CZ20011821A3 - Použití derivátů kyseliny fosfonomravenčí k ošetřování infekcí - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití derivátů kyseliny fosfonomravenčí k terapeutickému a profylaktickému ošetřování infekcí u člověka a zvířete, které jsou vyvolávány bakteriemi, houbami a parazity a jejich použití u rostlin jako fungicidu, baktericidu a herbicidu. Deriváty kyseliny fosfonomravenčí podle vynálezu zahrnují fysiologicky snášenlivé soli, estery a amidy.

Dosavadní stav techniky

Deriváty kyseliny fosfonomravenčí jsou pro svoje antivirové vlastnosti již známy. Farmaceutické přípravky pro ošetřování virových infekcí byly popsány již v US patentech č. 4 215 113, 4 665 062 a 4 771 041.

Antivirový účinek derivátů kyseliny fosfonomravenčí, jakož i jejich příprava byly popsány zejména v WO 98/16537.

Existuje silná poptávka po obohacení léčby člověka a zvířete, právě tak jako po poskytování prostředků pro ochranu rostlin, které mají nejen silnou účinnost, ale na rozdíl od jiných léčiv, resp. prostředků pro ochranu rostlin, vykazují i zmenšené vedlejší účinky resp. způsobují menší zatěžování životního prostředí a tak znamenají pro člověka menší zdravotní ohrožení.

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu je proto připravit substanci, kterou lze universálně aplikovat u lidí a zvířat při infekcích bakteriemi, houbami a parazity a u rostlin jako fungicid, baktericid a herbicid, a která splňují shora uvedené podmínky.

Tento úkol byl zcela překvapujícím způsobem vyřešen skupinou látek definovaných v patentovém nároku 1. Tato skupina látek vykazuje jak antiinfekční působení proti bakteriím, houbám a jednobuněčným i vícebuněčným parazitům, tak také fungicidní, baktericidní a herbicidní účinek u rostlin.

Fosfororganické sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci (I):

ve kterém vlnovkovitá čára představuje vazbu, která má buď a- nebo β-konfiguraci, n je 0 nebo 1, ve kterém je Rn voleno ze skupiny, kterou tvoří C-|.₂6-alkylové zbytky, C₂-26alkenylové zbytky s 1 až 6 dvojnými vazbami, C2-26-alkinylové zbytky s 1 až 6 trojnými vazbami, Ci.₂6-acylové zbytky, Ar-C₀-26-alkylové zbytky, C₃.₈-cykloalkyl-C₀-26alkylové zbytky, C₃.₈-heterocykloalkyl-Co-26-alkylové zbytky s jedním nebo dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sirnými atomy, halogen a OXn, přičemž všechny předem jmenované zbytky mohou být substituovány Ci_₉-alkyl-, Ci.₉-alkoxy-, hydroxy, amino-, halogen- nebo oxo-skupinami, přičemž Xn je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, Ci.₂6-alkylové zbytky, C₂. 26-alkenylové zbytky s 1 až 6 dvojnými vazbami, C2-26-alkinylové zbytky s 1 až 6 trojnými vazbami, Ar-Co-26-alkylové zbytky, C₃.₈-cykloalkýlové zbytky, C₁.₂6-acylové zbytky, C₃.₈-heterocykloalkyl-Co.₂6-alkylové zbytky s jedním nebo dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sirnými atomy, Ci.₂6-silylové zbytky, přičemž všechny předem jmenované zbytky mohou být substituovány Ci.₉-alkyl-, Ci.₉-alkoxy-, hydroxy-, amino, halogen- nebo oxo-skupinami, a kation organické a anorganické base, zejména kov první, druhé nebo třetí hlavní skupiny periodického systému, amonium, substituované amonium a amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin, ve kterém je R1 voleno ze skupiny, kterou tvoří C-i-24-alkylové zbytky, C2-24alkenylové zbytky s 1 až 6 dvojnými vazbami, C₂-24-alkinylové zbytky s 1 až 6 trojnými vazbami, C₃.₈-cykloalkylové zbytky, C₃.₈-cykloalkyl-Ci.₂4-alkylové zbytky a • ·

