CZ20025A3 - Nitriloxyderiváty(R) a (S)- karnitinu - Google Patents
Nitriloxyderiváty(R) a (S)- karnitinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20025A3 CZ20025A3 CZ20025A CZ20025A CZ20025A3 CZ 20025 A3 CZ20025 A3 CZ 20025A3 CZ 20025 A CZ20025 A CZ 20025A CZ 20025 A CZ20025 A CZ 20025A CZ 20025 A3 CZ20025 A3 CZ 20025A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carnitine
- acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N (S)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 claims description 24
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 18
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical group [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical group OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910001963 alkali metal nitrate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- GNAUWRSCHILKCV-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-nitrooxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](CC([O-])=O)O[N+]([O-])=O GNAUWRSCHILKCV-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- -1 mucate Chemical compound 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-butanetriol Chemical compound OCCC(O)CO ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GUYHPGUANSLONG-SNAWJCMRSA-N (E)-4-(trimethylammonio)but-2-enoate Chemical compound C[N+](C)(C)C\C=C\C([O-])=O GUYHPGUANSLONG-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUDDLSHBRSNCBV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound OC1COC(=O)C1 FUDDLSHBRSNCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarboxamide;potassium Chemical compound [K].NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001142 dicarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical class OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Nitriloxyderiváty (R) a (S)-karnitinu
Oblast techniky
Zde popisovaný vynález se týká derivátů (R) a (S)-karnitinu a zvláště nitriloxyderivátů, které jsou nutnými meziprodukty pro syntézy terapeutických látek.
Dosavadní stav techniky
Ischemie orgánů je způsobena nerovnováhou mezi požadavky tkání na kyslík a jeho dostupností z krevního řečiště. Ve zvláštním případě srdeční ischemie se to projevuje typickými symptomy známými jako angína pectoris. Příčin je několik a mezi nimi se musíme zmínit o snížené schopnosti cirkulace kyslíku v srdečním svalu například pro přítomnost atheromatozních plátů. Jedním z důsledků ischemie je infarkt myokardu.
Myokardiální ischemie může být také asymptomatická a zjistitelná pouze klinickými a přístrojovými metodami.
Běžně dostupná terapie je založena hlavně na podávání léčiv dilatujících koronární cévy, které podle specifických potřeb symptomatologické léčby musejí mít co nejrychlejší působení. Je také nutno zmínit antagonisty vápníku, β-adrenergické antagonisty (betablokátory) a protisrážlivé látky.
• · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · « · · ·
Ze současných stále používaných obvyklých léčiv zmiňujeme organické nitráty, které uvolňováním NO v místě působení vyvolávají místní vasodilatační účinek.
Amylnitrit se používá k inhalaci v případech anginozního ataku. Nitroglycerin a organické nitráty vyšší molekulové hmotnosti se také často používají pro prevenci takových ataků. Nitroderiváty spolu nesou řadu důležitých vedlejších účinků. Nejobvyklejší je bolest hlavy, která může být i velmi závažná. Mnohem závážnější je však skutečnost, že si organizmus na tato léčiva zvyká a jejich vysazení vyvolává zpětnovazební efekt. Nitroglycerin se také nechává uvolňovat pomocí transdermálního systému; to i přes jeho dobrou přípravu přináší problémy jemu vlastní, jako je trvalá aplikace na stejné místo, řízený přísun léčiva a pacientova snášenlivost.
U antagonistů vápníku je problémem nadměrná dilatace cév s následnou závratí, hypotenzí, bolestí hlavy a zvedáním žaludku a není proto snadné stanovit odpovídající terapeutický režim.
β-antagonisti ovlivňují srdeční hemodynamiku.
Pro podrobnější vysvětlení tohoto aspektu odkazujeme čtenáře na publikaci Goodmanovu a Gilmanovu The Pharmacological Basis of Therapeutics - 9. vydání, kapitola 32.
• · ··· ···· · · · • · · · · · ···· · · · · ····«· · · ·
r.·· ·· ·♦ * ······
Až dosud nebyla k dispozici pro léčbu ischemických stavů, zvláště anginy pectoris, léčebná terapie s jediným léčivem, která by měla požadované charakteristiky co se týká pacientovy snášenlivosti, bezpečnosti užívání, aby neměla vedlejší účinky, ale měla okamžitý účinek. Ani estery kyseliny dusičné, které jsou dnes dostupné a kombinují charakteristiky bezprostředního účinku nejsou bez vedlejších účinků typických pro tuto třídu léčiv.
Přihláška patentu WO 98/56759 popisuje pentaerythritové deriváty obecného vzorce (O2N0CH2)mC(CH2OH)n(CH2COR1)0(COR')p.
Mnohavýznamové označení R1 zahrnuje nitriloxyderiváty karnitinů, zvláště nitriloxykarnitinchlorid, jeho vnitřní komplexní sůl a ester s (1-alkoxykarbonylmethyl-2trialkylamonium)ethanolem. Počítá se také s esterem racemického nitriloxykarnitinu s (1-alkoxykarbonylmethyl-2trialkylamonium)ethylalkoholem ve směsi obsahující ekvimolární množství (R) a (S) isomerů. Protianginozní působení těchto sloučenin je zmiňováno v popisu. Nitriloxykarnitin se také připravuje jako meziprodukt. Příklady sloučenin jsou uváděny jako racemické směsi. Jediný příklad přípravy - příklad 17 - který vychází z L-karnitinu, počítá s jeho reakcí s chloridem kyseliny 3-nitriloxy-2,2bis(nitriloxymethyl)propionové. Výsledná sloučenina • 9 9 9 9 9 99
9··· 999 99
99 9999 99
9 999 9999999 9
99999 99 9 99 (neidentifikovaná ani fyzikálně-chemicky, ani strukturně) není zahrnutá v nárocích a není zmiňováno ani její předpokládané farmakologické působení. Citovaná přihláška patentu nepodává obecné schéma přípravy sloučeniny a sloučenina takto účinně popsaná by měla být k nalezení v příkladech přípravy. Nejsou k dispozici žádné hodnoty farmakologického působení.
