CZ20022710A3 - Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny - Google Patents
Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022710A3 CZ20022710A3 CZ20022710A CZ20022710A CZ20022710A3 CZ 20022710 A3 CZ20022710 A3 CZ 20022710A3 CZ 20022710 A CZ20022710 A CZ 20022710A CZ 20022710 A CZ20022710 A CZ 20022710A CZ 20022710 A3 CZ20022710 A3 CZ 20022710A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amount
- process according
- basic compound
- acid
- phenylalanine
- Prior art date
Links
- UOVSNFYJYANSNI-JTQLQIEISA-N (2s)-2-acetylsulfanyl-3-phenylpropanoic acid Chemical class CC(=O)S[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UOVSNFYJYANSNI-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 claims abstract description 18
- WDRSCFNERFONKU-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-bromo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](Br)CC1=CC=CC=C1 WDRSCFNERFONKU-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 16
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HAZQYHDLSHWBEF-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(2-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1Br HAZQYHDLSHWBEF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WBYSXQRVISPGTL-DDWIOCJRSA-N (2r)-2-bromo-3-phenylpropanoic acid;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@H](Br)CC1=CC=CC=C1 WBYSXQRVISPGTL-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPBDWDNHMDLSFG-UHFFFAOYSA-N CC(C([O-])=O)C1=CC=C[S+]1C(C)=O Chemical compound CC(C([O-])=O)C1=CC=C[S+]1C(C)=O FPBDWDNHMDLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-SECBINFHSA-N methyl (2r)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy (S)- 2-acety1thio-3- fenylpropionové kyseliny, při kterém se (R)- 2-brom-3 -fenylpropionová kyselina kontaktuje s thiooctovou kyselinou a organickou bazickou sloučeninou.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známo, že podobné konverze se provádí za pomoci thiooctové kyseliny a uhličitanu nebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu nebo za použití soli thiooctové kyseliny s alkalickým kovem, viz například publikace M.C. Fournie-Zaluski a kol., Eur. J. Biochem., 139 (1984), 267, a patent Spojených států amerických č. 5,508,272, nebo za použití soli thiooctové kyseliny s alkalickým kovem, viz například publikace P.Coríc a kol., J. Med. Chem., 29, (1996), 1210 a zveřejněná mezinárodní patentová přihláška VO-A-99/42438.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že při takto prováděném postupu podle vynálezu se tvoří významně menší podíl vedlejších produktů a tímto způsobem se dosáhne vyšší efektivity.
Mezi vhodné příklady organických bazických sloučenin je možno zařadit alkylaminy, zejména trialky1aminy, heterocyklické aminy, zejména pyridiny, a (alkyl)aniliny. Ve dávkuje do směsi (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny a thiooctové kyseliny. Jiné dávkovači pořadí je v principu rovněž možné.
Teplota, při které se tato reakce provádí, se pohybuje ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od -5 °C do +10 °C.
Množství přidávané kyseliny thiooctové se pohybuje ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 0,8 do 2 ekvivalentů, zejména výhodně v rozmezí od 0,9 do 1,6 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu, nebo v rozmezí od 1 do 2 ekvivalentů, zejména v rozmezí od
1.1 do 1,7 ekvivalentu, vztaženo na celkové množství (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny.
Množství přidávané organické bazické látky se pohybuje ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 0,8 do 2 ekvivalentů, zejména výhodně v rozmezí od 1 do 1,8 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu, nebo v rozmezí od 1 do 2 ekvivalentů, zejména v rozmezí od
1.2 do 1,8 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny.
Po provedení reakce se organická bazická látka a přebytkový podíl thiooctové kyseliny odstraní, například extrakcí při hodnotě pH v rozmezí od 0 do 4, (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionová kyselina je vhodným meziproduktem pro přípravu farmaceutických prostředků, například pro přípravu ACE inhibitorů, jakým je například Omapatrilat (známý pod obchodním označením Vanlev), nebo podobných jiných farmaceutických prostředků.
• · ♦ * · • ··
Výchozí látku, (R) -2-brom-3-fenylpropionovou kyselinu, je možno připravit běžně známým způsobem z dosavadního stavu techniky z D-fenylalaninu za pomoci dusitanu sodného NaNT^ a sloučeniny bromu. Ve výhodném provedení se tato konverze provádí ovšem v přítomnosti HBr a bromidové soli. Takto získaná výsledná (R)-2-brom-3-fenylpropionová kyselina může být v případě potřeby použita bez jakéhokoliv isolování přímo pro konverzi na (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionovou kyselinu.