Ci-i2-alkoxy-Ci_i2-alkylové zbytky, přičemž všechny zbytky mohou být rozvětvené a nerozvětvené a popřípadě substituovány C-i.g-alkyl-, C-i.g-alkoxy-, hydroxy-, amino-, halogen- nebo oxo-skupinami, ve kterém R₂, R3 a R4 jsou vždy nezávisle voleny ze skupiny, kterou tvoří vodíkové, halogen-, amino-, acetylamino-, azido- a XR6-skupiny, přičemž X je O nebo S a R6 je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodíkový zbytek, rozvětvené nebo nerozvětvené Ci-4-alkylové zbytky a C₂.₄-alkenylové zbytky, přičemž jak Ci.₄-alkylové zbytky, tak také C2-4-alkenylové zbytky mohou být případně substituovány vodíkem, amino-, halogen- nebo oxo-skupinami, nebo

R₂, R3 a R₄ dohromady s příslušnou geminální vodíkovou skupinou dávají oxoskupinu,

R₅ je voleno ze skupiny, která se skládá z vodíku, Ci.₂₄-alkylových zbytků, C₃.₈-cykloalkylových zbytků, Ar-(Co-24-alkyl)- zbytků, C₃.8-heterocykloalkyl-C₀-24-alkylzbytků s jedním nebo dvěma atomy dusíku, kyslíku nebo síry a halogenu, přičemž všechny zbytky mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a mohou být případně substituovány skupinami hydroxy-, amino-, halogen-, 0x0-, C-u-alkyl, Ci.₄-alkoxy-, skupinami formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl- a C₂.5-alkoxykarbonylskupinami a mohou obsahovat 1 až 6 dvojných nebo trojných vazeb, přičemž, když R₅ je Ar-(Ci_ 2₄-alkyl)-skupina, dva sousedící alkylové nebo alkoxylové zbytky mohou také tvořit 5 až 6ti členný kruh, nebo

Rs je voleno ze skupiny, která se skládá ze skupiny RgCOOCHR-ιο a RgOCOOCHR-ιο, přičemž Rg je voleno ze skupiny, kterou tvoří C-i-6-alkylové zbytky, C₂-6-alkenylové zbytky, C₂.₆-alkinylové zbytky, C₃.8-cykloalkylové zbytky, C₃.₈cykloalkyl-Ci.6-alkylové zbytky a Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkylové zbytky, přičemž všechny zbytky mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a případně substituované hydroxy-, amino-, halogen- nebo oxo-skupinami a

R-io je rozvětvený nebo nerozvětvený C-|.₄-alkylový zbytek, a přičemž substituenty R₂, R₃ a R₄ a R₅OOCPO(OH)OCH₂- ve vzorci I mají nezávisle konfiguraci D-gluko, L-gluko, D-galakto, L-galakto, D-manno, L-manno, Dtalo, L-talo, D-allo, L-allo, D-aitro, L-altro, D-gulo, L-gulo, D-ido nebo L-ido, když n je 1, nebo konfigurace substituentů R₂, R₃ a R₅OOCPO(OH)OCH₂- ve vzorci I jsou • ·

nezávisle D-ribo, L-ribo, D-arabino, L-arabino, D-xylo, L-xylo, D-lyxo nebo L-lyxo, když n je 0.

Preferovanou konfigurací glykosidické vazby u sloučenin podle vynálezu je konfigurace a.

Dále se preferuje, jestliže R5 je fenylový zbytek vzorce II nebo III,

(lil) přičemž R₇ a Rs jsou stejná nebo rozdílná a vázaná na dvou libovolných polohách fenylového kruhu a jsou vždy nezávisle voleny ze skupiny, kterou tvoří zbytky vodíkové, halogenové, C^-alkylové zbytky, C-M-alkoxylové zbytky, zbytky formylový, acetylový, propionylový nebo butyrylový, zbytky formyloxy-, acetoxy-, propionyloxy-, butyryloxy-, C2-5-alkoxykarbonylové zbytky, které všechny mohou být rozvětveny nebo nerozvětveny, anebo

R₇ a R|₈ mohou dohromady vytvářet nerozvětvený nasycený alkylenový řetězec se 3 až 4 uhlíkovými atomy, který je vázán na sousedící polohy, např. 2,3polohy nebo 3,4-polohy fenylového kruhu, anebo

R₇ a Re dohromady tvoří methylendioxy-zbytek, 1,1-ethylidendioxy-zbytek, 1,1ethenylendioxy-zbytek , 1,1-ethylendioxy-zbytek nebo 1,2-ethylendioxy-zbytek, které jsou vázány na 2,3- nebo 3,4-polohy fenylového kruhu.