Působení L-karnitinu při léčbě srdečního selhání je známo (US patent 3,830,931).
Je také známa skutečnost, že acetyl-L-karnitin zlepšuje oxidaci glukózy a zabraňuje hromadění mléčnanu při průvodní acidoze (Lopaschuk, G. v Carnitine Today - De Simone, C. a Famularo, G., vyd. Lands Bioscience 1997).
V humánní a veterinární terapii jsou pro různé využití známy alkanoylové deriváty L-karnitinu.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nitriloxyderiváty obohacené o enantiomery (R) nebo (S)-karnitinu mají příznivé a výhodné farmakologické účinky, a to zvláště jako terapeutické látky na ischemii orgánů a zvláště i pro léčbu angíny pectoris.
Nitriloxyderiváty (R) nebo (S)-karnitinu jsou také nutnými meziprodukty syntézy při výrobě chirálních synthonů ze 3-4 uhlíkovými atomy majícími (R) nebo (S) konfiguraci, jako je
00 0 ·0 ·· «0 000 0*00
0000 00 * • 000 0000000 0 0 například 3-hydroxy-Y-butyrolakton, 1,2,4-butantriol, 3hydroxytetrahydrofuran, 3-hydroxypyrrolidin, 2,3dihydroxypropylamin, které jsou využívány v průmyslové syntéze enentíomerně čistých léčiv. (R) nebo (S)-karnitin však není reálně dostupný za nízkou cenu a tudíž vhodný postup použitelný ve velkém měřítku umožňující stereospecifickou konverzi (S)-karnitinu na (R)-kamitin nebo naopak by byl ekonomicky výhodný a užitečný.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že látky obohacené o enantiomerní nitriloxyderivát (S)-karnitinu podle předloženého vynálezu jsou vhodnými meziprodukty k výrobě (R)-karnitinu a jeho derivátů a naopak.
Podstata vynálezu
Předmětem zde popisovaného vynálezu jsou karnitinové deriváty obecného vzorce (I) v opticky aktivní formě absolutní konfigurace (R) nebo (S)
kde
Y je skupina OR nebo NR1R2, kde
R je vodík, C-|-C1O alkyl nebo alkyl substituovaný C6-Ci0 arylem, kde jmenovaný aryl případně nese jeden nebo více CrC4 alkylů;
• ·a · · · ·· ·· ···· · · · ··· • · · · · · · · · • 9 · 9 9 9999999 · 9
999 99 9 9*9
99999 99 9 9· 999
- 6 R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé jsou vodík, Ci-Cw alkyl nebo alkyl substituovaný C6,-C10 arylem, kde jmenovaný aryl případně nese jeden nebo více C1-C4 alkylů; nebo společně vytvářejí 5 až 7 atomový heterocyklický kruh s dusíkovým atomem;
nebo je Y zbytkem esterifikovaného polyalkoholu alespoň s jedním ekvivalentem kyseliny dusičné;
X' je anion farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické kyseliny;
nebo pokud je Y skupinou OH, produkt obecného vzorce (I) může existovat ve formě vnitřní komplexní sole, tj. se strukturou vzorce (II)
(H) a jejich směsi obohacené o enantiomery.
Příklady C 1-C10 alkylů jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, oktyl, nonyl, decyl a všechny jejich možné izomery. Příklady substituovaných alkylů jsou benzyl a fenylethyl.
Příklady substituovaných arylů jsou tolyl, xylyl a jejich izomery. Příklady polyalkoholů jsou glyceryl mono- nebo dinitrát, isosorbid mononitrát, erythrityl di- nebo trinitrát, pentaerythrityl mono-, di- nebo trinitrát.
• · »
Příklady aniontů organických nebo anorganických kyselin jsou NO3·, cr, Br·, r, HSO„-, (SO4 2')0,5, H2PO4-, (HPO42-)(,,5, (PO43· )0,33, zbytky hydroxykyselin, zbytek dikarboxylové kyseliny, OSO2Z, OCOZ nebo OCOH', kde Z je CrC10 alkyl, substituovaný alkyl, jako je například trihalomethyl nebo benzyl, aryl, jako je například fenyl, tolyl, halofenyl nebo alkoxyfenyl. Halogenem je míněn fluor, chlor, brom a jod. Přednost se dává aniontům organických a anorganických kyselin, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných kyselin, z kterých vedle výše jmenovaných můžeme zmínit zvláště mandelát, orotát, kyselý aspartát, kyselý citran, fumarát a kyselý fumarát, maleinan a kyselý maleinan, mukát, jablečnan a kyselý jablečnan, glukofosfát, vínan a kyselý vínan, jantaran, kyselý jantaran a šťavelan.
Příklady 5 až 7 členných heterocyklických kruhů s dusíkovými atomy jsou tetrahydropyrrol, piperidin, piperazin, morfolin, alkylmorfolin a azepin.
Dává se přednost sloučeninám, jejichž absolutní konfigurace je (R).
Dalšími sloučeninami, kterým se dává přednost jsou sloučeniny s absolutní konfigurací (R) a u nichž aniontem X' je farmaceuticky přijatelná kyselina, jmenovitě sloučenina • 4· 444 4 4 44
444* 4*4 4 · 4 *
44 4444 4 · *
444 4 4444 444 4 obecného vzorce (I) obohacená o enantiomerní formu s absolutní konfigurací (R).
