patří progresivní supernukleární paralýza, Huntingtonova nemoc, mnohoěetná atrofie systému, kortikobazální degenerace, Vilsonova nemoc, Hallerrorden-Spatzova nemoc, progresivní palidální atrofie, dystonická Parkinsonova nemoc jako odezva na Dopa, křečovitost nebo jiné poruchy bazálních ganglií, které se proj evuj i v abnormálním pohybu nebo držení těla. Postup podle předmětného vynálezu je rovněž účinný při léčení Parkinsonovy nemoci s on-off jevem, Parkinsonovy nemoci spojené se ztuhnutím (konečné zhoršení stavu po dávkování) a Parkinsonovy nemoci s prominentní dyskinézí.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu mohou být použity nebo podávány v kombinaci s jedním nebo více dalšími léčivy vhodnými pro léčení poruch pohybového ústrojí, jako je například L-DOPA nebo dopaminové agonisty, přičemž tyto komponenty jsou obsaženy ve stejné formulaci nebo v separátní formulaci a podávají se současně nebo postupně.

Mezi další poruchy, při kterých může být užitečné blokování purinových receptorů, zejména adenosinových receptorů, a zvláště adenosin A₂^ receptorů, je možno zařadit akutní a chronická bolest, například neuropatická bolest, bolest z nádorů, trigeminální neuralgie, migréna a jiné stavy souvisící s bolestmi mozku, primární a sekundární hyperalgezie, bolesti od zánětů, nocicepčni bolest, tabes norsalis (vysychání míchy), model bolestivosti končetin, bolest od poškození míchy, centrální bolest, post-herpetická bolest, HIV bolest; dále afektivní poruchy, • * ·♦·· ·· ··«·

mezi které je možno zařadit poruchy nálady, jako například bipolární porucha, sezónní afektivní poruchy, deprese, maniodeprese, atypické deprese a monodepresivní nemoc; dále degenerativní poruchy centrálního a periferálního nervového systému, mezi které patří kortikobazální degenerace demyelinizační nemoc (roztroušená skleróza, sclerosis multipiex), Freidrichova ataxie, motoneuronová nemoc (amyotrofní laterální skleróza, progresivní bulbární atrofie), mnohočetná atrofie systému, myelopatie, radikulopatie, periferální neuropatie (diabetická neuropatie, tabes dorsalis neboli vysychání míchy, neuropatie vyvolaná léčivy, vitaminový deficit), systemická lupus erythematosís, granulomatózní nemoc, olivo-ponto-cerebrální atrofie, progresivní palidální atrofie, progresivní supranukleární ochrnutí, křečovitost (spasticita); dále schizofrenie a odvozené pyshosy; dále kognitivní poruchy, mezi které patří demence, Alzheimerova nemoc, frontotemporální demence, demence z vícenásobného infarktu, AIDS demence, demence souvisící s Huntingtonovou nemocí, Lewyho tělesná demence, senilní demence, zhoršení paměti v důsledku stáří organizmu, kognitivní zhoršení souvisící s demencí, syndrom Korsakoff, demence pugilans; dále poruchy pozornosti, jako je například hyperaktivitní poruchy souvisící s deficitem pozornosti (ADHD), porucha deficitu pozornosti, minimální mozková dysfunkce, syndrom poškození mozku u dětí, hyperkinetická reakce v dětství a syndrom hyperaktivity u dětí; dále poškození centrálního nervového systému, meze které je možno zařadit traumatické poškození mozku, neurochirurgie (trauma po chirurgickém zákroku), neuroprotekce v případě poškození hlavy, zvýšený intrakraniální tlak, cerebrální edém, hydrocefalus, poškození míchy; dále cerebrální ischemické poruchy, mezi které je možno zařadit přechodný ischemický záchvat, mrtvice ·· ···· ·· ····

- 39 ··· · · · · ;

(trombotický záchvat, ischemický záchvat, embolický záchvat, hemoragický záchvat, lakunární záchvat), subarachnoidni hemoragie, cerebrální vasospasmus, neuroprotekce v případě záchvatu, perinatální asfyxie, topení, srdeční zástava, subdurální hematom, dále myokardiální ischemie, svalová ischemie, poruchy spánku, jako je například hypersomnie a narkolepsie, dále oční poruchy, jako je například retinální ischemické reperfuzní poškození a diabetická neuropatie, dále kardiovaskulární poruchy, jako je například klaudikace a hypotenze, a dále diabetes a komplikace z toho vyplývaj ící.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález použití sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin nebo prekurzorů léčiv odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch pohybového ústrojí subjektu.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení nebo prevence poruch pohybového ústroj í zahrnující podávání účinné dávky sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo prekurzoru léčiva odvozeného od této sloučeniny subjektu, který potřebuje toto léčení.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález použití sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin nebo prekurzorů léčiv odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro neuroprotekci u subjektu.

·· »··» • · ·-»«'· předmětný vynález týká zahrnující podávání účinné

Podle dalšího aspektu se způsobu neuroprotekce subjektu dávky sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo prekurzoru léčiva odvozeného od této sloučeniny subjektu, který potřebuje toto léčení.

Toto léčivo vhodné k neuroprotekci nebo uvedený způsob neuroprotekce mohou být použity pro léčení subjektů, které trpí neurodegenerativní poruchou nebo u nichž je riziko vzniku této neurodegenerativní poruchy, jako je například porucha pohybového ústroj i.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká použití sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo prekurzoru léčiva odvozeného od této sloučeniny v terapii, přičemž se jedná o jinou sloučeninu než:

(i) sloučeniny, ve kterých Rg znamená halogen nebo arylovou skupinu a Rg znamená benzylovou skupinu, a výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých Rg znamená halogen nebo arylovou skupinu, a (ii) sloučeniny, ve kterých Rg znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu NH2 a R2 znamená thienylovou skupinu, výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých Rg znamená atom vodíku a Rg znamená skupinu NH2, a výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých Rg znamená atom vodíku.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká použití sloučenin výše definovaného obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin nebo prekurzorů léčiv odvozených od těchto • · »

·· ·« »· • » · • · · • «Φ ·* »

• · »« φφ sloučenin v terapii, přičemž se jedná o jinou sloučeninu než:

(i) sloučeniny, ve kterých Rg znamená halogen nebo arylovou skupinu a Rg znamená benzylovou skupinu, a výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých Rg znamená halogen nebo arylovou skupinu, a (ii) sloučeniny, ve kterých Rg znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu NH2 a R₂ znamená thienylovou skupinu, výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých

Rg znamená atom vodíku a R₂ znamená thienylovou skupinu, a výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých R2 znamená thienylovou skupinu.

V alternativním provedení se předmětný vynález týká použití sloučenin výše definovaného obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin nebo prekurzorů léčiv odvozených od těchto sloučenin v terapii, přičemž v této sloučenině :

Rg je zvolen ze souboru zahrnujícího skupinu NRgRg (zahrnující skupinu NH2), alkoxyskupinu, thioalkylovou skupinu a alkylovou skupinu, ve výhodném provedení je Rg zvolen ze souboru zahrnujícího skupinu NRgRg, a podle ještě výhodnějšího provedení je Rg skupina NH2, a

Rg je zvolen ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a skupinu CONRgRgg, ve výhodném provedení je Rg zvolen ze souboru zahrnujícího substituované alkylové skupiny a skupinu CONRgRgg, a podle ještě výhodnějšího provedení je Rg zvolen ze souboru zahrnujícího substituované alkylové skupiny a skupinu CONRgRgg, kde uvedená substituovaná alkylová skupina je zvolena ze souboru zahrnujícího arylalkylové skupiny (zahrnující heteroarylalkylové skupiny) a alkylové skupiny substituované skupinou CONRgRgg.

♦ ··<

• · ····

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká sloučenin výše definovaného obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin nebo prekurzorů léčiv odvozených od těchto sloučenin jako takových, ovšem jiných než:

(i) sloučenin, ve kterých Rg znamená halogen nebo arylovou skupinu a Rg znamená benzylovou skupinu, a výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých Rg znamená halogen nebo arylovou skupinu, a (ii) sloučenin, ve kterých Rg znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu NH₂ a R₂ znamená thienylovou skupinu, výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých Rg znamená atom vodíku a Rg znamená skupinu NH₂, a výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých Rg znamená atom vodíku.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká sloučenin výše definovaného obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin nebo prekurzorů léčiv odvozených od těchto sloučenin jako takových, ovšem jiných než:

(i) sloučenin, ve kterých Rg znamená halogen nebo arylovou skupinu a Rg znamená benzylovou skupinu, a výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých Rg znamená halogen nebo arylovou skupinu, a (ii) sloučeniny, ve kterých Rg znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu NH₂ a R₂ znamená thienylovou skupinu, výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých

Rg znamená atom vodíku a R₂ znamená thienylovou skupinu, a výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých

R₂ znamená thienylovou skupinu.

V alternativním provedení se předmětný vynález týká • ·· ·· φφφφ ·· ···· φ φ φ φφ φφφ φ φφφφ φφ φ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφφφ φφ '· φφ φφ sloučenin výše definovaného obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin nebo prekurzorů léčiv odvozených od těchto sloučenin jako takových, ve kterých:

Rg je zvolen ze souboru zahrnujícího skupinu NRgRg (zahrnující skupinu NH₂), alkoxyskupinu, thioalkylovou skupinu a alkylovou skupinu, ve výhodném provedení je Rg zvolen ze souboru zahrnujícího skupinu NRgRg, a podle ještě výhodnějšího provedení je Rg skupina NH₂, a

Rg je zvolen ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a skupinu CONR^RgQ, ve výhodném provedení je Rg zvolen ze souboru zahrnujícího substituované alkylové skupiny a skupinu CONR^Rgg, a podle ještě výhodnějšího provedení je Rg zvolen ze souboru zahrnujícího substituované alkylové skupiny a skupinu CONR^Rgg, kde uvedená substituovaná alkylová skupina je zvolena ze souboru zahrnujícího arylalkylové skupiny (zahrnující heteroarylalkylové skupiny) a alkylové skupiny substituované skupinou CONR^Rgg.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu přípravy nových sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I). Tyto sloučeniny výše definovaného obecného vzorce (I) je možno připravit za použití běžných syntetických metod známých z dosavadního stavu techniky, například metodou znázorněnou v následujícím reakčním schématu 1.

Reakční schéma 1 • ·» ·· ···· ·* .···· ··· · · · · · · ···· · · · » · · ··<··«·· ··* · • · · ··« · · · · ····· « A · 4 4 4 4

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých Rg znamená alkylovou skupinu (zahrnující arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a jiné další substituované alkylové skupiny) je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (2), přičemž se tento postup přípravy provede standardními metodami, jako je například reakce se vhodným alkylhalogenidem nebo se substituovaným alkylhalogenidem v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například hydrid sodný.

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých Rg znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou R^₂, kde substituent R-^₂ znamená skupinu CONR^R^g nebo CONRgNR^R^g, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých Rg znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou R^₂, kde R^₂ znamená skupinu C0₂Rig, přičemž se tento postup přípravy provede • »0 ·· ···· ·· ···· •« · 0 0 · 0 0 ·

0 0 0 0 0 0 » 0 · • · » · 0 · · * · 000 0« 00 0 0· «0 standardními metodami, jako je například přímá reakce se vhodným aminem nebo hydrazinem nebo se provede počáteční hydrolýza esterové skupiny CO₂R-£₃ na karboxylovou kyselinu, přičemž potom následuje reakce se vhodným aminem nebo hydrazinem v přítomnosti standardního adičního reakčního činidla, jako je například DCC.

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých substituent R₃ znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou R₁₂, kde R₁₂ znamená skupinu C(=NR₁₃)NR₁₄R₁₅, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých substituent R₃ znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou R₁₂, ^de R₁₂ znamená skupinu CN, přičemž se tento postup přípravy provede standardními metodami, jako je například zpracování se vhodným aminem v přítomnosti trimethylaluminia.

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých substituent R₃ znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou R₁₂, kde R^₂ znamená skupinu CO₂R^₃ nebo CN, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (2), přičemž se pro tento postup přípravy použije standardních metod, jako je například zpracování se vhodným substituovaným alkylhalogenidem v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný.

Sloučeniny obecného vzorce (ί), ve kterých substituent R₃ znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou R-£₂, kde R^₂ znamená skupinu NR^COR^, NR₂₃CO₂R₂₇ nebo NR₁₃SO₂R₁₇, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých R₃ znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou R₂₂, kde R^₂ znamená skupinu NH₂, a pro postup přípravy se použije • ·· ·· ···· ·· ···· ••a ta· · ?··· · · 9 · 9 « • · * · · ···· • •••a · · · *<· * * běžných standardních metod, jako je například zpracování se vhodným chloridem kyseliny (R-^COCl), chlormravenčanem (C1CO₂R₁₇) nebo sulfonylchloridem (R^ySO₂Cl), přičemž se postup provádí v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například triethylamin.

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých substituent R₃ znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou 'R^’ kde R₁₂ znamená skupinu NR-j^CONR-^R-j^, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých R^ znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou R-^2, kde R^2 znamená skupinu NHR^₃, a pro postup přípravy se použije běžných standardních metod z dosavadního stavu techniky, jako je například zpracování se vhodným isokyanátem (R^NCO nebo R-^NCO) nebo karbamoylchloridem (^R14^R15^NC0C1).

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých substituent ^R3 znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou ^R42’ kde R-^2 znamená skupinu NHR-^₃, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých R^ znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou ^R42> kde R-£2 znamená skupinu NH₂, a pro postup přípravy se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako je například alkylace nebo reduktivní alkylace. Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých substituent ^R3 znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou R^2’ kde R^ znamená skupinu NH_2> je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých R₃ znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou R^2’ kde R-^ znamená ftalimidovou skupinu, a pro postup přípravy se použije standardních metod, jako je například zpracování s hydrazinem. Sloučeniny obecného • ·· · • ·· ·· ···· · · • · · · · ··· » • · · · · · · · · «

- ·♦···♦· · · γ * ** / ····· · ·· ·

999 99 9 9 9 99 99 vzorce (1), ve kterých substituent Rg znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou R^₂, ^kt^^{e R}12 ^znamena ftalimidovou skupinu, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (2), a pro tento postup přípravy se se použije standardních metod, jako je například zpracování se vhodným substituovaným alkylhalogenidem v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, u kterých je substituentem Rg ethylová skupina substituovaná v β-poloze skupinou přitahující elektrony, jako je například esterová skupina, amidová skupina, ketonová skupina nebo nitrilová skupina, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (2) a pro jejich přípravu se použije standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako je například Michaelova adice se vhodným α,β-nenasyceným esterem, amidem, ketonem nebo nitrilem. Pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé, že výběr a,β-nenasyceného esteru, aminu, ketonu nebo nitrilu, který obsahuje další substituenty, vede k analogickému postupu přípravy těchto sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (I), ve kterých Rg znamená ethylovou skupinu substituovanou v β-poloze esterovou skupinou, amidovou skupinou, ketonovou skupinou nebo nitrilovou skupinou, přičemž tyto skupiny jsou navíc libovolně substituované.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, ve kterých Rg znamená skupinu CONRgR-^θ nebo

CONRgNRgR^Q, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (2) a pro jejich přípravu se použije běžných standardních metod známých z dosavadního • »· ·· ···· ·· ···· »·9 » · · · * · ♦ · ·♦ · · · · · ' 9

9» ··· · · · » ····· ·* 9 9 9 9 9 stavu techniky, jako například zpracování se vhodným isokyanátem (RpNCO nebo RgQNCO) nebo karbamoylchloridem (R_gR₁₀NCOCl nebo RgR_gNRg₀NCOCl).

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, ve kterých Rg znamená skupinu CORg, CC^Rgg nebo ^θ2^11’ J^{e možno} píip^ravii tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (2) a pro jejich přípravu se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako například zpracování se vhodným se vhodným chloridem kyseliny (RgCOCl), chlormravenčanem (ClCC^Rgg) nebo sulfonylchloridem (RggSO₂Cl) a postup se provádí v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například triethylamin.

Sloučeniny obecného vzorce (2), ve kterých Rg znamená alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, skupinu CN nebo NRgRg, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (3) a pro jejich přípravu se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako je například nukleofilní substituce, při které se použije vhodného nukleoflíního reakčního činidla, jako je například alkohol, thíol, kyanid nebo amin (HNRgRg) a postup probíhá v případě potřeby v přítomnosti bazické látky.

Sloučeniny obecného vzorce (3) je možno připravit z běžně komerčně dostupných chlorových sloučenin obecného vzorce (4), přičemž pro jejich přípravu je možno použít běžně známých standardních metod z dosavadního stavu techniky, jako je například arylová nebo heteroarylová adiční reakce. Mezi vhodné arylové nebo heteroarylové adiční reakce je možno zařadit reakce se vhodným arylovým nebo

heteroarylovým trialkylstannanovým derivátem, derivátem aryl nebo heteroarylborové kyseliny nebo derivátem borové kyseliny, nebo derivátem aryl nebo heteroarylzinkhalogenidovým derivátem, přičemž postup probíhá v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například komplex paládia.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, ve kterých znamená skupinu NR^CONR^Rg, ve které substituent R₄ znamená atom vodíku, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých substituent znamená skupinu NH₂ a pro jejich přípravu se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako například zpracování se vhodným isokyanátem (R^NCO nebo RgNCO) nebo karbamoylchloridem (RgRgNCOCl). Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, ve kterých R^ znamená skupinu

NR^CONRgRg, ve které substituent R₄ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých substituent R^ znamená skupinu NR^Rg, ve které jeden ze substituentů R$ nebo Rg znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, přičemž druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku, a pro jejich přípravu se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, popsaných výše.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, ve kterých R^ znamená skupinu NR₄C0Rg, NR₄C0₂Ry nebo NR₄SO₂Ry ve kterých substituent R₄ znamená atom vodíku, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých substituent R^ znamená skupinu NH₂ a pro jejich přípravu se použije běžných standardních metod • «« ·· 00·< 00 0000 • 00 0« 00« 0 «000 00 0 00 · • 0 0 000 000« 000 00 00 » «« «0 známých z dosavadního stavu techniky, jako například zpracování se vhodným chloridem kyseliny, (RgCOCl), chlormravenčanem (CICO2R7) nebo sulfonylchloridem (R7SO2CI), přičemž se tento postup provádí v přítomnosti vhodné bazické látky. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, ve kterých Rg znamená skupinu NR^CORg, NR4CO2R7 nebo NR4SO2R7 ve kterých substituent R₄ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých substituent Rg znamená skupinu NRgRg, ve které jeden ze substituentů Rg nebo Rg znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku, přičemž se postup provádí stejným způsobem jako bylo uvedeno výše.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, ve kterých Rg znamená skupinu NH2, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých substituent Rg znamená skupinu NRgRg, ve které jeden ze substituentů Rg nebo Rg znamená chránící skupinu a druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku, je možno připravit běžnými standardními metodami, jako je například zpracování s TFA nebo Amberlyst-15. Mezi vhodné chránící skupiny je možno zařadit 3,4-dimethoxybenzylovou skupinu a THP.

V alternativním provedení je výhodné připravit sloučeniny obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (5) a pro jejich přípravu se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako je například nukleofilní substituční reakce, jak již bylo uvedeno výše. Sloučeniny obecného vzorce (5) se připraví buďto ze • ·· frfr frfrfrfr frfr ···· • · · · · · · « · • frfrfr · · · ·· · ♦ * · frfrfr · · · » ···©< · · · e · <· sloučenin obecného vzorce (3) nebo ze sloučenin obecného vzorce (6), přičemž pro jejich přípravu se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jak již bylo uvedeno výše. Sloučeniny obecného vzorce (6) se připraví ze sloučenin obecného vzorce (4), přičemž se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jak již bylo uvedeno výše.

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých znamená alkylovou skupinu, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (5) a pro jejich přípravu se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako je například reakce se vhodným reakčním činidlem, jako je například trialkylaluminiová sloučenina, ve výhodném provedení v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například paládiový katalyzátor.

Sloučeniny obecného vzorce (1) , ve kterých R^ znamená arylovou skupinu, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (5) a pro jejich přípravu se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako je například arylová adiční reakce, jak již bylo popsáno výše.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R₃ znamená skupinu NH₂, připravit standardními metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, jako je například postup ilustrovaný v následujícím reakčním schématu 2.

Reakční schéma 2

* ♦·		49	4444	•	•	4 44 4
• 4	4	•	•	4	4	4
4 4 44	4	•	•	•	4	4
4 4 9	4	4	4	4	4	4 9
99 44		4 9	•	•	4	4 4

Sloučeniny obecného vzorce (7) je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce (8), přičemž se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako jsou například výše popsané postupy. V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (7) je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce (10) , přičemž se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako jsou například výše popsané postupy. Sloučeniny obecného vzorce (8) a sloučeniny obecného vzorce (10) se připraví z běžně komerčně dostupných sloučenin obecného vzorce (9), přičemž pro jejich přípravu se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako jsou například výše popsané postupy. V určitých případech může být výhodné připravit sloučeniny obecného vzorce (8) ze sloučenin obecného vzorce (11), ve kterých P znamená chránící skupinu, jako je například * ♦· ·· ·©·· ·· ©··· 99 9 ····»· ···· ·· · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 · »

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 »9 99

THP-skupina. Sloučeniny obecného vzorce (11) je možno převést na sloučeniny obecného vzorce (8) běžnými standardními metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako je například arylová adiční reakce, která byla zmíněna výše, po které následuje odstranění chránících skupin za použití běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako je například zpracování s Amberlyst-15. Sloučeniny obecného vzorce (11) patří buďto mezi běžně známé sloučeniny z literatury podle dosavadního stavu techniky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami analogickými těmto metodám.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (1) , ve kterých R^ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, připravit standardními metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, jako je například postup ilustrovaný v následujícím reakčním schématu 3.

Reakční schéma 3

(12) • ·· 99 9··· 99 9999

999 99 999 9 *999 99 9 99 9 • 9 999 99 99 9 9 • 99 999 9999

9*999 99 9 9« 9*

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých Rg znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (2), ve kterých Rg znamená alkylovou nebo arylovou skupinu, přičemž se při jejich přípravě použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako jsou například výše popsané postupy. V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých Rg znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (12), ve kterých Rg znamená alkylovou nebo arylovou skupinu, přičemž se při jejich přípravě použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako jsou například výše popsané postupy. Sloučeniny obecného vzorce (2), ve kterých Rg znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a sloučeniny obecného vzorce (12), ve kterých Rg znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, je možno připravit tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (13), přičemž se pro jejich přípravu použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako jsou například výše popsané postupy. Sloučeniny obecného vzorce (13), ve kterých Rg znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, patří buďto mezi běžně známé sloučeniny z literatury podle dosavadního stavu techniky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami analogickými těmto metodám.

Ve sloučeninách podle předmětného vynálezu, ve kterých libovolná ze skupin Rg až Rgg znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo ve kterých libovolná ze skupin Rg až Rgg obsahuje alkylový nebo arylový substituent, může být rovněž tato alkylová skupina nebo arylová skupina substituována. Pro odborníky pracující v daném oboru je ** 9999 zřejmé, že určité substituenty obsažené v alkylových nebo arylových skupinách uvedených výše je možno zavést přímo jako integrální součást těchto substituentů až Rgg, přičemž se použije syntetických metod popisovaných výše.

V ostatních případech může být výhodné zavést určité substituenty obsažené v alkylových nebo arylových skupinách, zmiňovaných výše, chemickou transformací jiných substitučních skupin. Například je možno uvést, že v případě, že alkylová skupina nebo arylová skupina uvedená výše obsahuje aminový substituent, potom je možno jej převést na alkylaminovou skupinu nebo dialkylaminovou skupinu běžnými standardními metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako je například alkylace nebo redukční alkylace, nebo je možno jej převést na amidovou skupinu, karbamátovou skupinu, močovinovou skupinu nebo sulfonamidovou skupinu, přičemž se opět použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako například metod popisovaných výše. Dále je možno například v případech, kdy alkylová skupina nebo arylová skupina, zmiňovaná výše, obsahuje esterovou skupinu karboxylové kyseliny jako substituent, převést tuto skupinu na amidový nebo hydrazidový derivát za použití běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky, jako je například reakce s aminem nebo hydrazinem přímo nebo v případě potřeby v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Me^Al. Pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé, že takové substituenty jako je například aminová skupina nebo esterová skupina karboxylové kyseliny, je možno převést běžně známými standardními metodami podle dosavadního stavu techniky na celou škálu dalších substitučních skupin.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká • ·· ·· »··· ·* ···· • · · · · · ··'· • ··· · » · · « · • · · · · ·· ·· · · • · · · · · ···· ··· ·· ·· · ·· ·· farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou nebo excipientem, a dále způsobu přípravy tohoto prostředku, který zahrnuje zkombinování sloučeniny obecného vzorce (I) s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.

Tento farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny nebo prekurzor léčiva této sloučeniny, přičemž může rovněž obsahovat farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku a případně další terapeutická činidla běžně známá odborníkům v tomto oboru z dosavadního stavu techniky. Termín farmaceuticky přijatelné soli se vztahuje na soli připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin, mezi které patří anorganické kyseliny a organické kyseliny.

V případě, že jsou tyto sloučeniny obecného vzorce (I) bazické, potom je možno soli připravit za použití farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin, mezi které patří anorganické kyseliny a organické kyseliny. Mezi tyto kyseliny je možno zařadit například kyselinu octovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu benzoovou, kyselinu kafrsulfonovou, kyselinu citrónovou, kyselinu ethensulfonovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glukonovou, kyselinu glutamovou, kyselinu hippurovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu isethionovou, kyselinu mléčnou, kyselinu maleinovou, kyselinu jablečnou, kyselinu mandlovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu slizovou, kyselinu pamoovou, kyselinu pantothenovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu jantarovou, kyselinu sírovou, kyselinu vinnou, kyselinu šfavelovou, kyselinu p-toluensulfonovou a podobné další kyseliny. Zejména výhodná je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, přičemž zvláště výhodná je kyselina chlorovodíková.

Při aplikování účinné dávky sloučeniny podle předmětného vynálezu pacientovi je možno použít libovolného způsobu podávání. Například je možno uvést perorální podávání, rektální aplikace, parenterální podávání (to znamená intravenózní a intramuskulární podávání), dále transdermální podávání, subkutánní podáváni a podobné další metody aplikace. Mezi dávkové formy patří tablety, dražé, disperze, suspenze, roztoky, kapsle, náplasti a podobné další formy. Nejvhodnější způsob v každém jednotlivém případě bude záviset na intenzitě onemocnění a stavu, který se má léčit. Mezi nejvýhodnější formy podávání podle předmětného vynálezu patří perorální aplikace. Tyto prostředky podle předmětného vynálezu mohou být běžně formulovány v jednotkové dávkové formě, přičemž je možno je připravit libovolnou farmaceutickou metodou běžně známou z dosavadního stavu techniky.

Při praktickém použití je možno tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu kombinovat jako aktivní složky ve formě dobře promíchané směsi s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, přičemž se použije běžných farmaceutických metod. Tato nosičová látka může být nejrůznějšího druhu a formy, což závisí na formě prostředku, který je požadován pro aplikování, jako je například perorální aplikace nebo parenterální aplikace (například intravenózní podávání). Při přípravě těchto prostředků v perorální dávkové formě je možno použít jako nosičových látek libovolných běžně známých a používaných farmaceutických médií, jako je například voda,

9 09 9

- 58 99

9 9

99 9 9

9 9 9 9 • · 9 9 • ·· 99 » « 99 9 9

9 9 9

9 9 9

99 konzervační což platí glykoly, oleje, alkoholy, aromatizační činidla, přísady, barvící činidla a podobné další látky, pro případy kapalných prostředků určených pro perorální aplikaci (jako jsou například suspenze, roztoky a elixíry) nebo aerosolových prostředků, nebo je možno použít jako nosičových látek například škrobů, cukrů, mikrokrystalické celulózy, ředidel, granulačních činidel, maziv, pojiv, dezintegračních činidel a podobných jiných látek, což platí pro přípravu pevných prostředků určených pro perorální aplikaci, jako jsou například prášky, kapsle a tablety, přičemž výhodnější jsou pevné prostředky určené pro perorální podávání než kapalné prostředky. Nejvýhodnějšími pevnými prostředky pro perorální aplikaci jsou tablety.

Vzhledem ke snadnosti podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější jednotkovou dávkovači formu pro perorální podávání, přičemž v tomto případě se používá farmaceutické nosičové látky v pevné formě. V případě potřeby mohou být tyto tablety potaženy standardním způsobem vodným nebo nevodným prostředkem.

Kromě všeobecně známých dávkových forem, které jsou uvedeny výše, mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu podávány pomocí prostředků a/nebo jednotek s kontrolovaným uvolňováním účinné látky, jako jsou například prostředky a/nebo jednotky uvedené v následujících patentech Spojených států amerických: č. 3,845,770, č. 3,916,899, č. 3,536,809, č. 3,598,123, č. 3,630,200, č. 4,008,719, č. 4,687,660 a č. 4,769,027, které zde slouží jako odkazové materiály.

Tyto farmaceutické prostředky, používané podle předmětného vynálezu, výhodně určené pro perorální aplikaci,

9889 +« 9999

* 9 » · • 8 9 ·

99 mohou být ve formě diskrétních jednotek, jako jsou například kapsle, dražé nebo tablety, nebo ve formě aerosolových sprejů, přičemž každý z nich obsahuje předem určené množství účinné látky, přičemž těmito formami jsou prášky nebo granule, roztoky nebo suspenze ve vodné kapalině, emulze typu olej ve vodě nebo emulze typu voda v olej i. Tyto prostředky mohou být připraveny libovolnou metodou běžně známou v tomto oboru farmacie, ovšem všechny tyto metody zahrnují stupeň uvedené účinné látky do spojení s nosičovou látkou, která představuje jednu nebo více nezbytných složek. Všeobecně je možno uvést, že tyto prostředky se připraví stejnoměrným a intenzivním smícháním účinné látky s kapalinovou nosičovou látkou nebo s jemně rozmělněnou pevnou nosičovou látkou nebo s oběma formami, přičemž potom se v případě potřeby provede vytvarování tohoto produktu na požadovaný vzhled.

Například je možno uvést, že tablety je možno připravit komprimováním nebo vyformováním, případně s jednou nebo více dalšími přídavnými pomocnými složkami.

Komprimované tablety je možno připravit lisováním účinné složky ve volně tekoucí formě, jako je například prášek nebo granule ve vhodném zařízení, přičemž případně je tato účinná látka smíchána s pojivém, mazivem, inertní ředící látkou a/nebo povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Formované tablety mohou být připraveny vyformováním směsi sloučeniny v práškové formě zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení.

• ·· ·· ···· ·· ···· • · · ·· · ·· · • · · · 9 β « · · 4

4 4 · * · 4 4 4 4

4 4 44 44 · ♦ · »·

Příklady provedení vynálezu

Předmětný vynález bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu Pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé, že v rozsahu tohoto řešení podle vynálezu je možno provést mnoho různých modifikací, jak pokud se týče použitých látek tak i metod, aniž by to znamenalo odchýlení se od cíle a zaměření předmětného vynálezu.

Postupy přípravy

Postupy přípravy budou ilustrovány v následujících příkladech, přičemž jejich přehled je uveden v následující tabulce č. 1. Postupy přípravy, které byly použity při provádění jednotlivých příkladů, odpovídají všeobecným postupům přípravy, které budou uvedeny dále. Použitá Metoda pro každý příklad je uvedena v závorce ve sloupci 1 této tabulky č. 1. V další tabulce č. 2 jsou potom uvedena analytická data.