Preferované sloučeniny vzorce I jsou kromě toho ty, ve kterých je R1 voleno ze skupiny, kterou tvoří Cg-24-alkylové zbytky, Cg-24-alkenylové zbytky s 1 až 6 dvojnými vazbami, Cg.24-al kiny lově zbytky s 1 až 6 dvojnými vazbami, C3.8-cykloalkyl-C6.24alkylové zbytky a Ci.₁₂-alkoxy-C8-i2-alkylové zbytky, které vždy mohou být podle volby rozvětvené nebo nerozvětvené a mohou být substituovány zbytky vodíkovými, amino-, halogen- nebo oxo-.

Obzvláště se preferuje používání těch sloučenin, ve kterých je R1 voleno ze skupiny, která se skládá z n-tetradecylového zbytku, n-oktadecylového zbytku, trans9-oktadecen-1-ylového zbytku, c/s-9-oktadecen-1-ylového zbytku. V tom případě je jako R₂, R3, R4 favorisována hydroxyskupina. R₅ je přednostně vodík. Mimoto je jako n preferována 1 a konfigurace D-gluko pro substituenty R₂, R_3j R4 a R₅OOCPO(OH)OCH₂-.

R1 přednostně představuje OXn s Xn = vodík.

•· ·♦·· ·· ···· ·· • · · · · · ·· * · ····· · * • ♦ · · · ·*·· ······ ····· · ·

Vhodné příklady pro acylové skupiny se uvádějí v následujícím.

Jako alifatické acylskupiny se označují acylové zbytky pocházející od alifatických kyselin a náležejí k nim následující:

alkanoyl (např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl atd.); alkenoyl (např. akryloyl, methakryloyl, krotonoyl atd.); alkylthioalkanoyl (např. methylthioacetyl, ethylthioacetyl atd.); alkansulfonyl (např. mesyl, ethansulfonyl, propansulfonyl atd.); alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl atd.); alkylkarbamoyl (např. methylkarbamoyl atd.); (N-alkyl)-thiokarbamoyl [např. (Nmethyl)-thiokarbamoyl atd.]; alkylkarbamimidoyl (např. methylkarbamimidoyl atd.); oxalo: alkoxalyl (např. methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl atd.).

U hořejších příkladů alifatických acylskupin může alifatická uhlovodíková část, obzvláště alkylskupina resp. alkanový zbytek, vykazovat případně jeden nebo více vhodných substituentů, jako amino, halogen (např. fluor, chlor, brom atd.), hydroxy, hydroxyimino, karboxy, alkoxy (např. methoxy, ethoxy, propoxy atd.), alkoxykarbonyl, acylamino (např. benzyloxykarbonylamino atd.), acyloxy (např. acetoxy, benzyloxy atd.) a jim podot^; jako preferované alifatické acylové zbytky s takovými substituenty lze jmenovat např. amino, karboxy, amino a karboxy, halogen, acylamino nebo podobně substituované alkanoyly.

Jako aromatické acylové zbytky jsou označovány takové acylové zbytky, které se odvozují od kyseliny se substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou, při čemž jako arylskupinu může obsahovat fenyl, tolyl, xylyl, naftyl a podobně; vhodné příklady jsou uváděny v následujícím:

aroyl (např. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl atd.); aralkanoyl (např. fenylacetyl atd.); araLkenoyl (např. cinnamoyl atd.); aryloxyalkanoyl (např. fenoxyacetyl atd.); arylthioalkanoyl (např. fenylthioacetyl atd.); arylaminoalkanoyl (např. N-fenylglycyl atd.); arensulfonyl (např. benzensulfonyl, tosyl resp. toluensulfonyl, naftalensulfonyl atd.); aryloxykarbonyl (např. fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl atd.); aralkoxykarbonyl (např. benzyloxykarbonyl atd.); arylkarbamoyl (např. fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl atd.); arylglyoxyloyl (např. fenylglyoxyloyl atd.).

U předchozích příkladů aromatických acylových zbytků může aromatická uhlovodíková část (obzvláště arylový zbytek) a/nebo alifatická uhlovodíková část (zejména alkanový zbytek), vykazovat případně jeden nebo více vhodných substituentů, jako ty, které byly již byly uvedeny jako vhodné substituenty pro • · • · · · · · ······ • · « ·· • · ····· · • · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ··* alkylskupinu resp. alkanový zbytek. Zvláště a jako příklad pro preferované aromatické acylové zbytky se zvláštními substituenty se uvádějí halogen- a hydroxy- nebo halogen- a acyloxy- substituovaný aroyl a hydroxy-, hydroxyiminodihalogenalkanoyloxyimino- substituovaný aralkanoyl, jakož i arylthiokarbamoyl (např. fenylthiokarbamoyl atd.); arylkarbamimidoyl (např. fenylkarbamimidoyl atd.).