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I) nebo (II) za použití postupů, které jsou samy o sobě známé, a vycházejí ze sloučenin obecného vzorce (III) a nitračních činidel, jako například koncentrovaná kyselina dusičná, směs kyseliny dusičné a kyseliny sírové, směsi kyseliny dusičné a acetanhydridu, atd., pokud je T hydroxylová skupina, nebo pokud je T dobře odstupující skupina; nebo působením alkalických dusičnanů, dusičnanů žíravých zemin, dusičnanu stříbrného, dusičnanu amonného nebo tetraalkylamonium nitrátu, pokud je T dobře odstupující skupina, jako například skupina OSO2Z, kde Z je definována výše.
Podrobný popis vynálezu
Postup je znázorněn následujícím reakčním schématem;
N+
kde T je hydroxylová skupina, nebo je toto T odstupující skupina X<, která je stejná nebo jiná než X', jejíž význam je uváděn výše.
φφ φφ φ ·· ·· φφ φ · φ φφφ» φφ φφφφ φφ φ • φφφ φφφφφφφ φ ·
Skupina X' se může podle požadavků a za použití známých technik, jako je iontová výměna, nebo elektrodialýza měnit podle výše uvedených možností po působení nitračního systému.
Látky obecného vzorce (III) jsou opticky aktivní a podle použitého nitračního systému se mohou získat látky obecného vzorce (I) o stejné absolutní konfiguraci jako látky obecného vzorce (III) nebo s opačnou absolutní konfigurací; pro upřesnění: absolutní konfigurace zůstane zachována, pokud se použité nitrační činidlo v průběhu reakce nepodílí na tvorbě vazby s asymetrickým uhlíkem, zatímco inverze konfigurace nastane, pokud použitá nitrační činidla, jejichž mechanismus působení se týká nukleofilní substituční reakce sN2 se skupinou T.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I) a zvláště derivátů se skupinou Y, která je skupinou OH a X', která je NO3, Cl, OSO2Z, OCOZ, kde Z je CrC10 alkyl nebo sloučeniny obecného vzorce (II), přednostně opticky aktivní formy s absolutní konfigurací (R), a v případě směsí obohacených o enantiomer, kdy jmenované směsi obsahují vyšší množství enantiomeru (R) než 95 % jako protianginozních složek v tuhých nebo kapalných farmaceutických přípravcích určených k orálnímu podávání, • 9 9 · · * * · · •« 9 9 9 9 9 · * • 999 9999999 9 9
- 10 parenterálnímu podávání, transdermálnímu použití nebo sublinguálnímu použití k léčbě ischemických srdečních onemocněních.
Jmenované přípravky obsahují účinné dávky aktivní složky, případně jsou ve směsích s farmaceuticky přijatelnými vehikuly nebo excipienty. Zde popisovaný vynález se také týká terapeutického způsobu léčby angíny pectoris a různých ischemických forem spočívající v podávání jmenovaných sloučenin v množstvích odpovídajících 1 až 200 mg účinné složky denně orálně, 0,1 až 10 mg účinné složky denně parenterálně nebo odpovídající denní dávky účinné složky sublinguálně nebo transdermálně, přednostně 0,1 až 200 mg účinné složky denně sublinguálně a 0,1 až 100 mg účinné složky denně transdermálně.
Dalším aspektem zde popisovaného vynálezu je postup výroby (R)-karntinu v průmyslovém měřítku, vycházeje z odpovídajícího (S)-enantiomeru, který je surovinou dostupnou ve velkém množství za nízkou cenu, protože ho lze snadno získat jako vedlejší produkt při průmyslovém postupu štěpení racemických směsí (R,S)-karnitinu nebo (R,S)-karnitinamidu s opticky aktivními kyselinami, jako je kyselina vinná, kyselina
- 11 dibenzoylvinná, kyselina kafrová nebo kyselina kafrosulfonová, a to vytvořením derivátů obecného vzorce (I) nebo (II).
Dosud bylo popsáno mnoho postupů pro výrobu (R)-karnitinu vycházeje zodpovídajícího (S)-enantiomeru; v US patentech 5,412,113 a 5,599,978 se (S)-karnitin esterifikuje pro ochránění karboxylové skupiny; takto získaný ester se potom konvertuje na odpovídající mesylát a následně se podrobí hydrolýze k obnovení karboxylové skupiny; při vhodném pH se vytvoří chirální lakton, který představuje požadovanou konfiguraci (R), která potom vede k (R)-karnitinu bazickou hydrolýzou. Tento postup však není zcela bez potíží, pro ten fakt, že je nutno chránit a potom odbourat ochranu karboxylové funkce, a pro vytvoření mesylátu s dobrým výtěžkem musí být použit nadbytečný anhydrid kyseliny methansulfonové s následným vytvořením velkých množství kyseliny methansulfonové jako vedlejšího produktu a rovněž tak pro možnou tvorbu velmi velkých množství krotonoylbetainu jako vedlejšího produktu.
Na rozdíl od toho při postupu podle předloženého vynálezu používajícího deriváty obecného vzorce (I) a nejlépe takové, kde Y = OH a X' = NO3’, s absolutní konfigurací (S) nebo sloučeniny obecného vzorce (II) s absolutní konfigurací (S), které se snadno získají z výchozího (S)-karnitinu, na který se působí nitračními směsmi, umožňuje tento postup získat (R)karnitin velmi jednoduchým způsobem s menším počtem stupňů, vyšším výtěžkem a vyšší stereospecificitou, zpracováním anorganických a organických bází výše
99
9 9 ·
99 9
9 9 9 9
9 9 9
999 99 • 9
9 9
999
9
9 9 »
9 • 9
9999
- 12 uvedených produktů obecných vzorců (I) a (II) ve vodě nebo směsích organických rozpouštědel mísitelných s vodou při práci při hodnotách pH od 7 do 10 a lépe při hodnotě pH od 7,5 do 9,5 a vůbec nejlépe při pH od 8 do 9 a při teplotě 50 až 100 °C a lépe při teplotě 60 až 80 °C. Tento postup může probíhat i bez izolace derivátů (I) nebo (II) a tak umožnit transformaci (S)karnitinu na (R)-karnitin „v jedné nádobě“. Přednost se dává bázím jako jsou hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů žíravých zemin a ftalamidu draselnému.
