CZ20022710A3 - Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny - Google Patents
Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022710A3 CZ20022710A3 CZ20022710A CZ20022710A CZ20022710A3 CZ 20022710 A3 CZ20022710 A3 CZ 20022710A3 CZ 20022710 A CZ20022710 A CZ 20022710A CZ 20022710 A CZ20022710 A CZ 20022710A CZ 20022710 A3 CZ20022710 A3 CZ 20022710A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amount
- process according
- basic compound
- acid
- phenylalanine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy (S)- 2-acety1thio-3- fenylpropionové kyseliny, při kterém se (R)- 2-brom-3 -fenylpropionová kyselina kontaktuje s thiooctovou kyselinou a organickou bazickou sloučeninou.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známo, že podobné konverze se provádí za pomoci thiooctové kyseliny a uhličitanu nebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu nebo za použití soli thiooctové kyseliny s alkalickým kovem, viz například publikace M.C. Fournie-Zaluski a kol., Eur. J. Biochem., 139 (1984), 267, a patent Spojených států amerických č. 5,508,272, nebo za použití soli thiooctové kyseliny s alkalickým kovem, viz například publikace P.Coríc a kol., J. Med. Chem., 29, (1996), 1210 a zveřejněná mezinárodní patentová přihláška VO-A-99/42438.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že při takto prováděném postupu podle vynálezu se tvoří významně menší podíl vedlejších produktů a tímto způsobem se dosáhne vyšší efektivity.
Mezi vhodné příklady organických bazických sloučenin je možno zařadit alkylaminy, zejména trialky1aminy, heterocyklické aminy, zejména pyridiny, a (alkyl)aniliny. Ve dávkuje do směsi (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny a thiooctové kyseliny. Jiné dávkovači pořadí je v principu rovněž možné.
Teplota, při které se tato reakce provádí, se pohybuje ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od -5 °C do +10 °C.
Množství přidávané kyseliny thiooctové se pohybuje ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 0,8 do 2 ekvivalentů, zejména výhodně v rozmezí od 0,9 do 1,6 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu, nebo v rozmezí od 1 do 2 ekvivalentů, zejména v rozmezí od
1.1 do 1,7 ekvivalentu, vztaženo na celkové množství (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny.
Množství přidávané organické bazické látky se pohybuje ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 0,8 do 2 ekvivalentů, zejména výhodně v rozmezí od 1 do 1,8 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu, nebo v rozmezí od 1 do 2 ekvivalentů, zejména v rozmezí od
1.2 do 1,8 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny.
Po provedení reakce se organická bazická látka a přebytkový podíl thiooctové kyseliny odstraní, například extrakcí při hodnotě pH v rozmezí od 0 do 4, (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionová kyselina je vhodným meziproduktem pro přípravu farmaceutických prostředků, například pro přípravu ACE inhibitorů, jakým je například Omapatrilat (známý pod obchodním označením Vanlev), nebo podobných jiných farmaceutických prostředků.
• · ♦ * · • ··
Výchozí látku, (R) -2-brom-3-fenylpropionovou kyselinu, je možno připravit běžně známým způsobem z dosavadního stavu techniky z D-fenylalaninu za pomoci dusitanu sodného NaNT^ a sloučeniny bromu. Ve výhodném provedení se tato konverze provádí ovšem v přítomnosti HBr a bromidové soli. Takto získaná výsledná (R)-2-brom-3-fenylpropionová kyselina může být v případě potřeby použita bez jakéhokoliv isolování přímo pro konverzi na (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionovou kyselinu.
Mezi vhodné bromidové soli patří například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je například bromid sodný, bromid draselný nebo bromid vápenatý. Zpravidla se používá více než ekvivalentní podíl bromidu (HBr a bromidové soli), ve výhodném provedení toto množství odpovídá 3 až 10 ekvivalentům, zejména 4 až 8 ekvivalentům Br-, vztaženo na celkové množství
D-fenylalaninu. V principu je možné použití většího množství Br, ovšem toto provedení nepřináší žádnou zvláštní výhodu. Množství bromidové soli je závislé na požadovaném přebytku Br“, a pohybuje se v rozmezí od 0,5 do 7 ekvivalentů, zejména v rozmezí od 1,5 do 3 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu.