φ φ « · φφφ

Tabulka 1

Příklad	Struktura	Sloučenina
1 (A)	v° CQ H.C ř· 0J	2-chlor-6-(2-furyl)-9-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-9//-purin
2 (Β)	0 N ! < l.N 1 .M <* o— <ίκMC-Sl'ot	N,N-dimethyl-6-(2-furyl)-9-(2-trimethyIsilyIethoxymethyl)-9/Ypurin-2-amin
3 (C)	Y /jí \-A Ά. h y CH,	Ν,Ν-dimethy l-6-(2-furyl)-1 H-purin-2-amin
4 (Β)	AÁ ·, -	6-(2-furyl)-N-(2-hydroxyethyl)-9-(2trimethy ls ily lethoxymethy l)-97/-purin-2 -amin
5 (C)	v <xx Ν 'N N	N-(2-hydroxyethyl)-6-(2-furyl)-177-purin-2-amin
6 (S)	0 1 N-. ·- u O I Ν N Cl Y	2-chlor-9-cyklopentyl-6-(2-furyl)-9/f-purin
7 (A)	λ; O j Ν Ή -a O-Á 0 Hp-\ M,C	terč. -Butylester kyseliny 2-chlor-6-(2-furyl)-9H-purin-9karboxylové
8 (A)	Y N^Xsm <Q νΆΤΥι	2-chlor-6-(2-furyI)-l//-purin
9 (B)	Y Cq x™ YQY	(2R)-1 -(6-(2-furyl)-1 Ar-purin-2-yi)-2-pyrrolidinmethanol
10 (B)	Y° /Ύ[ \i-A Y, YY^OMe	N-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-(2-furyl)-1 //-purin-2-amin
11 (D)	5 </ΝΧλ « 'sAh	6-(2-furyl)-1 //-purin-2-amin
12 (E)	0 N I ;l i Ν’ N SMe 0 0 MCH,C «*:	terč. -Butylester kyseliny 6-(2-furyl)-2-methyIthio-9//-purin-9karboxylové
13 (F)	Y <ζΎα N / 'ťc	6-(2-fury l)-2-methy Ithio-1 //-purin

14 (A)	•x 0 » i Ίί 'i '*>·' IM o~-\ 0 H,C~\ Hfi ,	terč. -Butylester kyseliny2-amino-6-(2-fury I)-9//-purin-9karboxylové
15 (Β)	, i° 0' HC'S HC	N-allyl-6-(2-furyl)-9-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-9F/-purin2-amin
16 (Β)	, 1° cn,«. o- X HC-Á ΗΛ <H	6-(2-furyl)-N-methyl-9-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-9//purin-2-amin
17 (C)	Y	N-allyl-6-(2-furyl)-l//-purin-2-amin
18 (C)	Y \A A Ν· 'Ν N	6-(2-furyl)-N-methyl-l//-purin-2-amin
19 (A)	ol	2-amino-N-cyklohexyl-6-(2-furyl)-9//-purin-9-karboxamid
20 (A)	o N 1 11 N N w. 0'* Hfi J 0 *>C	2-Methylpropylester kyseliny 2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9karboxylové
21 (A)	A 0 np-N H.C Ά	2-amino-N-řerc.-butyl-6-(2-furyl)-9//-purin-9-karboxamid
22 (A)	A οχ. ο-Ύ A 0 x-	Fenylester kyseliny 2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9karboxylové
23 (A)	Y WáO	N-(6-(2-furyl)-l//-purin-2-yl)-N’-fenylmočovina
24 (A)	„v X J 0 HjC—	2-3Μίηο-Ν-6ίί^1-6-(2-ύη7ΐ)-9//-ριιπη-9^3ΐΐ>οχ3ΐιώ
25 (A)	.v 0X Η-χ vl	2-amino-6-(2-fiiryl)-N-fenyl-9/ř-purin-9-karboxamid
26 (G)	A XI ° X-'	2-amino-N-benzyl-6-(2-furyl)-9/7-purin-9-karboxamid
27 (H)	„? <Χί “A AvJ HjC-jU o Hp	9-(4-Zeř-c.-butylfenylsulfonyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin

• · · ·

28 (Η)	<1 Α X	9-cyklohexylkarbonyl-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
29 (I)	ν° di ΟΛ	6-(2-fury 1)-9-( l-pyrrolidinylkarbonyl)-9/7-purin-2-amin
30 (G)	Ύ° Ν-% W, ν—4 / 0 H.C-\ CH,	2-amino-6-(2-furyl)-N-isopropyl-9//-purin-9-karboxamid
31 (A)	Ά , I 0	2-chlor-N-cyklohexyl-6-(2-furyl)-9//-purin-9-karboxamid
33 (Η)	? <0' “ {* Ν W,	6-(2-furyl)-9-(3-methylbutyryl)-9//-purin-2-amin
34 (Η)	Ύ ν^Αν πΐ ν-^ν<^νη} kíCAo	9-acetyl-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
35 (θ)	Υ ΟΧΝ— —°	N-benzyl-6-(2-furyl)-2-methyIthio-9H-purin-9-karboxamid
36 (G)	V XX Ν 0 H.C	2-amino-N-«-butyl-6-(2-furyl)-9Z7-purin-9-karboxamid
37 (G)	5° οχ Ν-·%	2-amino-6-(2-furyl)-N-(4-methoxybenzyl)-9//-purin-9karboxamid
38 (G)	/ δ „ I ' Í! J Ν Ν' »4. Ν~ Ο ·*·· ....	2-amino-6-(2-furyl)-N-(4-methy!benzyl)-9//-purin-9karboxamid
39 (G)	”11 „ “ „	2-amino-N-(2-chlorbenzyl)-6-(2-furyl)-9H-purin-9-karboxamid
40 (G)	ο „ 1 XL. Γ= Ο	2-amino-6-(2-furyl)-N-(l-naftyl)-9/7-purin-9-karboxamid
41 (G)	? ν jX	2-amino-6-(2-furyl)-N-n-heptyl-9//-purin-9-karboxamid
42 (G)	“· 7 “	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-methylfenyl)-9//-purin-9-karboxamid ί

• · • · • · · · • · · · · · • · · · · ·

43 (G)	5° Jí N— -/A °	2-amino-6-(2-furyl)-N-(3-methylfenyl)-9ff-purin-9-karboxamid
44 (G)	A P H J „ n-~4 ď	2-amino-N-(2-chlorfenyl)-6-(2-furyl)-9ff-purin-9-karboxamid
45 (G)	'-=\ . _.O ,N ‘N W. N-J CYY	(1 S)-2-amino-6-(2-furyl)-N-( 1 -feny lethyl)-9ff-purin-9karboxamid
46 (G)	(, ό Ν Ϊ ÍI J ™ ν ' 'μη. Ν—*.· r- ! 0 7 r1 ' - ' °*|	(1 R)-2-amino-6-(2-fury l)-N-( 1 -feny lethy l)-9ff-purin-9karboxamid
47 (G)	Y pí N N l+l· «», N-J, b-	2-amino-6-(2-fury 1)-N-(3 -methy lbenzy l)-9ff-purin-9karboxamid
48 (G)	n <Á J “ ,P 0	2-amino-6-(2-furyl)-N-(4-methylfenyl)-9/f-purin-9-karboxamid
49 (G)	A N— M 0 V-	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-methoxyfenyl)-9ff-purin-9karboxamid
50 (G)	;=\ JC $-A ď	2-amino-6-(2-furyl)-N-(4-methoxyfenyl)-9ff-purin-9karboxamid
51 (G)	t. ó Ν I Pí	2-amino-N-(4-chlorfenyl)-6-(2-furyl)-9ff-purin-9-karboxamid
52 (G)	N J0 A' ’	2-amino-6-(2-furyi)-N-M-pentyl-9ff-purin-9-karboxamid
53 (G)	A AA	2-amino-N-«-dodecyl-6-(2-furyl)-9ff-purin-9-karboxamid
54 (K)	„ Y Yíí	9-(2-cyklohexylethyl)-6-(2-furyl)-9ff-purin-2-amin
55 (G)	NY Ρ í „ N—í CH,	N-benzyl-2-dimethylamino-6-(2-furyl)-9ff-purin-9-karboxamid
56 (H)	Y° n-vA AA· mPY í Me\--j Q	N,N-dimethyl-6-(2-furyl)-9-(4-methylfenylsulfonyl)-9ff-purin2-amin

• · · · • · · · · ·

57 (Κ)	0 ΎS Ν' Ν ·ΚΜ.	6-(2-furyí)-9-( 1 -fenyl-1 -propene-3-yl)-9//-purin-2-amin
58 (Κ)	Α η,Α	9-(But-2-ene-4-yl)-6-(2-furyl)-9fí-purin-2-amin
59 (Κ)	X οχ H,C-^	9-«-Butyl-6-(2-furyl)-9fí-purin-2-amin
60 (Κ)	Υ Ν^Λ>ν π ϊ !«ΧΧ|Μ, ό	9-cyklopentyl-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
61 (Κ)	Υ cm,	6-(2-furyl)-9-isopropyl-9//-purin-2-amin
62 (Κ)	Η Λ» U χ Η Ν' »1	6-(2-furyl)-9-(4-fenylbutyl)-9fí-purin-2-amin
63 (Κ)	«X « -1 Λ* „0	9-(2-benzyloxyethyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
64 (Κ)	Υ JXX Η£--\	6-(2-furyl)-9-(3-methylbutyl)-9//-purin-2-amin
65 (Κ)	X Ολ ν-^-ν Η,Χ °h	6-(2-furyl)-9-(2-methyl-2-buten-4-yl)-9fí-purin-2-amin
66 (Κ)	Υ Ν-^χΛ>Ν αλ-ο θ'	9-benzyl-ó-(2-furyI)-9fí-purin-2-arnin
67 (Κ)	V <Λλ cl\Y	9-(4-chlorbenzyl)-6-(2-furyl)-9fí-purin-2-amin
68 (Κ)	Ý <0 ϊ N Ν řH	6-(2-furyl)-9-(3-fenylpropyl)-9fí-purin-2-amin
69 (X)	0 Ν 1 ίι ΐ ο Ν Ν W1.	Ethylester kyseliny 2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9-octové
70 (L)	0 CM' HC	Isopropylester kyseliny 2-dimethylamino-6-(2-furyl)-9//-purin9-octové

• ·· · • * • · ·· ··· ·

71 (Β)	. ο	Ethylester kyseliny 2-dimethylamino-6-(2-furyl)-9//-purin-9octové
72 (A)	0|ΐ? 0 Ν I.L. ,_Ο	Ethylester kyseliny 2,6-bis(2-furyl)-97/-purin-9-octové
73 (Μ)	Ϋ, -ό <·Λ 0. N‘ ý-~' «3	Kyselina 2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9-octová
74 (Ν)	0 Η£ 01	6-(2-furyl)-2-methoxy-9-(2-trimethylsi!ylethoxymethyl)-9/7purin
75 (C)	/=·'> Υ <Ϊ3 «, Ν 'Ν' '0' ’	6-(2-furyl)-2-methoxy- 1/y-purin
76(0)	\\ ,’s ,,χ « X γ Ν Ν' 'NH,	6-(2-thieny 1)-1 //-purin-2-amin
77 (G)	·. S Υ 7 Ν Ν W. —¢. Ν 0	2-amino-N-benzyl-6-(2-thienyl)-9tf-purin-9-karboxamid
78 (Α)	S Ν Ν fW Ο Ο HjC· ’ H,C	terč. -Butylester kyseliny 2-amino-6-(2-thienyl)-9//-purin-9karboxylové
79 (G)	Ο Ν Ν Ν Ν ΙΉ. Ο	2-amino-N-(4-fluorbenzyl)-6-(2-fnryl)-97/-purin-9-karboxamid
80 (G)	. 0 ί Ί Ν' Ν Cl ΝΌ Cl·’' ...	2-amino-N-(3,4-dichlorbenzyl)-6-(2-furyl)-9H-purin-9karboxamid
81 (Κ)	» »,	6-(2-furyl)-9-(2-fenylethyl)-977-purin-2-amin
82 (Κ)	. ό U,	9-(l-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-(2-furyl)-97/-purin-2-amin
83 (Κ)	0 H,C H,C	6-(2-furyl)-9-(4-isopropyibenzyl)-9//-purin-2-amin
84 (Κ)	·' 0 1 Ν’ί V F ... Ν··ν Αη F--'	9-(3,4-difluorbenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin

····

9· ·♦· ·

85 (Ρ)	Υ , ρχ —	2-amino-6-(2-furyl)-N-fenyl-9/7-purin~9-acetamid
86 (Q)	„ Υ ď	2-amino-N-benzyl-6-(2-furyl)-9/7-purin-9-acetamid
87 (Q)	A* η/	2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9-acetamid
88 (Q)	'· 0 y, \J	6-(2-furyl)-9-(2-oxo-2-(l-pyrroIidinyI)ethyl)-9//-purin-2-amin
89 (Q)	Co A o % '«t r H,C-N	2-amino-6-(2-furyl)-N-methyl-9//-purin-9-acetamid
90 (R)	M. to X	6-(5-methyl-[ 1,2,4]-oxadiazol-3-yl)- l//-purin-2-amin
91 (G)	X , ϊ - O	2-amino-N-benzyl-6-(5-methyl-[ 1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-9//purin-9-karboxamid
92 (G)	A	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-fenylethyl)-9//-purin-9-karboxamid
93 (G)	x 0 „ ) íYY	2-amino-N-(2,4-dichlorbenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-9karboxamid
94 (G)	to ft ’. v_M-^5. CC°*	(1 RS)-2-amino-6-(2-furyl)-N-( 1 -(1 -nafityl)ethyl)-9//-purin-9karboxamid
95 (G)	V ton ch. _K 'Ν'' ton H£=\ N-Č, Yo-V	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-(3-isopropenylfenyi)-2-propyl)-9//purin-9-karboxamid
96 (Q)	C ό “ito O M N ·*·	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-hydroxyethyl)-9//-purin-9-acetamid
97 (Q)	Xto	6-(2-fury 1)-9-(2-oxo-2-(4-methyl-1 -piperaziny l)ethy 1)-9//purin-2-amin
98 (G)	5° N n m 0 Cl	2-amino-N-(2-chlorethyl)-6-(2'furyl)-9//-purin-9-karboxamid

·· · · » ·

4 44 4

99 (G)	„v ‘AL N— ct—	2-amino-N-(3-chlorpropyl)-6-(2-furyl)-977-purin-9-karboxamid
100 (G)	Al	Ethylester kyseliny 3-(2-amino-6-(2-furyl)-9/Y-purin-9yl)karbonylaminopropionové
101 (G)		Ethylester kyseliny 2-(2-amino-6-(2-furyi)-9//-purin-9yl)karbonylamino-3-fenylpropíonové
102 (S)	-V <AL	6-(2-furyl)-9-(2-(2-pyridyI)ethyI)-9H-purin-2-amin
103 (S)	A AL	6-(2-fury 1)-9-(2-( 1 -piperazinyl)ethyl)-9/7-purin-2-amin
104 (S)	A «3 h'L A\ \A	6-(2-fury 1)-9-(2-( 1-piperidinyl)ethyl)-9H-purin-2-amin
105 (S)	x 6 * N' W. c“	6-(2-furyl)-9-(2-( 1 -pyrrolidinyl)ethyl)-9/7-purin-2-amin
106 (T)	A AL o-\ rv- 0 Ά'	Benzylester kyseliny 2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9karboxylové
112 (G)	i „J o, N N 0 - 0	N-benzyI-2-methoxy-6-(2-furyl)-9//-purin-9-karboxamid
113 (S)	' N i1 1 N N ř*4	9-(2-(4-chlorfenyl)ethyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
114 (S)		9-(2-(4-dimethylaminofenyl)ethyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2amin
115 (S)	? Cn N N W, CA'	6-(2-fury])-9-(2-fenoxyethyl)-9//-purin-2-amin
116 (S)	o '^^,..κ'Αν*λνη!	9-cyklohexylmethyl-6-(2-furyl)-9/7-purin-2-amin
117 (S)	v ;'Xa	9-(3-cyklohexy]propyl)-6-(2-fury])-9//-purin-2-amin

·· • · · ·· ···· ·* ··· ·

118 (I)	Y	2-amino-N-benzyl-6-(2-fury))-N-methy]-9//-purin-9karboxamid
119 (Q)	A » λ-' ď	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-pyridylmethyl)-977-purin-9-acetamid
120 (0)	V	6-(benzofuran-2-y 1)-1 //-purin-2-amin
122 (Q)	v ° Ul Xa xa-aax V, An ^•N	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-pyridyl)-97/’-purin-9-acetamid
123 (Q)	v° ° Ji A	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-fenyIethyl)-96/-purin-9-acetamid
124 (Q)	4Y nX o Y <a	2-amino-6-(2-furyl)-N-n-propyl-977-purin-9-acetaniid
125 (S)	Ύ° A 5 pjA a	9-(3-chlorbenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
126 (S)	a A Ol p nA/Y K,C	6-(2-furyl)-9-(3-methylbenzyl)-97í-purin-2-amin
127 (S)	Y .«X < 1 A HjC—v y—'	6-(2-furyl)-9-(4-methylbenzyl)-97/-purin-2-amin
128 (G)	O X 1«... ó	2-amino-6-(benzofuran-2-yl)-N-benzyl-9//-purin-9-karboxamid
129 (0)	Cl Y Ν-ΥΥ, <ζΧλ XX	6-(5-chlor-2-thienyl)-17/-purin-2-amin
130 (G)	Cl „Y A» m X	2-amino-N-benzyl-6-(5-chlor-2-thienyl)-9//-purin-9karboxamid
131 (I)	rej1'' \s=/	6-(2-furyl)-9-(l,2,3,4-terrahydroisochinolin-2-ylkarbonyl)-9/7purin-2-amin
132 (I)	-y _ AI 1 „ n ν'Ύιι A A ž'	6-(2-fury 1)-9-( 1 -indoliny lkarbonyl)-9H-purin-2-amin

•9 9999

9999

99

9 9 9 9 9 9 9 • ··· · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 99 99

133 (A)	Π «ΛΑη	6-(l-methyI-17Y-pyrro I-2-y I)- l//-purin-2-amin
134 (G)	.-=\ n-ch, N-r <n < H i Ν N 7«,	2-amino-N-benzyl-6-(l-methyl-17/-pynol-2-yl)-9í/-purin-9karboxamid
137 (Y)	/N=\	6-(5-thiazolyl)- l//-purin-2-amin
139 (G)	Ns=^ Y O j ρΆ (A	2-amino-N-benzyI-6-(5-thiazolyI)-9//-purin-9-karboxamid
140 (Q)	Co „ l 0 N Wl. _ r // '	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-methylfenyl)-9//-purin-9-acetamid
141 (Q)	.. b N 1 o PX	2-amino-N-(3'Chlorfenyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-9-acetamid
142 (Q)	v	2-amino-6-(2-furyl)-N-(4-pyridyl)-9//-purin-9-acetamid
143 (Q)	.·=> Y en C β N X <NSS,	2-amino-6-(2-furyl)-N-(3-pyridyl)-9//-purin-9-acetamid
144 (Q)	Η Ϊ J. A X x X	2-amino-N-(4-chlorbenzyl)-6-(2-furyl)-977-purin-9-acetamid
145 (Q)	. Λ Ni j °A X». Cf	2-amino-N-benzyI-6-(2-furyl)-N-methyl-9//-purin-9-acetamid
146 (S)	» 1° í 7 Ν' N NH. ..J J	6-(2-furyl)-9-(2-(4-pyridyl)ethyl)-97/-purin-2-amin
147 (S)	X Χχ X X\ \ 0	6-(2-furyl)-9-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-9tf-purin-2-amin
148 (S)	·'·. 0 í N jí N ' ‘ N ř+% N-	6-(2-furyl)-9-(3-pyridylmethyl)-9//-purin-2-amin
150 (A)	H,C^X/S n-An Qá ν Χ'ΝΗ,	6-(3-methyl-2-thienyl)-1/7-purin-2-amin

•0 ·»·* ·· «·ν· • ·· ·· · r « • ··· · · • · · · · · • · · · » ··· «0 ·» ·· ··

151 (AA)	JAA X	Methylester kyseliny 3-(2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9yl)propionové
152 (Μ)	cu X o	Kyselina 3 -(2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9-yI)propionová
153 (AB)	Y° CQ 'T rZ CH,	6-(2-furyl)-2-methyl- 177-purin
154 (θ)	v <zXX -A N	N-benzyl-6-(2-furyl)-2-methyl-9//-purin-9-karboxamid
155 (Η)	v qx «Λ n-X^nh, A	6-(2-furyl)-9-isopropylsulfonyl-9/7-purin-2-amin
156 (AC)	Υ qX HiC£2AA‘a	2-chlor-6-(2-furyl)-9-(4-methylbenzyl)-9//-purin
157 (AC)	c„ „ i ' Ί Ϊ ___ Ν n	9-(2-fluorbenzyl)-6-(2-furyl)-9jf/-purin-2-amin
158 (AC)	Xo nX., y <ΆΙ ty	6-(2-furyl)-9-(3-nitrobenzyl)-9//-purin-2-amin
159 (AC)	Cn yy	6-(2-furyl)-9-(4-trifluormethylbenzyl)-9//-purin-2-amin
160 (H)	ό N-X —s-0 — 0 O=N 0	6-(2-furyl)-9-(3-nitrofenyl)sulfonyI-9/7-purin-2-amin
161 (H)	Λ O L nA- X Qr Br	9-(2-bromfenyl)suifonyl-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
162 (H)	Y <'XP Í-A ,ίΑΛ», AJy°	9-(4-bromfenyI)sulfonyl-6-(2-furyl)-97/-purin-2-amin
163 (H)	V UA ý~~\ F—</ /—S*0 \=/ 0'	9-(4-fluorfenyl)sulfonyI-6-(2-furyl)-9/7-purin-2-amin
164 (H)	5· tIa OX M“''Η'^ΝΗ, o=s en,	6-(2-furyl)-9-methansulfonyl-9//-purin-2-amin

*· · » · • ··» ♦ · • « · · » « • · » · · * · « * · « • · · · • * · 9 ·· ··

165 (Η)	δ ° ι	9-butansulfonyl-6-(2-íuryl)-9ff-purin-2-amin
166 (Η)	Ν- -ζ — Λα -£·ό —: ο Ν	6-(2-furyl)-9-(8-chinolinsulfonyl)-9ff-purin-2-amin
167 (Η)	•.-, ό Ν i ΛΪΛ %· ' ’ ο k °	9-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)sulfonyl-6-(2-furyl)-9ff-purin-2amin
168 (Η)	Υ Ν 'ν^'νη, ΙΥΥ ο	6-(2-furyl)-9-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl)sulfonyl-9ff-purin-2amin
169 (Q)	'.·> ο Ο-Α' οι,	2-amino-6-(2-furyl)-N-(4-methoxy-2-methylfenyl)-9ff-purin-9acetamid
170 (Q)	X °0Λ Α H,C— ο»	2-amino-N-(2,4-dimethylfenyl)-6-(2-furyl)-9ff-purin-9acetamid
171 (I)	» 1° 91 * * CH.	N-benzyl-N,2-dimethy]-6-(2-furyl)-9ff-purin-9-karboxamid
172 (AC)	ΑΑ	6-(2-furyl)-9-(4-n itrobenzy l)-9ff-purin-2 -amin
173 (ΑΗ)	Υ°	6-(2-furyl)-9-(4-methylbenzyl)-9ff-purin-2-karbonitril
174 (X)	. 1° ο ? i'/	6-(2-furyl)-9-(2-ftalimidoethyl)-9//-purin-2-amin
175 (Q)	Ϋ .J5X	2-amino-N-(4-chIorfenyI)-6-(2-furyl)-97/-purin-9-acetamid
176 (Q)	Υ Ο 7 ο, Λ Ν c1_A~)-n α	2-amino-N-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-furyl)-9ff-purin-9-acetamid
177 (AC)	5° Λα	9-(3-kyanobenzyl)-6-(2-furyl)-9ff-purin-2-amin
178 (AC)	Υ° χχγ	9-(2-chlorbenzyl)-6-(2-furyl)-9#-purin-2-amin

• · ·· · · ···· ·· • · · · · · · ···· · » · ·· · ····«· 4 ft·· · ··· ··· ···· ···· · » · ·· ··

179 (Η)	Υ	N-(5-(2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9-ylsulfonyl)-2thienylmethyl)-4-chlorbenzamid
180 (Η)	„Ý χγ 1* ,Ν 0	9-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)sulfonyl-6-(2-řuiyl)-977-purin-2amin
181 (Η)	5° χχγ Χ° η,ο-Α0	Methylester kyseliny 3-(2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9sulfonyl)thiofen-2-karboxylové
182 (Η)	Υ ΓΛ ΑΧ Ο-Ν °	6-(2-furyl)-9-(5-(isoxazol-3-yl)-2-thienyl)sulfonyl-977-purin-2amin
183 (Η)	0 „„Χϊ / \ ,Ν Ν ΝΗ, Me N ( s θ CI °	6-(2-furyl)-9-(5-chlor-l,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-yl)sulfonyl9H-purin-2-amin
184 (Η)	Ο> «χΑ 0	9-(4-acetylfenylsulfonyl)-6-(2-furyl)-977-purin-2-amin
185 (Η)	Υ° <Χΐ \ 2—21° 0	6-(2-furyl)-9-(2-fenylethenyl)sulfonyl-9//-purin-2-amin
186 (Η)	Υ ΝΆμ <ζΛα HjcX®*0 0	9-ethansulfonyl-6-(2-furyl)-9ňr-purin-2-amin
187 (S)	ν° <Χΐ Q_j	6-(2-furyl)-9-(2-pyridylmethyl)-9/Z-purin-2-amin
188 (S)	Υ N-Xki <ζΛα θ χ-^	6-(2-furyl)-9-(4-pyridylmethyl)-9//-purin-2-amin
189 (S)	Υ <ζΛα Nss/-*/	6-(2-furyl)-9-(3-(3-pyrídyl)propyl)-9H-purin-2-amin
190 (S)	Ύ . <Χχ Α /'-Χ Ν	6-(2-furyl)-9-(3-(4-pyridyl)propyl)-9//-purin-2-amin
191 (θ)	Ο „J „ ί 1 Br—- —· 0	2-amino-N-( 1 -(4-bromfenyl)ethyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-9karboxamid
192 (AD)	Q r _γ Η/ί	9-(3-aminobenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin

·· ·· ···· - ·· ···· • * · · · ·

9 9 9 9

193 (AC)	, ό N 1 0	Methylester kyseliny 3-(2-amino-6-(2-íuryl)-97/-purin-9ylmethyl)benzoové
194 (AC)	N	9-(4-kyanobenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
195 (Y)	CH} Q uX,	6-(5-methyl-2-furyl)-17/-purin-2-amin
196 (H)	A „ o	9-«-dekansulfonyl-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
197 (AC)	Cť NO,	6-(2-furyl)-9-(2-nitrobenzyl)-9//-purin-2-amin
198 (AC)	5“ a7,. A H.C-0	6-(2-furyl)-9-(3-methoxybenzyl)-97/-purin-2-amin
199 (M)	A r	Kyselina 3-(2-amino-6-(2-furyl)-977-purin-9ylmethyl)benzoová
200 (B)	v /Á* xy	N,N-dimethyl-6-(2-furyl)-9-(4-methylbenzy!)-9//-purin-2-amin
201 (G)	O> Aut AA	2-amÍno-6-(2-furyl)-N-(2-furylmethyl)-9//-purin-9-karboxamid
202 (G)	V AQ A N	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-thienylmethyl)-9//-purin-9karboxamid
203 (AC)		9-(3 -fluorbenzy l)-6-(2-fury l)-9 //-purin-2 -amin
204 (G)	ΟΛ \5r.·	2-amino-N-benzyl-6-(5-methyl-2-furyl)-9//-purin-9karboxamid
205 (AF)	4^.0 $XX 0 Cj	9-(3-acetamidobenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
206 (AC)	o Ν Ϊ Ol νΆΑή, ° v A7 h,ca A	6-(2-furyl)-9-(4-methansulfonylbenzyl)-97/-purin-2-amin

• · · · · · • · · · · · • · • · ·

207 (AD)	Λ Cť	9-(2-aminobenzyl)-6-(2-furyl)-9/7-purin-2-amin
208 (AC)	CH, • , o a\ N N NH,	9-(4-methylbenzyl)-6-(5-methyl-2-furyl)-977-purin-2-amin
209 (Y)	,N=\	6-( 1 -methyl-1 f/-imidazol-5-yl)-1 7/-purin-2-amin
210 (AF)	a; Υ==-λ	6-(2-fiiryl)-9-(2-methansulfonylaminobenzyl)-9//-purin-2-amin
211 (AC)	υ’	9-(2,6-difluorbenzyl)-6-(2-furyl)-9/7-purin-2-amin
212 (S)	Y Ν-^χΛ-.., 02 ηΛ	6-(2-furyl)-9-(6-methyl-2-pyridyl)methyl-9/7-purin-2-amin
213 (S)	Y <ai νΎ\ U	6-(2-furyl)-9-(3-furylmethyl)-9f/-purin-2-amin
214 (H)	5° o ϊ N N Ή	9-benzylsulfonyl-6-(2-furyl)-977-purin-2-amin
215 (AC)	Y° uČy vQY „c..ó	Methylester kyseliny 4-(2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9ylmethyl)benzoové
216 (M)	V° λνύ^ν J-AAw, HO	Kyselina 4-(2-amino-6-(2-furyl)-97/-purin-9ylmethyl)benzoová
217 (AF)	a: a1» HC—S-N a	6-(2-furyl)-9-(3-methansulfonylarninobenzyl)-9//-purin-2-amin
218 (Q)	a; O1 J „ 0	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-furylmethyl)-97/-purin-9-acetamid
219 (AC)	o. , a fe r CH	9-(3,5-dimethoxybenzyl)-6-(2-furyl)-9/7-purin-2-amin
220 (AF)		9-(2-acetamídobenzyl)-6-(2-furyl)-9/7-purin-2-amin

• · · · • · · · 4 4 4 4

4 9 • · ·

221 (AG)	v° cX ςΑ	6-(2-furyl)-9-(3-hydroxybenzyl)-9Z/-purin-2-amin
222 (S)	H .U	N-(2-(2-amino-6-(2-íuryl)-977-purin-9-yl)ethyl)-4pyridinkarboxamid
223 (S)	V CÁ	6-(2-furyl)-9-(3-thienylmethyl)-9//-purin-2-amin
224 (S)	C|!,G u	9-( 1 -benzyl-1 JY-imidazol-2-y lmethy l)-6-(2-fury l)-9H-purin-2amin
225 (AD)		9-(4-aminobenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
226 (P)		3-(2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9-ylmethyl)-Nbenzylbenzamid
227 (p)	Al	4-(2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9-ylmethyl)-Nbenzylbenzamid
228 (H)	H,c-CTl0	6-(2-furyl)-9-(4-methylfenylsulfonyl)-9//-purin-2-amin
229 (AC)	LA r CXa. CH.	9-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethyl)-6-(2-furyl)-9/:/-purin-2amin
230 (P)	„V \=®·	3-(2-amino-6-(2-furyl)-977-purin-9-ylniethyl)-N,Ndimethylbenzamid
231 (Q)	A <pM J„	2-amino-6-(2-furyl)-N-(3-methoxyfenyl)-9/7-purin-9-acetamid
232 (AF)	4yó <aX yy Λ’	6-(2-furyl)-9-(4-methansulfonylaminobenzyl)-9/7-purin-2-amin
233 (P)	? N> Y Ύ A ch, F * f*< h,C-m,. J 0	4-(2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9-ylmethyl)-N,Ndimethylbenzamíd
234 (AF)	7° Y L	N-(2-(2-amino-6-(2-furyl)-9//-purin-9ylmethyl)fenyl)cyklopropankarboxamid

φ φ φφφ φφ

235 (AF)	ο H.C νΑΝ 0 ο is.	6-(2-fůry 1)-9-(2-(1 -methyl-1 //- imidazol-4ylsulfonylamino)benzyl)-9//-purin-2-amin
236 (Q)	X H.C-O ο	2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-methoxybenzyl)-9//-purin-9acetamid
237 (Q)	ΝΧ ° 0' ι F Ν **	2-amino-N-(2-fluorbenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-9-acetamid
238 (AF)	ΝΧ 9 ΐ ΑΝ/ X ό' °	6-(2-furyl)-9-(2-(2-thienylsulfonylamino)benzyl)-9//-purin-2amin
239 (AF)	ο „ 1 Αχ ο-, ’ s Ν H,C 0 0 'ϊ-	6-(2-furyl)-9-(2-(3,5-dimethylisoxazol-4ylsulfonylamino)benzyl)-9/í-purin-2-amin
240 (AC)	ν° ϊ ο,^ΑνΛ ΝΗΐ	9-(5-chlor-2-thienylmethyl)-6-(2-furyl)-977-purin-2-amin
241 (Ζ)	ύ ό <Χα 'Χ'νη,	6-(5-methyl-2-pyridinyl)-l//-purin-2-amin
242 (AF)	Α οχ A Α HC	N-(6-(2-furyl)-9-(2-(2-methylpropanamido)benzyl)-9//-purin2-yI)-2-methyIpropanamid
243 (AC)	Γ ϊ 4 ΑΧ Ν	9-(2-fluorbenzyI)-6-(5-methyl-2-pyridinyl)-9//-purin-2-amin
244 (AJ)	Ν S „ 1 »-Ά	9-(2-fluorbenzyi)-6-(4-meíhyl-2-thiazoIyl)-9//-purin-2-amin
245 (ΑΚ)	/~Ο	2-amino-N-benzyI-6-(2-furyl)-9//-purin-9-acetimidamid
246 (Q)	0 J ί ο Ν W. H.C HC-	2-amino-6-(2-furyl)-N-( 1 -methylpropyl)-9/7-purin-9-acetamid
247 (Q)	/? Ο ϊ 0 Ν Ν W.	2-amino-N-ethyl-6-(2-furyl)-9H-purin-9-acetamid
248 (Q)	:ί ? ο Ν Ν ‘‘1	N-allyl-2-amino-6-(2-furyl)-9í/-purin-9-acetarnid

• · · · φφ • » φ • φ · φφφ φφφ φφ φφ φ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ

249 (Q)	ό y γυΥ ť	2-amino-N-(3,4-difluorfenyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-9-acetamid
250 (AF)		6-(2-fury 1)-9-(3 -(3,5-dimethylisoxazol-4ylsulfonylamino)benzyl)-9/7-purin-2-amin
251 (AL)	Ύ <ζ 4 X ^yN Ν ΝΗ2 Η}Ν	(2S)-9-(2-amino-1 -propyl)-6-(2-furyl)-9/7-purin-2-amin
252 (Q)	<1 „ γ v	2-amino-N-(2-dimethylaminoethyI)-6-(2-íuryl)-9//-purin-9acetamid
253 (AC)	G <ζΧλ χχχ Ν	9-(4-fluorbenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
254 (AL)	ίο X Η,Ν	(2R)-9-(2-amino-1 -propyl)-6-(2-furyI)-9//-purin-2-amin
255 (X)	τ° <ζ Λ X BOCNH	9-(2-(butoxykarbonylamino)ethyl)-6-(2-furyI)-9H-purin-2-amin
256 (AC)	Ý Οι “Ν	N,9-bis(4-methylbenzyl)-6-(2-fury!)-9//-purin-2-amin
257 (F)	ο <Λ X ν-^ν^ν^ η2ν	9-(2-aminoethyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
258 (AC)	. Υ-	6-(2-furyl)-N,N,9-tris(4-methylbenzyl)-9//-purin-2-amin
259 (AC)	°μ γ	9-(2-fluor-5-nitrobenzyl)-6-(2-furyl)-9/y-purin-2-amin
260 (AG)	<γχ xy	6-(2-furyl)-9-(4-hydroxybenzyl)-9/7-purin-2-amin
261 (AC)	ν° «.c /Ύ7 O'\;SJ	6-(2-furyl)-9-(4-methoxybenzyl)-9//-purin-2-amin
262 (ΑΜ)	H ' Ν Ν ί'	9-(2-fluorbenzyl)-6-(l//-pyrazol-3-yl)-9/y-purin-2-amin

• · • Φ φ · • · · · φ • · · · · · • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · 9

999 · Φ ·· φ

263 (ΑΜ)	r. Οι 0/	9-(2-fluorbenzyl)-6-(l/7-triazol-3-yl)-9H-purin-2-amin
264 (ΑΜ)	X	9-(3-aminobenzyl)-6-(l//-pyrazol-3-yl)-9H-purin-2-amin
265 (ΑΟ)	H,C -=Ν Ν γ.ΛΑ*	9-(3-aminobenzyl)-6-(5-methyl-l//-pyrazol-3-yl)-l//-purin-2amin
266 (AC)	ο » Ί ζχχ Cr ~ . KC-0	9-(3-methoxybenzyl)-6-(5-methyl-2-furyl)-9//-purin-2-amin
267 (AC)	Ν= \ S . χ _ νΐχ .7 F	9-(2-fluorbenzyl)-6-(thiazol-5-yl)-9//-purin-2-amin
268 (AC)	Ο Ό χ	9-(6-allyloxymethyl-2-pyridyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
269 (AC)	XÍ χχΐ ΟΝ	9-(3-methyl-4-nitrobenzyl)-6-(2-furyl)-9//-purin-2-amin
270 (AC)	. τ „ 1 * Ί' X”	terč. -butylester kyseliny 4-(2-amino-6-(2-furyl)-l//-purin-9ylmethyl)indol-1 -karboxylové
271 (AQ)	ο . X Ν AN,im Τ'.	6-(2-furyl)-9-(4-indoIylmethyl)-9//-purin-2-amin
272 (AQ)	' ό Ά rr Ν' .:Ο	6-(2-furyl)-9-(5-indolylmethyI)-9//-purin-2-amin
273 (AC)	;=\ - 0 ;π οι ο , - 7 Η^Γ II ί ν Η£' Ό Ν' ·Ο ι»/	terč.-butylester kyseliny 5-(2-amino-6-(2-furyl)-l//-purin-9ylmethyl)indol-1 -karboxylové

Metoda A

2-chlor-6-(2-furyl)-9-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-9Hpurin (příklad 1).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 2,6-dichlor-9-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-9H-purin (v množství 957 miligramů, 3 mmol) v DMF (2,5 mililitru), přičemž tento roztok byl zpracován PdCl₂(PPh₃)₂ (105 miligramů, 0,15 mmol) a 2-(tributylstannyl)furanem (944 μΐ, mmol), a potom byl tento roztok promícháván při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, načež byl zředěn EtOAc, promyt vodou, usušen (za pomoci síranu hořečnatého) a zkoncentrován ve vakuu, a potom byl takto získaný produkt přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo EtOAc a heptan (v poměru 1:2)]. Takto získaný výsledný pevný produkt krémového zbarvení byl rekrystalován (z heptanu) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina (výtěžek (738 miligramů, 70%) ve formě bílé pevné látky.