Mezi vhodné bromidové soli patří například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je například bromid sodný, bromid draselný nebo bromid vápenatý. Zpravidla se používá více než ekvivalentní podíl bromidu (HBr a bromidové soli), ve výhodném provedení toto množství odpovídá 3 až 10 ekvivalentům, zejména 4 až 8 ekvivalentům Br-, vztaženo na celkové množství
D-fenylalaninu. V principu je možné použití většího množství Br, ovšem toto provedení nepřináší žádnou zvláštní výhodu. Množství bromidové soli je závislé na požadovaném přebytku Br“, a pohybuje se v rozmezí od 0,5 do 7 ekvivalentů, zejména v rozmezí od 1,5 do 3 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu.
Ve zvláště výhodném provedení postupu podle vynálezu se alespoň část bromidové soli tvoří in šitu z HBr a bazické látky. Mezi vhodné bazické látky, které je možno použít pro tento účel, patří například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů. Ve výhodném provedení se jako bazické látky používají hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.
Množství použité bazické látky závisí na požadovaném přebytku Br- a požadovaném množství bromidové soli, přičemž toto množství se ve výhodném provedení podle vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,5 do 7 ekvivalentů, zejména v rozmezí od 1,5 do 3 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu.
Teplota, při které se provádí konverze D-fenylalaninu na (R)-2-brom-3-fenylpropionovou kyselinu, se pohybuje v rozmezí od -10 °C do 30 “C, například v rozmezí od -10 aC do 20 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od -5 °C do 20 °C, například v rozmezí od -5 °C do 10 ’C.
Množství používaného dusitanu sodného se pohybuje ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 0,8 do 2 ekvivalentů, zejména v rozmezí od 1 do 1,6 ekvivalentu dusitanu sodného vztaženo na celkové množství
D-fenylalaninu.
Postup přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny se provádí ve výhodném provedení podle vynálezu v přítomnosti organického rozpouštědla, jako je například uhlovodíkové rozpouštědlo, ve výhodném provedení (halogenovaný) aromatický uhlovodík. Jako organických rozpouštědel se používá ve výhodném provedení xylenu nebo toluenu.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle předmětného vynálezu bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní, přičemž nijak neomezuji rozsah tohoto vynálezu.
- 5 Příklad
Postup přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropžonové kyseliny.
Při tomto postupu bylo použito jednolitrového skleněného reaktoru s dvojitou stěnou, napojeného na chladič, přičemž do tohoto reaktoru bylo vloženo 46,0 mililitrů vody.
I
Potom bylo přidáno 275,5 gramu HBr o koncentraci 48%. Plášť reaktoru byl chlazen a nastartováno bylo míchání,
V následné fázi bylo pomalu přidáváno 67,7 gramu hydroxidu draselného o koncentraci 45%.
Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu v rozmezí od 30 do 40 °C.
Potom bylo do této reakční směsi přidáno 45,0 gramů D-fenylalaninu. V následné fázi bylo přidáno do této reakční směsi 213 mililitrů toluenu. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 3 °C.
Do této reakční směsi bylo potom dávkováno běhen intervalu 6 hodin 95,5 gramu 30%-ního roztoku dusitanu sodného NaN02 ve vodě. Teplota byla udržována na 5 °C, Po provedení reakce bylo v míchání pokračováno po dobu 3 hodin při teplotě 3 ’C.
Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 20 °C. Míchání bylo zastaveno a vodná fáze byla oddělena.
Potom byla toluenová fáze dodatečně extrahována dvakrát 95 mililitry vody.
*· ··» A A « A A A «
A·
Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 70 ’C a za pomoci vakuového čerpadla byla potom evakuována na tlak nižší než 100 mbar (10 kPa). Za použití Dean-Stárková přístroje byla potom oddestilovávána voda tak dlouho, dokud toluenová fáze byla zbavena vody.
Výtěžek : 84,0% (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny v toluenovém roztoku, vztaženo na D-fenylalanin,
Postup přípravy S-acetylthiofenylpropionové kyseliny
Toluenový roztok (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny, připravený ze 45,0 gramů D-fenylalaninu byl ochlazen na teplotu 0 °C. V následující fázi bylo přidáno 27,0 gramu thiooctové kyseliny.
V intervalu 6 hodin bylo nadávkováno do této reakční směsi 38,5 gramu triethylaminu při teplotě 0 °C.