I přes současný menší zájem průmyslu je pochopitelně opačný postup transformace (R)-karnitinu na (S)-karnitin proveditelný stejným způsobem.
Dalším aspektem zde popisovaného vynálezu je postup přípravy (R)-karnitinu z (S)-karnitinu nebo opačně použitím meziproduktu obecného vzorce (IV) obohaceného o enantiomer konfigurace (R) a (S) připraveného jakoukoliv cestou, a přednostně vycházeje z derivátu obecného vzorce (I), kde Y = OR nebo NR1R2, kde R = H, Ci-C10 alkyl nebo substituovaný alkyl a kde R1R2 jsou stejné nebo různé, a to alkyl, vodík, a X' = NO3 působením organické nebo anorganické báze ve vodě nebo směsích vody a organického rozpouštědla mísitelného s vodou.
·· »
- 13 N03’
(IV) <0
Následující příklady dále objasňují vynález.
Příklad 1
Příprava (R)-3-nitriloxykarnitin nitrátu
K roztoku (R)-karnitinu (20 g; čistoty > 99 %) v 65 % kyselině dusičné (178 g) chlazenému na 0 až 5 °C se pomalu během 12 hodin přidává 98 % acetanhydrid (652,2 g). Po skončení přidávání se směs uvede zpět na laboratorní teplotu, na které se za míchání udržuje po dobu dalších 6 hodin a potom se zředí isopropyletherem (0,6 I), kdy se během 1 až 2 hodin vytvoří bílá pevná látka, která se odfiltruje, promyje isopropyletherem, vysuší a získá se (R)-3-nitriloxykarnitin nitrát (27,8 g; výtěžek 83 %), s bodem tání 125,5 až 127 °C a optickou otáčivostí [a]D 25 = -34,66, [a]D20 = -36,7 (c = 10 %, H2O).
1H-NMR spektrum (D2O): δ 5,85 - 6,00 (m, 1H, -CH(ONO2)'; 3,75-4,05 (m, 1H, -CH2-N+(CH3)3); 3,25 (s, 9H, N+(CH3)3); 2,85 - 3,20 (m, 2H, -CH2-COOH) v ppm.
Elementární analýza: C = 30,98; H = 5,41; N = 15,38.
• 4
I 1
- 14 Příklad 2
Příprava (R)-3-nitriloxykarnitin nitrátu
K roztoku (R)-kamitinu (20 g; čistoty > 99 %) v 65 % kyselině dusičné (88 g) chlazenému na 5 °C se pomalu během 2 hodin přidává 98 % acetanhydrid (200 g). Po skončení přidávání se směs udržuje na teplotě 5 až 10 °C po dobu 3,5 hodiny. Po zpracování podobně jako u předchozího příkladu se získá (R)3-nitriloxykarnitin nitrát (26,8 g; výtěžek 80 %).
Příklad 3
Příprava (R)-3-nitriloxykarnitin nitrátu
Příprava se provádí stejně jako u příkladu 1, avšak na konci reakce se většina nadbytečné HNO3 a kyseliny octové oddestiluje za sníženého tlaku (10 mm Hg).
Zbytek se potom vysráží přídavkem ethylacetátu (0,4 I) a získá se (R)-3-nitriloxykarnitin nitrát s podobnými vlastnostmi.
Příklad 4
Příprava (S)-3-nitriloxykarnitin nitrátu
K roztoku (S)-karnitinu (1 g; čistoty > 99 %) v 65 % kyselině dusičné (8,9 g) chlazenému na 0 až 5 °C se pomalu během 1 hodiny přidává 98 % acetanhydrid (27,3 g). Po skončení přidávání se směs uvede zpět na laboratorní teplotu, na které se za míchání udržuje po dobu dalších 6 hodin a potom se zředí isopropyletherem (75 ml), kdy se během 2 hodin vytvoří φ φφ φφ · φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ
φφ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φφ φφφφ
- 15 bílá pevná látka, která se odfiltruje, promyje etherem, vysuší a získá se (S)-3-nitriloxykarnitin nitrát (1,33 g; výtěžek 80 %), s bodem tání 125,5 až 127 °C a optickou otáčivostí [a]D 25 = +34,97 (c=10%, H2O).
Příklad 5
Příprava (R)-karnitinu
K roztoku (S)-3-nitriloxykarnitin nitrátu (1 g) získanému postupem podle příkladu 4 ve vodě (20 ml), se přidá NaHCO3 (0,62 g) a zahřívá se na 60 °C po dobu 66 hodin. Úplnou kvantitativní konverzí výchozího produktu na (R)-karnitin nitrát se získá produkt o čistotě > 99 %. Takto získaný produkt se ve vodném roztoku zkonvertuje na vnitřní komplexní sůl zpracováním na iontoměniči; následným zkoncentrováním vodného roztoku a krystalizací se získalo 0,8 g (R)-karnitinu o optické otáčivosti [cc]D 25 = -30,5 (c = 10 %, H2O).
Příklad 6
Příprava (R)-kamitinu
Postup přípravy je uveden v příkladu 5, avšak pracovní teplota je 80 °C a reakce je ukončena po 8 hodinách.
Příklad 7
Příprava (R)-karnitinu
K roztoku (S)-3-nitriloxykarnitin nitrátu (1 g) získanému postupem podle příkladu 4 ve vodě (20 ml), se přidá NaHCO3 ·· 9
9 999 · 9
- 16 (0,62 g) a zahřívá se na 60 °C po dobu 66 hodin. Úplnou kvantitativní konverzí výchozího produktu na (R)-karnitin nitrát se získá čistota > 99 %. Takto získaný produkt se ve vodném roztoku zkonvertuje na vnitřní komplexní sůl elektrodialýzou; následným zkoncentrováním vodného roztoku a krystalizaci se získá 0,7 g (R)-karnitinu o optické otáčivosti [a]D 25 = -30,1 (c = 10%, H2O).