Metoda B

N,N-dimethyl-6~(2-furyl)-9-(2-trimethylsilylethoxymethyl)9H-purin-2-amin (příklad 2).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 2-chlor-6-(2-furyl-9-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-9Hpurin (488 miligramů, 1,4 mmol) v isopropanolu (5 mililitrů), který byl zpracován 40% dimethylaminem ve vodě (1 mililitr), načež byl tento roztok zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a získaný produkt byl zkoncentrován ve vakuu a potom přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo EtOAc a heptan (v poměru 1:1)]. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 431 miligram, 86%) ve formě bílé pevné látky.

•	··	• · · · © ·	• ·	• · · ©
tt ·		© · ©	•	•	•
• ·	• ·	• · ·	•	•	•
					©
• ·	•	• © ·	•	©	• ·
• · ·		·* ·		• ·	• ©

Metoda C

N,N-dimethyl-6-(2-furyl)-lH-purin-2-amin (příklad 3).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N,N-dimethyl-6-(2-furyl)-9-(2-trimethylsilylethoxymethyl)9H-purin-2-amin (200 miligramů, 0,56 mmol) v THF (5 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracováván tetra-n-butylamoniumfluoridem (1 M roztok v THF, 0,67 mililitru, 0,67 mmol), a získaný roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny, načež byl ochlazen, nalit do vody a extrahován EtOAc. Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo EtOAc]. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 98 miligramů, 76%) ve formě světle žluté pevné látky.

Metoda D

6-(2-furyl)-lH-purin-2-amin (příklad 11).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-(2-furyl)-lH-purin-2-amin (194 miligramů, 0,55 mmol) v TFA (1 mililitr), který byl zahříván při teplotě 60 °C po dobu 30 minut, načež byl potom nalit do vody a extrahován EtAOc, přičemž organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: Si0₂; eluění činidlo 5% MeOH v EtOAc]. Výsledná žlutá pevná látky byla potom ·· ·· ···· • · · · ·· ····

rozpuštěna v MeOH, potom následovalo zpracování roztokem chlorovodíku (1 M roztok v diethyleteru Et₂O) a zfiltrován!, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 75 miligramů, 57%) ve formě žluté pevné látky.

Metoda E

Terc-butylester kyseliny 6-(2-furyl)-2-thiomethoxy-9Hpurin-9-karboxylové (příklad 12).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující terc-butylester kyseliny 2-chlor-6-(2-furyl)-9H-purin-9karboxylové (v množství 320 miligramů, 1 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (2 mililitry), přičemž tento roztok byl zpracován NaSMe (140 miligramů, 2 mmol),, zahříván při teplotě 110 °C po dobu 48 hodin, ochlazen, nalit do vody a extrahován trichlormethanem CHClg, načež byly organické fáze spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný výsledný surový meziprodukt byl potom rozpuštěn v THF (2 mililitry), zpracován di-terc-butylesterem kyseliny diuhličité (218 miligramů, mmol), EtgN (139 μΐ, 1 mmol), přičemž bylo použito katalytického množství DMAP, a potom následovalo promíchávání po dobu 1 hodiny, načež byl získaný produkt nalit do vody a extrahován trichlormethanem CHClg. Získané organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým MgSO₄), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: Si0₂; eluční činidlo heptan a EtOAc (v poměru 4:1)]. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 106 miligramů, 32%) ve formě krémově zbarvené pevné látky.

• «Α »· ··*· «· ··«· • · · · · · · · *

J ··· · · ♦ · · .

• · ··· ·· ·· · * • · · ··· ···· ··· ·· ·· · ·· ··

Metoda F

6-(2-furyl)-2-thiomethoxy-lH-purin (příklad 13).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující terc-butylester kyseliny 6-(2-furyl)-2-thiomethoxy-9Hpurin-9-karboxylové (75 miligramů, 0,23 mmol) v dioxanu (0,5 mililitru), přičemž tento roztok byl zpracováván roztokem chlorovodíku v dioxanu (4 M roztok, 0,5 mililitru, 2 mmol), promícháván při teplotě místnosti po dobu 30 minut, nalit do nasyceného roztoku hydrógenuhličitanu sodného NaHCO^ a extrahován EtOAc, organické fáze byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^), zkoncentrován ve vakuu a výsledná krémově zbarvená pevná látka byla triturována EtOAc, produkt byl zfiltrován a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 46 miligramů, 86%) ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Metoda G

2-amino-N-n-butyl-6-(2-furyl)-9H-purin-9-karboxamid (příklad 36).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 6-(2-furyl)-H-purin-2-amin (v množství 0,050 gramu, což je 0,25 mmol) a DMAP (5 miligramů, 0,03 mmol) v bezvodém DMF (1 mililitr), přičemž tento roztok byl zpracován n-butylisokyanátem (0,029 gramu, 0,30 mmol), protřepáván při teplotě 65 °C po dobu 1 hodiny, a potom byl nalit do ledově chladné vody (10 mililitrů). Tento podíl byl chlazen při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a výsledná sraženina byla zfiltrována a usušena ve vakuu v přítomnosti Ρ2θ5 ^a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 74 miligramů, 100%) ve formě bílé pevné látky.

• *· ·♦ ·*·· *« ·>·· ·· · · * ·»· · » ··» » · · » · t » · » · · · · ·« · ··· »t *· * «· ·*

Metoda H

9-(4-terc-butylfenylsulfonyl)-6-(2-furyl)-9H-purin-2-amin (příklad 27).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 6-(2-furyl)-lH-purin-2-amin (v množství 100 miligramů, 0,5 mmol) v THF (2 mililitry) a DMF (0,5 mililitru), přičemž tento roztok byl zpracován 4-terc-butylbenzensulfonylchloridem (použito 116 miligramů, 0,5 mmol) a EtgN (69 μΐ, 0,6 mmol), a potom byl tento podíl zahříván při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochlazen, zředěn vodou a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta za pomoci EtOAc, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 106 miligramů, 53%) ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Metoda I

6-(2-furyl)-9-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-9H-purin-2-amin (příklad 29).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující pyrrolidin (50 mililitrů, 0,6 mmol) v toluenu (2 mililitry), který byl zpracován roztokem fosgenu v toluenu (0,31 mililitru, 1,93 M roztok, 0,6 mmol), načež byl tento podíl zahříván při teplotě 80 °C po dobu 30 minut, ochlazen a zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn v THF (2 mililitry) a přidán do roztoku

6-(2-furyl-lH-purin-2-aminu (100 miligramů, 0,5 mmol) a EtgN (83 mililitrů, 0,6 mmo) v DMF (0,5 mililitru), a potom byl tento roztok promícháván při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin, načež byl nalit do vody a extrahován EtOAc.

Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen

(za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄), zkoncentrován ve vakuu a výsledná pevná látka byla triturována za použití směsi EtOAc/heptan, načež byl produkt odfiltrován a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 92 miligramů, 62%) ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Metoda K

9-(2-cyklohexylethyl)-6-(2-furyl)-9H-purin-2-amin (příklad 54).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 6-(2-furyl)-lH-purin-2-amin (25 miligramů, 0,12 mmol) v bezvodém DMF (0,5 mililitru) a bezvodém THF (2 mililitry), který byl zpracován trifenylfosfinpolystyrenem (65 miligramů, 0,25 mmol) a 2-cyklohexylethanolem (35 miligramů, 0,25 mmol), načež byl tento podíl protřepáván při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom byl zpracován di-terc-butylesterem kyseliny azodikarboxylové (0,058 gramu, 0,25 mmol). Získaný produkt byl potom protřepáván při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný výsledný olej byl potom rozpuštěn v dichlormethanu CT^Clg (2 mililitry) a TFA (1 mililitr) a protřepáván po dobu 2 hodin, načež byl zkoncentrován ve vakuu. Výsledný olej byl potom rozpuštěn v dichlormethanu CT^Clg (3 mililitry), získaný roztok byl protřepáván společně s 1 M vodným roztokem chlorovodíku (1 mililitr) po dobu 15 minut a organická fáze byla zkoncentrována ve vakuu. Získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiC^; eluční činidlo EtOAc]. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 22 miligramů, 57%) ve formě žluté pevné látky.

«

Metoda L

Isopropylester kyseliny 2-dimethylamino-6-(2-furyl)-9H-purin-9-octové (příklad 70).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující ethylester kyseliny 2-chlor-6-(2-furyl)-9H-purin-9-octové (100 miligramů, 0,33 mmol) v isopropanolu (1 mililitr), přičemž tento roztok byl zpracováván 40% dimethylaminem ve vodě, načež byl tento podíl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom byl ochlazen, nalit do vody a extrahován EtOAc. Získané organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl organických fází byl usušen (síranem hořečnatým MgS0₄), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SÍO2; eluční činidlo heptan a EtOAc (v poměru 1:1)]. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 20 miligramů, 19%) ve formě bílé pevné látky.

Metoda M

Kyselina 2-amino-6-(2-furyl)-9H-purin-9-octová (příklad 73).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující ethylester kyseliny 2-amino-6-(2-furyl)-9H-purin-9-octové (200 miligramů, 0,69 mmol) v MeOH (3 mililitry), přičemž tento roztok byl zpracován vodným roztokem hydroxidu sodného (2 M roztok, 0,5 mililitru, 1 mmol). Roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut, získaný produkt byl ochlazen, zředěn vodou a okyselen vodným roztokem chlorovodíku (1 M roztok), přičemž výsledná pevná látka byla zfiltrována, promyta vodou a usušena, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 129 miligramů, 72%) ve formě žluté pevné látky.

«·

Metoda Ν

6-(2-furyl)-2-methoxy-9-(2-trimethylsilylethoxymethyl)9H-purin (příklad 74).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 2-chlor-6-(2-furyl)-9-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-9Hpurin (v množství 0,35 gramu, 1,0 mmol) a methoxid sodný (60 miligramů, 1,1 mmol) v methanolu (5 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 23 hodin, načež byl takto získaný podíl ochlazen, zkoncentrován ve vakuu a výsledná pevná látka byla potom zpracována vodou. Tiskaný roztok byl okyselen na pH 4 kyselinou octovou, extrahován EtOAc, usušen (za pomoci síranu sodného Na₂S0₄) a zkoncentrován ve vakuu. Výsledný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou [náplň:

Si0₂; eluční činidlo EtOAc a heptan (v poměru 1:1)], přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 232 miligramů, 67%) ve formě světle žluté pevné látky.

Metoda O

6-(5-chlor-2-thienyl)-lH-purin-2-amin (příklad 129).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N,9-bis(tetrahydropyran-2-yl)-6-chlor-9H-purin-2-amin (1,01 gramu, 3,0 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (250 miligramů, 10% mol.) v THF (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován

5-chlor-2-thiofenborovou kyselinou (536 miligramů, 3,3 mmol) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného

NaHC0₃ (10 mililitrů), načež byl získaný podíl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom byl zředěn vodou a extrahován EtOAc, organické fáze byly • · · · • · · · • · · spojeny a tento spojený podíl byl usušen (pomocí síranu hořečnatého MgSO₄), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo heptan a EtOAc (v poměru 2:1)], přičemž tímto způsobem byl získán zkopulovaný produkt ve formě světle žlutého sirupu. Tento materiál byl potom rozpuštěn v MeOH (20 mililitrů) a promícháván intenzivně při teplotě 50 °C společně s pryskyřicí Amberlyst-15 po dobu 1 hodiny. Tato pryskyřice byla potom odfiltrována, promyta jednou MeOH a potom opětně suspendována v čerstvém MeOH (20 mililitrů), načež bylo provedeno zpracování amoniakálním roztokem (2 M roztok v MeOH, 2,0 mililitry), a tento roztok byl potom intenzivně promícháván při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Takto získaný produkt byl zfiltrován, pryskyřice byla dvakrát promyta MeOH a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 230 miligramů, 36%) ve formě žluté pevné látky.

Metoda P

2-amino-6-(2-furyl)-N-fenyl-9H-purin-9-acetamid (příklad 85).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 2-amino-6-(2-furyl)-9H-purin-9-octovou kyselinu (129 miligramů, 0,5 mmol) v DCM (2 mililitry), přičemž tento roztok byl zpracován EDCI (96 miligramů, 0,5 mmol) a anilinem (45 μΐ, 0,5 mmol), načež byl tento produkt promícháván při teplotě místnosti po dobu 3 dní a potom byl získaný produkt zředěn DCM, promyt vodou, usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo 1% MeOH v EtOAc], přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 51 miligramů,

31%) ve formě bílé pevné látky.

• · · · · · · · · · · ··· · · ··· · • ··· · · · · · · ·♦*«··· * · · · • · ♦ · · · ··«· • ·· · · ·· · ·· ··

Metoda Q

2-amino-N-benzyl-6-(2-furyl)-9H-purin-9-acetamid (příklad 86).

Podle tohoto postupu byla použita suspenze obsahující 2-amino-6-(2-furyl)-9H-purin-9-octovou kyselinu (129 miligramů, 0,5 mmol) v DMF (2 mililitry), přičemž tato suspenze byla zpracována karbonyldiimidazolem (81 miligramů, 0,5 mmol), promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, zpracována benzylaminem (55 μΐ, 0,5 mmol), potom opět promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, zředěna vodou a zfiltrována, načež byl získaný produkt usušen a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 115 miligramů, 66%) ve formě bílé pevné látky.

Metoda R

6-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-lH-purin-2-amin (příklad 90).

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující hydrochlorid hydroxylaminu (874 miligramů, 12,2 mmol) a hydroxid draselný (855 miligramů, 15,3 mmol) v EtOH, přičemž tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež byla ochlazena, zfiltrována za účelem odstranění pevného chloridu draselného a zpracována 9-(2-tetrahydropyranyl)-2-(2-tetrahydropyranylamino)-9H-purin-6-karbonitrilem (1,0 gram, 3,05 mmol). V dalším postupu byl takto získaný podíl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, získaný produkt byl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl triturován • · » * ♦ · · · · · ♦

φ

4>

• · · za použití diethyleteru Εΐ₂0, čímž byla získána světle žlutá pevná látka (výtěžek 1,12 gramu). Část této látky (600 miligramů) byla promíchávána s dimethylacetalem N,N-dimethylacetamidu při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny, načež byl získaný produkt zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo EtOAc], přičemž tímto způsobem byl získán světle žlutý sirupovitý produkt (výtěžek 212 miligramů). Tento materiál byl potom rozpuštěn v MeOH a promícháván intenzivním způsobem při teplotě 50 °C s pryskyřicí Amberlyst-15 po dobu 1 hodiny, načež byla použitá pryskyřice zfiltrována a promyta jednou MeOH. Tato pryskyřice byla potom opětně suspendována v čerstvém MeOH, zpracována roztokem amoniaku v MeOH (2 M roztok, 2 mililitry), získaná směs byla potom promíchávána intenzivně při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny, zfiltrována a promyta dvakrát MeOH, přičemž získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 73 miligramů, 21%) ve formě světle šedé pevné látky.

Metoda S

6-(2-furyl)-9-(2-(2-pyridyl)ethyl)-9H-purin-2-amin (příklad 102).

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 6-(2-furyl)-lH-purin-2-amin (50 miligramů, 0,25 mmol) a trifenylfosfinpolystyren (0,21 miligramu, 0,62 mmol) v bezvodém DMF (0,5 mililitru) a bezvodém THF (2 mililitry), přičemž tento roztok byl zpracován 2-(2-hydroxyethyl)pyridinem (61 miligramů, 0,50 mmol), protřepáván při teplotě místnosti po dobu 10 minut, potom zpracován di-terc-butylesterem kyseliny azodikarboxylové (0,115 gramu, 0,50 mmol) a potom opětně protřepáván po dobu 16 hodin, • ♦ « · · · • · · ·

načež byl tento produkt zfiltrován a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo CH₂C1₂ a MeOH (v poměru 100:5)], přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 36 miligramů, 47%) ve formě šedavé bílé pevné látky.

Metoda T

Benzylester kyseliny 2-amino-6-(2-furyl)-9H-purin-9-karboxylové (příklad 106).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 6-(2-furyl)-lH-purin-2-amin (0,201 gramu, 1,0 mmol), benzylchlormravenčan (0,20 mililitru, 1,1 mmol), triethylamin (0,21 mililitru, 1,5 mmol) a DMAP (15 miligramů) v DMF (10 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom byl získaný produkt nalit do chladné vody, chlazen po dobu 30 minut při teplotě 5 °C a výsledná pevná látka byla odfiltrována a usušena při teplotě 40 °C, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 0,327 gramu, 98%) ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Metoda X

Ethylester kyseliny 2,6-dichlor-9H-purin-9-octové

Podle tohoto postupu byl ledově chladný roztok 2,6-dichlor-lH-purinu (1,89 gramu, 10 mmol) v THF (10 mililitrů) zpracován hydridem sodným NaH (60% v oleji, 440 miligramů, 11 mmol), přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom byl tento produkt zpracován ethylesterem kyseliny bromoctové (1,22 mililitru,

mmol), následovalo promíchávání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, takto získaný produkt byl nalit do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ a potom byl tento roztok extrahován EtOAc, organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl organických fází byl usušen (síranem horečnatým), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo heptan a EtOAc (v poměru 2:1)], přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 1,46 gramu, 53%) ve formě bílé pevné látky.

^{IR V}max (Nujol)/cm”¹ :

3106, 2985, 2955, 2924, 2854, 1734, 1598, 1557, 1374, 1341, 1298, 1156 a 884;

NMR δ_Η (400 MHz, CDC1₃) :

1,31 (3H, t, J 7,0 Hz), 4,29 (2H, q, J 7,0 Hz),

5,01 (2H, s), 8,17 (ÍH, s) .

Metoda Y

6-(5-methyl-2-furyl)-lH-purin-2-amin (příklad 195).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N,9-bis(tetrahydropyran-2-yl)-4-chlor-9H-purin-2-amin (338 miligramů, 1 mmol), 5-methyl-2-(tributylstannyl)furan a Pd(PPh₃)₂Cl₂ (70 miligramů) v DMF, přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin, načež byl ochlazen, zředěn vodou a extrahován EtOAc, přičemž organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl organických podílů byl usušen (síranem hořečnatým), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo heptan a EtOAc (v poměru 6:1)]. Tímto způsobem byl získán zkopulovaný produkt. Tento materiál byl potom rozpuštěn v MeOH (20 mililitrů) a promícháván intenzivně při teplotě 50 °C společně s pryskyřicí Amberlyst-15 po dobu 1 ·· • * · · · ·

• · ··· · • « < · • · · • · » hodiny. Tato pryskyřice byla potom odfiltrována a promyta jednou MeOH. Potom byla tato pryskyřice opětně suspendována v čerstvém MeOH (20 mililitrů), načež bylo provedeno zpracování amoniakálním roztokem (2 M roztok v MeOH, 1,0 mililitr), a tento roztok byl potom intenzivně promícháván při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, načež byl získaný produkt zfiltrován, pryskyřice byla dvakrát promyta MeOH a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 45 miligramů, 21%) ve formě světle žluté pevné látky.

Metoda Z

6-(5-methyl-2-pyridinyl)-lH-purin-2-amin (příklad 241).

Podle tohoto postupu byl promíchávaný roztok, obsahující 5-methyl-2-pyridylzinekbromid (0,5 M roztok, mililitrů, 4 mmol) zpracováván Pd(PPh₃)₄ (250 miligramů) a N,9-bis(tetrahydropyran-2-yl)-4-chlor-9H-purin-2-aminem (676 miligramů, 2 mmol), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež byl tento produkt ochlazen, zředěn vodou a extrahován EtOAc, přičemž získané extrakty byly usušeny (síranem hořečnatým MgSO₄), tento podíl byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SíC^; eluční činidlo heptan a EtOAc (v poměru 1:2)]. Tímto způsobem byl získán zkopulovaný produkt (498 miligramů). Část tohoto materiálu (100 miligramů) byla suspendována v MeOH, načež byl tento podíl zpracován roztokem chlorovodíku (4 M roztok v dioxanu, 0,5 mililitru), promícháván po dobu 17 hodin a zředěn diethyleterem ΕΪ2Ο, a potom byl tento roztok zfiltrován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 37 miligramů, 35%) ve formě žluté pevné látky.

* · · * ···· ·« · · · • · · · · 9

999 9 9 9 99 9

Metoda AA

Methylester kyseliny 3-(2-amino-6-(2-furyl)-9H-purin-9-yl)propionové (příklad 151).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 6-(2-furyl)-lH-purin-2-amin (v množství 0,70 gramu, 3,48 mmol) a uhličitan draselný K₂COg (0,48 gramu, což je 3,48 mmol) v DMF (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován methylesterem kyseliny akrylové (3,3 gramu, 38,3 mmol), promícháván po dobu 40 hodin, potom zředěn EtOAc, zfiltrován za účelem odstranění polymerního akrylátu, promyt vodou, usušen (síranem hořečnatým MgSO₄), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: S10₂; eluční činidlo EtOAc a heptan (v poměru 4:1)], přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 114 miligramů, 11%) ve formě bílé pevné látky.

Metoda AB

6-(2-furyl)-2-methyl-lH-purin (příklad 153).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 2-chlor-6-(2-furyl)-ΙΗ-purin (v množství 1,1 gramu, 5,0 mmol) a Pd(PPhg)₄ (0,58 gramu, 0,5 mmol) v 1,2-dichlorethanu (50 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracováván při teplotě místnosti trimethylaluminiem (3,3 mililitru, 2,0 M roztok v hexanu), který byl přidáván po kapkách, načež byl tento produkt zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a potom byl zpracován vodou (100 mililitrů) a potom EtOAc (100 mililitrů), načež byl tento podíl promícháván po dobu 60 hodin a zfiltrován přes skleněný mikrovláknový filtr. Organická fáze byla oddělena, usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄), potom byla zkoncentrována ve vakuu a výsledná pevná látka byla • 0 • 0

0 0

0

0 • 00 rekrystalována z 90% ethanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 0,30 gramu, 30%) ve formě světle hnědé pevné látky.

Metoda AC

6-(2-furyl)-9-(3-nitrobenzyl)-9H-purin-2-amin (příklad 158).

Podle tohoto postupu byl použit ledově chladný roztok obsahující 6-(2-furyl)-lH-purin-2-amin (201 miligramů, mmol) v DMF (6 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován hydridem sodným (44 miligramů, 1,1 mmol), a tento roztok byl potom zpracován hydridem sodným (44 miligramů,

1,1 mmol), promícháván po dobu 30 minut, zpracován 3-nitrobenzylbromidem (238 miligramů, 1,1 mmol), promícháván při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, potom byl tento podíl zpracován vodou a výsledná pevná látka byla odfiltrována a suspendována v methanolu, přičemž tento produkt byl promícháván po dobu 30 minut a potom byl zfiltrován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 201 miligramů, 60%) ve formě žluté pevné látky.

Metoda AD

9-(3-aminobenzyl)-6-(2-furyl)-9H-purin-2-amin (příklad 192).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 6 -(2-furyl)-9-(3-nitrobenzyl)-9H-purin-2-amin (400 miligramů, 1,12 mmol) v EtOH (10 mililitrů), který byl při teplotě 50 °C zpracováván roztokem dihydrátu chloridu cínatého SnC^-^O (808 miligramů, 3,58 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (1,8 mililitru,

21,42 mmol), načež byl tento roztok promícháván po dobu 1,5 hodiny, potom byl ochlazen, zalkalizován na pH 10 (pomocí přídavku 1 M roztoku hydroxidu sodného NaOH) a výsledná

pevná látka byla odfiltrována a suspendována v methanolu. Takto získaný roztok byl potom zpracován roztokem chlorovodíku v dioxanu (4 M roztok, 2 mililitry) a potom zředěn diethyleterem a zfiltrován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 90 miligramů, 22%) ve formě žluté pevné látky.

Metoda AF

9-(3-acetamidobenzyl)-6-(2-furyl)-9H-purin-2-amin (příklad 205).

Podle tohoto postupu byl použit ledově chladný roztok 9-(3-aminobenzyl)-6-(2-furyl)-9H-purin-2-aminu (145 miligramů, 0,48 mmol) v pyridinu (3 mililitry), přičemž tento roztok byl zpracován acetylchloridem (38 μΐ, 0,53 mmol), promícháván po dobu 1 hodiny, zpracován vodou a extrahován EtOAc, načež byl získaný produkt usušen (síranem hořečnatým MgS0₄), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: Si0₂; eluční činidlo hexan : EtOAc (v poměru 1:3) až EtOAc : MeOH (v poměru 99:1)], a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 71 miligramů, 43%) ve formě žluté pevné látky.

Metoda AG

6-(2-furyl)-9-(3-hydroxybenzyl)-9H-purin-2-amin (příklad 221).

Podle tohoto postupu byl použit ledově chladný roztok

6-(2-furyl)-9-(3-methoxybenzyl)-9H-purin-2-aminu (160 miligramů, 0,5 mmol) v DCM (3 mililitry), který byl zpracován bromidem boritým BBrg (1 mililitr, 1 M roztok v DMC, 1 mmol), promícháván při teplotě 0 °C po dobu 3 ·· ·· ····

9 9

9· hodin, potom opět zpracován bromidem boritým BBr^ (2 mililitry, 1 M roztok v DCM, 2 mmol), promícháván po dobu 16 hodin, načež následovalo zpracovávání roztokem chloridu amonného NH^Cl, extrahování pomocí EtOAc a usušení (síranem hořečnatým MgS0₄). Takto získaný produkt byl zkoncentrován ve vakuu, potom triturován za pomoci eteru a zfiltrován. Výsledná pevná látka byla potom suspendována ve vodném roztoku hydrógenuhličitanu sodného, načež následovala extrakce eterem, vodná fáze byla okyselena na pH 7 a výsledná pevná látka byla zfiltrována, suspendována v methanolu, zpracována roztokem chlorovodíku v dioxanu (4 M roztok, 2 mililitry), roztok byl zředěn eterem a zfiltrován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 82 miligramů, 48%) ve formě žluté pevné látky.

Metoda AH

6-(2-furyl)-9-(4-methylbenzyl)-9H-purin-2-karbonitril (příklad 173).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 2-chlor-ó-(2-furyl)-9-(4-methylbenzyl)-9H-purin (0,10 gramu, 0,31 mmol) a Et^NCN (0,10 gramu, 0,62 mmol) v acetonitrilu (10 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom zpracováván DABCO (0,07 gramu, 0,62 mmol), promícháván po dobu 48 hodin a potom zkoncentrován ve vakuu. Tímto způsobem byl získán produkt, který byl rozpuštěn ve chloroformu (50 mililitrů) a tento roztok byl promyt vodou (dva podíly po 30 mililitrech), usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^) a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 56 miligramů, 57%) ve formě světle zelené pevné látky.

• · ·

0 • · 0 0 · • 0 · · ·

• 0

0

Metoda AI

2-amino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin-6-thiokarboxamid.

Podle tohoto postupu byla použita suspenze obsahuj ící 2-amino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin-6-karbonitril (680 miligramů, 1,85 mmol) v isopropanolu (50 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracováván plynným sirovodíkem H₂S po dobu 15 minut, načež byl získaný produkt zpracován Et^N (0,51 mililitru, 3,7 mmol), zahříván při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny a zkoncentrován ve vakuu, získaný produkt byl zředěn diethyleterem Et₂O a zfiltrován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 757 miligramů, 100%) ve formě žluté pevné látky.

NMR δ_Η (400 MHz, DMSO) :

5,36 (2H, s), 6,66 (2H, br s), 7,06 - 7,43 (4H, m),

8,15 (IH, s), 9,81 (IH, br s) a 10,22 (IH, br s).

Metoda AJ

9-(2-fluorbenzyl)-6-(4-methyl-2-thiazolyl)-9H-purin-2-amin (příklad 244).

Podle tohoto postupu byla použita promíchávaná suspenze obsahující 2-amino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin6-thiokarboxamid (200 miligramů, 0,5 mmol) a chloraceton (1 mililitr) v isopropanolu (5 mililitrů), přičemž tato suspenze byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin, načež byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, a získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo EtOAc], přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 26 miligramů, 12%) ve formě žluté pevné látky.

·· ··« · ·· • · · • · * ·«

Metoda ΑΚ

2-amino-N-benzyl-6-(2-furyl)-9H-purin-9-acetimidamid (příklad 245).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 2-amino-6-(2-furyl)-9H-purin-9-acetonitril (0,24 gramu, 1,0 mmol) v suchém toluenu (5 mililitrů), který byl pod atmosférou argonu zpracováván N-benzylmethylchloraluminiumamidem v toluenu (1,2 M roztok, 5 mililitrů,

6,0 mmol), a tento roztok byl potom zahříván při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin, načež byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, potom byl nalit do suspenze Si0₂ (5 gramů) a trichlormethanu CHCl^ (25 mililitrů) a tento produkt byl potom promícháván po dobu 5 minut. Získaná suspenze byla zfiltrována, filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a výsledná pevná látka byla přečištěna chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH (v poměru 100:10:1)], přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 0,16 gramů, 46%) ve formě bílé pevné látky.

Metoda AL (2S)-9-(2-amino-l-propyl)-6-(2-furyl)-9H-purin-2-amin (příklad 251).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 6-(2-furyl)-lH-purin-2-amin (0,1 gramu, 0,5 mmol) v DMSO, přičemž tento roztok byl zpracován čerstvě rozdrceným hydroxidem draselným KOH (112 gramů, 2 mmol), načež následovalo protřepávání po dobu 10 minut a zpracovávání N-butoxykarbonyl-L-alaninolmesylátem (316 miligramů, 3 mmol), opětné protřepávání při teplotě 40 °C po dobu dalších 17 hodin, zpracovávání di-terc-butylesterem kyseliny ♦ · ··«· ·♦ ··· ·

- 100 diuhličité (655 miligramů, 3 mmol), opětné protřepávání po dobu 30 minut, zředění vodou a extrahování EtOAc. Získané extrakty byly sušeny (síranem hořečnatým MgS0₄), tento podíl byl zkoncentrován ve vakuu a získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo hexan : EtOAc]. Výsledná želatinovitá pevná látka byla rozpuštěna v MeOH (3 mililitry), zpracována roztokem chlorovodíku (4 M roztok v dioxanu, 0,5 mililitru), tento roztok byl promícháván po dobu 17 hodin, načež byl zředěn diethyleterem Et₂O a zfiltrován a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 67 miligramů, 45%) ve formě žluté pevné látky.

Metoda AM

9-(2-fluorbenzyl)-6-(lH-pyrazol-3-yl)-9H-purin-2-amin (příklad 262).