Potom byla tato reakční směs zahřáta na teplotu 10 C. Míchání této reakční směsi bylo potom prováděno tak dlouho, dokud nebyla konverze úplná, což bylo sledováno metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie).
Potom bylo do této reakční směsi přidáno 95 mililitrů vody a tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 20 “C.
Za pomoci 32%-ní kyseliny chlorovodíkové byla potom hodnota pH této reakční směsi upravena na 3,4. Míchání bylo zastaveno a voda byla odstraněna.
0«
0 * ·0
0
0 ·♦
0 0 *
0 ·
0 · · ·
00·0
V následující fázi byla tato reakční směs promyta 95 mililitry roztoku thiosulfátu sodného (koncentrace 5%) .
Za pomoci 32%-ní kyseliny chlorovodíkové byla potom hodnota pH této reakční směsi upravena na 0,75.
V následující fázi byla vodná fáze odstraněna a toluenová fáze byla znovu extrahována 95 raililirry vody.
μ Za pomoci Dean-Starkova zařízení byla oddestilovávána azeotropickým způsobem voda při teplotě 60 °C a tlaku 100 mbar (10 kPa) tak dlouho, dokud nebyla toluenová fáze zbaveny vody.
Tato toluenová fáze byla potom zahříváním zmenšena na objem 150 mililitrů, načež byla zfiltrována při teplotě přibližně 40 ’C,
Při této teplotě 40 °C bylo potom přidáno 360 mililitru lihu s bodem varu 80-110, načež následovalo t ochlazení na teplotu 0 ’C.
i Výtěžek (po krystalizaci) : 410 gramů, což je 67,1% vztaženo na D-fenylalanin.
Claims (20)
1. Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenyl-propionové kyseliny, vyznačující se tím, že se (R)-2-brom-3-fenylpropionová kyselina uvádí do kontaktu s thiooctovou kyselinou a organickou bazickou sloučeninou.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako organické bazické sloučeniny použije alkylaminů, pyridinu nebo (alkyl)anilinu.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako organické bazické sloučeniny použije triethylaminu,
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se bazická sloučenina dávkuje do směsi (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny a thiooctové kyseliny při teplotě v rozmezí od -10 °C do +30 °C.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se teplota pohybuje v rozmezí od -5 °C do 10 °C.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se celkové množství použité kyseliny thiooctové pohybuje v rozmezí od 1 do 2 ekvivalentů, vztaženo na množství (R)-2-brom-fenylpropionové kyseliny.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se celkové množství použité organické bazické sloučeniny pohybuje v rozmezí od 1 do 2 ekvivalentů, vztaženo na množství (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny.
0 · «
0·< « ·
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tlm, že se nejdříve připraví (R)-2-brom-3-fenylpropionová kyselina z výchozího D-fenylalaninu, dusitanu sodného, HBr a bromidové soli, přičemž reakce probíhá ve vodném roztoku při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 °C do 30 °C.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že množství HBr plus bromidové soli se pohybuje v rozmezí od 3 do 10 ekvivalentů, vztaženo na množství D-fenylalaninu.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že množství HBr plus bromidové solí se pohybuje v rozmezí od 4 do 8 ekvivalentů, vztaženo na množství D-fenylalaninu.
11. Způsob podle některého z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že se množství bromidové soli pohybuje v rozmezí od 0,5 do 7 ekvivalentů, vztaženo na množství
D-fenylalaninu.
12. Způsob podle některého z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že přinejmenším část bromidové soli se tvoří in šitu z HBr a bazické sloučeniny.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako bazické sloučeniny se použije hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu.
14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že jako bazické sloučeniny se použije hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného.
15. Způsob podle některého z nároků 12 až 14, • 0
0 0
0 0
00«· v
• ·
0 « « * * • « 0 ·* ··0 «0 ·
0 0 0· • · · 1 • « *
0« 0« vyznačující se tím, že celkové množství použité bazické sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 0,5 ekvivalentu do 7 ekvivalentů, vztaženo na celkové množství D-fenylalaninu.
16. Způsob podle některého z nároků 8 až 15, vyznačující se tím, že teplota se pohybuje v rozmezí od -5 ’C do +20 C.
17. Způsob podle některého z nároků 8 až 16, vyznačující se tím, že množství dusitanu sodného se pohybuje v rozmezí od 1 do 1,4 ekvivalentu dusitanu sodného vztaženo na množství D-fenylalaninu.
18. Způsob podle některého z nároků 8 až 17, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti organického rozpouštědla.
19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že jako organického rozpouštědla se použije toluenu nebo xylenu.