Příklad 8
Příprava (S)-3-nitriloxykamitin nitrátu % kyselina dusičná (150 g) se odvodní přídavkem Ac2O (297,7 g) při 5 °C. Opět při 5 °C se postupně přidá vnitřní komplexní sůl (S)-karnitinu (50 g) a další acetanhydrid (31,5 g). Po ukončení přidávání se ponechá reakce probíhat při laboratorní teplotě po dobu 17 hodin a nadbytečná kyselina dusičná se potom oddestiluje za sníženého tlaku (20 mm Hg). Zbytek se vysráží přídavkem EtOAc (1,2 I) a získá se (S)-3nitriloxykarnitin nitrát (66,8 g; výtěžek 80 %).
Příklad 9
Příprava (S)-3-nitriloxykarnitin nitrátu % kyselina dusičná (150 g) se odvodní přídavkem Ac2O (300 g; 3,1 mol) při 5 °C. Opět při 5 °C se postupně přidá vnitřní komplexní sůl (S)-karnitinu (100 g; 0,62 mol) a další acetanhydrid (63 g). Potom se přeruší chlazení a po 18 hodinách při laboratorní teplotě se zbytek vysráží ethylacetátem • >« • · · 9
99
9 9
9 9
999 99
9
9 9
9 9 9
99999 9
9 9
9
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 (2,4 I) a získá se (S)-3-nitriloxykarnitin nitrát (134 g; výtěžek 80,5 %).
Příklad 10
Příprava (S)-nitriloxykarnitin nitrátu
K roztoku vnitřní komplexní sole (S)-karnitinu (100 g;) v 90 % kyselině dusičné (215 g) se pomalu přidává Ac2O (187,5 g) za udržování teploty na 0 až 5 °C.
Po ukončení přidávání se směs ponechá při teplotě 5 až 10 °C dále reagovat.
Po 2 hodinách se přebytek kyseliny dusičné nechá odpařit podobně jako u příkladu 8 a zbytek se vysráží ethylacetátem pro získání (S)-3-nitriloxykarnitin nitrátu (136 g; výtěžek 81,4 %).
Příklad 11
Příprava (R)-karnitinu přes meziprodukt β-lakton
K roztoku (S)-3-nitriloxykarnitin nitrátu (1 g) získanému postupem podle příkladu 4 ve vodě (20 ml), se přidá NaHCO3 (0,31 g) a zahřívá se na 45 °C.
Po 48 hodinách se pozoruje vznik γ-laktonnitrátu.
1H-NMR (D2O) = 5,25 - 5,35 (m, 1H), 3,98 - 3,86 (m, 3H), 3,55 -3,45 (dd, 1H), 3,24 (s,9H).
Působením 0,31 g NaHCO3 a zahříváním na 80 °C se získá (R)-karnitin mající obsah tohoto enantiomeru vyšší než 98 %.
«· »« 9 ·* ··
9 9 9 9 9 » 9 9
- 18 Příklad 12
Příprava (R)-karnitinu bez izolace (R)-nitriloxykarnitinu Postupuje se stejně jako v příkladu 9, avšak namísto oddestilování kyseliny dusičné a většiny kyseliny octové na konci reakce a srážení surového produktu (S)-nitriloxykarnitinu přímo do zbytku se přidává KHCO3 (257 g) vhodně zředěný H2O (3,3 I) a tvorba (R)-karnitin nitrátu se ukončí zahříváním po dobu 8 hodin na 80 °C.
Produkt ve vodném roztoku takto získaný se převede na vnitřní komplexní sůl zpracováním na iontoměniči; následnou koncentrací vodného roztoku a krystalizací se získalo 82 g (R)karnitinu o optické otáčivosti [a]D 25 = 28,5 (c = 10 %, H2O).
Příklad 13
Příprava (R)-karnitinu bez izolace (R)-nitriloxykarnitinu Ke směsi vnitřní komplexní sole (S)-karnitinu (100 g; 0,62 mol) v ledové CH3COOH (100 g) se přidá 100 % HNO3 (117,2 g; 1,86 mol) za udržování teploty na 10 °C po dobu 1 hodiny a 5 minut. Potom se teplota sníží na 0 až 5 °C a během 2 hodin a 10 minut se přidával acetanhydrid (76 g; 0,744 mol). Po další 3 hodiny po ukončení přidávání se reakční směs chladila (3 až 5 °C) a potom se reakční hmota ponechala stát při 5 °C přes noc. Následující den se teplota zvýšila na 19 °C a přidal se ethylacetát (835 ml) k vysrážení nitriloxykarnitin nitrátu. Po » ·« «« <í ·· »· ···· »·* ···· ··« «»·· · » · • a · · · · · ··· « · · » ··· ··· · · · ••a ·» ·· · »· *···
- 19 míchání suspenze po dobu 30 minut bylo zfiltrováno a promyto ethylacetátem (330 ml). Vlhký pevný filtrační koláč (164,6 g) byl rozpuštěn ve vodě (760 ml) a k roztoku přidán NaHCO3 (94,53 g; 1,125 molů). Teplota byla udržována na 80 °C po dobu 9 hodin, potom byl roztok zředěn vodou (760 ml) a prolit iontoměničem IR 120 v H+ cyklu (1320 ml) k zachycení karnitinu. Po promytí vodou k úplnému odstranění kyseliny bylo eluováno 1N NH3 a amoniakální roztok koncentrován a azeotropicky odstraněn s isobutylalkoholem za získání vnitřní komplexní sole (R)-karnitinu s obsahem tohoto enantiomeru vyšším než 98 % (70,8 g; výtěžek 70,2 %).
Příklad 14
Příprava (R)-karnitinu přes meziprodukt β-lakton
K roztoku (S)-3-nitriloxykarnitin nitrátu (1 g) získanému postupem podle příkladu 4 v N-methylpyrrolidonu (20 ml), byl přidán ftalimid draselný (0,825 g; 0,00446 molů). Po 20 hodinách byl pozorován vznik β-laktonu.
1H-NMR (D2O) = 5,25 - 5,35 (m, 1H), 3,98 - 3,86 (m, 3H), 3,55 -3,45 (dd, 1H), 3,24 (s, 9H).
Claims (9)
- Patentové nároky *1. Opticky aktivní forma sloučenin obecného vzorce (I) s absolutní konfigurací (R) a (S) kdeY je skupina OR nebo NR1R2 aR je vodík, C1-C10 alkyl nebo alkyl substituovaný C6-C10 arylem, kde jmenovaný aryl případně nese jeden nebo více C1-C4 alkylů;R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou vodík, Cr C10 alkyl nebo alkyl substituovaný C6-C10 arylem, kde jmenovaný aryl případně nese jeden nebo více CrC4 alkylů; nebo společně vytvářejí 5 až 7 atomový heterocyklický kruh s dusíkovým atomem;nebo je Y zbytkem esterifikovaného polyalkoholu alespoň s jedním ekvivalentem kyseliny dusičné;X' je anion farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické kyseliny;nebo pokud je Y skupinou OH, může produkt obecného vzorce (I) existovat ve formě vnitřní komplexní sole, tj. se strukturou (II) • · ·· ·· • « · · a jejich směsi obohacené o enantiomery.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že jejich absolutní konfigurace je (R).
- 3. Sloučeniny podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že X' se vybírá ze skupiny sestávající z NO3‘, Cl, Br, Γ, HSO4, (S04 2')o,5, H2PO4-, (ΗΡ0Λ.5, (PO4 3-)o.33, zbytku hydroxykyseliny, zbytku dikarboxylové kyseliny, OSO2Z', OCOZ nebo OCOH, kde Z je CrC10 alkyl, alkyl substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy, C6C10 arylu, kde je jmenovaný aryl případně substituován jedním nebo více halogenovými atomy, CrC4 alkylové skupiny nebo C1-C4 alkoxylů.
- 4. Sloučeniny podle nároku 3 vyznačující se tím, že se X vybírá ze skupiny obsahující mandelát, orotát, kyselý aspartát, kyselý citran, fumarát a kyselý fumarát, mléčnan, maleinan a kyselý maleinan, mukát, glukofosfát, vínan a kyselý vínan, jantaran, kyselý jantaran, šťavelan, jablečnan a kyselý jablečnan.
- 5. Sloučeniny podle nároku 3, vyznačující se tím, že X je aniont farmaceuticky přijatelně sole.• · · · · • · · · · ·- 22
- 6. Postup přípravy sloučenin podle nároku 1 až 5 vyznačující se tím, že se nitračním činidlem nevytvářejícím vazbu s asymetrickým uhlíkovým atomem působí na sloučeninu obecného vzorce (III) podle následujícího schématu:kde .T je hydroxylová skupina nebo je to odstupující skupina, X< je stejná nebo odlišná od skupiny X', která má vpředu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) se stejnou absolutní konfigurací jako má sloučenina obecného vzorce (III).
- 7. Postup podle nároku 6, vyznačující se tím, že se nitrační činidla vybírají ze skupiny obsahující: koncentrovanou kyselinu dusičnou, směs kyseliny dusičné a kyseliny sírové, směs kyseliny dusičné a acetanhydrid.
- 8. Postup přípravy sloučenin podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce (III) působí nitračními činidly, jejichž mechanismus působení spočívá v nukleofilní substituční reakci sN2 se skupinou T.- 23 9. Postup podle nároku 8, vyznačující se tím, že se nitrační činidla vybírají ze skupiny sestávající z dusičnanů alkalických kovů, dusičnanů kovů žíravých zemin, dusičnanu stříbrného, dusičnanu amonného nebo tetraalkylamonium nitrátu.10. Postup podle nároku 8, vyznačující se tím, že skupinou T je skupina OSO2Z, kde Z je definováno výše.11. Postup podle kteréhokoliv z nároků 6 až 10, vyznačující se tím, že skupina X' se podle potřeby mění v závislosti na možnostech uvedených výše podle následného působení nitračního systému.12. Postup podle nároku 11, vyznačující se tím, že se změny skupiny X' provádějí pomocí iontoměničů nebo elektrodialyzy.13. Použití sloučenin podle nároků 1 až 5 jako léčiv.14. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím, že sloučeniny podle nároků 1 až 5 mají absolutní konfiguraci (R).15. Použití podle nároku 14, vyznačující se tím, že enantiomery obohacená směs obsahuje více než 95 % enantíomerů (R).16. Použití sloučenin podle nároků 1 až 5 k přípravě medikamentů vhodných k léčbě angíny pectoris.• ·· · · · · · • φ φφφ φφφφφφφ φφφ φφφ · • φ· · φ ·· * ··- 24 17. Použití sloučenin podle nároků 1 až 5 k přípravě léčiv vhodných k léčbě ischemických forem.18. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 5 ve směsi s farmaceuticky přijatelnými vehikuly a/nebo excipienty.19. Farmaceutický přípravek podle nároku 18 vyznačující se tím, že je v tuhé a kapalné formě pro orální, parenterální, transdermální nebo suublinguální podávání.20. Postup přípravy (R)-karnitinu vyznačující se tím, že se na odpovídající enantiomery sloučenin (S) obecného vzorce (I) nebo (II), kde Y,R a Xmají vpředu uvedený význam, působí zředěnou bází.21. Postup podle nároku 20, vyznačující se tím, že X' je nitrátový iont a Y je OH.22. Postup podle nároků 20 nebo 21, vyznačující se tím, že jmenovanou zředěnou bází je hydrogenuhličitan sodný.23. Postup podle nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že jmenovaná báze se rozpustí ve vodě nebo směsi vody a organického rozpouštědla mísitelného s vodou.• · • · · • · · · ·- 25 24. Postup podle kteréhokoliv z nároků 20 až 23, vyznačující se tím, že se pH reakční směsi pohybuje od 7 do 10.25. Postup podle kteréhokoliv z nároků 20 až 24, vyznačující se tím, že se reakční teplota pohybuje od 50 do 100 °C.26. Postup přípravy (R)-karnitinu skládající se z těchto stupňů;(a) působení nitračního činidla vytvářejícího vazbu s asymetrickým uhlíkovým atomem na enantiomer o absolutní konfiguraci (S) obecného vzorce (III), jak to je popsáno v nárocích 6 až 7, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) se stejnou absolutní konfigurací jako má sloučenina obecného vzorce (III);(b) působení zředěnými bázemi na sloučeninu obecného vzorce (I) podle postupu popsaného v nárocích 20 až 25.27. Postup přípravy (R)-karnitinu skládající se z těchto stupňů;(a) působení nitračního činidla jehož mechanismus působení spočívá v s nukleofilní substituční reakci sN2 se substituční skupinou T, na enantiomer konfigurace (R) obecného vzorce (III) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) s opačnou absolutní konfigurací než má sloučenina obecného vzorce (III);• · 0- 26 (b) působení zředěnými bázemi na sloučeninu obecného vzorce (I) podle postupu popsaného v nárocích 20 až 25.28. Postup podle nároků 26 nebo 27 vyznačující se tím, že se provede bez izolace sloučeniny obecného vzorce (I).29. Postup přípravy (S)-vyznačující se tím, že obsahuje následující stupně:(a) působení nitračního činidla neovlivňujícího tvorbu vazby s asymetrickým uhlíkovým atomem na enantiomer o absolutní konfiguraci (R) obecného vzorce (III), jak to je popsáno v nároku 6, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) se stejnou absolutní konfigurací jako má sloučenina obecného vzorce (III), jak to je popsáno v nárocích 6 až 7 a 11 až 12;(b) působení zředěnými bázemi na sloučeninu obecného vzorce (I) podle postupu popsaného v nárocích 20 až 25.30. Postup přípravy (S)-karnitinu vyznačující se tím, že se skládá z těchto stupňů;(a) působení nitračního činidla jehož mechanismus působení spočívá v s nukleofilní substituční reakci sN2 se substituční skupinou T, na enantiomer konfigurace (S) obecného vzorce (III) podle popisu v nároku 8 za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) s opačnou absolutní9999 9 9 • 9 > I- 27 konfigurací než má sloučenina obecného vzorce (III), jak to je popsáno v nárocích 8 až 12;(b) působení zředěnými bázemi na sloučeninu obecného vzorce (I) podle postupu popsaného v nárocích 20 až 25.31. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo (ll), kde Y,R a X' mají vpředu uvedený význam je meziproduktem postupu podle nároku 20 až 30.32. Postup přípravy (R)-karnitinu z (S)-karnitinu a naopak obsahující zpracování sloučeniny obecného vzorce (IV)NOý _/ I obohacené o enantiomer s absolutní konfigurací (R) nebo (S), vyznačující se tím, že se na jmenovanou sloučeninu, jak to je popsáno v nárocích 20 až 25 působí zředěnými alkaliemi.33. Postup přípravy (R)-karnitinu z (S)-karnitinu a naopak vyznačující se tím, že obsahuje;- (a) transformaci sloučeniny obecného vzorce (I) popsané v nároku 1, ve které je Y = OR nebo NR1R2, s tím, že R = H, CrCw alkyl nebo substituovaný alkyl a kde R1R2 * «· ·· · · · • ·· · • 9 9 9 9
- 9 9 9 999 999 9 9 99 9 99 9 99 9 999 9999- 28 mohou být stejné nebo různé, a to vodík, CpCw alkyl a X = NO3' na sloučeninu obecného vzorce (IV)NO/ / | obohacenou o enantiomer s absolutní konfigurací (R) nebo (S) (b) organickými nebo anorganickými bázemi ve vodě nebo vodou a organickými rozpouštědly mísitelnými s vodou, podle popisu v nárocích 20 až 25.34. Postup podle nároků 32 nebo 33 vyznačující se tím, že nitrátový aníont výsledného produktu se konvertuje na aniont X, jak to je definováno v nároku 1.35. Postup podle nároku 34 vyznačující se tím, že se konverze aniontu X' provádí pomocí iontoměničů nebo elektrodialysy36. Použití sloučeniny obecného vzorce (IV) jako meziproduktu v postupu podle nároků 33 až 34.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1999RM000508A IT1306184B1 (it) | 1999-08-05 | 1999-08-05 | Nitrilossi derivati della (r) e (s)-carnitina. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20025A3 true CZ20025A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=11406927
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20025A CZ20025A3 (cs) | 1999-08-05 | 2000-07-31 | Nitriloxyderiváty(R) a (S)- karnitinu |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6395923B2 (cs) |
EP (1) | EP1224161B1 (cs) |
JP (1) | JP2003506429A (cs) |
KR (1) | KR100772205B1 (cs) |
AT (1) | ATE276231T1 (cs) |
AU (1) | AU6470400A (cs) |
CA (1) | CA2379047A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20025A3 (cs) |
DE (1) | DE60013876T2 (cs) |
DK (1) | DK1224161T3 (cs) |
ES (1) | ES2226896T3 (cs) |
HU (1) | HUP0203034A3 (cs) |
IT (1) | IT1306184B1 (cs) |
PT (1) | PT1224161E (cs) |
SK (1) | SK287134B6 (cs) |
WO (1) | WO2001010819A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITRM20010456A1 (it) * | 2001-07-26 | 2003-01-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione di (r)- o (s)- amminocarnitina sale interno, dei suoi sali e dei suoi derivati. |
AU2019247903A1 (en) | 2018-04-06 | 2020-10-22 | Amo Development, Llc | Methods and systems for changing a refractive property of an implantable intraocular lens |
WO2020092243A1 (en) * | 2018-10-29 | 2020-05-07 | Lonza Inc. | Method and composition for increasing the bioavailability of carnitine |
US10703707B2 (en) | 2018-11-07 | 2020-07-07 | Industrial Technology Research Institute | Method for preparing nitrate ester |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3830931A (en) * | 1972-11-06 | 1974-08-20 | Felice S De | Carnitine and its use in the treatment of arrhythmia and impaired cardiac function |
US5214166A (en) * | 1986-11-29 | 1993-05-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Method of synthesizing nitrato alkyl oxetanes |
CH679856A5 (cs) * | 1990-07-04 | 1992-04-30 | Lonza Ag | |
IT1256705B (it) * | 1992-12-21 | 1995-12-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
IT1261231B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
IT1261489B (it) * | 1993-07-29 | 1996-05-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r amminocarnitina e s amminocarnitina. |
EA200000006A1 (ru) * | 1997-06-11 | 2000-08-28 | Изис Фарма ГмбХ | Новые производные пентаэритрита, их получение и применение, а также промежуточные соединения для их синтеза |
-
1999
- 1999-08-05 IT IT1999RM000508A patent/IT1306184B1/it active
-
2000
- 2000-07-31 EP EP00951861A patent/EP1224161B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-31 HU HU0203034A patent/HUP0203034A3/hu unknown
- 2000-07-31 CA CA002379047A patent/CA2379047A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-31 KR KR1020027001592A patent/KR100772205B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-31 PT PT00951861T patent/PT1224161E/pt unknown
- 2000-07-31 AT AT00951861T patent/ATE276231T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-31 SK SK175-2002A patent/SK287134B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-31 DK DK00951861T patent/DK1224161T3/da active
- 2000-07-31 CZ CZ20025A patent/CZ20025A3/cs unknown
- 2000-07-31 ES ES00951861T patent/ES2226896T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-31 JP JP2001515286A patent/JP2003506429A/ja active Pending
- 2000-07-31 AU AU64704/00A patent/AU6470400A/en not_active Abandoned
- 2000-07-31 WO PCT/IT2000/000325 patent/WO2001010819A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-31 DE DE60013876T patent/DE60013876T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-13 US US09/804,270 patent/US6395923B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-11 US US10/119,954 patent/US6548693B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2003506429A (ja) | 2003-02-18 |
ES2226896T3 (es) | 2005-04-01 |
US20020119965A1 (en) | 2002-08-29 |
US6548693B2 (en) | 2003-04-15 |
CA2379047A1 (en) | 2001-02-15 |
US6395923B2 (en) | 2002-05-28 |
ITRM990508A1 (it) | 2001-02-05 |
ITRM990508A0 (it) | 1999-08-05 |
KR100772205B1 (ko) | 2007-11-01 |
PT1224161E (pt) | 2005-01-31 |
US20010011074A1 (en) | 2001-08-02 |
DE60013876D1 (de) | 2004-10-21 |
PL358333A1 (en) | 2004-08-09 |
SK287134B6 (sk) | 2010-01-07 |
ATE276231T1 (de) | 2004-10-15 |
KR20020025213A (ko) | 2002-04-03 |
DK1224161T3 (da) | 2005-01-24 |
EP1224161B1 (en) | 2004-09-15 |
WO2001010819A1 (en) | 2001-02-15 |
HUP0203034A2 (hu) | 2003-02-28 |
EP1224161A1 (en) | 2002-07-24 |
SK1752002A3 (en) | 2002-06-04 |
DE60013876T2 (de) | 2005-09-29 |
AU6470400A (en) | 2001-03-05 |
HUP0203034A3 (en) | 2003-11-28 |
IT1306184B1 (it) | 2001-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2004260779B2 (en) | Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis | |
LV12766B (en) | L-DOFA ESTERS COMPOSITION | |
FR2696740A1 (fr) | Dérivés prodrogués de la diméthylbiguanide et applications comme médicaments. | |
JP5552169B2 (ja) | 4−[エチル(ジメチル)アンモニオ]ブタノアートの、心血管疾患の治療における利用方法 | |
JP2008526835A (ja) | シブトラミンのスルホン酸塩 | |
CZ20025A3 (cs) | Nitriloxyderiváty(R) a (S)- karnitinu | |
WO2010000793A1 (fr) | Dérives ferroceniques a activite anticancereuse | |
JP5997762B2 (ja) | 心血管疾患の治療における3−カルボキシ−n−エチル−n,n−ジメチルプロパン−1−アミニウム塩の使用 | |
US6365611B1 (en) | Pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same | |
WO1995004058A1 (fr) | Sel de codeine de l'acide 2-(3-benzoylphenyl)propionique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant | |
JP3186167B2 (ja) | アセチルサリチロイル−l−カルニチンおよびその製造方法 | |
EP0226475A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la diphénoxyethylamine, leur procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
EP2702037A1 (en) | 4-[(haloalkyl)(dimethyl)ammonio]butanoates and use thereof in the treatment of cardiovascular disease | |
FR2504925A1 (en) | N-2-amino 3-alkoxy or phenoxy-propyl urea and thiourea derivs. - are cardiovascular agents esp. used to treat arrhythmia | |
CZ9904380A3 (cs) | Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté | |
NZ616467B2 (en) | Use of 3-carboxy-n-ethyl-n,n-dimethylpropan-1-aminium salts in the treatment of cardiovascular disease |