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-lH-pyrazol-5-borovou kyselinu, Pd(PPh₃)₄ a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCOg v THF, přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem za intenzivního promíchávání po dobu 1 hodiny, potom byl získaný produkt ochlazen, zředěn EtOAc, promyt vodou, usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄), zkoncentrován ve vakuu a tento podíl byl potom byl potom přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo isohexan : EtOAc (v poměru 2:1)] a tímto postupem byl získán zkopulovaný produkt. Tento materiál byl potom rozpuštěn v MeOH (2 mililitry), načež bylo provedeno zpracovávání roztokem chlorovodíku (4 M roztok v dioxanu, 2 mililitry), promíchávání po dobu 17 hodin, zředění diethyleterem Et₂O a zfiltrován! a tímto způsobem byla získána požadovaná •Φ ···« ·· • 11 • «

- 101 titulní sloučenina (161 miligramů, 46%) ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Metoda AO

9-(3-aminobenzyl)-6-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl) -lH-purin-2-amin (příklad 265).

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 6-chlor-9-(3-nitrobenzyl)-ΙΗ-purin-2-amin (304 miligramů, mmol), 1-((2-trimethylsilylethoxy)methyl)-lH-pyrazol-5borovou kyselinu (2,4 mmol), Pd(PPhg)₄ (110 miligramů, 10 mol.%) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCOg (5 mililitrů) v THF (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byl získaný podíl zpracováván dalším podílem Pd(PPhg)₄ (50 miligramů, 5 mol.%) a potom opět zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Takto získaná směs byla potom zředěna vodou (50 mililitrů), extrahována EtOAc (dva podíly po 25 mililitrech), produkt byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; elučni činidlo isohexan : EtOAc (v poměru 1:2)] a tímto postupem byl získán hnědý gumovitý produkt. Tento materiál byl potom zpracováván MeOH (10 mililitrů) a 10% Pd/C, načež byla tato směs promíchávána pod atmosférou vodíku po dobu 30 minut, zfiltrována přes vrstvu celitu a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Tímto způsobem byla získána gumovitá látka, která byla rozpuštěna v MeOH (5 mililitrů), získaný roztok byl zpracován roztokem chlorovodíku (4 M roztok v dioxanu, 1 mililitr), zpracováván po dobu 17 hodin a zfiltrován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 25 miligramů, 7%) ve formě šedé pevné látky.

·> ·»<>* •Φ *·'»«

- 102 • 44 • O ft • »*· * * « · • ♦ « ··» »c

ι» * · *

t · * · • · • « ·« • · ·«

Metoda AP

2-allyloxymethyl-6-brommethylpyridin.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící 6-allyloxymethylpyridin-2-methanol (1,56 gramu, 8,72 mmol) a trifenylfosfin (2,74 gramu, 10,5 mmol) v dichlormethanu (40 mililitrů), přičemž tento roztok byl při teplotě 0 °C zpracováván tetrabrommethanem CBr₄ (4,34 gramu, 13,1 mmol), který byl přidáván po částech, a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny, zkoncentrována ve vakuu a produkt byl přečištěn chromatografíckou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo isohexan : EtOAc (v poměru 3:1)] a tímto postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 1,99 gramu, 94%) ve formě bezbarvého oleje.

NMR δ_Η (400 MHz, CDC1₃) :

7,71 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,40 (1H, d, J 7,5 Hz),

7,34 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,03 - 5,93 (1H, m),

5,37 - 5,32 (1H, m), 5,26 - 5,22 (1H, m), 4,64 (2H, s),

4,54 (2H, s) a 4,14 - 4,12 (2H, m)

Metoda AQ

6-(2-furyl)-9-(5-indolylmethyl)-lH-purin-2-amin (příklad 272).

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující terc-butylester kyseliny 5-(2-amino-6-(2-furyl)-1Hpurin-9-ylmethyl)indol-l-karboxylové (352 miligramů, 0,82 mmol) v MeOH (3 mililitry), přičemž tento roztok byl zpracován methoxidem sodným NaOMe (221 miligramů, 4,1 mmol) a potom byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin, získaný produkt byl zředěn vodou (10 mililitrů) a zfiltrován, čímž byla získána požadovaná • · · ·

103 • ·

titulní sloučenina (výtěžek 168 miligramů, 62%) ve formě hnědého prášku.

Metoda AR

Terc-butylester kyseliny 5-brommethylindol-l-karboxylové.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující terc-butylester kyseliny 5-methylindol-l-karboxylové (2,07 gramu, 9,0 mmol) v tetrachlormethanu CCI4 (50 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován N-bromsukcinimidem (1,60 gramu, 9,0 mmol) a benzoylperoxidem (75% roztok ve vodě,

276 miligramů, 9,0 mmol) a zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, získaný produkt byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiC^; eluční činidlo isohexan : EtOAc (v poměru 10:1)] a tímto postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 1,67 gramu, 60%) ve formě oranžového olej e.

NMR δ_Η (400 MHz, CDClg) :

8,11

7,59

6,54 (1H, br d, J 8,5 Hz), 6,72 (1H, d, J 3,5 Hz), (1H, d, J 1,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J 8,5, 1,5 Hz), (1H, d, J 4,0 Hz), 4,64 (2H, s) a 1,67 (9H, s).

Metoda AS

6-allyloxymethyl-2-pyridinmethanol.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 1,6-pyridindimethanol (5,0 gramů, 35,9 mmol) v DMF (30 mililitrů), přičemž tento roztok byl při teplotě 0 °C zpracován allylbromidem (3,42 mililitru, 39,5 mmol), promícháván po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, nalit do vody (150 mililitrů) a extrahován EtOAc (tři podíly po 30 mililitrech), organické fáze byly spojeny a tento spojený • · ·

- 104 podíl organických fází byl potom usušen (za pomocí síranu hořečnatého MgSO₄), zkoncentrován ve vakuu a přečištěn chromatografickou metodou [náplň: SiO₂; eluční činidlo isohexan : EtOAc (v poměru 3:1 až 1:1)] a tímto postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 1,56 gramu, 24%) ve formě bezbarvého oleje.

NMR δ_Η (400 MHz, CDC1₃) :

7,69 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,37 (1H, d, J 7,5 Hz),

7,13 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,04 - 5,93 (1H, m),

5,38 - 5,21 (2H, m), 4,74 (2H, d, J 5,0 Hz), 4,65 (2H, s), 4,15 - 4,09 (2H, m) a 3,76 (1H, t, J 5,0 Hz).

Následující meziprodukty byly připraveny metodami popsanými výše.

6-Chlor-9-(3-nitrobenzyl)-lH-purin-2-amin;

NMR δ_Η (400 MHz, DMSO) :

8,82 (1H, s), 8,20 - 8,13 (2H, m), 7,73 - 7,61 (2H, m),

6,94 (2H, br s) a 5,45 (2H, s).

6-Chlor-9-(3-methoxybenzyl)-lH-purin-2-amin:

Tato sloučenina byla připravena metodou podle postupu AC, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 6-chlor-lH-purin-2-aminu.

NMR δ_Η (400 MHz, DMSO) :

8,22 (1H, s), 7,25 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,91 (2H, br s),

6,89 - 6,84 (2H, m), 6,79 (1H, d, J 7,5 Hz),

5,25 (2H, s) a 3,72 (3H, s).

6-Chlor-9-(2-fluorbenzyl)-lH-purin-2-amin.

Tato sloučenina byla připravena metodou podle postupu

AC, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 6-chlor-1H-purin-2-aminu.

IR (Nujol)/cm^-^ :

3488, 3379, 2926, 1569, 1568, 1465, 1378, 918 a 756;

NMR δ_Η (400 MHz, DMSO) :

8,17 (1H, s), 7,43 - 7,33 (1H, m), 7,29 - 7,21 (1H, m),

7,20 - 7,07 (2H, m), 6,91 (2H, br s) a 5,35 (2H, s)

2,6-Dichlor-9-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-9H-purin.

Tato sloučenina byla připravena metodou podle postupu X, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 6-chlor-lH-purin-2-aminu, a výsledná titulní sloučenina (výtěžek 1,77 gramu, 78%) byla získána ve formě žlutého olej e.

NMR δ_Η (400 MHz, CDClg) :

0,00 (9H, s), 0,94 (2H, t, J 8,3 Hz),

3,63 (2H, t, J 8,3 Hz), 5,63 (2H, s) a 8,25 (1H, s),

Terc-butylester kyseliny 2-amino-6-chlor-9H-purin-9karboxylové.

Tato sloučenina byla připravena metodou podle postupu G, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 6-chlor-lH-purin-2-aminu a di-terc-butylesteru kyseliny diuhličité, a výsledná titulní sloučenina (výtěžek 862 miligramů, 64%) byla získána ve formě bílé pevné látky. Teplota tání > 350 °C;

^{IR V}max (Nujol)/cm^_1 :

3521, 3304, 3193, 3129, 2955, 2925, 2854, 1772, 1730, 1632,

1561, 1511, 1367, 1308 a 1155;

NMR δ_Η (400 MHz, DMSO) :

• · · · · ·

106 • · e ·

1,58 (9H, s), 7,06 (2H, s), 8,36 (1H, s) Analýza:

vypočteno pro C-^gH^ClNgí^: C, 44,54; H, 4,48; N, 25,96, nalezeno:

: C, 44,27; H, 4,54; N, 25,88.

Isobutylester kyseliny 2-amino-6-chlor-9H-purin-9-karboxylové.

Tato sloučenina byla připravena metodou podle postupu T, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 6-chlor-lH-purin-2-aminu, a výsledná titulní sloučenina (výtěžek 528 miligramů, 98%) byla získána ve formě bílé pevné látky.

max ^{IR V}max (Nujol)/cm¹ :

3519, 3310, 3201, 3124, 2955, 2925, 2854, 1778, 1624, 1560, 1469, 1367, 1301 a 1186;

NMR δ_Η (400 MHz, CDC1₃) :

1,07 (6H, d, J 7,0 Hz), 2,10 - 2,25 (1H, m),

4,29 (2H, d, J 6,6 Hz), 5,48 (2H, s) a 8,25 (1H, s).

2-Amino-N-terc.-butyl-6-chlor-9H-purin-9-karboxamid.

Tato sloučenina byla připravena metodou podle postupu G, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 6-chlor-lH-purin-2-aminu, a výsledná titulní sloučenina (výtěžek 286 miligramů, 53%) byla získána ve formě bílé pevné látky.

^{IR V}max (Nujol)/cm-¹ :

3501, 3299, 3190, 3156, 2993, 2955, 2924, 2854, 1742, 1627, 1563, 1506 a 1369;

NMR δ_Η (400 MHz, CDC1₃) :

1,46 (9H, s), 7,40 (1H, s), 8,45 (1H, s) a 8,57 (1H, s).

• · · · · · • · · • .

- 107 • · · · · • · · · • ·« ·«

Fenylester kyseliny 2-amino-6-chlor-9H-purin-9-karboxylové.

Tato sloučenina byla připravena metodou podle postupu T, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 6-chlor-lH-purin-2-aminu, a surová výsledná titulní sloučenina (výtěžek 625 miligramů, 100%) byla získána ve formě bílé pevné látky.

2-Amino-6-chlor-N-fenyl-9H-purin-9-karboxamid.

Tato sloučenina byla připravena metodou podle postupu G, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 6-chlor-lH-purin-2-aminu, a výsledná titulní sloučenina (výtěžek 424 miligramů, 73%) byla získána ve formě bílé pevné látky.

^{IR V}max (Nujol)/cm^-1 :

3506, 3333, 3292, 3191, 3140, 2925, 2854, 1740, 1653, 1637, 1562, 1481 a 1367;

NMR á_H (400 MHz, DMSO) :

7,20 (IH, ra), 7,44 - 7,50 (2H, m), 7,61 (2H, s),

7,75 - 7,81 (2H, m), 8,60 (IH, s), 10,86 (IH, s).

- Amino-6-chlor-N-ethyl-9H-purin-9-karboxamid.

Tato sloučenina byla připravena metodou podle postupu G, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 6-chlor-lH-purin-2-aminu, a výsledná titulní sloučenina (výtěžek 449 miligramů, 93%) byla získána ve formě bílé pevné látky.

^{IR V}max (Nujol)/cm^_1 :

3404, 3324, 3304, 3222, 3125, 2925, 2854, 1730, 1646, 1614,

1547, 1514, 1484, 1460, 1370 a 1228;

NMR δ_Η (400 MHz, DMSO) :

- 108 • · · ·

1,25 (3H, t, J 7,0 Hz), 3,37 - 3,46 (2H, m), 7,37 (2H, s), 8,47 (1H, s), 8,64 (1H, t, J 5,5 Hz).

2-Amino-6-chlor-N-cyklohexyl-9H-purin-9-karboxamid.

Tato sloučenina byla připravena metodou podle postupu G, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 6-chlor-lH-purin-2-aminu, a výsledná titulní sloučenina (výtěžek 1,66 gramů, 53%) byla získána ve formě bílé pevné

látky.
NMR δΗ (400	MHz,	CDClg) :
1,29 - 1,41	(1H,	m)	,1,42	- i,	54	(4H, m),
1,60 - 1,70	(1H,	m)	,1,74	- i,	86	(2H, m),
2,00 - 2,10	(2H,	m)	, 3,88	- 4,	00	(1H, m),
8,13 (1H, d,	J 6,	7	Hz) a	8,81	(1H, s) .

2-Amino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin-6-karbonitril.

Tato sloučenina byla připravena metodou podle postupu AH, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 6-chlor-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin-2-aminu, a výsledná titulní sloučenina (výtěžek 450 miligramů, 84%) byla získána ve formě krémově zbarvené pevné látky.

NMR δ_Η (400 MHz, DMSO) :

5,39 (2H, s), 7,12 (2H, br s), 7,120 7,45 (4H, m) a 8,41 (1H, s).

109 *· ·· ···· φφ φφφφ • · · φ φ · • · · φ · φ φ φ • · · φ φ φ φ φ · · ·· · ·· φφ φ « φ φφ

Tabulka č. 2 - Analytické hodnoty.

Metoda HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) byla prováděna za následujících podmínek:

Kolona : Vaters Xterra RP 18 (50 x 4,6 mm);

Velikost částic : 5 μΜ;

Mobilní fáze : MeOH, 10 mM vodný roztoku NH^OAc (pH 7 pufr) Gradient : 50:50 isokratický po dobu 1 minuty, potom lineární gradient 50:50 až 80:20 po dobu 5 minut, potom 80:20 isokratický po dobu 3 minut;

Průtokové množství : 2,0 mililitry/minutu;

Detekce ; vlnová délka lambda = 230 nM.

V následující tabulce č. 2 jsou uvedeny retenční doby.

V alternativním provedení byla metoda HPLC provedena za následujících podmínek:

Kolona : Supelcosil ABZ* (170 x 4,6 milimetrů);

Velikost částic : 5 μΜ;

Mobilní fáze : MeOH : 10 mM vodný roztok NH₄0Ac (80:20), (80:50), (70:30), (60:40) nebo (50:20) (specifikováno v tabulce č. 2);

Průtokové množství : 1,0 mililitr/minutu;

Detekce : vlnová délka lambda = 230 nM.

V následuj ící tabulce č. 2 j sou uvedeny retenční doby a poměr mobilní fáze.

- 110 ·· ····

Tabulka 2

Příklad	Metoda	Výtěžek (%)	Fyzikální data
1	A	70	Teplota tání = 105,8 - 106,2 °C; IR vmax (Nujoiycm1 3552, 3146, 3892, 3082, 2954, 2924, 2854, 1589, 1566, 1484, 1370, 1319, 1250,1219 1162,1095 a 841; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 0,0 (9H, s), 0,97 (2H, t, J 8,3 Hz), 3,66 (2H, t, J 8,3 Hz), 5,66 (2H, s), 6,69 - 6,73 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,92 (1H, d, 73,5 Hz) a 8,24 (1H, s); Analýza: vypočteno pro C15H19CIN4O2S1: C, 51,35; H, 5,46; N, 15,96, Nalezeno: C, 51,39; H, 5,45; N, 15,97
2	B	86	Teplota tání = 81,5 - 82,2 °C; IR vmax (NujoO/cm'1 3142, 3109, 2927, 2854, 1601, 1585, 1560, 1465, 1397, 1372 a 1106; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) -0,04 (9H, s), 0,95 (2H, t, 7 8,3 Hz), 3,29 (6H, s), 3,64 (2H, t, 7 8,3 Hz), 5,51 (2H, s), 6,60 - 6,63 (1H, m), 7,67 (1H, d, 72,5 Hz), 7,73 - 7,74 (1H, m) a 7,87 (1H, s); Analýza: vypočteno pro C17H25N5O2S1: C, 56,80; H, 7,01; N, 19,47, Nalezeno: C, 56,40; H, 6,98; N, 19,27
3	C	76	IR vmax (Nujoiycm’1 3132, 3105, 2924, 2854, 1631, 1588, 1563, 1538, 1466, 1401, 1364, 832 a 780; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,21 (6H, s), 6,74 - 6,80 (1H, m), 7,77 (1H, d, 72,9 Hz), 8,00 (1H, s), 8,11 (1H, s), 12,76 (1H, s); Analýza: vypočteno pro C11H11N5O ·Ό,1 H2O: C, 57,18; H, 4,89; N, 30,31, Nalezeno: C, 57,14; H, 4,81; N, 30,26
4	B	60	Teplota tání = 125,9 - 126,4 °C; IR vmax (Nujoiycm’1 3376, 3327, 2955, 2924, 2854, 1605, 1588, 1537, 1462, 1410, 1367, 1356, 1248, 1094 a 835; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) -0,03 (9H, s), 0,94 (2H, t, 78,3 Hz), 1,21 (1H, d, 7 6,5 Hz), 3,61 (2H, t, 78,3 Hz), 3,69 (2H, q, 75,6 Hz), 3,90 (2H, q, 74,8 Hz), 5,49 (2H, s), 5,56 - 5,64 (1H, m), 6,62 - 6,66 (1H, m), 7,72 (1H, d, 7 5,6 Hz) a 7,79 (1H, d, 73,5 Hz)
5	C	86	Teplota tání = 227,1 - 228,1 °C; IR vmax (Nujoiycm·1 3428, 3113, 2924, 2854, 1626, 1588, 1576, 1541, 1485, 1457, 1404 a 1371; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,41 (2H, q, 76,0 Hz), 3,53 - 3,62 (2H, m), 4,67 4,76 (1H, s), 6,74 - 6,79 (1H, m), 6,81 - 6,94 (1H, s), 7,69 - 7,78 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,05 - 8,15 (lH,s) a 12,68-12,81 (1H, s)
7	A	48	Teplota tání = >305 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujoiycm’1 3130, 3111, 2925, 2854, 1776, 1755, 1596, 1558, 1467, 1373, 1302, 1288,1153 a 1135; NMR δΗ (400 MHz, CDC!3) 1,71 (9H, s), 6,63 - 6,72 (1H, ra), 7,78 - 7,81 (1H, m), 7,90 (1H, d, 73,5 Hz) a 8,50 (1H, s); Analýza: vypočteno pro Ci4Ht3ClN4O3: C, 52,43; H, 4,09; N, 17,46, Nalezeno: C, 52,68; H, 4,08; N, 17,50

·· ·« ·«·· *· ··«« • · · · · · · ··♦ · · » - * « «

8	A	61	Teplota tání = >303 °C (za rozkladu); IR Vmax (Nujol)/cm'! 3101, 3042, 2927, 2854, 1628, 1556, 1448, 1364, 1283, 1166, 1023, 921,837 a 752; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,84 - 6,91 (ÍH, m), 7,73 - 7,93 (ÍH, s), 8,13 (ÍH, s), 8,65 - 8,75 (ÍH, s) a 13,71 - 13,84 (ÍH, s); Analýza: vypočteno pro C9H5CIN4O: C, 49,00; H, 2,28; Ν, 25,38, Nalezeno: C, 48,78; H, 2,54; N, 25,10
9	Β	64	Teplota tání = 130,9- 131,5 °C; IR Vmax (NujoO/cm·1 3526, 3218, 3111, 3070, 2924, 2855, 2733, 1629, 1600, 1560, 1518,1463,1375 a 835; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,85 - 2,08 (4H, m), 3,42 - 3,66 (3H, m), 3,67 3.78 (ÍH, m), 4,15 - 4,25 (ÍH, s), 4,81 - 5,09 (ÍH, s), 6,76 - 6,80 (ÍH, m), 7,73 7.79 (ÍH, s), 8,01 (ÍH, s), 8,09 - 8,16 (ÍH, s) a 12,78 - 12,87 (ÍH, s); Analýza: vypočteno pro C14H15N5O2: C, 56,27; H, 5,57; N, 23,44, Nalezeno: C, 56,35; H, 5,52; N, 23,18
10	Β	50	Teplota tání = 206,5 - 207,4 °C; IR vmax (NujoO/cm'1 3389, 3121, 2924, 2854, 1620, 1590, 1570 1539, 1515, 1465 a 1026; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,71 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,49 (2H, d, 75,9 Hz), 6,77 (ÍH, s), 6,82 - 6,94 (2H, tn), 7,06 (ÍH, s), 7,41 - 7,56 (ÍH, s), 7,76 (ÍH, s), 7,98 (ÍH, s), 8,08 (ÍH, s) a 12,72 (ÍH, s); Analýza: vypočteno pro C14H15N5O2 0,5 H2O: C, 59,99; H, 5,03; N, 19,43, Nalezeno: C, 59,81; H, 4,75; N, 19,07
11	D	57	Teplota tání = >230 °C (za rozkladu); IR vmax (NujoO/cm'1 3370, 3134, 3085, 2924, 2854, 2481, 1674, 1616 a 1465; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,91 - 6,97 (ÍH, m), 7,91 (1H, s), 8,25 (ÍH, s) a 8,71 (ÍH, s); M/Z 202 (M+H)+
12	Ε	32	Teplota tání = 112,0 - 113,0 °C; IR vmax (NujoO/cm'1 3113,2925, 2854, 1775, 1749, 1596, 1460, 1374, 1303, 1139 a 762; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,72 (9H, s), 2,68 (3H, s), 6,63 - 6,68 (ÍH, m), 7,77 (ÍH, s), 7,82 (ÍH, d, J3,6 Hz) a 8,44 (ÍH, s)
13	F	86	Teplota tání = 239,5 - 239,9 °C; IR vmax (NujoO/cm·1 3371, 3044, 2924, 2854, 2703, 1624, 1606, 1584, 1563, 1465, 1307 a 843; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,61 (3H, s), 3,93 - 5,45 (2H, s), 6,80 - 6,86 (1H, m), 7,79 (ÍH, d, 73,6 Hz), 8,07 - 8,09 (ÍH, m) a 8,53 (ÍH, s); Analýza: vypočteno pro CioHgN4OS · 0,25 HCl · 0,5 H2O: C, 48,26; H, 3,71; N, 22,14, Nalezeno: C, 47,97; H, 3,72; N, 22,38
14	A	69	Teplota tání = 143,2-144,1 °C; IR vmax (Nujoiycm'1 3512, 3394, 3324, 3215, 2955, 2925, 2854, 1769, 1749, 1639, 1587,1565,1372,1298 a 1143; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,68 (9H, s), 5,38 (2H, s), 6,62 - 6,66 (ÍH, m), 7,71 - 7,73 (ÍH, m), 7,82 (ÍH, d,73,6 Hz) a 8,17 (ÍH, s); Analýza: vypočteno pro C14H15N5CO: C, 55,81; H, 5,02; N, 23,23, Nalezeno: C, 55,73; H, 5,06; N, 22,84
15	Β	45	Teplota tání = 185,5 - 186 °C; IR vmax (Nujoiycm’1 3307, 3141, 3077, 2954, 2924, 2854, 1604, 1542, 1460, 1368, 1247 a 1093; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 0,00 (9H, s), 0,97 (2H, t, J 8,3 Hz), 3,66 (2H, t, J 8,3 Hz), 4,19 (2H, t,75,8 Hz), 5,15 - 5,20 (ÍH, m), 5,30-5,37 (ÍH, m), 5,54 (2H, s), 5,96 - 6,09 (ÍH, m), 6,63 - 6,69 (ÍH, m), 7,74 -7,76 (ÍH, m), 7,81 (ÍH, d, 73,5 Hz) a 7,92 (ÍH, s);

112

			Analýza: vypočteno pro C18H25N5O2SÍ: C, 58,19; H, 6,78; N, 18,84, Nalezeno: C, 58,14; H, 6,80; N, 18,73
16	Β	82	Teplota tání = 160,1 - 160,8 °C; IR vmax (Nujoiycnf1 3312, 3143, 3095, 2924, 2854, 1605, 1580, 1552, 1467, 1396, 1367, 1249 a 1092; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 0,00 (9H, s), 0,99 (2H, t, 78,3 Hz), 3,11 (3H, d, 75,0 Hz), 3,68 (2H, t, 78,3 Hz), 5,21 - 5,29 (IH, s), 5,56 (2H, s), 6,64 - 6,69 (IH, m), 7,74 (IH, s), 7,81 (IH, d, 72,9 Hz) a 7,91 (IH, s); Analýza: vypočteno pro C16H23N5O2S1 · 0,2 H2O: C, 55,05; H, 6,76; N, 20,06, Nalezeno: C, 55,03; H, 6,60; N, 20,12
17	C	58	Teplota tání = 158,7- 160,1 °C; IR vmax (Nujol)/cm·' 3397, 3528, 3084, 2924, 2854, 1626, 1592, 1536 a 1460; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,99 (2H, t, 74,9 Hz), 5,06 (IH, d, 7 10,2 Hz), 5,21 (IH, d, 7 18,9 Hz), 5,91 - 6,03 (IH, m), 6,72 - 6,79 (IH, m), 7,12 - 7,20 (IH, s), 7,76 (IH, d, 73,0 Hz), 7,97 (IH, s) a 8,08 (IH, s)
18	C	81	Teplota tání = 235 - 236 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujol)/cní' 3311, 3102, 2924, 2854, 1630, 1587, 1555, 1460, 1400 a 1370; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,87 (3H, d, 74,8 Hz), 6,74 - 6,78 (IH, m), 6,90 7,01 (IH, s), 7,76 (IH, d, 73,5 Hz), 7,96 (IH, s) a 8,07 (IH, s)
19	A	41	Teplota tání = 177,6 - 178,2 °C; IR vraax (Nujoiycnf1 3511, 3406, 3289, 3254, 3164, 3132, 2924, 2854, 1723, 1636, 1600, 1588, 1549,1467 a 1403; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,23 - 1,34 (IH, m), 1,36 - 1,54 (4H, m), 1,58 1,68 (IH, m), 1,73 - 1,81 (2H, m), 1,94 - 2,06 (2H, m), 3,73 - 3,84 (IH, m), 6,75 - 6,81 (IH, m), 6,91 (IH, s), 7,76 (IH, d, 7 2,6 Hz), 7,99 (IH, s), 8,44 (IH, s) a 8,80 (IH, d, 77,5 Hz)
20	A	24	Teplota tání = >300 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujoiycm-1 3368, 3323, 3217, 3140, 3128, 2956, 2925, 2855, 1750, 1641, 1590, 1565, 1468, 1400, 1371, 1274 a 995; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,04 (6H, d, 7 6,3 Hz), 2,03 - 2,19 (IH, m), 4,23 (2H, d, 77,0 Hz), 6,77 - 6,81 (IH, m), 6,85 (2H, s), 7,74 (IH, d, 73,6 Hz), 8,01 (IH, s) a 8,46 (IH, s); Analýza: vypočteno pro C14H15N5O3: C, 55,81; H, 5,02; N, 23,23, Nalezeno: C, 55,84; H, 5,08; N, 23,24
21	A	73	Teplota tání = 295 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujoiycm’1 3517, 3310, 3269, 3190, 3127, 3082, 2924, 2854, 1734, 1644, 1627, 1603,1561, 1468 a 1369; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,52 (9H, s), 5,14 (2H, s), 6,62 - 6,70 (IH, m), 7,72 -7,74 (IH, m), 7,86 (IH, d,73,5 Hz), 8,47 (IH, s) a 8,59 (IH, s); Analýza: vypočteno pro Ci4HI6N6O2: C, 55,99; H, 5,37; N, 27,97, Nalezeno: C, 55,78; H, 5,35; N, 27,79
22	A	75	Teplota tání = >300 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujoiycm13499, 3298,3179,3117, 2924, 2854, 1790, 1635, 1589, 1373, 1302 a 1193; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,78 - 6,82 (IH, m), 6,96 (2H, s), 7,37 - 7,44 (IH, m), 7,44 - 7,50 (2H, m), 7,50 - 7,59 (2H, m), 7,75 - 7,77 (2H, m), 8,02 - 8,03 (IH, m)a8,65(lH, s); Analýza: vypočteno pro Ci6HnN5O3 . 0,25 H2O: C, 58,99; H, 3,56; N, 21,50, Nalezeno: C, 58,79; H, 3,32; N, 21,82

113

• ··		··	····		99	9 99 9
• ·	•	•	•	•	9	9
• ···	•	•	•	•	9	9
• · · • · · ·	•	• · ·· *	9	9 9 9	9 9 9 9

23	A	26	Teplota tání = >330 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujol)/cm·' 2924, 2854, 1678, 1613, 1597, 1568, 1355, 1288 a 751; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,88 - 6,93 (1H, m), 7,09 (1H, t, J 1,4 Hz), 7,41 (2H, t, J 8,1 Hz), 7,75 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,92 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,48 (1H, s), 10,02 (1H, s), 12,35 (1H, s) a 13,42 (1H, s); Analýza: vypočteno pro Ci6H]2N6O2: C, 60,00; H, 3,78; N, 26,22, Nalezeno: C, 59,60; H, 3,75; N, 26,01; M/Z 321 (M+H)+
24	A	74	Teplota tání = >280 °C (za rozkladu); IR vmax (NujoO/cm'13510, 3292, 3161, 3112, 3053, 2955, 2925, 2854, 1749, 1725, 1645, 1603, 1591, 1567, 1468, 1401, 1372 a 748; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,26 (3H, t, J 7,2 Hz), 3,38 - 3,49 (2H, m), 6,78 6,83 (1H, m), 7,05 (2H, s), 7,77 (1H, d, /3,5 Hz), 8,02 - 8,04 (1H, s), 8,48 (1H, s) a 8,86 (1H, t,/5,5 Hz); Analýza: vypočteno pro Ci2Hi2N6O2: C, 52,94; H, 4,44; N, 30,85, Nalezeno: C, 52,94; H, 4,59; N, 30,65
25	A	21	Teplota tání = >300 °C (za rozkladu); IR vinax(Nujol)/cm'13392, 3315, 3193, 3135, 3114, 2924, 2854, 1728, 1641, 1601, 1557, 1509, 1479, 1468, 1405,1377, 1270, 1240 a 763; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,80 - 6,85 (1H, m), 7,23 (1H, t, / 7,4 Hz), 7,31 (2H, s), 7,48 (2H, t,/8,0 Hz), 7,78 - 7,85 (3H, m), 8,04 - 8,07 (1H, m), 8,60 (1H, s) a 11,13 (1H, s); Analýza: vypočteno pro Ci6H12N6O2 ·· 0,5 H2O: C, 58,36; H, 3,98; N, 25,52, Nalezeno: C, 58,38; H, 3,70; N, 25,61
26	G	84	Teplota tání = >300 °C (za rozkladu); IR vmax (NujoO/cm'13515, 3279, 3187, 3131, 2924, 2854, 1725, 1631, 1600, 1552, 1465, 1400 a 1373; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,66 (2H, d, /6,2 Hz), 6,79 - 6,83 (1H, m), 7,06 (2H, s), 7,29 - 7,45 (5H, m), 7,78 (1H, d, /3,5 Hz), 8,03 (1H, s), 8,53 (1H, s) a 9,34 (1H, t,/6,2 Hz); Analýza: vypočteno pro Ci7H14N6O2 ·· 0,1 H2O: C, 60,74; H, 4,26; N, 25,00, Nalezeno: C, 60,94; H, 4,25; N, 24,67
27	H	53	Teplota tání = 238,7 - 239,2 °C; IR vmax (Nujol)/cm‘‘ 3500, 3343, 3221, 3135, 3064, 2925, 2854, 1628, 1593, 1566, 1478, 1383, 1349, 1146 a 1065; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,29 (9H, s), 6,65 - 6,79 (1H, m), 7,05 (2H, s), 7,69 (1H, d, /3,5 Hz), 7,73 (2H, d, /9,1 Hz), 7,98 - 8,01 (1H, m), 8,19 (2H, d, /8,6 Hz) a 8,53 (1H, s); Analýza: vypočteno pro C19H19N5O3S · 0,1 H2O: C, 57,16; H, 4,85; N, 17,54, Nalezeno: C, 57,04; H, 4,86; N, 17,22
28	H	65	Teplota tání = >300 °C (za rozkladu); IR vmax (NujoO/cm'13497, 3283, 3158, 3129, 2931,2854, 1720, 1627, 1593, 1467, 1392, 1360,1259,1180 a 746; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,23 - 1,35 (1H, m), 1,39 - 1,58 (4H, m), 1,69 1,82 (3H, m), 1,95 - 2,04 (2H, m), 3,94 - 4,03 (1H, m), 6,77 - 6,80 (1H, m), 6,91 (2H, m), 7,74 (1H, d, /3,5 Hz), 7,99 - 8,09 (1H, m) a 8,56 (1H, s)
29	I	62	Teplota tání = >300 °C (za rozkladu); IR vmax (NujoO/cm'1 3414, 3312, 3206, 3137, 3118, 2922, 2854, 1681, 1629, 1588, 1565, 1464, 1403,1368 a 1194; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,82 - 2,01 (4H, m), 3,49 - 3,63 (4H, m), 6,76 6,80 (1H, m), 6,81 (2H, s), 7,72-7,77 (1H, m), 8,06 (1H, s) a 8,31 (lH,s)

• · < · ♦

0· t • · • 9 ··

- 114 • « • « • · • 0 ·· *0 »··« • · 9 t · · » · 0 » • · · Β ·· ··

30	G	92	Teplota tání = >300 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujol)/cm'* 3550, 3378, 3309, 3242, 3139, 3054, 2924, 2854, 1715, 1640, 1603,1588,1543,1465 a 1377; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,32 (6H, d, J 6,6 Hz), 3,98 - 4,10 (IH, m), 6,78 6,81 (IH, m), 7,08 (2H, s), 7,76 (IH, d, 73,5 Hz), 8,01 - 8,04 (IH, m), 8,47 (IH, s)a8,79(lH, d,77,4 Hz); Analýza: vypočteno pro Ci3Hi4N6O2 · 0,9 H2O: C, 51,62; H, 5,26; N, 27,78, Nalezeno: C, 51,80; H, 5,04; Ν, 27,51
31	A	38	Teplota tání = 177,4 - 177,8 °C; IR vmax(Nujol)/cm'’3304, 3126, 3106, 2926,2854, 1726, 1597, 1567, 1548, 1465, 1377 a 768; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,29 - 1,41 (IH, ra), 1,44 - 1,53 (4H, m), 1,60 1,69 (IH, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,00 - 2,10 (2H, m), 3,89 - 4,00 (IH, m), 6,67 - 6,72 (IH, m), 7,80 - 7,82 (IH, m) a 7,94 (IH, d, 73,5 Hz)
33	Η	17	Teplota tání = 175,4- 176,1 °C; IR vmax (Nujol)/cm' 3497, 3294, 3 1 73, 3122, 2924, 2854, 1729, 1623, 1595, 1463, 1392, 1376 a 1359; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,09 (6H, d, 7 6,5 Hz), 2,27 - 2,42 (IH, m), 3,24 (2H, d, 7 6,3 Hz), 5,16 (IH, s), 6,62 - 6,66 (IH, m), 7,70 - 7,73 (IH, m), 7,82 (IH, d, 73,5 Hz) a 8,48 (IH, s); Analýza: vypočteno pro C14H15N5O2: C, 58,94; H, 5,30; N, 24,54, Nalezeno: C, 58,84; H, 5,30; N, 24,19
34	Η	14	Teplota tání = >300 °C (za rozkladu); NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,94 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,62 - 6,69 (IH, m), 7,72 (IH, s), 7,83 (IH, d,73,6 Hz) a 8,48 (IH, s)
35	G	82	Teplota tání = 175,5 °C; IR vmax (Nujoiycm’13282, 3131,3116, 3033,2924, 2854, 1735, 1587, 1576, 1538, 1478, 1462, 1375, 1294 a 1201; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,35 (3H, s), 4,69 (2H, d, 75,5 Hz), 6,63 - 6,67 (IH, m), 7,33 - 7,44 (5H, m), 7,77 - 7,78 (IH, m), 7,84 (IH, d, 73,4 Hz), 8,65 (IH, s) a 8,96 - 9,03 (IH, s); Analýza: vypočteno pro CigHuNjChS: C, 59,17; H, 4,14; N, 19,16, Nalezeno: C, 59,00; H, 4,14; N, 18,95
36	G	100	IR vmax (Nujol)/cm’’ 3399,3317, 3204, 1717, 1643, 1603, 1557, 1510, 1403, 1268 a 1232; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 0,94 (3H, t, 77,3 Hz), 1,39 (2H, sextet, 77,4 Hz), 1,61 (2H, kvintet, 77,3 Hz), 3,38 (2H, q, 76,5 Hz), 6,78 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,02 (2H, br s), 7,74 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,00 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,46 (IH, s)a8,83(lH, t, 75,4 Hz); Doba retence = 4,12 min
37	G	100	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,74 (3H, s), 4,55 (2H, d, 75,9 Hz), 6,78 (IH, dd, 7 1,5, 3,5 Hz), 6,93 (2H, d, 78,5 Hz), 7,01 (2H, br s), 7,33 (2H, d, 78,5 Hz), 7,75 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,01 (IH, m), 8,49 (IH, s) a 9,23 (IH, t, 76,3 Hz); Doba retence = 4,62 min
38	G	97	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,29 (3H, s), 4,58 (2H, d, 76,1 Hz), 6,78 (IH, dd, 7 1,5, 3,5 Hz), 7,01 (2H, br s), 7,17 (2H, d, 78,0 Hz), 7,29 (2H, d, 78,0 Hz), 7,75 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,01 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,50 (IH, s) a 9,26 (IH, t, 7 6,3 Hz); Doba retence = 5,55 min

• · · * 9 9 9

99

- 115

39	G	100	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,69 (2H, d, 76,6 Hz), 6,79 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,00 (2H, br s), 7,36 (2H, m), 7,51 (2H, m), 7,76 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,02 (1H, m), 8,50 (1H, s) a 9,41 (1H, t, 76,4 Hz); Doba retence = 5,63 min
40	G	96	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,77 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,00 (2H, br s), 7,42 7,68 (7H, m), 7,75 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,01 (1H, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,22 (1H, s) a 9,21 (1H, s); Doba retence = 6,94 min; (80:50)
41	G	70	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 0,86 (3H, t, 76,8 Hz), 1,22 - 1,39 (10H, m), 3,37 (2H, q, 76,7 Hz), 6,78 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,02 (2H, br s), 7,74 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,01 (1H, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,46 (1H, s) a 8,84 (1H, t, 75,7 Hz); Doba retence = 6,96 min
42	G	100	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,44 (3H, s), 6,81 (1H, dd, 72,0, 3,5 Hz), 7,10 (2H, br s), 7,16 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,60 (1H, s)a 10,64 (1H, s); Doba retence = 3,82 min
43	G	90	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,37 (3H, s), 6,80 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,02 (1H, m), 7,32 (3H, m), 7,61 (2H, m), 7,77 (1H, br d, 73,5 Hz), 8,03 (1H, d, 71,0 Hz), 8,57 (1H, s) a 11,05 (1H, s); Doba retence = 6,54 min
44	G	91	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,81 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,03 (2H, br s), 7,07 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,79 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,04 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,62 (1H, s) a 11,12 (1H, s); Doba retence = 6,65 min
45	G	87	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,60 (3H, d, 77,0 Hz), 5,11 (1H, kvintet, 77,2 Hz), 6,78 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,13 (2H, br s), 7,29 (1H, m), 7,38 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,75 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,02 (1H, m), 8,45 (1H, s) a 9,34 (1H, d, 78,0 Hz); Doba retence = 5,11 min
46	G	91	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,60 (3H, d, 77,0 Hz), 5,12 (1H, kvintet, 77,1 Hz), 6,79 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,13 (2H, br s), 7,29 (1H, m), 7,38 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,75 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,01(1 H, dd, 71,0,1,5 Hz), 8,44 (1H, s) a 9,34 (1H, d, 78,0 Hz); Doba retence =5,14 min
47	G	96	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,30 (3H, s), 4,59 (2H, d, 76,2 Hz), 6,79 (1H, dd, 7 2,0, 3,5 Hz), 7,02 (2H, br s), 7,09 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,75 (1H, br d, 73,5 Hz), 8,01 (1H, m), 8,50 (1H, s) a 9,28 (1H, d, 76,1 Hz); Doba retence = 5,63 min
48	G	89	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,32 (3H, s), 6,80 (1H, dd, 72,0, 3,5 Hz), 7,25 (2H, d, 78,0 Hz), 7,28 (2H, br s), 7,68 (2H, d,78,0 Hz), 7,77 (1H, br d, 73,1 Hz), 8,03 (1H, m), 8,57 (1H, s) a 11,02 (1H, s); Doba retence = 6,66 min
49	G	100	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,99 (3H, s), 6,80 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 6,89 (2H, br s), 7,01 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,79 (1H, dd, 7 1,0, 3,5 Hz), 8,04 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,60 (1H, s) a 10,98 (1H, s); Doba retence = 6,28 min |

116

50	G	77	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,78 (3H, s), 6,80 (IH, dd, J 1,5, 3,5 Hz), 7,02 (2H, d, 79,1 Hz), 7,26 (2H, br s), 7,69 (2H, d, 79,0 Hz), 7,77 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,03 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,56 (IH, s) a 10,93 (IH, s); Doba retence = 5,70 min
51	G	100	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,38 (2H, br s), 6,80 (IH, dd, 72,0, 3,5 Hz), 7,52 (2H, d, 79,0 Hz), 7,77 (IH, br d, 73,5 Hz), 7,84 (2H, m, 79,0 Hz), 8,03 (IH, m), 8,58 (IH, s) a 11,21 (IH, s); Doba retence = 7,19 min
52	G	62	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 0,90 (3H, t, 77,1 Hz), 1,35 (4H, m), 1,63 (2H, kvintet,77,2 Hz), 3,37 (2H, q, 76,7 Hz), 6,78 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,02 (2H, br s), 7,74 (IH, dd, 70,5, 3,5 Hz), 8,01 (IH, m), 8,46 (IH, s) a 8,84 (IH, t, 75,8 Hz); Doba retence = 5,27 min
53	G	81	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 0,83 (3H, t, 76,8 Hz), 1,19 - 1,38 (18H, m), 1,62 (2H, kvintet, 77,0 Hz), 3,37 (2H, q,76,4 Hz), 6,78 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,02 (2H, br s), 7,75 (IH, dd, 70,5, 3,5 Hz), 8,01 (IH, m), 8,46 (IH, s) a 8,84 (IH, t, 7 5,9 Hz); Doba retence = 10,76 min
54	K	57	IR vmax (Nujoiycm’1 3431, 3384, 3334, 3220, 3122,1665, 1648, 1587, 1564, 1302, 1210 a 1130; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,01 (2H, m), 1,17 - 1,32 (4H, m), 1,66 - 1,82 (7H, m), 4,14 (2H, t, 77,5 Hz), 6,32 (2H, br s), 6,69 (IH, m), 7,81 (IH, m), 7,89 (IH, m) a 7,99 (IH, m); M/Z 312 (M+H)+; Doba retence = 5,09 min
55	G	63	IR vmax (Nujol)/cm'13320,3218,3109,3029,2926, 2854, 1734,1601,1587, 1550, 1464 a 1375; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,31 (6H, s), 4,66 (2H, d, 7 5,5 Hz), 6,80 - 6,82 (lH,m), 7,30 - 7,36 (IH, m), 7,38 - 7,43 (2H, m), 7,44 - 7,50 (2H,m), 7,80 (IH, d, J 3,5 Hz), 8,05 - 8,07 (IH, m), 8,53 (IH, s) a 9,11 (IH, t, 75,0 Hz); Analýza: vypočteno pro Ci9Hi8N6O2 ·· 0,25 H2O: C, 62,20; H, 5,08; N, 22,91, Nalezeno: C, 62,42; H, 5,01; N, 22,58
56	H	86	Teplota tání = 212,6 - 213 °C; IR vmax (Nujoiycm'13138, 2925,2854, 1601, 1555, 1463, 1372, 1352, 1183,670 a 584; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,41 (3H, s), 3,21 (6H, s), 6,76 - 6,80 (IH, m), 7,53 (2H, d, 77,9 Hz), 7,72 (IH, d, 73,5 Hz), 8,02 - 8,04 (IH, m), 8,12 - 8,16 (2H, m) a 8,54 (IH, s); Analýza: vypočteno pro Ci8HnN5O3S: C, 56,39; H, 4,47; N, 18,26, Nalezeno: C, 56,20; H, 4,48; N, 18,23
57	K	21	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 4,89 (2H, dd, 71,5, 6,0 Hz), 5,09 (2H, br s), 6,37 (IH, dt, 76,0, 16,0 Hz), 6,59 (IH, dt, 71,5, 16,0 Hz), 6,64 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,28 - 7,38 (5H, m), 7,72 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 7,82 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz) a 7,84 (IH, s); M/Z 318 (M+H)+; Doba retence = 3,82 min
58	K	18	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,74 (3H, m), 4,65 (2H, m), 5,06 (2H, br s), 5,71 (2H, m), 6,63 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,71 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 7,78 (IH, s) a 7,80 (IH, dd,71,0, 3,5 Hz); M/Z 256 (M+H)+; Doba retence = 1,19 min

• · ·

- 117 • · · · φ · * · 9 · φ • ·· Φ* Φ

59	Κ	40	Μ/Ζ 258 (Μ+Η)+; Doba retence = 1,40 min
60	Κ	20	M/Z 270 (M+H)+; Doba retence = 1,43 min
61	Κ	18	M/Z 244 (M+H)+; Doba retence = 0,87 min
62	Κ	34	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,68 (2H, kvintet, 77,5 Hz), 1,92 (2H, kvintet, 77,5 Hz), 2,67 (2H, t, 77,5 Hz), 4,12 (2H, t,77,1 Hz), 5,63 (2H, br s), 6,67 (1H, br s), 7,12 - 7,30 (5H, m), 7,77 (2H, m) a 7,89 (1H, m); Doba retence = 4,60 min
63	Κ	43	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 3,79 (2H, t, 75,0 Hz), 4,30 (2H, t, 74,8 Hz), 4,51 (2H, s), 6,17(2H, brs), 6,69(1H, dd,71,5, 3,5 Hz), 7,20-7,32 (5H, m), 7,80 (1H, m), 7,98 (1H, m) a 8,00 (1H, s); Doba retence - 1,88 min
64	Κ	19	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 0,99 (6H, d, 76,5 Hz), 1,62 (1H, septet, 76,6 Hz), 1,78 (2H, q, 77,4 Hz), 4,13 (2H, t, 77,2 Hz), 5,15 (2H, br s), 6,63 (1H, m), 7,71 (1H, m) a 7,80 (2H, m); Doba retence ~ 2,21 min
65	Κ	31	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,82 (6H, d, 76,6 Hz), 4,68 (2H, d, 77,0 Hz), 5,41 (1H, t, 77,0 Hz), 6,24 (2H, br s), 6,69 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,87 (1H, m) a 7,98 (lH,m); Doba retence = 1,82 min
66	κ	22	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 5,29 (2H, s), 5,85 (2H, br s), 6,63 (1H, m), 7,33 7,46 (4H, m), 7,57 - 7,72 (3H, m) a 8,22 (1H, s); Doba retence = 1,87 min
67	κ	21	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 5,27 (2H, s), 5,97 (2H, br s), 6,55 (1H, m), 7,29 7,60 (6H, m) a 8,21 (1H, s); Doba retence = 3,93 min
68	κ	23	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,26 (2H, kvintet, 77,2 Hz), 2,71 (2H, t, 77,4 Hz), 4,14 (2H, t, 77,3 Hz), 6,72 (1H, m), 6,83 (2H, br s), 7,15 - 7,33 (5H, m), 7,86 (1H, m), 7,92 (1H, m) a 8,06 (1H, m); Doba retence = 3,48 min
69	X	55	Teplota tání = 184,3 - 184,5 °C; IR vmax (Nujol)/cm’ 3458, 3316, 3200, 3069, 2955, 2924, 2854, 1749, 1728, 1631, 1606, 1592, 1462 a 1210; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,24 (3H, t, 77,1 Hz), 4,19 (2H, q, 7 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,61 (2H, s), 6,75 - 6,79 (1H, m), 7,75 (ÍH, d, 72,5 Hz), 7,98 (1H, s) a 8,11 (1H, s); Analýza: vypočteno pro Ci8Hi7N5O3S: C, 56,39; H, 4,47; N, 18,26, Nalezeno: C, 56,20; H, 4,48; N, 18,23
70	L	19	IR vmax(Nujol)/cm·' 3139,3109,2924,2854, 1740, 1610, 1583, 1561, 1547, 1403, 1235 a 1114; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,25 (6H, d, 7 6,1 Hz), 3,21 (6H, s), 5,00 (2H, s), 6,77 - 6,80 (1H, m), 7,76 (1H, d, 73,5 Hz), 7,99 - 8,03 (1H, m) a 8,14 (1H, s); Analýza: vypočteno pro C18H17N5O3S: C, 56,39; H, 4,47; N, 18,26, Nalezeno: C, 56,20; H, 4,48; N, 18,23

• · · · · ·

- 118 • ··

71	Β	47	Teplota tání = 180,6- 181,8 °C; IR vmax(Nujol)/cnť'3387, 3139, 3116, 2925, 2854, 1744, 1611, 1588, 1559, 1464, 1401, 1376, 1220, 1008 a 764; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,28 (3H, t, J 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J 7,0 Hz), 4,86 (2H, s), 6,58 - 6,62 (1H, m), 7,65 - 7,67 (1H, m), 7,71 - 7,73 (1H, m) a 7,79 (1H, s); Analýza: vypočteno pro CisH^NsOj: C, 57,14; H, 5,43; N, 22,20, Nalezeno: C, 56,88; H, 5,43; N, 22,05
72	A	12	Teplota tání = 314 °C; IR vmax (Nujol)/cm’!3142, 3106, 3064, 2924, 2854, 1736, 1587, 1567, 1487, 1402, 1347, 1230 a 768; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,31 (3H, t, 7 7,0 Hz), 4,30 (2H, q, 7 7,0 Hz), 5,10 (2H, s), 6,56 - 6,59 (1H, m), 6,66 - 6,68 (1H, m), 7,40 (1H, d, J 3,7 Hz), 7,64 7,65 (1H, m), 7,79 - 7,81 (1H, m), 7,89 (1H, d, 73,5 Hz) a 8,15 (1H, s); Analýza: vypočteno pro C17H14N4O4: C, 60,35; H, 4,17; N, 16,56, Nalezeno: C, 59,91; H, 4,25; N, 16,36
73	Μ	72	Teplota tání = >300 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujol)/cm'’3320, 3129, 3107, 2924, 2854, 2776, 1908, 1690, 1636, 1597, 1465, 1383, 1312, 782, 768, 686 a 676; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,90 (2H, s), 6,60 (2H, s), 6,75 - 6,79 (1H, m), 7,73 - 7,75 (1H, m), 7,97 - 7,98 (1H, s), 8,11 (1H, s), 13,02- 13,48 (1H, s); Analýza: vypočteno pro C11H9N5OY C, 50,97; H, 3,50; N, 27,00, Nalezeno: C, 50,75; H, 3,53; N, 26,80
74	Ν	67	Teplota tání = 79,6 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujoiycm'1 3094, 2924, 2855, 1600,1466,1380, 1248, 1092 a 839; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) -0,04 (9H, s), 0,95 (2H, m), 3,65 (2H, m), 4,10 (3H, s), 5,60 (2H, s), 6,65 (1H, dd, 73,5, 1,7 Hz), 7,78 (2H, m) a 8,08 (1H, s), Doba retence = 5,82 min (80:50)
75	C	43	IR vmax (Nujoiycm'1 2924,2854, 1636, 1599,1569,1466, 1357 a 756; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,99 (3H, s), 6,81 (1H, dd, 73,5, 1,7 Hz), 7,85 (1H, d, 73,5 Hz), 8,05 (1H, m), 8,38 (1H, s) a 13,3 (1H, br s); M/Z 217 (M+H)+; Doba retence = 0,81 min (80:50)
77	G	79	Teplota tání = > 200 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujol)/cm·' 3458,3360,2925, 1721, 1611, 1549, 1465, 1386, 1046 a 702; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,64 (2H, d, 76,5 Hz), 6,97 (2H, br s), 7,23 - 7,44 (6H, m), 7,88 (1H, dd, 75,0, 1,5 Hz) 8,53 (1H, s) 8,55 (1H, dd, 73,5, 1,0 Hz) a 9,33 (1H, brt, 76,0 Hz); Doba retence = 6,08 min
78	Α	5	Teplota tání - > 250 °C (za rozkladu); IR v,nax (Nujoiycnť1 3332, 3215, 3144, 2925, 1741, 1651, 1576, 1378, 1292, 1143, 993 a 713; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,69 (9H, s), 5,22 (2H, br, s), 7,22 (1H, dd, 75,0, 3,5 Hz), 7,57 (1H, dd, 75,0, 1,0 Hz), 8,10 (1H, s) a 8,58 (1H, dd, 74,5, 1,5 Hz); Doba retence = 3,95 min
79	G	59	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,61 (2H, d, 75,9 Hz), 6,78 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,01 (2H, br s), 7,22 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,75 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,01 (1H, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,50 (1H, s) a 9,31 (lH,t,76,2 Hz); Doba retence = 5,07 min

• · ·

- 119

80	G	100	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,63 (2Η, d, /6,1 Hz), 6,78 (1Η, dd, /1,5, 3,5 Hz), 6,99 (2H, br s), 7,41 (ÍH, dd, /2,0, 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, /8,5 Hz), 7,69 (ÍH, d, / 2,0 Hz), 7,75 (ÍH, br d,/3,5 Hz), 8,01 (ÍH, m), 8,49 (ÍH, s) a 9,35 (ÍH, t, /6,1 Hz); Doba retence = 7,12 min
81	Κ	66	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 3,16 (2H, t,/7,0 Hz), 4,35 (2H, t, /7,0 Hz), 5,05 (2H, br s), 6,62 (1H, m), 7,09 (2H, m), 7,22 - 7,31 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,70 (ÍH, m) a 7,76 (ÍH, m); Doba retence =2,13 min
82	Κ	10	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,95 (3H, d, /7,0 Hz), 5,03 (2H, br s), 5,81 (ÍH, q, / 7,0 Hz), 6,63 (ÍH, dd, /1,5, 3,5 Hz), 7,04 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,71 (ÍH, m), 7,75 (ÍH, m)a7,79(lH, m); Doba retence = 2,94 min
83	Κ	48	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,23 (6H, d, /6,6 Hz), 2,89 (ÍH, septet, /6,9 Hz), 5,06 (2H, br s), 5,25 (2H, s), 6,63 (ÍH, dd, /1,5,3,5 Hz), 7,21 (4H, s), 7,71 (ÍH, dd, /1,0, 1,5 Hz), 7,74 (ÍH, s) a 7,79 (ÍH, brd,/3,5 Hz); Doba retence = 5,23 min
84	Κ	12	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 5,06 (2H, br s), 5,19 (2H, s), 6,64 (ÍH, dd, / 1,5, 3,5 Hz), 6,99 - 7,16 (3H, m), 7,72 (ÍH, m), 7,75 (ÍH, s) a 7,80 (ÍH, br d, /3,5 Hz); Doba retence = 3,22 min
85	Ρ	31	Teplota tání = 289,1 - 289,7 °C; IR vmax (NujolVcnf1 3499, 3477, 3314, 3264, 3199, 3139, 3076, 2926, 2854, 1673, 1662, 1634, 1606, 1590, 1467 a 750; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,03 (2H, s), 6,55 (2H, s), 6,76 - 6,79 (ÍH, m), 7,09 (ÍH, t, /7,5 Hz), 7,34 (2H, t, /8,1 Hz), 7,60 (2H, d, /7,6 Hz), 7,76 (ÍH, d, /4,0 Hz), 7,97 - 7,99 (ÍH, s), 8,12 (ÍH, s) a 10,43 (ÍH, s); Analýza: vypočteno pro C17H14N6O2 ·· 0,4 H2O: C, 59,78; H, 4,37; N, 24,61, Nalezeno: C, 59,92; H, 4,08; N, 24,36
86	Q	66	Teplota tání = 287,2 - 287,8 °C; IR vmax (Niijol)/cm·’ 3479, 3464, 3279, 3182, 3076, 2924, 2854, 1656, 1631, 1608, 1539, 1567 a 1464; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,34 (2H, d, / 5,9 Hz), 4,86 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,75 - 6,78 (ÍH, m), 7,24 - 7,39 (5H, m), 7,75 (ÍH, d, /3,0 Hz), 7,97 (1H, s), 8,09 (ÍH, s) a 8,72 (ÍH, t, /5,8 Hz)
87	Q	100	Teplota tání = 321,5 -321,6 °C; IR v,nax (Nujol)/cm'! 3379, 3296, 3220, 2924, 2854, 1689, 1662, 1593, 1463 a 1378; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,75 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,74 - 6,78 (ÍH, m), 7,29 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,74 (1H, d, / 2,5 Hz), 7,96 - 7,98 (1H, m) a 8,05 (1H, s)
88	Q	74	Teplota tání = 283,6 - 283,7 °C; IRvmax(Nujol)/cnf'3368, 3332, 3215, 3098,2925, 2854, 1648, 1585, 1566, 1467, 1408 a 1298; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,83 (2H, kvin, /6,8 Hz), 1,98 (2H, kvin, /6,8 Hz), 3,34 (2H, t, / 6,8 Hz), 3,57 (2H, t, / 6,8 Hz), 4,97 (2H, s), 6,52 (2H, s), 6,75 6,78 (ÍH, m), 7,75 (ÍH, d, /2,5 Hz), 7,96 - 7,99 (ÍH, m) a 8,01 (ÍH, s); Analýza: vypočteno pro C|5H16N6O2 · 0,5 H2O: C, 56,07; H, 5,33; N, 26,15, Nalezeno: C, 56,26; H, 5,08; N, 26,13

• ·

- 120

89	Q	67	Teplota tání = 290,2 - 291,6 °C; IR v,nax (Nujoiycm'1 3558, 3471, 3324, 3113, 2924, 2854, 1664, 1626, 1598 a 1460; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,64 (3H, d, 74,5 Hz), 4,76 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,75 - 6,78 (IH, m), 7,74 (IH, d, 73,2 Hz), 7,96 - 7,98 (IH, m), 8,06 (IH, s) a 8,09-8,15 (IH, m)
90	R	21	Teplota tání = > 200 °C (za rozkladu); IR vmax (NujoO/cm'1 3499, 3394, 2925, 1628, 1598, 1455, 1378, 1249, 950, 878 a 628; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,73 (3H, s), 6,58 (IH, br s), 8,24 (IH, br s) a 12,76 (IH, brs); M/Z 217 (M+H)J Doba retence = 0,6 min
91	G	72	Teplota tání = > 250 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujol)/crn 1 3505, 3255, 3089, 2925, 1735, 1622, 1465, 1278, 887 a 725; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,73 (3H, s) 4,65 (2H, d, 76,0 Hz), 7,18 - 7,45 (5H, m), 8,56 (IH, s) a 9,22 (IH, br t,76,0 Hz); Doba retence = 1,99 min
92	G	89	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,96 (2H, t, 77,2 Hz), 3,63 (2H, q, 76,9 Hz), 6,78 (IH, dd, 71,9, 3,5 Hz), 6,94 (2H, br s), 7,17 - 7,30 (5H, m), 7,74 (IH, br d, 73,5 Hz), 8,01 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,46 (IH, s) a 8,92 (IH, t, 75,5 Hz); Doba retence = 4,89 min
93	G	100	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,66 (2H, d, 76,1 Hz), 6,79 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,00 (2H, br s), 7,44 (IH, m), 7,54 (IH, m), 7,66 (IH, m), 7,75 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,01 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,49 (IH, s) a 9,40 (IH, t, 76,1 Hz); Doba retence = 7,06 min
94	G	100	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,74 (3H, d, 77,0 Hz), 5,92 (IH, kvintet, 77,0 Hz), 6,79 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,16 (2H, br s), 7,47 - 7,68 (5H, m), 7,76 (IH, dd, 7 1,0, 3,5 Hz), 7,79-7,99 (2H, m), 8,02 (IH, dd,71,0, 1,5 Hz), 8,45 (IH, s) a 9,52 (lH,t,78,2Hz); Doba retence = 7,12 min
95	G	85	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,81 (6H, s), 2,09 (3H, s), 5,08 (IH, m), 5,38 (IH, m), 6,79 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,09 (2H, br s), 7,37 (3H, m), 7,56 (IH, m), 7,76 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,02 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,39 (IH, s) a 9,33 (IH, t, 7 5,8 Hz); Doba retence = 7,14 min
96	Q	84	Teplota tání = >250 °C (za rozkladu); IR v,nax (Nujoiycm'1 3462, 3279, 3212, 3097, 2924, 2854, 1660, 1591 a 1465; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,13 - 3,24 (2H, m), 3,41 - 3,49 (2H, m), 4,73 (IH, s), 4,79 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,74 - 6,79 (IH, m), 7,74 (IH, d, 7 2,6 Hz), 7,97 (IH, s), 8,05 (IH, s) a 8,24 - 8,34 (IH, m)
97	Q	52	Teplota tání = >270 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujoiycm’13386, 3327, 3214,3087,2924, 2854, 1668, 1640, 1585, 1565, 1466, 1408 a 1376; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,24 (3H, s), 2,29 - 2,35 (2H, m), 2,39 - 2,46 (2H, m), 3,44 - 3,51 (2H, m), 3,54 - 3,61 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,52 (2H, s), 6,75 6,79 (IH, m), 7,74 (IH, d, 73,7 Hz), 7,97 (IH, s) a 8,01 (IH, s)
98	G	39	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,74 (2H, q, 75,9 Hz), 3,85 (2H, t, 76,0 Hz), 6,78 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 6,99 (2H, br s), 7,75 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,02 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,49 (IH, s)a9,12(lH, t, 75,8 Hz); Doba retence - 2,16 min

·· ···· ·· ·· ··· · ·

- 121

99	G	80	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,10 (2H, kvintet, 76,7 Hz), 3,52 (2H, q, 76,5 Hz), 3,77 (2H, t, 76,5 Hz), 6,78 (1H, dd, 72,0, 3,5 Hz), 7,02 (2H, br s), 7,74 (1H, dd, 7 1,0, 3,5 Hz), 8,01 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 8,47 (1H, s) a 8,90 (1H, t, 75,7 Hz); Doba retence = 3,08 min
100	G	70	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,18 (3H, t, 76,9 Hz), 2,70 (2H, t, 76,7 Hz), 3,61 (2H, q, 76,5 Hz), 4,10 (2H, t, 77,2 Hz), 6,78 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 6,96 (2H, br s), 7,74 (1H, br d, 73,5 Hz), 8,01 (1H, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,47 (1H, s) a 8,98 (1H, t, 75,8 Hz); Doba retence = 2,19 min
101	G	46	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,17 (3H, t, 77,0 Hz), 3,19 (1H, dd, 78,5, 14,0 Hz), 3,29 (1H, dd, 76,0, 14,0 Hz), 4,15 (2H, q, 77,0 Hz), 4,70 (1H, m), 6,78 (1H, dd, 7 1,5, 3,5 Hz), 7,03 (2H, br s), 7,15 - 7,39 (5H, m), 7,74 (1H, dd, 7 1,0, 3,5 Hz), 8,02 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 8,43 (1H, s) a 9,23 (1H, d, 76,9 Hz)
102	S	47	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 3,34 (2H, t, 76,6 Hz), 4,60 (2H, t, 76,7 Hz), 5,05 (2H, brs), 6,61 (lH,dd,71,5, 3,5 Hz), 6,98 (1H, d,77,5 Hz), 7,15 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,69 (1H, m), 7,74 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz) a 8,60 (1H, m); Doba retence = 0,76 min
103	S	44	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,36 - 3,42 (10H, m), 4,49 (2H, m), 6,90 (1H, dd, 7 1,5, 3,5 Hz), 7,91 (1H, br d, 73,5 Hz), 8,18 (1H, m), 8,52 (1H, s) a 9,62 (2H, br s); Doba retence = 0,80 min, (50:20)
104	s	66	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,44 (2H, m), 1,57 (4H, m), 2,45 (4H, m), 2,69 (2H, t, 76,0 Hz), 4,18 (2H, t, 76,0 Hz), 5,02 (2H, br s), 6,63 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,79 (1H, m)a7,99(lH,s); M/Z 313 (M+H)+; Doba retence = 3,69 min, (50:20)
105	s	53	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,78 (4H, m), 2,58 (4H, m), 2,90 (2H, t, 76,3 Hz), 4,22 (2H, t, 76,2 Hz), 5,03 (2H, brs), 6,63 (1H, dd,71,5, 3,5 Hz), 7,71 (1H, m), 7,79 (1H, br d, 73,5 Hz) a 7,93 (1H, s); Doba retence = 1,50 min, (50:20)
106	T	98	Teplota tání = 161,7 °C (za rozkladu); NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 5,36 (2H, br s), 5,52 (2H, s), 6,64 (1H, dd, 73,5, 1,7 Hz), 7,35 - 7,75 (5H, m), 7,72 (1H, nm), 7,81 (1H, m) a 8,26 (1H, s); Doba retence = 3,95 min (80:50)
112	G	35	Teplota tání = 139,3 °C; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 3,99 (3H, s), 4,70 - 4,71 (2H, s, rotamers), 6,67 (1H, dd, 73,5, 1,7 Hz), 7,27 - 7,44 (5H, m), 7,79 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,66 (1H, s) a 8,95 (1H, br); Doba retence = 5,13 min (80:50)
113	s	37	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 3,14 (2H, t, 76,8 Hz), 4,33 (2H, t, 77,0 Hz), 5,06 (2H, brs), 6,63 (1H, dd,71,5, 3,5 Hz), 7,02 (2H, d,78,l Hz), 7,25 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,72 (1H, m) a 7,76 (1H, br d, 73,5 Hz); Doba retence = 4,02 min
114	s	64	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,91 (6H, s), 3,04 (2H, t, 76,8 Hz), 4,29 (2H, t, 76,8 Hz), 5,05 (2H, br s), 6,62 (1H, dd, 72,0, 3,5 Hz), 6,65 (2H, d, 78,6 Hz), 6,95 (2H, d, 78,7 Hz), 7,40 (1H, s), 7,70 (1H, dd, 71,0, 1,5 Hz) a 7,76 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz); Doba retence = 2,58 min

• · ·

- 122 •0 0·0·

115	S	15	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 4,30 (2H, t, 75,0 Hz), 4,52 (2H, t, 75,0 Hz), 5,08 (2H, br s), 6,64 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 6,87 (2H, m), 6,96 (1H, m), 7,27 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,80 (1H, br d, 73,5 Hz) a 7,79 (1H, s); Doba retence = 2,37 min
116	S	66	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,01 (2H, m), 1,21 (4H, m), 1,69 (4H, m), 1,89 (1H, m), 3,39 (2H, d, 77,8 Hz), 5,04 (2H, br s), 6,64 (1H, dd,71,5, 3,5 Hz), 7,71 (1H, m), 7,74 (1H, s) a 7,79 (1H, br d, 73,5 Hz); Doba retence = 3,78 min
117	s	84	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 0,87 (2H, m), 1,09 - 1,27 (6H, m), 1,61 - 1,72 (5H, m), 1,88 (2H, kvintet, 77,0 Hz), 4,08 (2H, t, 77,1 Hz), 5,04 (2H, br s), 6,64 (1H, dd, 72,0, 3,5 Hz), 7,72 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 7,78 (1H, s) a 7,79 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz); Doba retence = 6,06 min
118	I	20	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 3,04 (3H, s), 4,72 (2H, br s), 5,18 (2H, br s), 6,64 (1H, dd, 73,5, 1,7 Hz), 7,29 - 7,42 (5H, m), 7,72 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,10 (1H, s); M/Z 349 (M+H)+; Doba retence = 1,66 min (80:50)
119	Q	85	Teplota tání = 238,3 - 238,4 °C; IR vmax (Nujol)/cm'! 3444, 3325,3181,3083,2925, 2855, 1651, 1696, 1591, 1567, 1523, 1467,1414,1376, 1355,1300, 1182, 1017 a 754; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,41 (2H, d, 7 5,4 Hz), 4,88 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,72 - 6,77 (1H, m), 7,25 - 7,31 (1H, m), 7,36 (2H, d, 7 8,0 Hz), 7,72 (1H, d, 7 3,6 Hz), 7,75 - 7,81 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,51 (1H, d, 74,5 Hz) a 8,80 (1H, t, 75,8 Hz)
120	0	12	Teplota tání = 310,0-310,3 °C; IR vmax (Nujol)/cm'‘ 3322, 2925, 1636, 1586,1464, 1378, 1297, 1026, 734 a 630; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,53 (2H, br s), 7,34 (1H, t, 77,5 Hz), 7,45 (1H, t, 7 8,0 Hz), 7,72 (1H, d, 78,5 Hz), 7,83 (1H, d, 77,5 Hz), 8,17 (1H, br s), 8,21 (1H, br s) a 12,78 (1H, br s); Doba retence = 1,48 min
122	Q	46	Teplota tání = 242,5 - 243,6 °C; IR vinax (Nujol)/cm·' 3485, 3442,3312, 3203,3072, 2924,2854, 1697, 1652, 1633, 1605, 1580, 1462,1442, 1412 a 1303; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,07 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,73 - 6,77 (1H, m), 7,09 - 7,14 (1H, m), 7,73 (1H, d, 7 2,8 Hz), 7,77 (1H, t, 7 7,0 Hz), 7,90 - 8,04 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,35 (1H, d, 74,0 Hz) a 10,96 (1H, s)
123	Q	57	Teplota tání = 247,3 - 247,4 °C; IR vmax (NujoO/cm'13500, 3308,3187, 3092,3022, 2924, 2854, 1656, 1636, 1609, 1590, 1567 a 1466; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,72 (2H, t, 7 7,3 Hz), 3,24 - 3,35 (2H, m), 4,73 (2H,s), 6,49 (2H, s), 6,71 - 6,77 (1H, m), 7,15 - 7,23 (3H, m), 7,25 - 7,32 (2H, m), 7,71 (2H, d, 73,5 Hz), 7,93 - 7,95 (1H, m), 8,01 (lH,s) a 8,29 (1H, t, 75,5 Hz)
124	Q	46	Teplota tání = 258,7 - 260,1 °C; IR vraax (Nujol)/cm'! 3487, 3470, 3293, 3172, 3098, 2925, 2854, 1659, 1629, 1605, 1594, 1568,1461 a 1409; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 0,86 (3H, t, 7 7,6 Hz), 1,39 - 1,48 (2H, m), 3,05 (2H, q, 7 6,5 Hz), 4,75 (2H, s), 6,49 (2H, s), 6,72 - 6,77 (1H, m), 7,72 (1H, d, 7 3,5 Hz), 7,93 - 7,96 (1H, m), 8,04 (1H, s) a 8,19 (1H, t, 75,5 Hz)

• · · • ·· · • · • ·

- 123

• · • · • · · • ·

125	S	12	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 5,07 (2H, br s), 5,27 (2H, s), 6,64 (1H, dd, J 1,5, 3,5 Hz), 7,14 (1H, m), 7,25 - 7,30 (3H, m), 7,72 (1H, m), 7,76 (1H, s) a 7,80 (1H, dd, 71,0,3,5 Hz); Doba retence = 2,66 min
126	S	33	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,32 (3H, s), 5,07 (2H, br s), 5,25 (2H, s), 6,63 (1H, dd, 72,0, 3,5 Hz), 7,06 (2H, m), 7,13 (1H, d, 77,6 Hz), 7,23 (1H, d, 77,6 Hz), 7,71 (1H, m), 7,74 (1H, s) a 7,79 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz); Doba retence =2,12 min
127	S	17	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,34 (3H, s), 5,06 (2H, br s), 5,24 (2H, s), 6,63 (1H, dd, 72,0, 3,5 Hz), 7,16 (4H, m), 7,71 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 7,73 (1H, s) a 7,79 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz); Doba retence = 2,21 min
128	G	53	Teplota tání = >250 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujoiycm'1 3296,3181,2925, 1717, 1629, 1467, 1390, 1228 a 754; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,66 (2H, d, 76,0 Hz), 7,18 (2H, br s), 7,21 - 7,51 (7H, m), 7,74 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,87 (1H, d,77,5 Hz), 8,25 (1H, s), 8,59 (1H, s) a 9,30 (1H, br t, 7 6,0 Hz); Doba retence = 6,85 min
129	0	36	Teplota tání = > 250 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujoiycnť1 3492,3331,3196, 2924, 1618, 1569, 1442, 1377, 1301, 1180, 1030 a 784; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,39 (2H, br s), 7,27 (1H, d, 74,0 Hz), 8,12 (1H, s), 8,33 (1H, d, 74,0 Hz) a 12,68 (1H, br s); Doba retence = 2,74 min
130	G	67	Teplota tání = 194-195 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujol)/cm'' 3460,3360, 2923, 1722, 1608, 1465, 1386, 1218, 1013 a 792; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,64 (2H, d, 76,0 Hz), 7,02 (2H, br s), 7,25 - 7,44 (6H, m), 8,35 (1H, d,74,0 Hz) a 9,28 (1H, t, 7 6,0 Hz); Doba retence = 7,81 min
131	I	17	IR vfflax (Nujoiycm’1 4332, 4258, 3421, 3299, 3193, 3105, 2924, 2854, 1682, 1631, 1596, 1465, 1376, 747; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 3,09 (2H, m), 3,86 (2H, br m), 4,80 (2H, br m), 5,10 (2H, s), 6,66 (1H, dd, 73,5, 1,7 Hz), 7,18 - 7,25 (4H, m), 7,74 (1H, m), 7,85 (1H, m)a8,12(lH, s); Doba retence = 2,25 min (80:50)
132	I	81	IR vmax (Nujoiycm'1 4331, 3293, 3164, 2924, 2854, 1694, 1638, 1467, 746; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 3,23 (2H, m), 4,33 (2H, m), 5,13 (2H, s), 6,67 (1H, dd, 73,5,1,7 Hz), 7,10 - 7,31 (4H, m), 7,74 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,86 (1H, m) a 8,16 (1H, s); M/Z 369 (M+Na)+; Doba retence = 2,80 min (80:50)
133	A	11	Teplota tání = >240 °C (za rozkladu); IR v3nax (Nujoiycm'1 3465, 3321, 2925, 1619, 1567, 1460, 1384, 1304, 1056, 832 a 740; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,11 (3H, s), 6,15 (3H, m), 6,98 (1H, t, 72,0 Hz), 7,60 (1H, br s), 7,96 (1H, s) a 12,43 (1H, br s); Doba retence = 1,67 min
134	G	68	Teplota tání = >230 °C (za rozkladu); IR v,nax (Nujoiycm'1 3465, 3364, 2924, 1722, 1609, 1549, 1462, 1062 a 732; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,12 (3H, s), 4,67 (2H, d, 76,0 Hz), 6,20 (1H, dd, 7 4,0, 2,5 Hz), 6,80 (2H, br s), 7,08 (1H, t, 72,0 Hz), 7,25 - 7,33 (1H, m), 7,34 -

··#♦ ···· ·· • · ·

- 124

			7,43 (4H, m), 7,68 (1H, dd, 74,0, 2,0 Hz), 8,41 (1H, s) a 9,43 (1H, t, 76,0 Hz); Doba retence = 5,26 min
137	Y	39	Teplota tání = 300 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujol)/cm‘! 3423, 3313, 2924, 1622, 1580, 1464, 1389, 1305, 1114, 888 a 633; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,46 (2H, br s), 8,15 (1H, s), 9,11 (1H, s), 9,27 (1H, s) a 12,72 (1H, brs); Doba retence = 1,24 min
139	G	76	Teplota tání =188 °C; IR vmax (Nujoi)/cm'‘ 3313, 3195, 2924, 1718, 1629, 1558, 1467, 1392, 1254, 890, 792 a 702; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,65 (2H, d, 76,5 Hz), 7,09 (2H, br s), 7,25 - 7,32 (1H, m), 7,34 - 7,44 (4H, m), 8,59 (1H, s), 9,11 (1H, s), 9,27 (1H, t, 76,5 Hz) a 9,35 (1H, s); Doba retence = 4,34 min
140	Q	80	Teplota tání = 299,2 - 299,3 °C; IR vmax (Nujoiycm’1 3483, 3259, 3187,2923,2854, 1661, 1631, 1603, 1570, 1537, 1462, 1416 a 1378; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 9,69 (1H, br s), 8,11 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,73 (1H, d, 73,3 Hz), 7,43 (1H, d, 77,6 Hz), 7,23 - 7,07 (3H, m), 6,75 (1H, dd, 73,3, 1,7 Hz), 6,49 (2H, br s), 5,04 (2H, s) a 2,25 (3H, s); Analýza: vypočteno pro CisH]6N6O2 · 0,8 H2O: C, 59,59; H, 4,89; N, 20,17, Nalezeno: C, 59,43; H, 4,60; N, 20,27
141	Q	60	Teplota tání = 278 °C (za rozkladu); IR vmax (NujoO/cm'1 3480, 3257, 3179, 2924, 2854, 1678, 1661, 1627, 1592, 1545,1463 a 1415; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 10,59 (1H, br s), 8,10 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,76 7,73 (2H, m), 7,45 (1H, d, 79,2 Hz), 7,36 (1H, t, 78,0 Hz), 7,13 (1H, m), 6,75 (1H, dd, 73,6, 2,0 Hz), 6,50 (2H, s) a 5,01 (2H, s); Analýza: vypočteno pro Ci7Hi3C1N6O2 · 0,25 H2O: C, 54,70; H, 3,65; N, 23,51, Nalezeno: C, 54,53; H, 3,50; N, 23,50
142	Q	20	Teplota tání = 281,3 -283,2 °C; IR vmax (Nujoiycm’1 3185,2923,2854, 1704, 1638, 1591, 1571, 1541, 1464, 1416, 1377 a 1297; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 10,80 (1H, br s), 8,45 (2H, d, J 5,6 Hz), 8,10 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,73 (1H, d,73,2 Hz), 7,54 (2H, d,76,4 Hz), 6,75 (1H, dd,73,2, 1,6 Hz), 6,51 (2H, br s) a 5,05 (2H, s)
143	Q	63	Teplota tání = 285,6 - 286,4 °C; IR vmax (Nujoiycm’1 3472, 3176, 2924, 2854, 1698, 1640, 1591, 1560, 1460, 1415, 1377 a 1297; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 10,63 (1H, br s), 8,74 (1H, d, J 2,4 Hz), 8,29 (1H, d, J 3,6 Hz), 8,11 (1H, s), 8,00 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,74 (1H, d,73,2 Hz), 7,36 (1H, dd, 78,4, 4,8 Hz), 6,75 (1H, dd,73,2, 1,6 Hz), 6,51 (2H, br s) a 5,04 (2H, s); Analýza: vypočteno pro Ci6H13N7O2 · 2,2 H2O: C, 51,25; H, 4,68; N, 26,15, Nalezeno: C, 51,33; H, 4,51; N, 26,18,
144	Q	51	Teplota tání = 277 °C (za rozkladu); IR vmax(Nujol)/cm·'3486, 3272, 3181, 2924,2854, 1650, 1633, 1594, 1555, 1492, 1463, 1412 a 1377; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,70 (1H, brt, J 6,0 Hz), 8,07 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,72 (1H, d, 73,2 Hz), 7,42 - 7,30 (4H, m), 6,74 (1H, dd, 73,2, 1,6 Hz), 6,50 (2H,

·· *· ·*· / ··· · « * * · · ► ··

- 125 • ·♦

			br s), 4,84 (2H, s) a 4,30 (2H, d, J 5,6 Hz)
145	Q	64	Teplota tání = 224,0 - 224,1 °C; IRvmax (Nujol)/cm·' 3476, 3317, 3196, 3072, 2924,2854, 1654, 1628, 1607, 1592, 1570, 1515, 1490, 1458, 1413, 1360, 1304 a 1292; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,04 (IH, s), 7,94 (IH, d, J 1,0 Hz), 7,73 (IH, d, J 2,9 Hz), 7,48 - 7,25 (5H, m), 6,75 (IH, dd, 73,4, 1,8 Hz), 6,48 (2H, br s), 5,13 (2H, s), 4,53 (2H, s) a 3,07 (3H, s)
146	s	16	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 3,19 (2H, t, 77,0 Hz), 4,38 (2H, t, 77,0 Hz) 5,08 (2H, br s), 6,63 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,04 (2H, dd, 71,5, 4,5 Hz), 7,49 (IH, s), 7,72 (IH, dd, 71,0, 2,5 Hz), 7,78 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz) a 8,52 (2H, dd, 71,5, 4,5 Hz); Doba retence = 2,71 min, (50:20)
147	s	9	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,52 (4H, t, 74,7 Hz), 2,76 (2H, t, 76,0 Hz), 3,69 (4H, t, 74,7 Hz), 4,10 (2H, t, 76,0 Hz), 5,04 (2H, br s), 6,64 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,71 (IH, dd,71,0,1,5 Hz), 7,79 (IH, dd,71,0,3,5 Hz) a 7,94 (IH, s); Doba retence = 1,96 min, (50:20)
148	s	17	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 5,06 (2H, br s), 5,31 (2H, s), 6,63 (IH, dd, 72,0, 3,5 Hz), 7,28 (IH, m), 7,60 (IH, m), 7,72 (IH, dd, 71,0, 2,5 Hz), 7,77 (IH, s), 7,80 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,59 (IH, dd, 71,5, 5,0 Hz) a 8,67 (IH, d, 72,5 Hz); Doba retence - 2,51 min, (50:20)
150	A	10	Teplota tání = 247 - 248 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,66 (3H, s), 6,28 (2H, br s), 7,03 (IH, d, 75,0 Hz), 7,63 (IH, d, 75,0 Hz), 8,03 (IH, s) a 12,57 (IH, br s); Doba retence = 2,91 min
151	ΑΑ	11	IR vmax (Nujol)/cm·' 3317, 3194, 2923, 2854, 1732, 1456; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,92 (2H, t, 76,4 Hz), 3,67 (3H, s), 4,40 (2H, t, 76,4 Hz), 5,30 (2H, br s), 6,62 (IH, dd, 71,6, 3,4 Hz), 7,70 (IH, dd, 70,7, 1,6 Hz), 7,79 (IH, dd, 70,7, 3,4 Hz a 7,87 (IH, s)
152	M	99	IR vmax (Nujoiycnť1 3500 - 2800 br, 2923, 2855, 1715, 1644, 1588, 1520, 1465, 1412 a 1378; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,07 (IH, s), 7,94 (IH, m), 7,70 (IH, m), 6,73 (IH, dd, 73,5, 1,5 Hz), 6,55 (2H, br s), 4,25 (2H, t) a 2,85 (2H, t, 76,5 Hz); M/Z 274 (M + H)+
153	AB	30	Teplota tání = 342 °C (za rozkladu); IR v)nax (Nujoiycm’1 2925, 2855, 1587, 1463, 1377, 846; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,68 (3H, s), 6,78 (IH, m), 7,80 (IH, m), 8,00 (IH, m), 8,40 (IH, m)al3,32(lH, br)
154	G	46	Teplota tání = 152 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujol)/cm’' 3273,3109,2920, 2854, 1727, 1600, 1588, 1551, 1481, 1455, 1401 a 1374; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 9,26 (IH, t, J 5,9 Hz), 8,92 (IH, s), 8,09 (IH, m), 7,85 (IH, m), 7,30 - 7,50 (5H, m), 6,84 (IH, dd, 73,5, 1,5 Hz), 4,68 (2H, d, 75,9

126 • · • · · • · · · · ·

			Hz) a 2,76 (3H, s); Doba retence = 5,38 min, (80:50)
155	Η		NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 8,25 (1H, s), 8,09 (1H, d, J 6,8 Hz), 7,84 (1H, d, J 3,6 Hz), 6,66 (1H, dd, 73,6, 1,6 Hz), 5,15 (2H, br s), 4,07 (1H, m) a 1,44 (6H, d, J 6,8 Hz)
156	AC	6	IR vmax (Nujoiycm’1 2923,2854, 1588, 1564, 1486, 1462, 1376, 1352, 1309 a 1236; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 7,96 (1H, s), 7,88 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,20 (4H, m), 6,50 (1H, m), 5,35 (2H, s) a 2,35 (3H, s)
157	AC		NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,38 (2H, s), 6,56 (2H, br s), 6,75 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,10 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,72 (1H, d, 73,5 Hz), 7,95 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz) a 8,15 (1H, s); Doba retence = 1,58 min, (80:50)
158	AC	60	Teplota tání = 284,5 - 285,3 °C; IR vmax (Nujol)/cm'' 3319,3195,3139,3091, 1641, 1590, 1557, 1530, 1463, 1377 a 1349; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,47 (2H, s), 6,58 (2H, s), 6,72 - 6,78 (1H, m), 7,65 (1H, dt, 77,5, 1,0 Hz), 7,69 - 7,76 (2H, m), 7,95 (1H, t, 71,0 Hz), 8,15 8,16 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,26 (1H, s); Analýza: vypočteno pro Ci6H,2N6O3 · 0,35 H2O: C, 56,09; H, 3,74; N, 24,53, Nalezeno: C, 56,10; H, 3,72; N, 24,40
159	AC	46	Teplota tání = 212,8 - 212,9 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,43 (2H, s), 6,57 (2H, s), 6,73 - 6,78 (1H, m), 7,45 (2H, d, 78,0 Hz), 7,70 - 7,75 (3H, m), 7,95 - 7,97 (1H, m), 8,24 (1H, s); Analýza: vypočteno pro Ci7Hi2N5OF3 · 0,1 H2O: C, 56,54; H, 3,41; N, 19,39, Nalezeno: C, 56,65; H, 3,62; N, 19,01
160	H	95	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,76 (1H, dd, 72,0, 3,5 Hz), 7,05 (2H, br s), 7,67 (1H, d, 73,5 Hz), 7,99 (2H, m), 8,56 (1H, s), 8,62 (1H, dd, 71,5, 8,0 Hz), 8,72 (1H, d, 78,0 Hz) a 8,89 (1H, t, 72,0 Hz); Doba retence = 4,15 min, (80:50)
161	H	55	IR vmax (Nujol)/cm·' 3493, 3405, 3309, 3192, 2924, 2854, 1624, 1586, 1565, 1467 a 1351; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,77 (1H, dd, 72,0, 3,5 Hz), 6,86 (2H, br s), 7,70 (1H, d, 73,5 Hz), 7,72 - 7,76 (2H, m), 7,90 (1H, dd, 72,0, 7,0 Hz), 8,00 (1H, d, 7 1,5 Hz), 8,39 (1H, dd, 72,5, 7,5 Hz) a 8,62 (1H, s); Doba retence = 4,54 min, (80:50)
162	H	69	IR vmax (Nujol)/cm·' 3503, 3324, 3202, 3115, 2924, 2854, 1634, 1587, 1569, 1467, 1392 a 1350; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,76 (1H, dd, 72,0, 3,5 Hz), 7,04 (2H, br s), 7,67 (1H, dd, 70,5, 3,5 Hz), 7,92 (2H, d, 78,5 Hz), 7,98 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 8,17 (2H, d, 79,0 Hz) a 8,50 (1H, s); Doba retence = 2,01 min, (80:50)
163	H	36	IR vmax (Nujoiycm'1 3505, 3327, 3206,2924, 2854,1634, 1593, 1567,1480, 1465, 1384 a 1348; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,76 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,04 (2H, br s), 7,54 (2H, t, 79,0 Hz), 7,67 (1H, dd, 70,5, 3,5 Hz), 7,98 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 8,34 (1H, dd, 75,0, 9,0 Hz) a 8,50 (1H, s); Doba retence = 3,89 min, (80:50)

- 127

164	Η	29	IR vmax (Nujoiycm'1 3484,3301,3184,3107,2924,2854, 1661, 1633, 1588, 1465, 1376, 1356 a 1166; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,78 (3H, s), 6,78 (IH, dd, 72,0 3,5 Hz), 7,05 (2H, brs), 7,72 (IH, m), 8,01 (IH, m)a 8,31 (IH, s); Doba retence = 3,22 min, (80:50)
165	Η	34	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 0,84 (3H, t, 77,2 Hz), 1,36 (2H, sextet, 7 7,2 Hz), 1,65 (2H, m), 3,93 (2H, m), 6,78 (IH, dd, 72,0, 3,5 Hz), 7,05 (2H, br s), 7,73 (IH. dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,01 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz) a 8,32 (IH, s); Doba retence = 2,27 (80:50)
166	Η	55	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,74 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 6,76 (2H, br s), 7,66 (2H, m), 7,92 (IH, t, 78,0 Hz), 7,95 (IH, dd,71,0, 2,0 Hz), 8,48 (IH, dd, 71,5, 8,0 Hz), 8,55 (IH, dd,71,5, 8,5 Hz), 8,72 (IH, dd, 71,5, 7,5 Hz), 8,75 (IH, s) a 8,95 (IH, dd, 71,5, 4,5 Hz); Doba retence = 3,29 min, (80:50)
167	Η	26	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,38 (3H, s), 2,87 (3H, s), 6,77 (IH, dd, 71,5 3,5 Hz), 6,97 (2H, br s), 7,70 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,00 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz) a 8,57 (IH, s); Doba retence = 3,70 min, (80:50)
168	Η	58	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,76 (IH, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,43 (IH, ddd, 71,0, 5,0, 7,5 Hz), 7,68 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz), 7,93 (IH, dt, 71,5, 7,5 Hz), 7,97 (IH, d, 74,5 Hz), 7,99 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,09 (IH, dt, 71,0, 8,0 Hz), 8,24 (IH, d, 7 4,0 Hz), 8,52 (IH, s) a 8,59 (IH, ddd, 71,0, 5,0, 5,5 Hz); Doba retence = 5,71 min, (80:50)
169	Q		Teplota tání = 287,1 - 288,2 °C; IR vmax (Nujol)/cm‘' 3200, 2920, 2854, 1666, 1651,1591, 1568, 1538, 1503, 1453,1416,1378,1282 a 1233; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 9,60 (IH, br s), 8,11 (IH, s), 7,96 (IH, s), 7,73 (IH, d, 73,2 Hz), 7,25 (IH, d, 78,4 Hz), 6,80 (IH, d, 72,8 Hz), 6,76 - 6,71 (2H, m), 6,52 (2H, br s), 5,00 (2H, s), 3,71 (3H, s) a 2,20 (3H, s)
170	Q		NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 9,63 (IH, br s), 8,11 (IH, s), 7,95 (IH, s), 7,73 (IH, s), 7,28 (IH, d, 78,0 Hz), 7,03 (IH, s), 6,97 (IH, m), 6,75 (IH, s), 6,52 (2H, br s), 5,02 (2H, s), 2,24 (3H, s) a 2,20 (3H, s)
171	I	57	Teplota tání - 134,6 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,35 (IH, s), 7,88 (IH, m), 7,65 (IH, m), 7,30 - 7,40 (5H, m), 6,67 (IH, dd, J 3,5, 1,5 Hz), 4,75 (2H, br m), 3,09 (3H, br m) a 2,86 (3H, s); Doba retence = 2,56 min (80:50)
172	AC	28	Teplota tání = 245,6 - 246,0 °C; IR vmax (Nujol)/cm'‘ 3393,3318,3189,3091, 1794, 1740, 1646, 1592, 1519, 1466, 1408, 1342 a 1310; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,49 (2H, s), 6,58 (2H, s), 6,74 - 6,79 (IH, m), 7,47 - 7,51 (2H, m), 7,75 (IH, dd, 73,5 Hz, 1,0 Hz), 7,96 - 7,98 (IH, m), 8,19 - 8,24 (2H, m) a 8,26 (IH, s)
173	ΑΗ	57	Teplota tání = 196,5 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujol)/cm' 2923, 2852, 2243, 1596, 1463, 1378, 1144; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,35 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,69 (IH, dd 71,8, 3,5 Hz), 7,19 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,82 (IH, m), 7,90 (IH, m) a 8,19 (IH, br s)

- 128 φφφ • · * · φ φ • · φφφ • · · · ·

174	X	43	Teplota tání = 160 °C (za rozkladu); IRvmax(Nujol)/cm·' 3347,2924, 2854, 1771, 1718,1607, 1593, 1562, 1460, 1403 a 1378; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,07 (1H, s), 7,93 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,80 (4H, s), 7,67 (1H, d, 74,0 Hz), 6,72 (1H, dd, 73,5, 2,0 Hz), 6,19 (2H, br s), 4,37 - 4,30 (2H, m), 4,04 - 3,96 (2H, m) a 3,30 (3H, s)
175	Q		NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 10,55 (1H, br s), 8,10 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,60 (2H, m), 7,39 (2H, m), 6,76 (1H, s), 6,53 (2H, br s) a 5,01 (2H, s)
176	Q		NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 10,72 (1H, br s), 8,10 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,59 (1H, d, 78,8 Hz), 7,49 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,76 (1H, s), 6,54 (2H, s) a 5,02 (2H, s)
177	AC	50	Teplota tání = 302,5 - 304,8 °C; IR vmax (Nujoiycm’1 3356, 3314,3198, 2232, 1636, 1618, 1591, 1557, 1515 a 1463; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,38 (2H, s), 6,58 (2H, s), 6,73 - 6,78 (1H, m), 7,54 - 7,61 (2H, m), 7,73 (1H, d, 73,5 Hz), 7,76 - 7,80 (2H, m), 7,94 - 7,96 (1H, m), 8,23 (1H, s); Analýza: vypočteno pro Ci7Hi2N6O · 0,4 H2O: C, 63,11; H, 3,99; N, 25,98, Nalezeno: C, 63,18; H, 3,92; N, 26,02
178	AC	32	IR vmax (Nujol)/cnť! 1644, 1584, 1463, 1408 a 1377; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,44 (3H, s), 6,92 - 6,95 (1H, m), 7,03 - 7,06 (1H, m), 7,32 (1H, dt, 77,5 Hz, 1,5 Hz), 7,39 (1H, dt, 77,5 Hz, 1,5 Hz), 7,55 (1H, dd, 7 8,0 Hz, 1,0 Hz), 7,98 (1H, d, 73,5 Hz), 8,23 (1H, s) a 8,51 (1H, s)
179	Η	38	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,67 (2H, d, 75,5 Hz), 6,76 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,05 (2H, br s), 7,23 (1H, d, 74,0 Hz), 7,55 (2H, d, 78,5 Hz), 7,67 (1H, d, 73,5 Hz), 7,87 (1H, d, 78,5 Hz), 7,99 (1H, dd, 71,0 1,5 Hz), 8,10 (1H, d, 74,5 Hz), 8,48 (1H, s) a 9,34 (1H, t, 76,0 Hz); Doba retence = 5,38 min, (80:50)
180	Η	34	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,75 (1H, dd, 72,0, 3,5 Hz), 6,95 (2H, br s), 7,66 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 7,89 (1H, dd, 77,0, 9,0 Hz), 7,97 (1H, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,55 (1H, dd, 71,0, 9,0 Hz) a 8,64 (2H, t, 73,5 Hz); Doba retence = 3,82 min, (80:50)
181	Η		IR vmax (Nujol)/cm·' 3480, 3317, 3203, 2923, 2854, 1723, 1626, 1588, 1566, 1466, 1378, 1350 a 1268; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,83 (3H, s), 6,77 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 6,89 (2H, br s), 7,70 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,80 (1H, d, 75,5 Hz), 7,99 (1H, dd, 70,5, 1,5 Hz), 8,12 (1H, d, 75,0 Hz) a 8,49 (1H, s); Doba retence = 2,71 min, (80:50)
182	Η	61	NMR ÓH (400 MHz, DMSO) 4,39 (2H, br s), 6,77 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,20 (1H, d, 72,0 Hz), 7,69 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 7,87 (1H, d, 74,0 Hz), 8,01 (1H, dd, 71,0, 1,5 Hz), 8,29 (1H, d, 74,0 Hz), 8,54 (1H, s) a 8,76 (1H, d, 72,0 Hz); Doba retence = 4,72 min , (80:50)
183 ί	Η 1	L	IR vlnax (Nujoiyctn1 3424, 3323, 3208, 2924, 2854, 1634, 1586, 1565, 1502, 1464, 1378 a 1352; NMR δΗ (400 MHz. DMSO) 2,56 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,76 (1H, dd, 7 1,5, 3,5 Hz), 6,88 (2H, br s), 7,69 (1H, dd, 71,0, 3.5 Hz), 7,99 (1H, dd, 70,5, 2.0 Hz) a 8,49 (lH,s);

- 129

			Doba retence = 2,98 min, (80:50)
184	Η	47	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,62 (3H, s), 6,76 (1H, dd, J 1,5, 0,5 Hz), 7,06 (2H, br s), 7,68 (1H, dd, J 1,0, 3,5 Hz), 7,99 (1H, dd, J 1,0, 1,5 Hz), 8,18 (2H, d, 78,5 Hz), 8,38 (2H, d, 78,5 Hz) a 8,54 (1H, s); Doba retence = 3,27 min, (80:50)
185	Η	59	IR vmax (Nujol)/cnť' 3493, 3334, 2924, 2854, 1627, 1591, 1565, 1469, 1378, 1346, 1156a 1145; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 6,76 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 6,98 (2H, br s), 7,46 7,53 (3H, m), 7,70 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 7,73 (1H, d, 715,5 Hz), 7,81 (2H, dd, 7 1,5, 8,5 Hz), 7,99 (1H, dd, 71,0,2,0 Hz), 8,06 (1H, 715,5 Hz) a 8,39 (1H, s); Doba retence = 4,77 min, (80:50),
186	Η	18	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,25 (3H, t, 77,5 Hz), 3,92 (2H, q, 77,5 Hz), 6,78 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,05 (2H, br s), 7,73 (1H, d, 73,5 Hz), 8,01 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz) a 8,32 (1H, s); Doba retence = 1,0, (80:50)
187	S	34	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 5,10 (2H, br s), 5,42 (2H, s), 6,64 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,20 (1H, d,78,0 Hz), 7,23 (1H, m), 7,65 (1H, dt,72,0, 7,5 Hz), 7,71 (1H, m), 7,82 (1H, d,74,0 Hz), 7,96 (1H, s) a 8,58 (1H, m); Doba retence = 2,66 min, (50:20)
188	S	30	IR vmax (Nujol)/cm-' 3315, 3190, 2924, 1586, 1567, 1513, 1462, 1408 a 1377; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,75 (2H, br s), 5,11 (2H, br s), 6,65 (1H, dd, 71,5, 2,5 Hz), 7,12 (2H, dd, 71,0, 4,5 Hz), 7,73 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), a 8,60 (2H, dd, 71,5, 4,5 Hz); Doba retence = 2,27 min, (50:20)
189	S	43	IR vmax (Nujoiycrn1 3501,3303,3176,3150, 2933,2855, 1640, 1604, 1587, 1568, 1515,1466,1411 a 1378; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,26 (2H, kvintet, 77,5 Hz), 2,69 (2H, t, 77,5 Hz), 4,16 (2H, t, 77,0 Hz), 5,12 (2H, br s), 6,64 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,24 (1H, ddd, 71,0, 5,0, 8,0 Hz), 7,51( 1H, dt, 72,0, 8,0, 8,1 Hz), 7,74 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 7,76 (1H, s), 7,80 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,48 (1H, dd, 71,5, 5,0 Hz) a 8,51 (1H, d, 72,0 Hz); Doba retence =4,15 min, (50:20)
190	S	31	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,26 (2h, kvintet, 77,5 Hz), 2,68 (2H, t, 77,5 Hz), 4,16 (2H, t,77,0 Hz), 5,08 (2H, br s), 6,64 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,12 (2H, dd, 7 1,5, 4,5 Hz), 7,72 (1H, dd, 71,0, 1,5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,80 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz) a 8,52 (2H, dd,71,5, 4,5 Hz); Doba retence = 3,95 min, (50:20)
191	G	39	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,58 (3H, d, 77,0 Hz), 5,09 (1H, m), 6,78 (1H, dd, 7 1,5, 3,5 Hz), 7,13 (2H, br s), 7,42 (2H, d, 78,5 Hz), 7,57 (2H, d, 78,5 Hz), 7,75 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 8,01 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 8,44 (1H, s) a 1,33 (1H, d, 7 7,5 Hz); Doba retence = 6,28 min, (80:50)
192	AD	22	IR vmax (Nujoiycm'1 3404, 3347, 3137, 3089, 1661, 1647, 1628, 1535, 1517, 1466, 1420 a 1377; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,51 - 4,43 (6H, s), 5,37 (2H, s), 6,84 - 6,86 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,16 (2H, t, 7 10,0 Hz), 7,40 (1H, t, 77,5 Hz), 7,86 (IH, d, 73,0 Hz), 8,10 (1H, s)a8,42(lH, s)

130

193	AC	36	Teplota tání - 216,5-216,6 °C; IR vinax (Nujoiycm’1 3483, 3298, 3186, 3096, 1721, 1624, 1595, 1514, 1489, 1456, 1409, 1379, 1287 a 1202; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,83 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,74 - 6,76 (1H, m), 7,49 - 7,58 (2H, m), 7,72 - 7,74 (1H, m), 7,85 - 7,91 (2H, m), 7,96 (1H, t, J 1,0 Hz) a 8,25 (1H, s); Analýza: vypočteno pro C18H15N5O3: C, 61,89; H, 4,33; N, 20,55, Nalezeno: C, 61,77; H, 4,38; N, 19,96
194	AC	45	IRvmax (Nujoiycm’1 3309, 3089,2231,1645, 1517, 1466, 1410, 1378 a 1304; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,45 (2H, s), 6,85 - 6,90 (1H, m), 7,45 (2H, d, 78,5 Hz), 7,84 (2H, d,78,5 Hz), 7,88 (1H, d,73,5 Hz), 8,15 (1H, s) a 8,48 (1H, s),
195	Y	21	Teplota tání = >190 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujoiycm·1 3492, 3302, 3085, 2918, 1629, 1580, 1456, 1031, 817 a 627; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,40 (3H, s), 6,42 - 6,31 (3H, m), 7,66 (1H, d, 73,0 Hz), 8,02 (1H, s) a 12,54 (1H, br s); Doba retence = (80:50) 0,65 min
196	H	27	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 0,82 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,15-1,30 (6H, m), 1,66 (2H, kvintet,77,5 Hz), 3,92 (2H, t, 77,5 Hz), 6,78 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,05 (2H, br s), 7,72 (1H, d, 73,5 Hz), 8,01 (1H, dd, 7 1,0, 1,5 Hz) a 8,32 (1H, s); Doba retence = 7,72 (80:50)
197	AC	74	Teplota tání - 290,6 - 290,7 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,69 (2H, s), 6,58 (2H, s), 6,75 - 6,79 (1H, m), 6,87 (1H, d,77,5 Hz), 7,60 (1H, t, 77,5 Hz), 7,68 (1H, d, 73,5 Hz), 7,97 (1H, s) a 8,14 - 8,20 (2H, m)
198	AC	17	Teplota tání = 19,7-201,5 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,72 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,56 (2H, s), 6,73 - 6,76 (1H, m), 6,79-6,91 (3H, m), 7,25 (1H, t, 77,5 Hz), 7,72 (1H, dd,73,5 Hz, 1,0 Hz), 7,94 - 7,96 (1H, m) a 8,20 (1H, s)
199	M	77	Teplota tání = 294,0 - 294,3 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,40 (2H, s), 5,75 (1H, s), 6,57 (2H, s), 6,74 - 6,77 (1H, m), 7,45 - 7,56 (2H, m), 7,74 (1H, dd, 73,5, 1,0 Hz), 7,80 - 7,83 (1H, m), 7,86 (1H, dt, 77,5, 1,5 Hz), 7,95 - 7,97 (1H, m), 8,25 (1H, s) a 12,83 - 13,12 (1H, s)
201	G	62	Teplota tání = 350 °C (za rozkladu); NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 4,62 (2H, m), 6,45 (2H, m), 6,80 (1H, m), 7,05 (1H, br s), 7,63 (1H, m), 7,77 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,50 (1H, s) a 9,20 (1H, m)
202	G	20	Teplota tání = 296,3 °C; IR vmax (Nujoiycm-1 3291,3167,3119, 2927, 1715, 1633, 1596, 1567, 1401 a 1376; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 9,32 (1H, t, J 6,0 Hz), 8,46 (1H, s), 8,05 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,00 (3H, m), 6,78 (1H, m) a 4,79 (2H, d, J 6,0 Hz); Doba retence = 3,52 min (80:50)
203	AC	20	Teplota tání = 218,2-218,5 °C; IR vmax (Nujoiycm'1 3335, 3201, 1654, 1586, 1520, 1470 a 1412; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,35 (2H, s), 6,57 (2H, s), 6,74 - 6,77 (1H, m), 7,07 - 7,17 (3H, m), 7,36 - 7,44 (1H, m), 7,73 (1H, d, 73,5 Hz), 7,96 (1H, s) a 8,22 (1H, s)

• · · · · © • ·

- 131 • · · © ·· · · • © · · © · • · · · · • · · · © ·

204	G	50	Teplota tání = 160 °C (za rozkladu); IR vmax (Nujol)/cm·' 3540, 3300, 3188, 3123,2920, 2854, 1708, 1628, 1603, 1584, 1561, 1461, 1395 a 1377; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 9,33 (1H, br t, J 6,5 Hz), 8,47 (1H, s), 7,70 (1H, d, J 3,5 Hz), 7,44 - 7,33 (4H, m), 7,32 - 7,25 (1H, m), 7,00 (2H, br s), 6,42 (1H, dd, J 3,5, 1,0 Hz), 4,63 (2H, d, J 6,5 Hz) a 2,42 (3H, s)
205	AF	43	IR vraax (Nujol)/cm·' 3516, 3294, 3170, 3144,3075, 1655, 1629, 1589, 1540, 1464, 1410 a 1368; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,98 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,55 (2H, s), 6,74 - 6,77 (1H, m), 6,92 (1H, d, 78,5 Hz), 7,23 - 7,31 (2H, m), 7,54 (1H, d, 78,0 Hz), 7,72 - 7,75 (1H, m), 7,95 - 7,96 (1H, m), 8,18 (1H, s) a 9,88 (1H, s)
206	AC	19	Teplota tání = 201,9-203,0 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,18 (3H, s), 5,45 (2H, s), 6,57 (2H, s), 6,47 - 6,77 (1H, m), 7,48 (2H, d, 78,5 Hz), 7,74 (1H, d, 73,5 Hz), 7,90 (2H, d, 78,5 Hz), 7,95 - 7,97 (1H, m) a 8,25 (1H, s)
207	AD	92	IR vmax (Nujol)/cm'1 3314, 1644, 1464, 1378, 1311, 1256 a 1117; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,31 (2H, s), 6,84 - 6,89 (1H, m), 6,91 - 7,01 (1H, m), 7,14 (2H, t,77,5 Hz), 7,24 (1H, t, 77,0 Hz), 7,87 (1H, d, 73,5 Hz), 8,14 (1H, s), 8,47 (1H, s)
208	AC	34	Teplota tání = 210 - 220 °C (za rozkladu); NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 7,77 (1H, d, 73,0 Hz), 7,69 (1H, s), 7,19 - 7,12 (4H, m), 6,26 -6,22 (1H, m), 5,22 (2H, s), 5,04 (2H, br s), 2,49 (3H, s) a 2,33 (2H, s)
209	Y	58	Teplota tání = 300 °C (za rozkladu); NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,24 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,82 (1H, s), 6,31 (2H, br s) a 4,11 (3H, s)
210	AF	16	Teplota tání = 254,7 - 255,3 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,12 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,74 - 6,77 (1H, m), 6,96 (1H, d,77,0 Hz), 7,21 (1H, dt,77,5 Hz, 1,0 Hz), 7,34 (1H, dt,77,0 Hz, 1,5 Hz), 7,39 - 7,43 (1H, m), 7,74 (1H, dd, 73,5 Hz, 1,0 Hz), 7,96 - 7,97 (1H, m), 8,17 (1H, s)
211	AC	53	IR vmax (Nujol)/cm'! 3325, 3194, 1650, 1589, 1519, 1467, 1411, 1377, 1305 a 1016; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,37 (2H, s), 6,51 (2H, s), 6,72 - 6,75 (1H, m), 7,15 (2H, t, 78,0 Hz), 7,43 - 7,52 (1H, m), 7,69 (1H, dd, 73,5 Hz, 1,0 Hz), 7,93 - 7,95 (1H, m)a8,05(lH, s)
212	S	43	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,55 (3H, s), 5,08 (2H, br s), 5,37 (2H, s), 6,63 (1H, dd,71,5,3,5 Hz), 6,93 (1H, d,77,8 Hz), 7,07 (1H, d,77,8 Hz), 7,52 (1H, t,77,5 Hz), 7,71 (1H, dd, 7 1,0, 1,5 Hz), 7,81 (1H, dd,71,0, 3,5 Hz) a 7,98 (1H, s); Doba retence = 4,68 min, (50:20)
213	s	11	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 5,05 (2H, br s), 5,14 (2H, s), 6,38 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 6,63 (1H, dd, 72,0, 3,0 Hz), 7,41 (1H, dd, 71,5, 2,0 Hz), 7,48 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 7,71 (1H, dd, 71,0, 2,0 Hz), 7,76 (1H, s) a 7,79 (1H, dd, 7 1,0, 3,5 Hz); Doba retence = 0,88 min, (80:50)
214	H	17	NMR ÓH (400 MHz, DMSO) 5,27 (2H, s), 6,78 (1H, dd, 71,5, 3,5 Hz), 7,12 7,18 (3H, m), 7,33 - 7,38 (2H, m), 7,68 (1H, dd, 71,0, 3,5 Hz), 7,96 (1H, s) a 8,04 (1H, dd, 71,0, 1,5 Hz); Doba retence = 2,16 min, (80:50)

- 132 •0 »···

0* 0000

215	AC	56	Teplota tání = 219,5 - 219,7 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,86 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,57 (2H, s), 6,74 - 6,77 (IH, m), 7,36 (2H, d, 78,0 Hz), 7,74 (IH, d, 73,0 Hz), 7,91 - 7,98 (3H, m) a 8,23 (IH, s)
216	Μ	98	Teplota tání = 301,1 -302,1 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,42 (2H, s) 6,80 - 6,84 (IH, m), 7,36 (2H, d, 78,5 Hz), 7,82 (IH, d, 73,0 Hz), 7,93 (2H, d,78,0 Hz), 8,06 (IH, s) a 8,38 (IH, s)
217	AF	95	Teplota tání = 171,2 - 171,3 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,42 (2H, s), 6,80 - 6,84 (IH, m), 7,36 (2H, d, 78,5 Hz), 7,82 (IH, d, 73,0 Hz), 7,89 - 7,94 (2H, m), 8,06 (IH, s) a 8,38 (IH, s)
218	Q	52	Teplota tání = 276,4 - 276,9 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,31 (2H, d, 75,5 Hz), 4,81 (2H, s), 6,29 (IH, d, 7 3,5 Hz), 6,41 (IH, m), 6,52 (2H, s), 6,74 - 6,76 (IH, m), 7,59 - 7,61 (IH, m), 7,73 (IH, d, 73,0 Hz), 7,95 (IH, s), 8,06 (IH, s) a 8,72 (IH, t, 75,5 Hz)
219	AC	45	Teplota tání = 205,3 - 205,4 °C; IR vmax (Nujoiycm'1 3571, 3384, 3328, 3215, 3081, 1645, 1394,1523, 1480, 1466, 1409, 1364 a 1312; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,69 (6H, s), 5,22 (2H, s), 6,41 - 6,46 (2H, m), 6,56 (2H, s), 6,73 - 6,76 (IH, m), 7,72 (IH, d, 72,5 Hz), 7,95 (IH, d, 71,0 Hz) a 8,19 (IH, s)
220	AF	10	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,12 (3H, s), 5,27 (2H, s), 6,55 (2H, s), 6,74 - 6,77 (IH, m), 6,90 (IH, d,77,0 Hz), 7,13 (IH, t, 77,5 Hz), 7,28 (IH, dt, 77,5 Hz, 1,0 Hz), 7,36 - 7,41 (IH, m), 7,73 (IH, d, 73,5 Hz), 7,95 - 7,97 (IH, m), 8,10 (IH, s) a9,69(lH, s); Doba retence = 0,87 min (80:20)
221	AG	48	IR vmax (NujoO/cnť1 4328, 1643, 1463, 1410, 1378 a 1284; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,27 (2H, s), 6,66 (IH, t, 71,5 Hz), 6,68 - 6,74 (2H, m), 6,90 - 6,96 (IH, m), 7,15 (IH, t, 77,5 Hz), 7,97 (IH, d, 73,5 Hz), 8,23 (IH, s)a8,59(lH, s)
222	S	4	NMR δΗ (400 MHz, CD3OD) 3,83 (2H, t, 75,6 Hz), 4,43 (2H, t, 75,6 Hz), 6,69 (IH, dd, J 1,5, 3,5 Hz), 7,63 (2H, dd, 71,5, 4,5 Hz), 7,66 (IH dd, 71,0, 3,5 Hz), 7,82 (IH, dd, 71,0, 2,0 Hz), 8,06 (IH, s) a 8,63 (2H, dd, 72,0, 4,5 Hz)
223	S	9	IR Vmax (Nujoiycní1 3336, 3204, 3090,2923,2854, 1651, 1588, 1567, 1519, 1468, 1408, 1376 a 1302; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 5,07 (2H, br s), 5,29 (2H, s), 6,63 (IH, dd, 71,5,3,5 Hz), 7,04 (IH, dd, 71,5, 5,0 Hz), 7,22 (IH, dd, 71,0, 3,0 Hz), 7,33 (IH, dd, 73,0, 5,0 Hz), 7,71 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 7,75 (IH, s) a 7,80 (IH, dd, 71,0, 3,5 Hz); Doba retence = 1,47 min, (80:50)
224	s	15	NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 5,01 (2H, br s), 5,24 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,62 (IH, dd, 72,0, 3,5 Hz), 6,85 (2H, dd, 71,5, 8,0 Hz), 6,93 (IH, d, 71,5 Hz), 7,10 (IH, d, 71.5 Hz), 7,12-7,21 (3H, m), 7,69 (IH, dd, 71,0, 1,5 Hz), 7,73 (IH, dd, 71,0, 3.5 Hz) a 7,82(1 H, s); Doba retence = 1,07 min, (80:50)

133

• ··	·*	·· 4 ·	• *		• ·» ·
• «	«	• ·	♦	•	«
• ··»	•	• >	•	•	•
• · ·	•	• ·	•	•	• ·
·· ··	··	•	• ·		• ·

225	AD	86	IR vmax (Nujol)/cnť' 4330, 4259, 1642, 1579, 1513, 1464 a 1378; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,34 (2H, s), 6,84 - 6,87 (ÍH, m), 7,25 (2H, d, 78,5 Hz), 7,35 (2H, d, 78,5 Hz), 7,88 (ÍH, d,73,5 Hz), 8,12 (ÍH, s) a 8,45 (ÍH, s),
226	P	92	Teplota tání = 243,2 - 243,8 °C; IR vmax (Nujol)/cnf' 3481,3266,3190, 1639, 1626, 1544, 1514, 1463, 1409 a 1378; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,47 (2H, d, 76,0 Hz), 5,37 (2H, s), 6,54 (2H, s), 6,75 (ÍH, s), 7,19 - 7,25 (ÍH, tn), 7,26 - 7,33 (4H, m), 7,37 - 7,49 (2H, m), 7,73 (ÍH, d, 72,5 Hz), 7,79 - 7,83 (2H, m), 7,95 (ÍH, s), 8,22 (ÍH, s) a 8,99 - 9,05 (ÍH, m)
227	P	47	Teplota tání - 170,0 - 171,9 °C; IR vmax (Nujoiycm'1 3474, 3286, 3179, 1634, 1591, 1548, 1462, 1408, 1377 a 1308; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,46 (2H, d, 76,0 Hz), 5,38 (2H, s), 6,56 (2H, s), 6,73 - 6,77 (ÍH, m), 7,19 - 7,26 (ÍH, m), 7,28 - 7,36 (5H, m), 7,73 (ÍH, d, J 3,0 Hz), 7,86 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,96 (ÍH, s), 8,23 (ÍH, s) a 8,96 (ÍH, t, 76,0 Hz); Analýza: vypočteno pro C24H2oN602 · 1,0 H2O: C, 65,15; H, 5,01; N, 18,99, Nalezeno: C, 65,51; H, 4,66; N, 18,63
228	H	54	IR v,nax (Nujoiycm’1 3504, 3299,3184,3138, 1630, 1596, 1468, 1376 a 1353; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,39 (3H, s), 6,76 (ÍH, s), 7,01 (2H, s), 7,50 (2H, d, 77,0 Hz), 7,67 (ÍH, s), 7,98 (ÍH, s), 8,13 (2H, d, 77,0 Hz), 8,49 (1H, s); Analýza: vypočteno pro C16H13N5O3S · 0,8 H2O: C, 51,97; H 3,98; N, 18,94, Nalezeno: C, 52,21; H, 3,79; N, 18,60, M/Z 355 (M+H)+
229	AC	40	Teplota tání = 282,4 - 282,6 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,19 (3H, s), 2,49 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,73 - 6,75 (ÍH, tn), 6,70 (ÍH, d, 72,5 Hz), 7,94 (ÍH, s) a 8,16 (ÍH, s)
230	P	3	IR Vmax (Nujoiycnť1 3390, 3325, 3215, 1640, 1586, 1518, 1467, 1410 a 1379; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,85 (3H, s), 2,95 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,57 (2H, s), 6,73 - 6,76 (ÍH, m), 7,29 - 7,35 (3H, m), 7,41 (ÍH, t, 77,0 Hz), 7,73 (ÍH, d, 73,5 Hz), 7,94 - 7,97 (ÍH, m) a 8,23 (1H, s)
231	Q	45	Teplota tání = 278,5 - 280,4 °C; IR vmax (Nujoiycm’1 3458, 3273,3185, 1679, 1604, 1551, 1495, 1466 a 1378; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,71 (3H, s), 5,00 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,65 (ÍH, dd, 78,0 Hz, 2,0 Hz), 6,74 - 6,77 (ÍH, m), 7,11 (ÍH, d, 78,0 Hz), 7,23 (ÍH, t, 78,5 Hz), 7,28 (ÍH, t, 72,0 Hz), 7,74 (ÍH, d, 74,0 Hz), 7,95 - 7,96 (ÍH, tn), 8,10 (ÍH, s) a 10,41 (ÍH, s); Analýza: vypočteno pro Ci8Hi6N6O3 · 0,7 H2O: C, 57,35; H, 4,65; N, 22,29, Nalezeno: C, 57,27; H, 4,30; N, 22,29
232	AF	10	IR vmax (Nujol)/cm'’ 3466, 3331, 3210, 1705, 1634, 1591, 1515, 1465, 1408, 1378, 1331, 1225 a 1152; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,95 (3H, s), 5,26 (2H, s), 6,55 (2H, s), 6,73 - 6,76 (ÍH, m), 7,17 (2H, d,78,5 Hz), 7,27 (2H, d,78,5 Hz), 7,72 (ÍH, d,73,0 Hz), 7,95 (ÍH, d, 71,0 Hz), 8,18 (ÍH, s) a 9,73 (1H, s)
233	P	45	Teplota tání = 223,1 - 226,9 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,87 (3H, s), 2,94 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,57 (2H, s), 6.73 - 6.77 (ÍH, tn), 7,30 (2H, d, 78,5 Hz), 7,37 (2H, d, 73,5 Hz), 7,73 (ÍH, d, 7 3,5 Hz), 7,94 - 7,97 (ÍH, m) a 8,20 - 8,24 (ÍH, m); Analýza: vypočteno pro Ci9Hi8N6O2 · 1,2 H2O: C, 59,43; H, 5,35; N, 21.89,

- 134 • ·♦ tt « • ··· ♦ · · · • · · »·♦ ·· ♦ * ···· « · · • · «

8 9

9 8 >

8989 * ♦ fr ♦ · ·

8 8 8 • 8 9 9

88

			Nalezeno: C, 59,70; H, 5,16; N, 21,50
234	AF	8	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 0,83 (4H, d, 76,0 Hz), 5,28 (2H, s), 6,54 (2H, s), 6,74 - 6,77 (IH, m), 6,85 (IH, d, 77,5 Hz), 7,12 (IH, t,77,5 Hz), 7,27 (IH, t, 7 7,5 Hz), 7,42 (IH, d, 73,5 Hz), 7,74 (IH, d, J 3,5 Hz), 7,94 - 7,98 (IH, m), 8,10 (IH, s)a9,93(lH, s); Analýza: vypočteno pro C2oH18N602 · 0,8 H2O: C, 61,78; H, 5,08; N, 21,61, Nalezeno; C, 61,92; H, 4,81; N, 21,60
235	AF	48	Teplota tání = 253,1 -257,1 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,68 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,59 (2H, s), 6,72 - 6,80 (1H, m), 6,97 (1H, d, 7 7,5 Hz), 7,08 - 7,15 (1H, m), 7,19 - 7,23 (2H, m), 7,74 (IH, d, 73,5 Hz), 7,77 (IH, s), 7,84 (IH, s), 7,97 (IH, s), 8,08 (IH, s) a 10,42 (IH, s)
236	Q	54	Teplota tání = 279,9 - 281,0 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,83 (3H, s), 4,30 (2H, d, 74,5 Hz), 4,82 (2H, s), 6,23 (2H, s), 6,72 (IH, s), 6,88 - 7,00 (2H, m), 7,24 (IH, s), 7,70 (IH, s), 7,89 (IH, s), 8,03 (IH, s) a 8,32 (IH, s)
237	Q	60	Teplota tání = 291,9 - 292,1 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,35 (2H, s), 4,83 (2H, s), 6,52 (2H, s), 6,74 (IH, s), 7,13 - 7,23 (2H, m), 7,27 - 7,43 (2H, m), 7,72 (IH, s), 7,95 (IH, s), 8,06 (IH, s) a 8,71 (IH, s)
238	AF	52	Teplota tání = 265,6 - 266,0 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,27 (2H, s), 6,56 (2H, s), 6,76 (IH, s), 6,94 (2H, t, 7 6,5 Hz), 7,13 - 7,28 (3H, m), 7,51 - 7,55 (IH, m), 7,72 - 7,76 (IH, m), 7,95 8,00 (2H, m), 8,03 (IH, s) a 10,39 (IH, s); Analýza: vypočteno pro C20H16N6O3S2 · 1,0 H2O: C, 51,05; H, 3,86; N, 17,86, Nalezeno: C, 50,72; H, 3,48; N, 17,98
239	AF	50	Teplota tání = 251,4-253,1 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,13 (3H, s), 2,31 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,52 (2H, s), 6,74 - 6,77 (IH, m), 6,90 - 6,94 (IH, m), 6,99 - 7,03 (IH, m), 7,25 - 7,32 (2H, m), 7,74 (IH, d, 73,5 Hz), 7,97 (IH, s), 8,08 (IH, s) a 10,28 (IH, s)
240	AC	19	Teplota tání = 210,9 - 211,5 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,42 (2H, s), 6,61 (2H, s), 6,72 - 6,78 (IH, m), 6,99 - 7,03 (2H, m), 7,71 (IH, d, 73,5 Hz), 7,95 (IH, t, 71,0 Hz) a 8,19 (IH, s); Analýza: vypočteno pro C14H10CIN5OS: C, 50,68; H, 3,04; N, 21,10, Nalezeno: C, 50,57; H, 3,15; N, 21,11, M/Z 332 (M+H)+
241	Z	35	Teplota tání = 246,2 - 248,0 °C; IR vmax (Nujol)/cní‘ 3410, 3325, 2924, 1689, 1463, 1377, 1289, 654 a 620; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,49 (3H, s), 7,76 (IH, br s), 8,02 (IH, d, 78,5 Hz), 8,76 (IH, s), 8,81 (IH, d,77,5 Hz) a 8,87 (IH, s); Doba retence = (20/50): 1,89 min
242	AF	42	IR v,nax (Nujol)/cm·' 4330, 4259, 3239, 1716, 1665, 1597, 1518, 1464, 1404 a 1378; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,11 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,16 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,79 - 6,83 (IH, m), 7,16 - 7,22 (IH, m), 7,22 - 7,26 (IH, m), 7,30 (2H, d, 73,5 Hz), 7,36 - 7,40 (IH, m), 7,84 (IH, d, 73,0 Hz), 8,05 (IH, s), 8,56 (IH, s), 9,71 (IH, s), 10,71 (IH, s)

135

243	AC	33	Teplota tání = 299,8 °C; IR vmax (Nujoiycm’1 3470, 3356, 2922, 2854, 1621, 1607, 1592, 1567, 1492, 1462 a 1377; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 9,20 - 7,85 (3H, br m), 7,46 - 7,36 (1H, m), 7,33-7,16 (3H, m), 7,11 (2H, br s), 5,48 (2H, s) a 2,45 (3H, s)
244	AJ	12	Teplota tání = 259,2 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,29 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,69 (2H, br s), 7,06 7,20 (2H, tn), 7,21 - 7,31 (1H, m), 7,33 - 7,42 (1H, m), 7,56 (1H, s) a 8,23 (1H, s); Doba retence = (80:50): 2,15 min
245	AK	46	IRvmax (Nujol)/cní’ 3643,3464,3263,3099, 1636, 1601, 1567, 1413, 1311, 1221 a 1170; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 4,17 (2H, br s), 4,76 (2H, s), 6,52 (2H, br s), 6,74 (1H, dd, J 1,5, 3,5 Hz), 7,15 - 7,24 (5H, m), 7,72 (1H, dd, J 1,0, 3,5 Hz), 7,94 (1H, dd, 71,0, 1,5 Hz) a 8,08 (1H, s); Doba retence = 0,70 min
246	Q	42	IR vmax (Nujoiycm'1 3486, 3281, 3182, 3075, 1657, 1605, 1563, 1460, 1409 a 1377; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 0,85 (3H, t, 77,5 Hz), 1,05 (3H, d, 76,5 Hz), 1,37 1,46 (2H, m), 3,63 - 3,72 (1H, m), 4,74 (2H, s), 6,48 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,72 (1H, d, 72,5 Hz), 7,95 (1H, s) a 8,02 - 8,09 (2H, m)
247	Q	13	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,05 (3H, t, 77,0 Hz), 3,07 - 3,16 (2H, m), 4,74 (2H, s), 6,50 (2H, s), 6,74 - 6,76 (1H, m), 7,72 (1H, dd, 73,5 Hz, 1,0 Hz), 7,94 7,95 (1H, m), 8,04 (1H, s) a 8,20 (1H, t, 75,0 Hz); Analýza: vypočteno pro Ci3Hi4N6O2 · 0,35 H2O: C, 53,36; H, 5,06; N, 28,72, Nalezeno: C, 53,39; H, 5,03; N, 28,38
248	Q	42	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 3,70 - 3,77 (2H, m), 4,80 (2H, s), 5,10 (1H, d, 79,5 Hz), 5,21 (1H, d, 717,0 Hz), 5,75 - 5,88 (1H, m), 6,50 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,72 (1H, d, 72,5 Hz), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, s) a 8,39 (1H, t, 75,0 Hz); Analýza: vypočteno pro Ci4H]4N6O2 · 0,7 H2O: C, 54,08; H, 4,99; N, 27,03, Nalezeno: C, 53,96; H, 4,64; N, 26,78
249	Q	43	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,01 (2H, s), 6,54 (2H, s), 6,76 (1H, s), 7,27 - 7,33 (1H, m), 7,36 - 7,45 (1H, m), 7,70 - 7,77 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,10 (1H, s) a 10,66 (1H, s); Analýza: vypočteno pro Ci7H12N6O2F2 · 1,8 H2O: C, 50,70; H, 3,90; N, 20,87, Nalezeno: C, 50,87; H, 3,75; N, 20,58,
250	AF	54	IR Vmax (Nujoiycní1 3552, 3397, 3336, 3224, 1644, 1589, 1567, 1464, 1409, 1377,1331 a 1300; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,15 (3H, s), 2,35 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,74 - 6,77 (1H, m), 6,92 (1H, s), 6,97 (1H, d, 78,0 Hz), 7,04 (1H, d,J7,5 Hz), 7,28 (1H, t, J 8,0 Hz) 7,74 (1H, d,73,0 Hz), 7,96 (1H, s), 8,14 (1H, s) a 10,46 (1H, s),
251	AL	45	Teplota tání = 247 - 252 °C; IR vmax (Nujoiycm’1 3328, 2922, 1661, 1586, 1464, 1378 a 767; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 1,28 (3H, d, 76,5 Hz), 3,74 - 3,87 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J14, 5,5 Hz), 4,43 (1H, dd, J14, 7,5 Hz), 6,91 - 6,95 (1H, m), 7,99 (1H, d, 73,5 Hz), 8,23 (1H, s) a 8,46 - 8,60 (4H, m); Doba retence = (50:20): 0,81 min
252	Q	44	IR Vmax (Nujoiycm'1 3480,3275,3189,3086, 1660, 1608, 1568, 1462, 1414, 1378 a 1359; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 2,20 (6H, s), 2,37 (2H, t, 76,0 Hz), 3,21 (2H, q, 7 6,0 Hz), 4,76 (2H, s), 6,50 (2H, s), 6,73 - 6,77 (1H, m), 7,72 (1H, d, 73,0 Hz), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,19 (1H, t, 75,0 Hz); Analýza: vypočteno pro Ci5Hi9N7O2 · 0,6 H2O: C, 52,96; H, 5,99; N, 28,82, Nalezeno: C, 52,84; H, 5,83: N, 28,58, 1

Φ φ

Φ Φ

- 136

Φ· ·φ· ·

253	AC	42	IRvinax(Nujol)/cm·' 2923, 1651, 1463; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,37 (1Η, s), 8,07 - 8,06 (1H, m), 7,81 - 7,79 (1H, m), 7,40 - 7,35 (2H, m), 7,21-7,16 (2H, m), 6,83 - 6,81 (1H, tn) a 5,32 (2H, s),
254	AL	37	IR vmax(Nujol)/cm·' 3500-2500 br, 2923, 2853, 1659, 1585, 1463 a 1378; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,52 (1H, s), 8,48 (2H, br s), 8,21 (1H, s), 7,96 (1H, d, 73,5 Hz), 6,91 (1H, d, J 3,5 Hz), 4,42 (1H, dd, J 14,5, 7,5 Hz), 4,29 (1H, dd, J 14,5, 5,5 Hz), 3,88 - 3,73 (1H, m) a 2,33 (2H, s)
255	X	32	Teplota tání = 181,6 - 181,7 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 7,98 - 7,95 (1H, tn), 7,95 - 7,93 (1H, tn), 7,71 (1H, d, 73,5 Hz), 7,00 - 6,94 (1H, br m), 6,74 (1H, dd, 73,5, 2,0 Hz), 6,49 (2H, br s), 4,10 (2H, br t, J 5,5 Hz), 3,34 (2H, br q, J 6,0 Hz) a 1,33 (9H, s)
256	AC	12	IR vmax (Nujol)/cm·’ 3318, 2922, 2854, 1604, 1588, 1538, 1456, 1406, 1377, 1356 a 1308; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,20 (1H, s), 7,97 - 7,94 (1H, m), 7,70 (1H, d, 73,5 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,18 (2H, d, 7 8,0 Hz), 7,06 (4H, d, J 8,0 Hz), 6,76 6,71 (1H, m), 5,21 (2H, s), 4,50 (2H, br d, J 6,0 Hz), 2,26 (3H, s) a 2,25 (3H, s)
257	F	99	Teplota tání = 190 °C (za rozkladu); IR vmax (NujoO/cm'1 3379, 2923, 2854, 1679, 1649, 1626, 1600, 1585, 1462 a 1377; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,49 (1H, s), 8,39 - 8,25 (3H, tn), 8,19 (1H, s), 7,93 (1H, d, 73,5 Hz), 6,90 (1H, dd,73,5, 1,5 Hz), 4,42 (2H, t,76,0 Hz) a 3,41 -3,31 (2H, tn)
258	AC	2	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 7,74 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,57 (1H, d, 73,5 Hz), 7,22 (5H, d,77,5 Hz), 7,15-7,01 (7H, tn), 6,57 (1H, dd,73,5, 1,5 Hz), 5,17 (2H, s), 4,93 (4H, br s), 2,33 (6H, s) a 2,31 (3H, s)
259	AC	29	IR vmax (Nujoiycm’1 3324,3189,3085, 1649, 1587, 1568, 1527, 1463, 1411, 1377 a 1347; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,48 (2H, s), 6,58 (2H, s), 6,73 - 6,77 (1H, m), 7,57 (1H, t, 7 9,5 Hz), 7,72 (1H, d, 7 2,5 Hz), 7,96 (1H, s), 8,06 - 8,10 (1H, tn), 8,21 (1H, s) a 8,26-8,31 (1H, tn)
260	AG	55	IR vmax (Nujol)/cm·' 2924, 2854, 1587, 1516, 1462; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 9,44 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,96 - 7,95 (1H, m), 7,73 7,72 (1H, tn), 7,15 (2H, d, 78,5 Hz), 6,76 - 6,74 (1H, m), 6,72 (2H, d, 78,5 Hz), 6,60 (2H, br s)a5,17(2H, s)
261	AC	70	IR vmax (Nujol)/cm'' 3290, 2922, 2854, 1644, 1514, 1464; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,17 (1H, s), 7,95 - 7,94 (1H, tn), 7,72 - 7,70 (1H, tn), 7,26 (2H, d, 78,5 Hz), 6,90 (2H, d, 78,5 Hz), 6,75 - 6,73 (1H, tn), 6,54 (2H, brs), 5,23 (2H, s)a3,72 (3H, s)
262	ΑΜ	46	Teplota tání = 257 - 259 °C; IR vinax (Nujol)/cnť' 3326,3147,3111, 1654, 1640,1615, 1587, 1461, 1415 a 1376; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,62 (1H, s), 8,10 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, 7 2,5 Hz), 7,45 - 7,36 (1H, tn), 7,31 - 7,24 (2H, tn), 7,23 - 7,16 (1H, m) a 5,43 (1H, s)

• ♦ · · · · · · · * · * · · · • ♦ · · · · ·

137

263	AM	28	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,65 (2H, s), 7,18-7,31 (2H, m), 7,36 - 7,45 (IH, m), 7,55 - 7,62 (IH, m), 8,64 (IH, s), 8,87 (IH, s) a 9,58 (2H, s); Doba retence = 0,98 min (80:50)
264	AM	76	IR vm;ix (Nujol)/cnť’ 3500-2500 br,2921, 1650, 1609, 1584, 1526, 1462, 1415 a 1377; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,75 (1H, s), 8,14 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,43 (IH, t, 78,0 Hz), 7,29 - 7,20 (3H, m) a 5,43 (2H, s)
265	AO	7	IR Vmax (DRycnť1 3311,2919, 1646, 1463, 1378, 999 a 738; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,74 (IH, s), 7,69 - 7,59 (IH, m), 7,58 - 7,51 (IH, m), 7,48 (IH, t, 77,5 Hz), 7,34 - 7,24 (4H, m), 5,42 (2H, s) a 2,40 (3H, s)
266	AC	26	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,16 (IH, s), 7,67 (IH, d, 73,5 Hz), 7,25 (IH, t, 7 8,0 Hz), 6,91 - 6,83 (2H, m), 6,81 (IH, d, 77,5 Hz), 6,54 (2H, br s), 6,38 (IH, d, 7 3,5 Hz), 5,26 (2H, s), 3,72 (3H, s) a 2,40 (3H, s)
267	AC	38	Teplota tání - 190,5 - 190,6 °C; IR v,nax (DRycnť1 3502, 3306, 3192, 3089, 2710, 1766, 1633 a 1228; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 9,29 (IH, s), 9,12 (IH, s), 8,24 (IH, s), 7,43 - 7,33 (IH, m), 7,28 - 7,21 (IH, m), 7,20 - 7,10 (2H, m), 6,61 (2H, br s) a 5,40 (2H, s)
268	AC	37	Teplota tání = 183,0- 183,1 °C,; IR vmax (DRycnť1 3328, 3209, 3091, 2855, 1598, 1519, 1466; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,21 (IH, s), 7,96 - 7,95 (IH, m), 7,80 - 7,76 (IH, m), 7,75 - 7,74 (IH, m), 7,35 (IH, d, 77,5 Hz), 7,00 (IH, d, 77,5 Hz), 6,76 - 6,75 (IH, m), 6,53 (2H, br s), 5,97 - 5,87 (IH, m), 5,41 (2H, s), 5,31 - 5,25 (IH, m), 5,18 - 5,14 (IH, m), 4,50 (2H, s) a 4,05 - 4,03 (2H, m); Analýza: vypočteno pro C^HigNóOj ·· 0,1 H2O: C, 62,66; H, 5,04; N, 23,08, Nalezeno: C, 62,45; H, 4,98; N, 22,91
269	AC	75	IR vmax (Nujoiycm'13332, 3204, 2923, 1648, 1588, 1515, 1464, 1342, 1166, 1010, 842 a 738; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 5,40 (2H, s), 6,57 (2H, s), 6,75 - 6,76 (IH, m), 7,26 (IH, dd, 78,5, 1,5 Hz), 7,38 - 7,41 (IH, m), 7,74 (IH, d, 73,5 Hz), 7,94 - 7,98 (2H, m) a 8,24 (IH, s); Analýza: vypočteno pro ΥΗμΝύΟβ · 0,5 H2O: C, 56,82; H, 4,21; N, 23,39, Nalezeno: C, 57,07; H, 4,13; N, 22,99
270	AC	29	Teplota tání = 190,4 - 190,5 °C; IR vmax (Nujoiycm’1 3457, 3311, 2923, 1724, 1586, 1456, 1348, 1129, 849, 757, 523 a 516; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,15 (IH, s), 8,02 (IH, d, 78,5 Hz), 7,97 - 7,94 (IH, m), 7,72 (2H, t, 73,5 Hz), 7,29 (IH, t, 77,5 Hz), 7,04 (IH, d, 77,0 Hz), 6,95 (IH, d, 74,0 Hz), 6,75 - 6,72 (IH, m), 6,57 (2H, s), 5,56 (2H, s) a 1,64 (9H, s)
271	AQ	69	Teplota tání = 305,4 - 306,8 °C; IR vmax (Nujoiycnť1 3324, 3209, 2923, 1639, 1592, 1465, 1411, 1303, 1166, 1015,851 a 750; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 11,21 (IH, s), 8,10 (IH, s), 7,96 - 7,94 (lH,m), 7,71 (IH, d, 74,0 Hz), 7,35 (2H, t, 73,0 Hz), 7,03 (IH, t, 7,5 Hz), 6,78 (IH, d, 78,0 Hz), 6,75 - 6,72 (IH, m ), 6,56 (3H, s) a 5,53 (2H, s),

- 138

272	AQ	62	IR vlnax (DR)/cm’ 3482, 3201, 1595, 1461, 1208, 1141, 1100, 1023,949, 887, 840, 793, 738, 655, 595 a 505; NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 11,08 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,95 - 7,93 (1H, m), 7,71 (1H, d, 74,0 Hz), 7,48 (1H, s), 7,35 - 7,32 (2H, m), 7,09 (1H, d, 78,0 Hz), 6,75 - 6,73 (1H, m), 6,54 (2H, s), 6,39 (1H, s) a 5,34 (2H, s),
273	AC	82	NMR δΗ (400 MHz, DMSO) 8,29 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,81 (1H, d, 78,5 Hz), 7,57 (2H, d, 74,0 Hz), 7,51 (1H, d, 73,5 Hz), 7,39 (1H, s), 6,79 - 6,76 (1H, m), 6,66 (1H, s ), 6,52 (1H, s), 6,44 (1H, d, 73,5 Hz), 5,50 (2H, s) a 1,59 (9H, d, 77,5 Hz),

• · · • ·

- 139

Farmakologické testy

Adenosin receptorové vazby

Vazebná afinita na bA^^ receptory

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány za účelem zjištění in vitro vazeb na lidské adenosin A_2A receptory, přičemž bylo stanovováno nahražení selektivního ligandu [^HJ-CGS 21680 na adenosin A_2A receptorů za použití standardní metody. Zjištěné výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce č. 3.

• · · · • * • · ·

- 140

TABULKA 3

Příklad	Ki (nM)
příklad 3	23
příklad 13	12
příklad 26	1
příklad 36	7
příklad 37	4
příklad 38	1
příklad 39	1
příklad 45	2
příklad 47	1
příklad 52	5
příklad 57	12
příklad 68	9
příklad 79	1
příklad 80	5
příklad 83	13
příklad 92	6
příklad 93	4
příklad 106	1
příklad 112	8
příklad 118	3
příklad 125	6

• · ··· • · · *· ··· ·

- 141

TABULKA 3 (pokračování)

příklad 126	7
příklad 127	9
příklad 141	36
příklad 157	4
příklad 159	10
příklad 162	8
příklad 185	7
příklad 189	21
příklad 192	24
příklad 198	7
příklad 201	2
příklad 202	1
příklad 208	6
příklad 211	3
příklad 212	35
příklad 235	4
příklad 240	7
příklad 244	7
příklad 259	11

♦ ···

142 • ··· • · · • · · • · · · ·

Vyhodnocení potenciální anti-Parkinsonové účinnosti in vivo.

Haloperidolem vyvolaný hypolokomotivní model

V předchozím textu bylo demonstrováno, že adenosinové antagonisty, jako je například thiofyllin, mohou změnit behaviorální depresivní účinky dopaminových antagonistů, jako je například haloperidol, u hlodavců (viz Mandhane S.N. a kol., Adenosine A2 receptors modulate haloperidol-induced catalepsy in rats. Eur. J. Pharmacol. 1997, 328, 135-141). Tento přístup je rovněž považován za relevantní metodu testování léčiv s potenciálním antiparkinsonovým účinkem. Vzhledem k výše uvedenému je možno schopnost nových adenosinových antagonistů týkající se blokování haloperidolem vyvolaného deficitu lokomotorické aktivity u myší využít k vyhodnocení jak in vivo tak potenciální antiparkinsonové účinnosti.

Metoda :

Pro všechny provedené experimenty byly použity samičky TO myší (o hmotností 25 až 30 gramů), získané od TUCK, Velká Británie. Zvířata byla uchovávána ve skupinách po 8 (velikost klece : šířka 40 centimetrů, délka 40 centimetrů a výška 20 centimetrů), přičemž bylo použito cyklu s 12 hodinami světla a tmy (světlo od 8:00 hodin) a kontrolovaných podmínek zahrnujících teplotu 20 ± 2 °C a vlhkost 55 ± 15%. Zvířata měla volný přístup k potravě a vodě, přičemž byla ponechána se aklimatizovat po dobu přinejmenším 7 dní před provedením experimentu.

·« ···· ·· ··· · • · ·

- 143

Léčiva:

Kapalný haloperidol vhodný pro injekce (1 mililitrové ampule Serenance od Baker Norton, Harlow, Essex, každá obsahující haloperidol BP 5 miligramů, vsázka # P424) byl zředěn na finální koncentraci 0,02 miligramu/mililitr za použití fyziologického (solného) roztoku. Testované sloučeniny byly připraveny jako vodné suspenze v 8% Tween. Všechny sloučeniny byly podávány intraperitoneálně, přičemž bylo použito objemu 10 mililitrů/kilogram.

Postup:

1,5 hodiny před samotným testováním byl myším podán haloperidol v množství 0,2 miligramu/kilogram, což je dávka, která snižuje základní lokomotorickou aktivitu o přinejmenším 50%. Testované látky byly podávány 5 až 60 minut před provedením testu. Tato zvířata byla potom umístěna jednotlivě do čistých, čirých polykarbonátových klecí (šířka 20 centimetrů, délka 40 centimetrů, výška 20 centimetrů, perforované dno, materiál Perspex lid). Horizontální lokomotorická aktivita byla zjištěna umístěním klecí do rámu obsahujícího 3x6 paprsků od fotocel napojených na počítač, který vyhodnocoval přetnutí těchto paprsků. Myši byly ponechány nerušeně k projevení se po dobu 1 hodiny, přičemž počet přetnutí paprsků zaznamenaných během této periody sloužil jako záznam lokomotorické aktivity, a tento počet byl porovnáván s daty zjištěnými u kontrolních zvířat pro vyhodnocení statisticky významných odchylek.

6-OHDA Model

Parkinsonova nemoc je progresivní neurodegenerativní • · 0 0 ·-· 0 · 0 ·

00 0 4

- 144 0 0 0 0 00 onemocnění charakterizované symptomy ztuhnutí svalů, třesem, ochrnutím pohybového ústrojí (hypokinéze) a posturální nestabilitou. Po určitou dobu se tvrdilo, že primárním deficitem PD je ztráta domaminergních neuronů ve substantia nigra, což se přenáší do corpus striatum, a skutečně bylo pozorováno, že před projevením se symptomů zmizel podstatný podíl striatálního dopaminu (asi 80 až 85%). Tato ztráta striatálního dopaminu se projeví v abnormální aktivitě bazálních ganglií, řady nukleí, které regulují hladký průběh a správnost koordinovaných pohybů (viz. Blandini F. a kol., Glutamate and Parkinson’s Disease. Mol. Neurobiol. 1996,

12, 73-94). Neurochemický deficit pozorovaný u Parkinsonovy nemoci je možno reprodukovat lokální injekcí dopaminergního neurotoxinu 6-hydroxydopaminu do oblastí mozku obsahující buďto buněčná těla nebo axonální vlákna nigrostriatálních neuronů.

Jednostranným narušením nigrostriatální cesty na pouze jedné straně mozku je možno pozorovat behaviorální asymetrii pokud se týče inhibování pohybu. I když jednostranně narušená zvířata jsou stále pohyblivá a schopná samostatné existence, zbývající na dopamin senzitivní neurony na narušené straně se stávají supersenzitivní na stimulaci.

Toto je demonstrováno pozorováním, pří kterém následné systemické podávání dopaminových agonistů, jako je například apomorfin, způsobuje to, že zvířata projevují významnou rotaci ve směru opačné strany než je strana odpovídající narušení. Schopnost sloučenin podle vynálezu vyvolat rotaci ve směru na opačnou stranu, než v případě narušení dosaženého pomocí 6-OHDA u krys bylo potvrzeno jako senzitivní model stanovení účinnosti léčiva pro léčení Parkinsonovy nemoci.

♦ · • · • · · • ♦ · • ·

145 ···· ·· ·· ····

Zvířata:

Pro všechny experimenty byly použity samečkové krys Sprague-Dawley, získané od Charles River. Zvířata byla uchovávána ve skupinách po 5 a udržována za kontrolovaných podmínek prostředí, přičemž bylo použito cyklu s 12 hodinami světla a tmy (světlo od 8:00 hodin), teploty 20 ± 2 °C a vlhkosti 55 ± 15%. Zvířata měla volný přístup k potravě a vodě, přičemž byla ponechána se aklimatizovat po dobu přinejmenším 7 dní před provedením experimentu.

Léčiva

Kyselina askorbová, desipramin, 6-OHDA a apomorfin (Sigma-Aldrich, Poole, Velká Británie). Látka 6-OHDA byla připravena před provedením chirurgického zákroku jako čerstvý roztok ve 0,2% askorbátu v koncentraci miligramy/mililitr. Desipramin byl rozpuštěn v teplém fyziologickém roztoku (slaný roztok), přičemž byl podáván v objemu 1 mililitr/kilogram. Apomorfin byl rozpuštěn v 0,02% askorbátu a podáván v objemu mililigramy/kilogram. Testované sloučeniny byly suspendovány v 8% Tween a podávány injekčně v objemu 2 mililitry/kilogram.

Chirurgický zákrok:

Zvířatům byla 15 minut před provedením chirurgického zákroku podána intraperitoneální injekce noradrenergního inhibitoru absorpce desipraminu (25 miligramů/kilogram) k zabránění poškození ne-dopaminových neuronů. Zvířata byla potom umístěna do komory k provedení anestézie, přičemž byla anestetizována za použití směsi kyslíku a isofluranu. Po ·· ··»· ·· 444 9 • 4 9 ·· 4

146

• 4 4 tfl •44

4

94 • · · · • · 4 4 ·« dosažení narkotického stavu byla zvířata přemístěna do stereotaxického rámu, kde byla narkóza udržována za použití masky. Horní část hlavy zvířat byla oholena a sterilizována za použití jodového roztoku. Po usušení byl podél střední linie skalpu proveden chirurgický řez o délce 2 centimetrů a kůže byla odtažena a zachycena k obnažení lebky. Lebkou byl potom provrtán malý otvor nad místem injekce. K narušení nigrostriatální cesty byla injekční kanyla pomalu ponořena do polohy nad pravým středním svazkem předního mozku v předozadním směru -3,2 milimetru, -1,5 milimetru ve středně-bočním směru od bregma, a do hloubky 7,2 milimetru pod tvrdou plenu. Po 2 minutách po ponoření kanyly byla aplikována infuze 2 μΐ 6-OHDA rychlostí 0,5 μΙ/minutu v intervalu 4 minut, takže celková finální dávka byla 8 μg. Kanyla byla potom ponechána na místě po dobu dalších 5 minut k usnadnění difúze, načež byla potom pomalu vytažena. Kůže byla potom sešita za použití Ethicon V501 Mersilk a zvířata byla vyjmuta ze stereotaxického rámu a vrácena do původní klece. Tyto krysy byly potom před samotným behaviorálním testováním ponechány 2 týdny k regenerování po chirurgickém zákroku.

Zařízení:

Rotační chování bylo vyhodnocováno pomocí systému s osmi polohovými rotametry v zařízení firmy Med Associates, San Diego, USA. Každá polohová jednotka sestávala z korozivzdorné ocelové miskovité hlavy (45 cemtimetrů průměr, 15 centimetrů výška) uzavřené v průhledném krytu Plexiglas umístěného podél okraje této miskovité hlavy do výšky 29 centimetrů. K vyhodnocení rotačního pohybu byly krysy umístěny do svěrací kazajky připojené na pružinový úvaz napojený na optický rotametr umístěný nad mískovitou ····

147

• · • *· · • *

hlavou, který vyhodnocoval pohyb směrem doleva nebo doprava, ať již částečné rotace (45°) nebo úplné rotace (360°). Všech osm jednotek bylo koordinováno pomocí počítače, ve kterém byla vyhodnocována zjištěná data.

Postup

Ke snížení stresu během testování léčiv byly krysy na začátku ponechány si zvyknout v zařízení, což bylo prováděno tak, že byly umisťovány na dobu 15 minut do tohoto zařízení v intervalu čtyř po sobě jdoucích dní. V den, kdy byly tyto krysy testovány, jím byla aplikována intraperitoneální injekce testované sloučeniny 30 minut před testováním. Bezprostředně před testováním byla zvířatům aplikována subkutánní injekce podprahové dávky apomorfinu, načež byla tato zvířata umístěna do postroje a po dobu jedné hodiny byl zaznamenáván počet rotací. Celkový počet úplných rotací v opačném směru než je směr narušení (popis viz výše) během hodinové testovací periody sloužil jako index antiparkinsonické účinnosti léčiva.

148

Claims (52)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I):

r₃ ve kterém:

R_x znamená substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, thioalkylovou skupinu, thioarylovou skupinu, skupinu CN, halogen, NRgRg, NR^CORg, NR^CONRgRg, NR4CO2R7 a NR4SO2R7,

R2 znamená substituent zvolený ze souboru zahrnujícího heteroarylové skupiny obsahující N, 0 nebo S, přičemž tato heteroarylová skupina je připojena prostřednictvím nenasyceného uhlíkového atomu, který je v sousední poloze k jednomu nebo dvěma atomům ze souboru zahrnujícího heteroatom (nebo heteroatomy) N, 0 nebo S, jiný než orto,orto-disubstituované heteroarylové skupiny,

Rg je substituent zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu CORg, CONRgR-^θ, CONR₈NR₉R_1q, CO₂R₁₁ a SO₂R_X1,

R4, Rg a Rg jsou navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu a arylovou skupinu, • · · ·

149 • · • · · · * · · přičemž v případě, že Rg a Rg jsou přítomny ve skupině (NRgRg), potom Rg a Rg mohou být spojeny za vzniku heterocyklické skupiny,

Ry představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a arylovou skupinu,

Rg, Rg a R₁₀ jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo Rg a Rgg mohou být navzájem spojeny za vzniku heterocyklické skupiny, nebo v případě, že Rg, Rg a Rgg jsou přítomny ve skupině (CONRgNRgRgQ), potom Rg a Rg mohou být spojeny za vzniku heterocyklické skupiny, a

Rgg je zvolen ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo prekurzoru léčiva této sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci poruchy, při které je přínosné blokování purinových receptorů.

2-amino-6- (2-furyl) -N- (2-thienylmethyl) -9//-purin-9karboxamid;

2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-furylmethyl)-9//-purin-9karboxamid;

2-amino-N-(3-chlorfenyl)-6-(2-furyl)- OH-purin-9-acetamid;

2-amino-6-(2-furyl)-N-(2-fenylethyl)-OH-purin-9-karboxamid; 2-amino-N-(2,4-dichlorbenzyl)-6-(2-furyl)-OH-purin-9karboxamid;

benzylester kyseliny 2-amino-6-(2-furyl)-OH-purin-9karboxylové;

N-benzyl-2-methoxy-6- (2-furyl) -9//-purin-9-karboxamid; 2-amino-N-benzyl-6-(2-furyl)-N-methyl-9//-purin-9-karboxamid; 9- (3-chlorbenzyl) -6- (2-furyl) -9//-purin-2-amin;

2-amino-N-(4-fluorbenzyl)-6-(2-furyl)-OH- purin-9-karboxamid; 2-amino-N- (3,4-dichlorbenzyl) -6- (2-furyl) -9//-purin-9karboxamid;

2-amino-6-(2-furyl)-N-n-penty 1-9//-purin-9-karboxamid;

2-amino-6- (2-furyl) -N- (3-methylbenzyl) -9//-purin-9karboxamid;

2-amino-N-(2-chlorbenzyl)-6-(2-furyl)-OH-purin-9-karboxamid; (IS) -2-amino-6-(2-furyl)-N-(l-fenylethyl)-9tf-purin-9karboxamid;

2-amino-6-(2-furyl)-N-(4-methylbenzyl)-9tf-purin-9karboxamid;

2-amino-6- (2-furyl) -N- (4-methoxybenzyl) -9//-purin-9karboxamid;

2-amino-N-n-butyl-6-(2-furyl)-OH- purin-9-karboxamid;

2-amino-N-benzyl-6- (2-furyl) -9//-purin-9-karboxamíd ;

- 154

2. Použití podle nároku 1, při kterém Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího NRgRg, alkoxyskupinu, thioalkylovou skupinu a alkylovou skupinu.

3. Použití podle nároku 1, při kterém Rg je vybrán ze souboru zahrnuj ícího NH2.

4. Použití podle nároku 1, při kterém Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího NR^CORg, NR^CONRgRg, NR^CC^Ry a NR^SC^Rj, a R₄ je vybrán ze souboru zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu.

5. Použití podle nároku 1, při kterém Rg je vybrán ze

- 150 • · · · ·· ··· · souboru zahrnujÍcího NHCORg, NHCONRgRg, NHCO2R7 a NHSO2R7'

6-(2-furyl)-9-(2-(1-methy1-IH- imidazol-4-ylsulfonylamino)benzyl) -9//-purin-2-amin;

6- (2-furyl) -9- (6-methyl-2-pyridyl)methyl-91/-purin-2-amin;

6- (2-furyl) -9- (3-methoxybenzyl) -9//-purin-2-amin;

6-(2-furyl)-9-(3-(3-pyridyl)propyl)- OH-purin-2-amin;

• · ·· ····

- 155

6-(2-furyl)-9-(2-fenylethenyl)sulfony1-9H-purin-2-amin;

6-(2-furyl)-9-(4-trifluormethylbenzyl)-OH- purin-2-amin;

6-(2-furyl)-9-(4-methylbenzyl)-OH- purin-2-amin;

6- (2-furyl) -9- (3-methylbenzyl) -9//-purin-2-amin;

6-(2-furyl)-9-(4-ísopropylbenzyl)-OH- purin-2-amin;

6-(2-furyl)-9-(3-fenylpropyl)-OH- purin-2-amin;

6- (2-furyl) -9 - (1-fenyl-1-propen-3-yl) -9//-purin-2-amin;

6- (2-furyl) -2-methylthio-l/f-purin;

6- (2-furyl) - l//-purin-2-amin;

6. Použití podle některého z předcházejících nároků, při kterém R2 znamená nesubstituovaou skupinu na libovolné orto-poloze.

7. Použití podle některého z předcházejících nároků, při kterém R2 znamená nesubstituovanou heteroarylovou skupinu.

8. Použití podle některého z předcházejících nároků, při kterém R2 je vybrán ze souboru zahrnujícího 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu a 3-pyrazolylovou skupinu.

9-(2-fluor-5-nitrobenzyl)-6-(2-furyl)-9#-purin-2-amin.

9-(2-fluorbenzyl)-6-(4-methyl-2-thiazolyl)-9tf-purin-2-amin; a

9-(5-chlor-2-thienylmethyl)-6-(2-furyl)-9tf-purin-2-amin;

9-(2,6-difluorbenzyl)-6-(2-furyl)-9H-purin-2-amin;

9- (4-methylbenzyl) -6 - (5-methyl-2-furyl) -97/-purin-2-amin;

9-(3-aminobenzyl)-6-(2-furyl)-9/7-purin-2-amin;

9- (4-b.romf enyl) sulfonyl-6- (2-furyl) -9H-purin-2-amin;

9-(2-fluorbenzyl)-6-(2-furyl)-OH- purin-2-amin;

9. Použití podle některého z předcházejících nároků, při kterém R2 znamená 2-furylovou skupinu.

10. Použití podle některého z předcházejících nároků, při kterém R^ je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu a skupinu CONR^R-^q.

11. Použití podle nároku 10, při kterém R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, substituovanou alkylovou skupinu a skupinu CONR^R^q, přičemž uvedená alkylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího arylalkylové skupiny a alkylové skupiny substituované conr₉r₁₀.

12. Použití podle některého z předcházejících nároků 1 až 9, při kterém R^ je vybrán ze souboru zahrnujícího CORg a Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a arylovou skupinu.

• · • ··

151 • · ···· · · ···· • « » · · φ • · · · · · • · · · · · · • · · · · φ «

13. Použití podle některého z předcházejících nároků 1 až 9, při kterém Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího CONRgRgθ a Rg znamená atom vodíku.

14. Použití podle nároku 13, při kterém Rg je vybrán ze souboru zahrnuj ícího skupinu CONRgR-^θ, Rg znamená atom vodíku a R₁₀ je vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny.

15. Použití podle nároku 13, při kterém Rg je vybrán ze souboru zahrnuj ícího skupinu CONRgR^g, Rg znamená atom vodíku a R₁₀ je vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny substituované arylovou skupinou.

16. Použití podle nároku 13, 14 nebo 15, při kterém Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu CONRgR-^θ, Rg znamená atom vodíku a R^q je vybrán ze souboru zahrnujícího methylové skupiny substituované arylovou skupinou.

17. Použití podle nároku 15 nebo 16, při kterém arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, fůrylovou skupinu a pyridylovou skupinu.

18. Použití některého z předchozích nároků 1 až 9, při kterém Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupin.

19. Použití některého z předchozích nároků 1 až 9, při kterém Rg představuje alkylovou skupinu substituovanou substituentem R-^₂, přičemž R-^₂ j^e vybrán ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, dialkylaminovou

152

• · · • · · · · · • · • · · · • · · • • · • • • • • Φ • • • • · · • · · ·· • • · • · · • • · • · • ·

skupinu, skupinu NH₂, aryloxyskupinu, skupinu CN, halogen, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, ne-aromatickou heterocyklylovou skupinu, skupinu COgRgg, C0NRg₄Rgg, CONRgNRpRgQ, C(=NR₁₃)NR₁₄R₁₅, NR₁₃COR₁₄, NR-_l3CO₂R₁₁, trialkylsilylovou skupinu a ftalimidovou skupinu, ve kterých ^R13’ ^R14 ^{a R}15 J^sou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo v případě, že Rg₄ a R^ jsou přítomny ve skupině (NRg₄Rgg), potom Rg₄ a Rgg mohou být spojeny za vzniku heterocyklického kruhu.

20. Použití podle nároku 19, při kterém Rg₂ je vybrán ze souboru zahrnuj ícího arylovou skupinu a skupinu conr₁₄r₁₅.

21. Použití podle nároku 19, při kterém Rg₂ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, indolylovou skupinu a pyridylovou skupinu.

22. Použití podle nároku 19 nebo 21, při kterém Rg₂ znamená arylovou skupinu substituovanou skupinou NRgRg, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, halogenem, N0₂, CN, hydroxyskupinou, NHOH, CHO, CONRgRg, COgRg, NR₄CORg,

NR₄C0₂Ry, NR₄SQ₂R₂, 0C0₂R₇ a arylovou skupinou.

23. Použití podle nároku 19 nebo 21, při kterém Rg₂ znamená arylovou skupinu substituovanou skupinou NRgRg, alkylovou skupinou a halogenem.

24. Použití podle nároku 19 nebo 21, při kterém Rg₂ arylovou skupinu substituovanou substituovanou alkylovou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího alkoxyalkylové ·* ···· * »♦·»·· ··· ·· · · · 4 • · 9 4 · ···· •44 44 4 44 44

- 153

444 4 skupiny, hydroxyalkylové skupiny, aminoalkylové skupiny a halogenalkylové skupiny.

25. Použití podle nároku 19 nebo 21, při kterém R₁₂ znamená arylovou skupinu substituovanou nesubstituovanou alkylovou skupinou, NHg a fluorem.

26. Použití podle nároku 19, při kterém Rg₂ znamená skupinu CONR-_L4R-_Lg a Rg₄ znamená vodík.

27. Použití podle nároku 19 nebo 26, při kterém R^₂ znamená skupinu CONR^R^g a R^g je vybrán ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituentovými skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu a dialkylaminovou skupinu.

28. Použití podle některého z předcházejících nároků, při kterém R₄ a Rgg jsou navzájem na sobě nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík a alkylové skupin.

29. Použití podle nároku 1, při kterém R^ znamená skupinu NH₂, R₂ znamená 2-furylovou skupinu a Rg znamená arylalkylovou skupinu, výhodně arylmethylovou skupinu.

30. Použití podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou obecného vzorce (I) je sloučenina zvolená ze souboru zahrnuj ícího :

N,N-dimethyl-6- (2-furyl) -l//-purin-2-amin;

31. Způsob léčení nebo prevence poruchy, při kterém je přínosné blokování purinových receptorů, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinné dávky sloučeniny uvedené v některém z výše uvedených nároků 1 až 30 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny subjektu potřebujícímu toto léčení.

32. Použití nebo způsob podle některého z předchozích nároků, při kterém je tato porucha způsobena hyperfunkcí purinových receptorů.

33. Použiti nebo způsob podle některého z předchozích nároků, při kterém uvedenými purinovými receptory jsou adenosinové receptory.

34. Použití nebo způsob podle nároku 33, při kterém uvedenými adenosinovými receptory jsou A₂^ receptory.

• · ·

- 156

35. Použití nebo způsob podle některého z předchozích nároků, při kterém je tato porucha poruchou pohybového ústroj í.

36. Použití nebo způsob podle nároku 35, při kterém uvedenou poruchou pohybového ústrojí je Parkinsonova nemoc.

37. Použití nebo způsob podle nároku 36 pro léčení Parkinsonické poruchy vyvolané léčivy, post-encefalitické Parkinsonické poruchy, Parkinsonické poruchy vyvolané otravou nebo post-traumatickou Parkinsonovou nemocí.

38. Použití nebo způsob podle nároku 35, při kterém poruchou pohybového ústrojí je progresivní supernukleární paralýza, Huntingtonova nemoc, mnohočetná atrofíe systému, kortikobazální degenerace, Vilsonova nemoc,

Hallerrorden-Spatzova nemoc, progresivní palidální atrofíe, dystonická Parkinsonova nemoc jako reakce na Dopa, křečovitost nebo jiné poruchy bazálních ganglií, které se projevují v dyskinézy.

39. Použití nebo způsob podle některého z předchozích nároků 35 až 38, při kterém je sloučenina obecného vzorce (I) v kombinaci s jedním nebo více dalšími léčivy vhodnými pro léčení poruch pohybového ústrojí, přičemž tyto komponenty jsou obsaženy ve stejné formulaci nebo v separátní formulaci a podávají se současně nebo postupně.

40. Použití nebo způsob podle nároku 39, při kterém uvedené další léčivo nebo léčiva vhodné nebo vhodná pro léčení poruch pohybového ústrojí je nebo jsou léčivy vhodnými pro léčení Parkinsonovy nemoci.

·· ··«

- 157

41. Použití nebo způsob podle nároku 39 nebo 40, při kterém uvedená léčiva nebo jedno z dalších léčiv je L-DOPA nebo dopaminový agonist.

42. Použití nebo způsob podle některého z nároků 1 až 34, při kterém uvedená porucha je deprese, zhoršení kognitivních nebo paměťových funkcí, akutní nebo chronická bolest, ADHD nebo narkolepsie.

43. Použití nebo způsob podle nároku 42, při kterém uvedená porucha kognitivních nebo paměťových funkcí je Alzheimerova nemoc.

44. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 30 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny pro přípravu léčiva pro neuroprotekci u daného subjektu.

45. Způsob neuroprotekce vyznačující se tím, že zahrnuje podávání subjektu potřebujícímu toto léčení účinné dávky sloučeniny uvedené v některého z nároků 1 až 30 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.

46. Použití nebo způsob podle nároku 44 nebo 45, při kterém je uvedené léčivo nebo uvedený způsob určeny pro neuroprotekci u subjektu trpícího neurodegenerativní poruchou nebo je u něho riziko této neurodegenerativní poruchy.

47. Použití nebo způsob podle nároku 46, při kterém je uvedenou neurodegenerativní poruchou poruchy pohybového ústroj í.

- 158 • · · • ·· ·

48. Použití nebo způsob podle nároku 46, při kterém uvedenou poruchou pohybového ústroj i j e poruchy uvedená v nárocích 36, 37 nebo 38.

49. Použití nebo způsob podle některého z nároků 1 až 48, při kterém uvedeným subjektem je lidský jedinec.

50. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny nebo prekurzor této sloučeniny, pro použití při terapii, jiná než (i) sloučeniny, ve kterých Rg znamená halogen nebo arylovou skupinu a Rg znamená benzylovou skupinu, a výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých Rg znamená halogen nebo arylovou skupinu, a (ii) sloučeniny, ve kterých Rg znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu NHg a R₂ znamená thienylovou skupinu, výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých Rg znamená atom vodíku a Rg znamená skupinu NH₂, a výhodně jiných sloučenin, než jsou sloučeniny, ve kterých Rg znamená atom vodíku.

51. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny nebo prekurzor této sloučeniny, pro použití při terapii, přičemž v uvedené sloučenině:

Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu NRgRg, alkoxyskupinu, thioalkylovou skupinu a alkylovou skupinu, výhodně je Rg zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny NRgRg, a ještě výhodněji Rg znamená skupinu NH₂, a

Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny a skupiny CQNR^RgQ, výhodně ze souboru zahrnujícího substituované alkylové skupiny a skupiny CONRgRgg, a ještě ·· ΦΦ··

Φ· ····

- 159 φφ • φ φ • Φφ · · • φφφ · • · φ φ • φφ ·· výhodněji je Rg vybrán ze souboru zahrnujícího substituované alkylové skupiny a skupiny CONRgRgg, přičemž uvedená alkylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího arylalkylové skupiny a alkylové skupiny substituované skupinou CONRgRgQ.

52. Sloučenina podle nároku 50 nebo 51, jako taková.

Zastupuj e:

Dr. Miloš Všetečka