20. Způsob podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že získaná (S)- 2-acetylthio-3 -fenylpropionová kyselina se převede na farmaceutický produkt, zejména na ACE inhibitor, například Omapatrilat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1014354A NL1014354C2 (nl) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Werkwijze voor de bereiding van (S) -2-acethylthio-3-fenylpropaanzuur. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022710A3 true CZ20022710A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=19770798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022710A CZ20022710A3 (cs) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030120102A1 (cs) |
| EP (1) | EP1272466A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003522756A (cs) |
| CN (1) | CN1425001A (cs) |
| AU (1) | AU2001237790A1 (cs) |
| CA (1) | CA2399788A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022710A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0204456A2 (cs) |
| NL (1) | NL1014354C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001058865A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE275129T1 (de) | 2000-03-30 | 2004-09-15 | Ajinomoto Kk | Verfahren zur herstellung von aromatischen acylthiocarbonsäurederivaten |
| DE10212198A1 (de) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Aventis Pharma Gmbh | Ethan-1-diaminium-bis(2R)-2-brom-3-phenylpropanoat), Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| IT1298267B1 (it) * | 1998-02-18 | 1999-12-20 | Zambon Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-2-acetiltio-3-fenil- propionico e dei suoi sali |
-
2000
- 2000-02-11 NL NL1014354A patent/NL1014354C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-02 EP EP01910210A patent/EP1272466A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-02 CZ CZ20022710A patent/CZ20022710A3/cs unknown
- 2001-02-02 HU HU0204456A patent/HUP0204456A2/hu unknown
- 2001-02-02 WO PCT/NL2001/000078 patent/WO2001058865A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 US US10/203,698 patent/US20030120102A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 CN CN01804780.7A patent/CN1425001A/zh active Pending
- 2001-02-02 CA CA002399788A patent/CA2399788A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 JP JP2001558416A patent/JP2003522756A/ja active Pending
- 2001-02-02 AU AU2001237790A patent/AU2001237790A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003522756A (ja) | 2003-07-29 |
| CN1425001A (zh) | 2003-06-18 |
| HUP0204456A2 (hu) | 2003-04-28 |
| CA2399788A1 (en) | 2001-08-16 |
| AU2001237790A1 (en) | 2001-08-20 |
| NL1014354C2 (nl) | 2001-08-14 |
| US20030120102A1 (en) | 2003-06-26 |
| WO2001058865A1 (en) | 2001-08-16 |
| EP1272466A1 (en) | 2003-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2665093T3 (es) | Nuevos procedimiento de preparación de imidazoles 4-sustituidos | |
| EP2590943B1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| KR20170029501A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| NO177637B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et bifenylderivat | |
| WO2009055278A1 (en) | Improved process for the manufacture of r-(+)-2-(4-(4-cyano-2-fluorophenoxy)phenoxy)propionic acid esters | |
| CZ20022710A3 (cs) | Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny | |
| JP5647790B2 (ja) | Ｎ−カルバモイル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| CZ20022709A3 (cs) | Způsob přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny | |
| US20070179293A1 (en) | Method for the production of o-substituted hydroxylamine compounds | |
| US7132535B2 (en) | Process for preparing hexahydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives | |
| CZ20032973A3 (en) | Chloromethylation of thiophene | |
| JP2017510593A (ja) | レボチロキシンおよびレボチロキシンの塩の調製方法 | |
| US6509493B1 (en) | Method for producing atropic acid ethyl ester | |
| WO2018055640A1 (en) | Process for the preparation of haloalkyl derivatives of nicotinic acid | |
| CN110437063B (zh) | 安立生坦关键中间体的制备方法 | |
| US6348593B1 (en) | Process for preparing folic acid | |
| JPH10330313A (ja) | 安息香酸誘導体の製造方法 | |
| RU2284999C1 (ru) | Способ получения 2-циан-6-метоксибензтиазола | |
| CZ300354B6 (cs) | Zpusob výroby esteru kyseliny kyanoctové | |
| US6355836B1 (en) | Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid | |
| US20040122099A1 (en) | Process for preparing S-(2-aminoethyl)-2-methyl-L-cysteine | |
| EP1248762A1 (en) | Process for the preparation of ethers deriving from hydroxybenzoic acids | |
| JP2004143056A (ja) | ２−メルカプトイミダゾール類の製造方法 | |
| SU426477A1 (ru) | Способ получени 1-окси-4н-3,1,4бензоксазинона-2 | |
| US7268234B2 (en) | Method for sulfonation of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid |