CN1425001A - 制备(s)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的方法 - Google Patents
制备(s)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1425001A CN1425001A CN01804780.7A CN01804780A CN1425001A CN 1425001 A CN1425001 A CN 1425001A CN 01804780 A CN01804780 A CN 01804780A CN 1425001 A CN1425001 A CN 1425001A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenylpropionic acid
- amount
- equivalent
- bromo
- phenylalanine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
制备(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的方法,其中(R)-2-溴-苯基丙酸与硫代乙酸及一种有机碱,例如三乙胺接触。优选在-10℃~+30℃的温度下,将碱计量加入到(R)-2-溴-3-苯基丙酸和硫代乙酸的混合物中。优选在水溶液中,于-10~30℃的温度下,从D-苯丙氨酸、亚硝酸钠、HBr和一种溴化盐开始制备(R)-2-溴-3-苯基丙酸,随后不进行分离即将其转化为(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸。得到的(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸可用于制备药物,特别是ACE抑制剂,如Omapatrilat。
Description
本发明涉及制备(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的方法,其中(R)-2-溴-3-苯基丙酸与硫代乙酸及一种有机碱接触。
已经知道,在硫代乙酸和一种碱金属碳酸盐或重碳酸盐,或在硫代乙酸的碱金属盐的协助下可以进行类似的转化。
但是,令人惊奇的是,已经发现,使用本发明的方法可以显著地减少得到的副产物,从而获得较高的效率。
有机碱的适合的例子是烷基胺,特别是三烷基胺;杂环胺,特别是吡啶;和(烷基)苯胺。优选使用三乙胺。
优选,在从(R)-2-溴-3-苯基丙酸制备(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸中,将有机碱计量加入到(R)-2-溴-3-苯基丙酸和硫代乙酸的混合物中。另一种计量顺序原则上也是可以的。
进行该反应的温度优选为-10~+30℃,特别是-5~+10℃。
加入硫代乙酸的量优选为D-苯丙氨酸总量的0.8-2当量,特别是0.9-1.6当量;或为(R)-2-溴-3-苯基丙酸总量的1-2当量,特别是1.1-1.7当量。
加入的有机碱的量优选为D-苯丙氨酸总量的0.8-2当量,特别是1-1.8当量;或为(R)-2-溴-3-苯基丙酸总量的1-2当量,特别是1.2-1.8当量。
反应后,可以除去有机碱和过量的硫代乙酸,例如通过在0-4的pH下进行萃取除去。
(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸是制备药物的一种适合的中间产物,例如制备ACE抑制剂如Omapatrilat(如公知的商品名为Vanlev)或类似的药物。
起始产物(R)-2-溴-3-苯基丙酸可以在NaNO2和一种Br-化合物的协助下用已知的方法从D-苯丙氨酸制备。但是,优选该转化在HBr和一种溴化盐的存在下进行。如果需要,在转化为(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的过程中,所得(R)-2-溴-3-苯基丙酸可以在不进行中间分离的情况下使用。
适合的溴化盐为,例如HBr的碱金属或碱土金属盐,比如NaBr、KBr或CaBr2。一般说来,使用等当量以上的Br-(HBr和溴化盐),优选D-苯丙氨酸总量的3-10当量,更优选4-8当量的Br-。原则上可以使用更大量的Br-,但是这不会产生显著的优点。溴化盐的量取决于所需过量的Br-,优选为D-苯丙氨酸总量的0.5-7当量,特别是1.5-3当量。
在一个特别适合的实施方案中,至少一部分的溴化盐由HBr和碱原位形成。可以用于此目的的适合的碱为,例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐。优选使用KOH或NaOH作为碱。
所使用碱的量取决于所需过量的Br-和所需的溴化盐的量,优选为D-苯丙氨酸总量的0.5-7当量,特别是1.5-3当量。
将D-苯丙氨酸转化为(R)-2-溴-3-苯基丙酸的温度为-10~30℃,例如为-10~20℃,优选为-5-20℃,例如-5~10℃。
使用的亚硝酸钠的量优选为D-苯丙氨酸总量的0.8-2当量,特别是1-1.6当量;
(R)-2-溴-3-苯基丙酸的制备优选在有机溶剂,例如烃,优选(卤代)芳烃的存在下进行。优选的有机溶剂是二甲苯或甲苯。
现在通过实施例更进一步阐明本发明,但是这不是对本发明的限制。
实施例R-2-溴-3-苯基丙酸的制备
向连接到冷却剂的1升夹壁玻璃反应器提供46.0毫升水。
加入275.5克48%的HBr。开始夹套冷却和搅拌。随后缓慢加入67.7克45%的KOH。
将反应混合物冷却到30-40℃。
向反应混合物中加入45.0克D-苯丙氨酸。随后将213毫升甲苯加入到反应混合物中。将反应混合物冷却到3℃。
在6小时内,向反应混合物中计量加入95.9克30%的NaNO2水溶液。将温度保持在5℃。反应后,在3℃下继续搅拌3小时。
之后,把反应混合物加热到20℃,停止搅拌,分离掉水相。
然后用95毫升水将甲苯相另外萃取两次。
将反应混合物加热到70℃,借助于一个真空泵使其处在100毫巴的真空下。使用Dean-Stark设备蒸馏水直到甲苯相不存在水。
产率:R-2-溴-3-苯基丙酸的甲苯溶液,相对于D-苯丙氨酸的收率是84.0%。S-乙酰硫苯基丙酸的制备
把从45.0克D-苯丙氨酸制备的R-2-溴-3-苯基丙酸的甲苯溶液冷却到0℃,随后加入27.0克硫代乙酸。
在6小时内,于0℃下将38.5克三乙胺计量加入到反应混合物中。
然后将反应混合物加热到10℃,继续搅拌直到经HPLC检测转化完成。
在反应混合物中加入95毫升水,并把反应混合物加热到20℃。
用32%的HCl将反应混合物的pH调节到pH=3.4。停止搅拌,分离掉水。
之后,用95毫升硫代硫酸钠溶液(5%)洗涤反应混合物。
用32%的HCl将反应混合物的pH调节到pH=0.75。随后分离掉水相,用95毫升水再一次萃取甲苯相。
使用Dean-Stark设备在60℃和100毫巴下共沸蒸馏水,直到甲苯相不存在水。
将甲苯相煮沸到剩余150毫升,在大约40℃的温度下过滤。
在40℃下,加入360毫升沸程汽油80-110,随后冷却到0℃。
产率(结晶后):410克,相当于对D-苯丙氨酸的收率为67.1%。
Claims (20)
1一种制备(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的方法,其中(R)-2-溴-苯基丙酸与硫代乙酸及一种有机碱接触。
2.根据权利要求1的方法,其中烷基胺、吡啶或(烷基)苯胺被用作为有机碱。
3.根据权利要求2的方法,其中三乙胺被用作为有机碱。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法,其中于-10℃~+30℃下,将碱计量加入到(R)-2-溴-3-苯基丙酸和硫代乙酸的混合物中。
5.根据权利要求4的方法,其中温度为-5℃~10℃。
6.根据权利要求1-5之一的方法,其中所使用的硫代乙酸的总量为(R)-2-溴-苯基丙酸量的1-2当量。
7.根据权利要求1-6之一的方法,其中所使用的有机碱的总量为(R)-2-溴-3-苯基丙酸总量的1-2当量。
8.根据权利要求1-7之一的方法,其中首先在水溶液中,于-10~30℃下从D-苯丙氨酸、亚硝酸钠、HBr和一种溴化盐开始制备(R)-2-溴-3-苯基丙酸。
9.根据权利要求8的方法,其中HBr加上溴化盐的总量为D-苯丙氨酸量的3-10当量。
10.根据权利要求9的方法,其中HBr加上溴化盐的量为D-苯丙氨酸量的4-8当量。
11.根据权利要求8-10之一的方法,其中溴化盐的量为D-苯丙氨酸量的0.5-7当量。
12.根据权利要求8-11之一的方法,其中至少一部分溴化盐由HBr和一种碱原位形成。
13.根据权利要求12的方法,其中碱金属氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐被用作为碱。
14.根据权利要求13的方法,其中KOH或NaOH被用作为碱。
15.根据权利要求12-14之一的方法,其中所使用的碱的总量为D-苯丙氨酸总量的0.5-7当量。
16.根据权利要求8-15之一的方法,其中温度为-5℃~+20℃。
17.根据权利要求8-16之一的方法,其中亚硝酸钠的量为D-苯丙氨酸量的1-1.4当量。
18.根据权利要求8-17之一的方法,其中反应在有机溶剂的存在下进行。
19.根据权利要求18的方法,其中甲苯或二甲苯被用作为有机溶剂。
20.根据权利要求1-19之一的方法,其中所得(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸被转化为一种医药产品,特别是ACE抑制剂,例如Omapatrilat。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL1014354A NL1014354C2 (nl) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Werkwijze voor de bereiding van (S) -2-acethylthio-3-fenylpropaanzuur. |
NL1014354 | 2000-02-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1425001A true CN1425001A (zh) | 2003-06-18 |
Family
ID=19770798
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN01804780.7A Pending CN1425001A (zh) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | 制备(s)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030120102A1 (zh) |
EP (1) | EP1272466A1 (zh) |
JP (1) | JP2003522756A (zh) |
CN (1) | CN1425001A (zh) |
AU (1) | AU2001237790A1 (zh) |
CA (1) | CA2399788A1 (zh) |
CZ (1) | CZ20022710A3 (zh) |
HU (1) | HUP0204456A2 (zh) |
NL (1) | NL1014354C2 (zh) |
WO (1) | WO2001058865A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2227069T3 (es) | 2000-03-30 | 2005-04-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Metodo de produccion de un derivado de acido acetiltiocarboxilico aromatico. |
DE10212198A1 (de) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Aventis Pharma Gmbh | Ethan-1-diaminium-bis(2R)-2-brom-3-phenylpropanoat), Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
IT1298267B1 (it) * | 1998-02-18 | 1999-12-20 | Zambon Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-2-acetiltio-3-fenil- propionico e dei suoi sali |
-
2000
- 2000-02-11 NL NL1014354A patent/NL1014354C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-02 AU AU2001237790A patent/AU2001237790A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 HU HU0204456A patent/HUP0204456A2/hu unknown
- 2001-02-02 JP JP2001558416A patent/JP2003522756A/ja active Pending
- 2001-02-02 CZ CZ20022710A patent/CZ20022710A3/cs unknown
- 2001-02-02 CA CA002399788A patent/CA2399788A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 WO PCT/NL2001/000078 patent/WO2001058865A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 CN CN01804780.7A patent/CN1425001A/zh active Pending
- 2001-02-02 EP EP01910210A patent/EP1272466A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-02 US US10/203,698 patent/US20030120102A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0204456A2 (hu) | 2003-04-28 |
US20030120102A1 (en) | 2003-06-26 |
NL1014354C2 (nl) | 2001-08-14 |
JP2003522756A (ja) | 2003-07-29 |
EP1272466A1 (en) | 2003-01-08 |
CZ20022710A3 (cs) | 2002-11-13 |
WO2001058865A1 (en) | 2001-08-16 |
CA2399788A1 (en) | 2001-08-16 |
AU2001237790A1 (en) | 2001-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10961182B2 (en) | Solvent-free alkane sulfonation | |
US20110319608A1 (en) | Process for preparing a mixed salt of glucosamine sulfate and an alkali metal chloride | |
WO2009057140A2 (en) | Improved process for memantine hydrochloride | |
CN1425001A (zh) | 制备(s)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的方法 | |
CN107473948A (zh) | 一种由乙酰乙酸乙酯制备3,5‑二氯‑2‑戊酮的合成方法 | |
CN101041631A (zh) | 改进的β-胡萝卜素合成工艺 | |
US7763748B2 (en) | Process for preparation of highly pure isotretinoin | |
CN1070857C (zh) | 1-氨基吡咯烷的制备方法 | |
CN112898188B (zh) | 一种制备α-酰氧硫醚衍生物的方法 | |
CN1416414A (zh) | 制备(r)-2-溴-3-苯基丙酸的方法 | |
CN1226275C (zh) | 不对称转换法制备右旋苯丙氨酸的方法 | |
CN1028169C (zh) | 直接分离巯甲丙脯酸的方法 | |
CN112812054A (zh) | 一种高纯度盐酸贝尼地平的制备方法 | |
CN1819991A (zh) | 制备o-取代羟胺的方法 | |
CN112094204B (zh) | 一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法 | |
CN101550071B (zh) | 1,7,8-三氟-2-萘酚的制造方法 | |
CN1910180A (zh) | 制备2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的方法 | |
CN1560036A (zh) | 4-羟基吡啶及生产方法 | |
CN1021327C (zh) | 3,4-二氢-4,4-二甲基吡喃酮的合成方法 | |
US20200071290A1 (en) | Pyrazole Amine Reactive Crystallization | |
CN1022484C (zh) | 橡胶防焦剂的制备方法 | |
CN1442410A (zh) | 一种制备另丁硝唑的改进方法 | |
JP2917464B2 (ja) | 光学活性1―メチル―3―フェニルプロピルアミンの製法 | |
CN1556094A (zh) | 合成美金刚胺盐酸盐的方法 | |
US4440953A (en) | Purification of N-substituted aminobenzaldehydes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |