CZ20022709A3 - Způsob přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny - Google Patents
Způsob přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022709A3 CZ20022709A3 CZ20022709A CZ20022709A CZ20022709A3 CZ 20022709 A3 CZ20022709 A3 CZ 20022709A3 CZ 20022709 A CZ20022709 A CZ 20022709A CZ 20022709 A CZ20022709 A CZ 20022709A CZ 20022709 A3 CZ20022709 A3 CZ 20022709A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- amount
- phenylalanine
- equivalents
- phenylpropionic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy (R)-2-brom-3-fenyl-propionové kyseliny z výchozího D-fenylalaninu, dusitanu sodného a sloučeniny bromu ve vodném roztoku.
Dosavadní stav techniky
Tento postup je známý z publikované mezinárodní patentové přihlášky VO-A-99/42431.
Nevýhoda tohoto známého postupu spočívá v tom, že uvedenou reakci je nutno provádět při nízké teplotě.
Podstata vynálezu
Cílem předmětného vynálezu je odstranit výše uvedený nedostatek.
Tohoto čile je podle předmětného vynálezu dosaženo tak, že se uvedená reakce provádí v přítomnosti soli bromu. Při provádění postupu podle předmětného vynálezu se kromě j iného dosáhne toho, že se tvoří menší množství vedlejších produktů a dosáhne se vyššího výtěžku.
Tato (R)-2-brom-3-fenylpropionová kyselina je vhodným meziproduktem pro přípravu farmaceutických prostředků, například pro přípravu ACE inhibitorů, jako je například Omapatrilat (který je známý pod obchodním označením Vanlev), nebo pro přípravu jiných podobných farmaceutických prostředků.
Postup podle předmětného vynálezu se provádí v přítomnosti HBr a bromidové soli. Jako příklad vhodných bromidových solí, které je možno použít pro tento účel, je možno uvést soli HBr s kovy alkalických kovů a s kovy alkalických zemin, jako je například bromid sodný, bromid draselný nebo bromid vápenatý. Zpravidla se při tomto postupu použije více než ekvivalentního množství Br“ (HBr a bromidové soli), ve výhodném provedení podle vynálezu 3 až 10 ekvivalentů, zejména více než 4 až 8 ekvivalentů Br-, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu. V principu je možno použít větších množství Br, ale tato skutečnost neznamená nějakou významnou výhodu. Množství bromidové soli závisí na požadovaném přebytku Br a ve výhodném provedení se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 7 ekvivalentů, zejména v rozmezí od 1,5 do 3 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu.
Podle zejména výhodného provedení se přinejmenším část bromidové soli tvoří in šitu z HBr a bazické sloučeniny.
Jako příklad vhodných bazických sloučenin je možno, které je možno použít k tomuto účelu, je možno uvést hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů. Ve výhodném provedeni se jako bazických sloučenin používá hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného.
Množství bazické sloučeniny, které je třeba použít v tomto procesu, závisí na požadovaném přebytku Br“ a požadovaném množství bromidové soli, přičemž ve výhodném provedení toto množství leží v rozmezí od 0,5 do 7 ekvivalentů, podle zejména výhodného provedení v rozmezí od 1,5 do 3 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství • · • * 0 • ·· • 0
D-fenylalanlnu.
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že tento postup je možno provést při vyšších teplotách, než jsou teploty popisované v publikacích podle dosavadního stavu techniky. Při vyšších teplotách je zapotřebí méně energie. Kromě toho je možno tuto reakci podle vynálezu provést při vyšší koncentraci. Konverze D-fenylalaninu na (R)-2-brom-3-fenylpropionovou kyselinu se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 do 30 °C, například při teplotě v rozmezí od -10 do 20 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od -5 do 20 °C, například při teplotě v rozmezí od -5 do 10 °C.
Množství dusitanu sodného, které se používá při tomto postupu, se pohybuje v rozmezí od 0,8 do 2 ekvivalentů, zejména v rozmezí od 1 do 1,6 ekvivalentu dusitanu sodného, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu.
Postup podle předmětného vynálezu se ve výhodném provedení provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, například uhlovodíku, ve výhodném provedení v přítomnosti (halogenovaného) aromatického uhlovodíku. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako organického rozpouštědla použije xylenu nebo toluenu.
Takto získanou (R)-2-brom-3-fenylpropionovou kyselinu je možno v následující fázi, případně bez oddělování meziproduktu, převést známým způsobem na (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionovou kyseliny, přičemž při tomto postupu se použije thiooctová kyselina v přítomnosti uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného,
4 ·
94
·· ·· • 4 4
4 94
4 4 uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu draselného, nebo se použije soli thiooctové kyseliny s alkalickým kovem. Ovšem ve výhodném provedení se tato reakce provádí za použití organické bazické sloučeniny místo uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu. Jako vhodné příklady těchto bazických sloučenin je možno uvést alkylaminy, zejména trialkylaminy, heterocyklické aminy, zejména pyridiny, a (alkyl)aniliny. Ve výhodném provedení podle vynálezu se použije triethylamin. Důvod pro tuto skutečnost spočívá v tom, že bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že se tímto způsobem významně sníží množství vytvořeného vedlejšího produktu, takže se dosáhne vyšší účinnosti.
Při přípravě (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny za použití (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny se organická báze výhodně dávkuje do směsi (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny a thiooctové kyseliny. V principu je ale možno použít jiného pořadí dávkováni.
Teplota, při které se tato reakce provádí se ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od -10 do +30 °C, zejména v rozmezí od -5 do +10 °C.
Množství thiooctové kyseliny, které je určeno k přidávání, se výhodně pohybuje v rozmezí od 0,8 do 2 ekvivalentů, zejména v rozmezí od 0,9 do 1,6 ekvivalentu, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu, nebo se toto množství pohybuje v rozmezí od 1 do 2 ekvivalentů, zejména v rozmezí od 1,1 do 1,7 ekvivalentu, vztaženo na celkové množství (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny.
Množství přidávané organické bazické sloučeniny se výhodně pohybuje v rozmezí od 0,8 do 2 ekvivalentů, zejména φφ ··
♦ φ * φ φφ φ φ φ φ φ φ φ
φφφφ v rozmezí od 1 do 1,8 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu, nebo v rozmezí od 1 do 2 ekvivalentů, zejména v rozmezí od 1,2 do 1,8 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny.
Po provedení této reakce se organická bazická sloučenina a přebytek thiooctové kyseliny odstraní, například extrakcí při pH v rozmezí od 0 do 4.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle předmětného vynálezu bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní, přičemž nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Postup přípravy R-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny.
Při tomto postupu bylo použito jednolitrového skleněného reaktoru s dvojitou stěnou, napojeného na přívod chladícího média, přičemž do tohoto reaktoru bylo vloženo 46,0 mililitrů vody.
Potom bylo přidáno 275,5 gramu HBr o koncentraci 48%. Plášť reaktoru byl chlazen a nastartováno bylo míchání.
V následné fázi bylo pomalu přidáváno 67,7 gramu hydroxidu draselného o koncentraci 45%.
Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu v rozmezí od 30 do 40 °C.
φφ ΦΦ » ♦ φ Φ φ φφφ • φ Φ · » φ φ Φ φφ φφ
ΦΦ ΦΦ
Φ · Φ 1 φ φ ΦΦ
Φ Φ Φ i φ φ Φ 4 φφ Φ·
ΦΦ φ* • φ * · φ φ · φ φ · · φφφ
Potom bylo do této reakční směsi přidáno 45,0 gramů D-fenylalaninu. V následné fázi bylo přidáno do této reakční směsi 213 mililitrů toluenu. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 3 °C.
Do této reakční směsi bylo potom dávkováno během intervalu 6 hodin 95,5 gramu 30%-ního roztoku dusitanu sodného NaNC^ ve vodě. Teplota byla udržována na 5 °C. Po provedení reakce bylo v míchání pokračováno po dobu 3 hodin při teplotě 3 °C.
Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 20 °C. Míchání bylo zastaveno a vodná fáze byla oddělena.
Potom byla toluenová fáze dodatečně extrahována dvakrát 95 mililitry vody.
Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 70 °C a za pomoci vakuového čerpadla byla potom evakuována na tlak 100 mbar (10 kPa). Za použití Dean-Starkova přístroje byla potom oddestilovávána voda tak dlouho, dokud toluenová fáze byla zbavena vody.
Výtěžek : 84,0% (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny v toluenovém roztoku, vztaženo na D-fenylalanin.
Postup přípravy S-acetylthíofenylpropionové kyseliny
Toluenový roztok (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny, připravený ze 45,0 gramů D-fenylalaninu byl ochlazen na teplotu 0 °C. V následující fázi bylo přidáno 27,0 gramu thiooctové kyseliny.
A A « A
Ί
A A ΑΑ • A A
A A A A
A* A A
V intervalu 6 hodin bylo nadávkováno do této reakční směsi 38,5 gramu triethylaminu při teplotě 0 °C.
Potom byla tato reakční směs zahřáta na teplotu 10 °C. Mícháni této reakční směsi bylo potom prováděno tak dlouho, dokud nebyla konverze úplná, což bylo sledováno metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie).
Potom bylo do této reakční směsi přidáno 95 mililitrů vody a tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 20 °C.
Za pomoci 32%-ní kyseliny chlorovodíkové byla potom hodnota pH této reakční směsi upravena na 3,4. Míchání bylo zastaveno a voda byla odstraněna.
V následující fázi byla tato reakční směs promyta 95 mililitry roztoku thiosulfátu sodného (koncentrace 5%).
Za pomoci 32%-ní kyseliny chlorovodíkové byla potom hodnota pH této reakční směsi upravena na 0,75.
V následující fázi byla vodná fáze odstraněna a toluenová fáze byla znovu extrahována 95 mililitry vody.
Za pomoci Dean-Stárková zařízení byla oddestilovávána azeotropickým způsobem voda při teplotě 60 °C a tlaku 100 mbar (10 kPa) tak dlouho, dokud nebyla toluenová fáze zbaveny vody.
Tato toluenová fáze byla potom zahříváním zmenšena na objem 150 mililitrů, načež byla zfiltrována při teplotě přibližně 40 °C.
♦ ···
Při této teplotě 40 °C bylo potom přidáno 360 mililitrů speciálního lihu s bodem varu 80-110, načež následovalo ochlazeni na teplotu 0 °C.
Výtěžek : 410 gramů, což je 67,1% vztaženo na D-fenylalanin.
Příklad 2
Postup přípravy R-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny
Tato reakce byla provedena v jednolitrovém skleněném reaktoru s dvojitou stěnou napojeným na přívod chladícího média a opatřeným turbinovou lopatkou.
Do tohoto reaktoru bylo potom přidáno 72,0 gramů D-fenylalaninu. Potom bylo přidáno 442 gramů 48% HBr. Dále bylo započato s chlazením pláště a nastartováno bylo míchání. Potom bylo postupně přidáno 113 gramů 45% hydroxidu draselného.
Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu °C.
V následující fázi bylo potom přidáno do této reakční směsi 330 mililitrů toluenu.
V intervalu 5 hodin bylo potom do této reakční směsi přidáno 90,56 mililitrů dusitanu sodného a roztok dusitanu sodného ve vodě o koncentraci 34,7% hmotnostních (39,09 gramu). Tato reakční směs byla potom udržována na vnitřní teplotě 20 ”C. Potom bylo míchání reakční směsi prováděno po dobu 1 hodiny při teplotě 20 °C.
Míchání bylo potom zastaveno a vodná fáze byla • ·
0 0
0 0 0 »0 0·
0 0 0
0· ·
0·
00 0 « 0 ·
0 ·
0 ♦
0 0
0000 oddělena.
Toluenová fáze byla extrahována dvakrát 160 mililitry vody.
Potom byla tato reakční směs zahřáta na teplotu 70 °C a pomocí vakuového čerpadla bylo vytvořeno vakuum 100 mbar (10 kPa). Voda byla postupně odstraňována oddestilováním za použití Dean Stárková zařízení tak dlouho, dokud nebyla toluenová fáze zbavena vody. Tato toluenová fáze byla zkoncentrována odpařováním při teplotě 50 °C a 50 mbar (5 kPa), přičemž bylo získáno 94,2 gramu krystalizovaného olej e.
Obsah R-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny byl 89,1% hmotnostních, což odpovídá 84,1 mol.% R-2-brom-3-fenyl-propionové kyseliny vzhledem k D-fenylalaninu.
fy Ojoop ·· 99 ’
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY • 9 9«9 · 9 9 • 9 99 «*Β&» wto;§ ríi@í '’ '1. Způsob přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny z výchozího D-fenylalaninu, dusitanu sodného a HBr ve vodném roztoku, vyznačující se tím, že se tato reakce provádí v přítomnosti bromidové soli při teplotě v rozmezí od -10 do 30 °C.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že celkové množství HBr plus bromidové soli se pohybuje v rozmezí od 3 do 10 ekvivalentů, vztaženo na množství D-fenylalaninu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že množství HBr plus bromidové soli se pohybuje v rozmezí od 4 do 8 ekvivalentů, vztaženo na množství D-fenylalaninu.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že množství bromidové soli se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 7 ekvivalentů, vztaženo na množství D-fenylalaninu.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že přinejmenším část bromidové soli se tvoří in šitu z HBr a bazické sloučeniny.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako bazické sloučeniny se použije hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že jako bazické sloučeniny se použije hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného.flfl • fl flfl • flfl · • · fl* • flfl · • · · · • fl flfl • fl flfl • flfl · • flfl* • · · · flfl flfl flfl • fl • · • flflfl
- 8. Způsob podle některého z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že celkové množství použité bazické sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 0,5 ekvivalentu do 7 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu.
- 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že teplota se pohybuje v rozmezí od -5 °C do +20 °C.
- 10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že množství dusitanu sodného se pohybuje v rozmezí od 1 do 1,4 ekvivalentu dusitanu sodného vztaženo na množství D-fenylalaninu.
- 11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti organického rozpouštědla.
- 12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že jako organického rozpouštědla se použije toluenu nebo xylenu.
- 13. Způsob podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že získaná (R)-2-brom-3-fenyl-propionová kyselina se v následující fázi převede na (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionovou kyseliny za použití thiooctové kyseliny a organického bazického činidla.
- 14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako organické bazické sloučeniny se použije alkylaminu, heterocyklického aminu nebo (alkyl)anilinu.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako organické bazické sloučeniny se použije triethylaminu.It ·· • · · • · ·· ·» ·· w*9 9 9 · ··«· ····♦·♦· f · · · 9 · 9 9 9 9 9 ·· >· ·* 99 99 9999
- 16. Způsob podle některého z nároků 13 až 15, vyznačující setím, že bazická sloučenina se dávkuje do směsi (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny a thiooctové kyseliny při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 °C do +30 °C.
- 17. Způsob podle některého z nároků 13 až 16, vyznačující se tím, že získaná (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionová kyselina se převede na farmaceutický produkt, zejména na ACE inhibitor, například Omapatrilat.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL1014353A NL1014353C2 (nl) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Werkwijze voor de bereiding van (R) -2-broom-3-fenylpropaanzuur. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022709A3 true CZ20022709A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=19770797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022709A CZ20022709A3 (cs) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Způsob přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030125575A1 (cs) |
EP (1) | EP1272452A2 (cs) |
JP (1) | JP2003522746A (cs) |
CN (1) | CN1416414A (cs) |
AU (1) | AU2001237791A1 (cs) |
CA (1) | CA2399515A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20022709A3 (cs) |
HU (1) | HUP0204450A2 (cs) |
NL (1) | NL1014353C2 (cs) |
WO (1) | WO2001058837A2 (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10212198A1 (de) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Aventis Pharma Gmbh | Ethan-1-diaminium-bis(2R)-2-brom-3-phenylpropanoat), Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
IT1298268B1 (it) * | 1998-02-18 | 1999-12-20 | Zambon Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-2-bromo-3-fenil- propionico |
PT1080104E (pt) * | 1998-04-23 | 2005-06-30 | Novartis Ag | Certos tiois heteroarilo substituidos inibidores da enzima conversora da endotelina |
-
2000
- 2000-02-11 NL NL1014353A patent/NL1014353C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-02 JP JP2001558390A patent/JP2003522746A/ja active Pending
- 2001-02-02 HU HU0204450A patent/HUP0204450A2/hu unknown
- 2001-02-02 AU AU2001237791A patent/AU2001237791A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 CA CA002399515A patent/CA2399515A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 EP EP01910211A patent/EP1272452A2/en not_active Withdrawn
- 2001-02-02 WO PCT/NL2001/000079 patent/WO2001058837A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 CN CN01804766A patent/CN1416414A/zh active Pending
- 2001-02-02 US US10/203,694 patent/US20030125575A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 CZ CZ20022709A patent/CZ20022709A3/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2003522746A (ja) | 2003-07-29 |
CN1416414A (zh) | 2003-05-07 |
NL1014353C2 (nl) | 2001-08-15 |
US20030125575A1 (en) | 2003-07-03 |
CA2399515A1 (en) | 2001-08-16 |
AU2001237791A1 (en) | 2001-08-20 |
WO2001058837A2 (en) | 2001-08-16 |
EP1272452A2 (en) | 2003-01-08 |
WO2001058837A3 (en) | 2002-02-28 |
HUP0204450A2 (hu) | 2003-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20170029501A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
WO2009055278A1 (en) | Improved process for the manufacture of r-(+)-2-(4-(4-cyano-2-fluorophenoxy)phenoxy)propionic acid esters | |
EA026617B1 (ru) | Способ получения сложных эфиров (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты | |
US20060258877A1 (en) | Process for the preparation of (E)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N, N-diethyl-2-propenamide (entacapone) | |
CZ20022709A3 (cs) | Způsob přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny | |
JP5647790B2 (ja) | N−カルバモイル−tert−ロイシンの製造法 | |
EP2551265A1 (en) | Novel process for the preparation of 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone, an intermediate of etoricoxib. | |
CZ20022710A3 (cs) | Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny | |
CZ2006773A3 (cs) | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
ES2716748T3 (es) | Procedimientos de preparación de compuestos, tales como 3-arilbutanales, útiles en la síntesis de medetomidina | |
CA2722818C (en) | Preparation of 1,7´-dimethyl-2´-propyl-2,5´-bi-1h-benzimidazole | |
US7345206B2 (en) | Process for the dimerisation of alkyl glyoxals | |
RU2326862C2 (ru) | Способ получения о-замещенных гидроксиламиновых соединений | |
HU181708B (en) | Process for producing treo-bracket-p-nitrophenyl-bracket closed-serin and hydrochloric acid additional salt | |
CZ20032973A3 (en) | Chloromethylation of thiophene | |
US6509493B1 (en) | Method for producing atropic acid ethyl ester | |
CZ2004218A3 (en) | Process for preparing 4-chloro-N-(4,5-dihydro-1-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamine | |
US6608207B2 (en) | Process for producing substituted alkylamine derivative | |
JPH0461864B2 (cs) | ||
US11384061B2 (en) | Process for preparing esters of N-acylated amino acids with acid-labile keto protective group functions | |
US6348593B1 (en) | Process for preparing folic acid | |
WO2021024135A1 (en) | An improved process for preparation of methyl (2e)-2-(2-{[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-3-methoxyacrylate | |
JP2004143056A (ja) | 2−メルカプトイミダゾール類の製造方法 | |
JPH1077244A (ja) | アリール安息香酸の製造法 | |
CS226949B1 (cs) | Způsob výroby substituovaných 4-Iiydroxy-5-formyíaininapyriinidinů |