Ve zvláště výhodném provedení postupu podle vynálezu se alespoň část bromidové soli tvoří in šitu z HBr a bazické látky. Mezi vhodné bazické látky, které je možno použít pro tento účel, patří například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů. Ve výhodném provedení se jako bazické látky používají hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.
Množství použité bazické látky závisí na požadovaném přebytku Br- a požadovaném množství bromidové soli, přičemž toto množství se ve výhodném provedení podle vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,5 do 7 ekvivalentů, zejména v rozmezí od 1,5 do 3 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu.
Teplota, při které se provádí konverze D-fenylalaninu na (R)-2-brom-3-fenylpropionovou kyselinu, se pohybuje v rozmezí od -10 °C do 30 “C, například v rozmezí od -10 aC do 20 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od -5 °C do 20 °C, například v rozmezí od -5 °C do 10 ’C.
Množství používaného dusitanu sodného se pohybuje ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 0,8 do 2 ekvivalentů, zejména v rozmezí od 1 do 1,6 ekvivalentu dusitanu sodného vztaženo na celkové množství
D-fenylalaninu.
Postup přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny se provádí ve výhodném provedení podle vynálezu v přítomnosti organického rozpouštědla, jako je například uhlovodíkové rozpouštědlo, ve výhodném provedení (halogenovaný) aromatický uhlovodík. Jako organických rozpouštědel se používá ve výhodném provedení xylenu nebo toluenu.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle předmětného vynálezu bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní, přičemž nijak neomezuji rozsah tohoto vynálezu.
- 5 Příklad
Postup přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropžonové kyseliny.
Při tomto postupu bylo použito jednolitrového skleněného reaktoru s dvojitou stěnou, napojeného na chladič, přičemž do tohoto reaktoru bylo vloženo 46,0 mililitrů vody.
I
Potom bylo přidáno 275,5 gramu HBr o koncentraci 48%. Plášť reaktoru byl chlazen a nastartováno bylo míchání,
V následné fázi bylo pomalu přidáváno 67,7 gramu hydroxidu draselného o koncentraci 45%.
Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu v rozmezí od 30 do 40 °C.
Potom bylo do této reakční směsi přidáno 45,0 gramů D-fenylalaninu. V následné fázi bylo přidáno do této reakční směsi 213 mililitrů toluenu. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 3 °C.
Do této reakční směsi bylo potom dávkováno běhen intervalu 6 hodin 95,5 gramu 30%-ního roztoku dusitanu sodného NaN02 ve vodě. Teplota byla udržována na 5 °C, Po provedení reakce bylo v míchání pokračováno po dobu 3 hodin při teplotě 3 ’C.
Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 20 °C. Míchání bylo zastaveno a vodná fáze byla oddělena.
Potom byla toluenová fáze dodatečně extrahována dvakrát 95 mililitry vody.
*· ··» A A « A A A «
A·
Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 70 ’C a za pomoci vakuového čerpadla byla potom evakuována na tlak nižší než 100 mbar (10 kPa). Za použití Dean-Stárková přístroje byla potom oddestilovávána voda tak dlouho, dokud toluenová fáze byla zbavena vody.
Výtěžek : 84,0% (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny v toluenovém roztoku, vztaženo na D-fenylalanin,
Postup přípravy S-acetylthiofenylpropionové kyseliny
Toluenový roztok (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny, připravený ze 45,0 gramů D-fenylalaninu byl ochlazen na teplotu 0 °C. V následující fázi bylo přidáno 27,0 gramu thiooctové kyseliny.
V intervalu 6 hodin bylo nadávkováno do této reakční směsi 38,5 gramu triethylaminu při teplotě 0 °C.
Potom byla tato reakční směs zahřáta na teplotu 10 C. Míchání této reakční směsi bylo potom prováděno tak dlouho, dokud nebyla konverze úplná, což bylo sledováno metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie).
Potom bylo do této reakční směsi přidáno 95 mililitrů vody a tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 20 “C.
Za pomoci 32%-ní kyseliny chlorovodíkové byla potom hodnota pH této reakční směsi upravena na 3,4. Míchání bylo zastaveno a voda byla odstraněna.
0«
0 * ·0
0
0 ·♦
0 0 *
0 ·
0 · · ·
00·0
V následující fázi byla tato reakční směs promyta 95 mililitry roztoku thiosulfátu sodného (koncentrace 5%) .
Za pomoci 32%-ní kyseliny chlorovodíkové byla potom hodnota pH této reakční směsi upravena na 0,75.
V následující fázi byla vodná fáze odstraněna a toluenová fáze byla znovu extrahována 95 raililirry vody.
μ Za pomoci Dean-Starkova zařízení byla oddestilovávána azeotropickým způsobem voda při teplotě 60 °C a tlaku 100 mbar (10 kPa) tak dlouho, dokud nebyla toluenová fáze zbaveny vody.
Tato toluenová fáze byla potom zahříváním zmenšena na objem 150 mililitrů, načež byla zfiltrována při teplotě přibližně 40 ’C,
Při této teplotě 40 °C bylo potom přidáno 360 mililitru lihu s bodem varu 80-110, načež následovalo t ochlazení na teplotu 0 ’C.
i Výtěžek (po krystalizaci) : 410 gramů, což je 67,1% vztaženo na D-fenylalanin.
Claims (20)
1. Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenyl-propionové kyseliny, vyznačující se tím, že se (R)-2-brom-3-fenylpropionová kyselina uvádí do kontaktu s thiooctovou kyselinou a organickou bazickou sloučeninou.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako organické bazické sloučeniny použije alkylaminů, pyridinu nebo (alkyl)anilinu.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako organické bazické sloučeniny použije triethylaminu,
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se bazická sloučenina dávkuje do směsi (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny a thiooctové kyseliny při teplotě v rozmezí od -10 °C do +30 °C.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se teplota pohybuje v rozmezí od -5 °C do 10 °C.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se celkové množství použité kyseliny thiooctové pohybuje v rozmezí od 1 do 2 ekvivalentů, vztaženo na množství (R)-2-brom-fenylpropionové kyseliny.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se celkové množství použité organické bazické sloučeniny pohybuje v rozmezí od 1 do 2 ekvivalentů, vztaženo na množství (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny.
0 · «
0·< « ·
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tlm, že se nejdříve připraví (R)-2-brom-3-fenylpropionová kyselina z výchozího D-fenylalaninu, dusitanu sodného, HBr a bromidové soli, přičemž reakce probíhá ve vodném roztoku při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 °C do 30 °C.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že množství HBr plus bromidové soli se pohybuje v rozmezí od 3 do 10 ekvivalentů, vztaženo na množství D-fenylalaninu.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že množství HBr plus bromidové solí se pohybuje v rozmezí od 4 do 8 ekvivalentů, vztaženo na množství D-fenylalaninu.
11. Způsob podle některého z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že se množství bromidové soli pohybuje v rozmezí od 0,5 do 7 ekvivalentů, vztaženo na množství
D-fenylalaninu.
12. Způsob podle některého z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že přinejmenším část bromidové soli se tvoří in šitu z HBr a bazické sloučeniny.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako bazické sloučeniny se použije hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu.
14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že jako bazické sloučeniny se použije hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného.
15. Způsob podle některého z nároků 12 až 14, • 0
0 0
0 0
00«· v
• ·
0 « « * * • « 0 ·* ··0 «0 ·
0 0 0· • · · 1 • « *
0« 0« vyznačující se tím, že celkové množství použité bazické sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 0,5 ekvivalentu do 7 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu.
16. Způsob podle některého z nároků 8 až 15, vyznačující se tím, že teplota se pohybuje v rozmezí od -5 ’C do +20 C.
17. Způsob podle některého z nároků 8 až 16, vyznačující se tím, že množství dusitanu sodného se pohybuje v rozmezí od 1 do 1,4 ekvivalentu dusitanu sodného vztaženo na množství D-fenylalaninu.
18. Způsob podle některého z nároků 8 až 17, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti organického rozpouštědla.
19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že jako organického rozpouštědla se použije toluenu nebo xylenu.
20. Způsob podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že získaná (S)- 2-acetylthio-3 -fenylpropionová kyselina se převede na farmaceutický produkt, zejména na ACE inhibitor, například Omapatrilat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1014354A NL1014354C2 (nl) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Werkwijze voor de bereiding van (S) -2-acethylthio-3-fenylpropaanzuur. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022710A3 true CZ20022710A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=19770798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022710A CZ20022710A3 (cs) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030120102A1 (cs) |
| EP (1) | EP1272466A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003522756A (cs) |
| CN (1) | CN1425001A (cs) |
| AU (1) | AU2001237790A1 (cs) |
| CA (1) | CA2399788A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022710A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0204456A2 (cs) |
| NL (1) | NL1014354C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001058865A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE275129T1 (de) | 2000-03-30 | 2004-09-15 | Ajinomoto Kk | Verfahren zur herstellung von aromatischen acylthiocarbonsäurederivaten |
| DE10212198A1 (de) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Aventis Pharma Gmbh | Ethan-1-diaminium-bis(2R)-2-brom-3-phenylpropanoat), Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| IT1298267B1 (it) * | 1998-02-18 | 1999-12-20 | Zambon Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-2-acetiltio-3-fenil- propionico e dei suoi sali |
-
2000
- 2000-02-11 NL NL1014354A patent/NL1014354C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-02 US US10/203,698 patent/US20030120102A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 AU AU2001237790A patent/AU2001237790A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 CA CA002399788A patent/CA2399788A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 CN CN01804780.7A patent/CN1425001A/zh active Pending
- 2001-02-02 WO PCT/NL2001/000078 patent/WO2001058865A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 CZ CZ20022710A patent/CZ20022710A3/cs unknown
- 2001-02-02 JP JP2001558416A patent/JP2003522756A/ja active Pending
- 2001-02-02 EP EP01910210A patent/EP1272466A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-02 HU HU0204456A patent/HUP0204456A2/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0204456A2 (hu) | 2003-04-28 |
| EP1272466A1 (en) | 2003-01-08 |
| JP2003522756A (ja) | 2003-07-29 |
| WO2001058865A1 (en) | 2001-08-16 |
| NL1014354C2 (nl) | 2001-08-14 |
| AU2001237790A1 (en) | 2001-08-20 |
| US20030120102A1 (en) | 2003-06-26 |
| CA2399788A1 (en) | 2001-08-16 |
| CN1425001A (zh) | 2003-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2590943B1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| KR20170029501A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| NO177637B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et bifenylderivat | |
| EA026617B1 (ru) | Способ получения сложных эфиров (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты | |
| CZ20022710A3 (cs) | Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny | |
| JP5647790B2 (ja) | Ｎ−カルバモイル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| CZ20022709A3 (cs) | Způsob přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny | |
| RU2326862C2 (ru) | Способ получения о-замещенных гидроксиламиновых соединений | |
| JP2017510593A (ja) | レボチロキシンおよびレボチロキシンの塩の調製方法 | |
| US20040210053A1 (en) | Process for preparing hexahydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives | |
| US6509493B1 (en) | Method for producing atropic acid ethyl ester | |
| HU229240B1 (en) | Method for production of alpha,alpha-dimethylphenyl acetic acid from alpha,alpha-dimethyl benzyl cyanide | |
| CZ2000452A3 (cs) | Způsob výroby esterů kyseliny kyanoctové | |
| US6348593B1 (en) | Process for preparing folic acid | |
| RU2284999C1 (ru) | Способ получения 2-циан-6-метоксибензтиазола | |
| JP2004143056A (ja) | ２−メルカプトイミダゾール類の製造方法 | |
| US6355836B1 (en) | Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid | |
| US6667422B2 (en) | Process for the preparation of α-haloketones | |
| WO2001040158A1 (en) | Process for the preparation of ethers deriving from hydroxybenzoic acids | |
| SU420629A1 (ru) | Способ получения n-(|3-aлкилтио)- -этилтриазолов | |
| WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| WO2018055640A1 (en) | Process for the preparation of haloalkyl derivatives of nicotinic acid | |
| AU2018273904A1 (en) | Pyrazole amine reactive crystallization | |
| US7268234B2 (en) | Method for sulfonation of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid | |
| KR810000198B1 (ko) | 티크리나펜((ticrynafen))의 제조방법 |