Způsob výroby těchto sloučenin je zevrubně popsán v WO 98/16537.

Fosfororganické sloučeniny se hodí u člověka a zvířete zejména pro terapeutické a profylaktické ošetřování infekcí, které jsou vyvolávány bakteriemi, jednobuněčnými a vícebuněčnými parazity a houbami.

Sloučeniny jsou účinné proti jednobuněčným parazitům (protozoa), zejména proti původcům malarie a spavé nemoci, jakož i Chagas-ovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.

Proto jsou zejména vhodné jako profylaxe malarie a jako profylaxe spavé nemoci, jakož i Chagas-ovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.

Účinné látky podle vynálezu jsou použitelné obzvláště proti následujícím bakteriím:

bakteriím čeledi Propionibacteriaceae, zejména rodu Propionibacterium, zvláště druhu Propionibacterium acnes, bakteriím čeledi Actinomycetaceae, zejména rodu Actinomyces, bakteriím rodu Corynebacterium zejména druhům Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, bakteriím čeledi Mycobacteriaceae, rodu Mycobacterium, zejména druhům Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, bakteriím čeledi Chlamydiaceae, zejména species Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, bakteriím rodu Listeria zejména druhu Listeria monocytogenes, bakteriím druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, bakteriím rodu Clostridium, bakteriím rodu Yersinia, species Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica a Yersinia ruckeri, bakteriím čeledi Mycoplasmataceae, rodům Mycoplasma a Ureoplasma, zejména druhu Mycoplasma pneumoniae, bakteriím rodu Brucella, bakteriím rodu Bordetella, bakteriím čeledi Neisseriaceae, zejména • ··· rodu Neisseria a Moraxella, zejména druhům Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeaee a Moraxella bovis, bakteriím čeledi Vibrionaceae, zejména rodům Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobacterium, zejména druhům Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, bakteriím rodu Campylobacter, zvláště druhům Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, bakteriím rodu Helicobacter, zejména druhu Helicobacter pylori, bakteriím čeledi Spirochaetaceae a Leptospiraceae, zejména rodům Treponema, Borrelia a Leptospira, zejména Borrelia burgdorferi, bakteriím rodu Actinobacillus, bakteriím čeledi Legionellaceae, rodu Legionella, bakteriím čeledi Rickettsiaceae a čeledi Bartonellaceae, bakteriím rodů Nocardia a Rhodococcus, bakteriím rodu Dermatophilus, bakteriím čeledi Pseudomonadaceae, zejména rodům Pseudomonas a Xanthomonas, bakteriím čeledi Enterobacteriaceae, zejména rodům Escherichia, Klebsiella, Próteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, bakteriím čeledi Pasteurrellaceae, zejména rodům Haemophilus, bakteriím čeledi Micrococcaceae, zejména rodům Micrococcus a Staphylococcus, bakteriím čeledi Streptococcaceae zejména rodům Streptococcus a Enterococcus a bakteriím čeledi Bacillaceae, zejména rodům Bacillus a Clostridium.

Tím se fosfororganické sloučeniny a jejich deriváty hodí k ošetřování difterie, Acne vulgaris, listeriós, červenky u zvířat, plynaté snětí u člověka a zvířete, paragonimosy u člověka a zvířete, tuberkulosy u člověka a zvířete, lepry a dalších mykobakterios u člověka a zvířete, paratuberkulosy zvířat, moru, mesen^iální lymfadenitidy a pseudotuberkulosy u člověka a zvířete, cholery, legionářské choroby, borreliosy u člověka a zvířete, leptospiros u člověka a zvířete, syfilidy, Campylobacter-enteritid u člověka a zvířete, Moraxella-konjunktivitidy a serositidy zvířat, brucelos zvířat a člověka, slezinné snětí u člověka a zvířete, aktinomykosy u člověka a zvířete, streptotrichos, psitakosy/ornitosy u zvířat, Q-horečky a Ehrlichiosy.

Užitečné je dále nasazování při terapii Helicobacter-eradikace u vředů žaludečního a střevního traktu.

Pro ošetřování shora jmenovaných onemocnění mohou být nasazovány i kombinace s dalším antibiotikem. Pro kombinované preparáty s jinými antiinfektivy se hodí zejména isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid, streptomycin, protionamid a dapson pro ošetřování tuberkulosy.

Popsané sloučeniny, tj. fosfororganické sloučeniny podle vzorce I a estery a amidy stejně jako soli vykazují silnou cytotoxickou účinnost proti jedno- a • · · • · · · · · vícebuněčným parazitům, zejména proti původcům malarie a spavé nemoci. Podle toho jsou fosfororganické sloučeniny užitečné při ošetřování infekčních chorob, které jsou u člověka a zvířete způsobovány bakteriemi, parazity a houbami. Sloučeniny jsou také pro aplikaci při profylaxi chorob, které jsou vyvolávány bakteriemi, parazity a houbami.

Fosfororganické sloučeniny, k nimž obecně náleží farmaceuticky snášenlivé soli, amidy, estery, sůl takového esteru, nebo i sloučeniny, které při aplikaci poskytují sloučeniny podle vynálezu jako produkty látkové výměny nebo odbourání, nazývané také prekursory, mohou být pro podávání připraveny jakýmkoli vhodným způsobem, analogickým známým antiinfekčně působícím prostředkům (smíseny s netoxickým, farmaceuticky přijatelným nosičem).

K farmaceuticky přijatelným solím sloučenin náleží soli, které sloučeniny podle vynálezu vzorce (I) ve své protonisované formě tvoří jako amoniovou sůl anorganických nebo organických kyselin, jako kyseliny solné, kyseliny sírové, kyseliny citrónové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyseliny ptoluensulfonové.

Farmaceuticky zvlášť vhodné jsou také soli, jako sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl, amonná sůl, sůl s ethanolaminem, triethylamoniová sůl, sůl s dicyklohexylaminem a soli aminokyseliny jako sůl s argininem, sůl s kyselinou asparagovou, sůl s kyselinou glutamovou.

Aktivita substancí se určuje systémem pokusů. Tento sytém spočívá na měřenííhhibice růstu bakterií, parazitů, hub nebo rostlin in vitro. K tomu se zčásti používají pokusné postupy, které jsou specialistům známé.

Na příklad k určení antimalarické aktivity se stanovuje inhibice růstu parazitů malarie v krevních kulturách.

Stanovení antibakteriální aktivity spočívá na měření inhibice růstu bakterií na živných půdách a v kapalných kulturách.

Stanovení fungicidní aktivity spočívá na měření inhibice růstu hub na živných půdách a v kapalných kulturách.

Některé z mikroorganismů, které mají být zkoumány, mohou být studovány pouze na zvířecích modelech. Odpovídající modely jsou zde použity.

Substance, které vykazují účinnost při systémech měření in vitro, jsou studovány dále na modelech in vivo.

• · · · « · • · ···♦ ··· • · · · · · · · · • ···· ·*·· θ ···· *· ·· ·«· ·*«· ·

Antiparazitární, antivirální, fungicidní nebo antibakteriální aktivita se dále hodnotí na zvířecích modelech.

Screening po herbicidni aktivitě se stanovuje pomocí systému řas a měření emise isoprenu z rostlin za standardních podmínek.

Farmaceuticky účinné prostředky mohou být připraveny ve formě farmaceutických přípravků v jednotkách pro dávkování. To znamená, že přípravek je k disposici ve formě jednotlivých částic, např. tablet dražé, kapslí, pilulek, čípků a ampulí, u nichž obsah účinné látky odpovídá zlomku nebo vícenásobku jednotlivé dávky. Jednotky pro dávkování mohou obsahovat např. 1, 2, 3 nebo 4 jednotlivé dávky nebo %, % nebo % jednotlivé dávky. Jednotlivá dávka obsahuje především to množství účinné látky, které se podává při aplikaci, a které zpravidla odpovídá polovině nebo třetině anebo čtvrtině denní dávky.

Pod netoxickými, inertními, farmaceuticky vhodnými látkami nosičů se rozumí tuhé, polotuhé nebo kapalné zřeďovací prostředky, plniva a pomocné prostředky pro formulaci každého druhu.

Jako farmaceutické přípravky nechť jsou jmenovány tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspense a emulse, pasty, masti, gely, krémy, pleťové vody, pudry a spreje. Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou obsahovat účinnou látku nebo účinné látky vedle obvyklých nosičů jako (a) plniv a nastavovadel, např. škrobů, mléčného cukru, surového cukru, glukosy, mannitu a kyseliny křemičité, (b) pojiv, např. karboxymethylcelulosy, alginátů, želatiny, polyvinylpyrrolidonu, (c) zvlhčovadel např. glycerolu, (d) kypřících látek např. agaragaru, uhličitanu vápenatého a uhličitanu sodného, (e) zpomalovačů rozpouštění např. parafinu, (f) urychlovačů resorpce např. kvarterních amoniových sloučenin, (g) smáčedel, např. cetylalkoholu, glycerolmonostearátu, (h) adsorpčních prostředků, např. kaolinu a bentonitu a (i) antiadhesiv, např. mastku, stearátu vápenatého a hořečnatého a tuhých polyethylenglykolů anebo směsí látek uvedených pod (a) až (i)·

Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou být případně opatřeny potahy a obaly obsahujícími opakizující prostředky a složeny také tak, že odevzdávají účinnou látku nebo účinné látky jen nebo přednostně v určité části intestinálního traktu, případně prodlužované, při čemž jako hmoty pro jejich matrice mohou být použity např. polymemí substance a vosky.

·· 9999 99 99999 · * 9 9 9999 • ♦ 99 99999 • · · · · 9 9 9·

Účinná látka nebo účinné látky mohou případně s jedním nebo více shora uvedenými nosiči existovat také v mikrokapsulované formě.

Čípky mohou vedle účinné látky nebo účinných látek obsahovat obvyklé, ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné nosiče např. polyethylenglykoly, tuky, např. kakaové máslo a vyšší estery (např. Ci4-alkohol s Ci6-mastnou kyselinou) nebo směsi těchto látek.

Masti, pasty, krémy a gely mohou vedle účinné látky nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče např. živočišné a rostlinné tuky, vosky, parafiny, škrob, tragant, celulosové deriváty, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, mastek a oxid zinečnatý nebo směsi těchto látek.

Pudry a spreje mohou vedle účinné látky nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče např. mléčný cukr, mastek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek. Spreje mohou obsahovat navíc obvyklé vyháněče např. chlorfluoruhlovodíky.

Roztoky a emulse mohou vedle účinné látky nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako rozpouštědla, prostředky usnadňující rozpouštění a emulgátory, např. vodu, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethyl karbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol,, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a sorbitanové estery mastných kyselin nebo směsi těchto látek.

Pro parenterální aplikaci mohou být roztoky a emulse také k disposici ve formě sterilní a isotonické s krví.

Suspense mohou vedle účinné látky nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako kapalná ředidla např. vodu, ethylalkohol, propylenglykol, suspendační prostředky např. ethoxylované isostearylalkoholy, estery polyoxyethylensorbitu a sorbitanové estery, mikrokrystalinickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agaragar a tragant nebo směsi těchto látek.

Jmenované formulační formy mohou obsahovat také barviva, konservační látky, jakož i přísady zlepšující vůni a chuť, např. mátový olej a eukalyptový olej a sladidla jako např. sacharin.

Účinné látky vzorce (I) mají být ve shora uvedených farmaceutických přípravcích zejména v koncentraci od asi 0,1 až do 99,5 hm.%, obzvláště od asi 0,5 až 95 hm.% celkové směsi.

·· ··«* * · · · · ♦· · • * ····«· « * ««·· ··«« ·····♦·» *»j· ·· ·· («,*·

Farmaceutické přípravky mohou vedle sloučenin vzorce (I) obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.

Sloučeniny mohou být používány s dosud popsanými substancemi s antibakteriálními, antimykotickými a antiparazitárními vlastnostmi. Patří sem zejména sloučeniny, které již nalezly použití v terapii nebo ještě používány jsou. K tomu se obzvláště hodí látky, které jsou společně uvedeny v Rotě Liste nebo v Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9. vyd. 1998,, Schattauer Verlag nebo pod http:Zwww.customs.treas.gov/imp-exp/rulinas/harmoniz/hrm129.html na internetu. Obzvláště to mohou být deriváty s penicilliny, benzylpenicillin (penicillin G), fenoxypenicillin, isoxazolylpenicillin, aminopenicillin, ampicillin, amoxixillin, bacampicillin, karboxypenicillin, ticarcillin, temocillin, acyalaminopenicilliny, azlocillin, mezlocillin, piperacillin, apalcillin, mecillinam, cefalosporin, skupina cefazolinu, skupina cefuroximu, skupina cefoxitinu, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, skupina cefotaximu, cefozidim, skupina ceftazidimu, ceftazidim, cefpirom, cefepim, ostání cefalosporiny, cefsulodin, cefoperazon, oralcefalosporiny skupiny cefalexinu, loracarbef, cefprozil, nové oralcefalosporiny s rozšířeným spektrem, cefixim, cefpodoxim-proxetil, cefuroxim-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil,, cefdinir, ceftibuten, jiná β-laktamová antibiotika, carbapenem, imipenem / cilastatin, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibitory β-laktamázy, kyselina clavulanová / amoxicillin, kyselina clavulanová / ticarcillin, sulbactam / ampicillin, tazobactam / piperacillin, tetracykliny, oxytetracyklin, rolitetracyklin, doxycyklin, minocyklin, chloramfenikol, aminoglykosidy, gentamicin, tobramycin, netilmicin, amikacin, spectinomyxin, makrolidy, erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, azithromycin, dirithromycin, spiramycin, josamycin, lincosamide, clindamycin, kyselina fusidinová, glykopeptidová antibiotika, vancomycin, tecoplanin, pristinamycinové deriváty, fosfomycin, antimikrobielní antagonisté kyseliny listové, sulfonamidy, Co-trimoxazol, trimethoprim, jiné kombinace diaminopyridin-sulfonamid, nitrofurany, nitrofurantoin, nitrofurazon, inhibitory gyrasy (chinolony), norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, enoxacin, fleroxacin, pefloxacin, lomefloxacin, Bay Y3118, nitroimidazoly, antimykobakterální prostředky, isoniazid, rifampicin, rifabutin, ethambutol, pyrazinamid, streptomycin, capreomycin, prothionamid, terizidon, dapson, clofazimin, lokální antibiotika, bacitracin, tyrothricin, polymyxiny, neomycin, kanamycin, paromomycin, mupirocin, antivirální prostředky, acyclovir, ganciclovir, azidothymidin, didanosin, zalcitabin, thiacytidin, stavudin, ribavirin, idoxuridin, φ« ···· • t · * φ φ φφ > φ φ φ ··« φ« • ·♦··ΦΦΦΦ

Ίζ ···» ΦΦ «φ ·»·Β· trifluridin, foscarnet, amantadin, interferony, tibol-deriváty, inhibitory proteinásy, antimykotika, polyeny, amfothericin B, nystatin, natamycin, azoly, azoly pro septickou terapii, miconazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, UK-109.496, azoly pro lokální aplikaci, clotrimazol, econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol, flucytosin, griseofulvin, ciclopiroxolamin, tolnaftat, naftifin, terbinafin, amorolfin, anthrachinony, kyselina betulinová, semianthrachinony, xanthony, naftochinony, arylaminoalkoholy, chinin, chinidiny, meflochin, halofantrin, chlorochin, amodiachin, akridin, benzonaftyridin, mepacrin, pyronaridin, dapson, sulfonamidy, sulfadoxin, sulfalene, trimethoprim, proguanil, chlorproguanil, diaminopyrimidiny, pyrimethamin, primachin, aminochinoliny, WR 238,605, tetracyklin, doxycyklin, clindamycin, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, artemisinin, dihydroartemisinin, 10b artemether, arteether, atrtesunat, atovaquon, suramin, melarsoprol, nifurtmox, natrium stiboglukonát, pentamidin, amfotericin B, metronidazol, cliochinol, mebendazol, niclosamid, praziquantel, pyrantel, tiabendazol, diethylkarbamazin, ivermectin, bithionol, oxamnichin, metrifonat, piperazin, embonat.

Dále mohou fosfororganické sloučeniny ve farmaceutických prostředcích existovat v kombinaci se sulfonamidem, sulfadoxinem, artemisininem, atovaquonem, chininem, chlorochinem, hydroxychlorochinem, meflochinem, halofantrinem, pyrimethaminem, armesinem, tetracykliny, doxycyklinem, proguanilem, metronidazolem, praziquantilem, niclosamidem, mebendazolem, pyrantelem, tiabendazolem, diethylkarbazinem, piperazinem, pyrivinum, metrifonatem, oxamnichinem, bithionolem nebo suraminem nebo v kombinaci s více takovými substancemi.

Výroba ze shora uvedených farmaceutických přípravků probíhá obvyklým způsobem podle známých metod, např. míšením účinné látky nebo účinných látek s látkou nebo látkami nosiče.

Jmenované přípravky mohou být u člověka a zvířete použity buď orálně, rektálně, parenterálně (intravenosně, intramuskulárně, subkutánně), intracisternálně, intravaginálně, intraperitonálně, lokálně (pudry, masti, kapky) a pro terapii infekcí v dutých prostorách a tělesných dutinách. Jako vhodné přípravky přicházejí v úvahu injekční roztoky, roztoky a suspense pro orální terapii, gely, nalévané formulace, emulse, masti nebo kapky. Pro lokální terapii mohou být použity oftalmologické a dermatologické formulace, stříbrné a jiné soli, ušní kapky, oční masti, pudry nebo roztoky. U zvířat může přijímání probíhat také ve vhodných formulacích s krmivém nebo pitnou vodou. Dále mohou být u člověka a zvířete používány gely, prášky, pudry, tablety, tablety s protrahovaným účinkem, premixy, koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsle, aerosoly, spreje, inhaláty. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále zapracovány do jiných nosných materiálů jako např. syntetických hmot (plastové řetězce pro lokální terapii), kolagenu nebo kostního cementu.

Obecně se jak v humánní, tak veterinární medicíně pro docílení žádaných výsledků jako výhodné ukázalo podávat účinnou látku nebo účinné látky vzorce (I) v celkových množstvích od asi 0,05 až do asi 2000, obzvláště 0,5 až 1000 mg/kg tělesné hmotnosti po 24 hodin, případně ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky zejména v množstvích od asi 0,25 až do asi 2000 mg, které jsou podávány např. jednou až čtyřikrát za den. Může být ovšem žádoucí odchýlit se od jmenovaného dávkování a to v závislosti na typu a tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta, druhu a závažnosti onemocnění, druhu přípravku a aplikaci léčiva, jakož i časovém rozpětí resp. intervalu, v jehož rámci podávání probíhá.

Kapalné přípravky mohou být podávány ve formě roztoků, sirupů, emulsí nebo suspensí, které pro orální podávání obsahují např. 0,1 až 50 hm.% účinné látky. Při topických aplikacích ve formě roztoků, gelů, suspensí a podobně, leží obsah účinné látky nejvhodněji mezi 0,05 a 20 hm.% přípravku.

Tak v některých případech může být postačující vyjít s menším než nahoře udaným množstvím účinné látky, zatímco v jiných případech musí být shora uvedené množství účinné látky překročeno. Přesné určení právě potřebného optimálního dávkování a způsob aplikace účinných látek může být provedeno odborníkem na základě jeho odborných znalostí.

Podle vynálezu použité sloučeniny mohou být u zvířat podávány v obvyklých koncentracích a přípravcích s krmením resp. krmnými přípravky nebo v pitné vodě.

Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu vynikajícím způsobem nasazovány jako baktericidy, fungicidy a herbicidy u rostlin.

Příklady provedeni vynálezu

Následující sloučeniny byly vyzkoušeny na jejich antimalarickou účinnost:

substance 1 = dinatrium-n-oktadecyl-oc-D-glykopyranosid-6-ylkarboxyfosfonát;

·· ···· ·* ···· ·· • · · · · · · • · ····· · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · » · · · ··

substance	2 = dinatrium-cís-9-oktadecen-1 -yl-oc-D-glykopyranosid-6-ylkarboxy- fosfonát;
substance	3 = dinatrium-trans-9-oktadecen-1 -yl-a-D-glykopyranosid-6-ylkarboxyfosfonát;

substance 4 = dinatrium-n-tetradecyl-a-D-glykopyranosid-6-ylcarboxyfosfonát; substance 5 = dinatrium-/?-tetradecyl-p-D-glykopyranosid-6-ylkarboxyfosfonát; substance 6 = dinatrium-n-dodecyl-a-D-glykopyranosid-6-ylkarboxyfosfonát;

substance 7 = dinatrium-n-eikosyl-p-D-glykopyranosid-6-ylkarboxyfosfonát.

Antimalarická účinnost substancí 1 až 7 byla testována na myších, které byly infikovány myším původcem malarie Plasmodium Vinckei. Test byl prováděn modifikovaným postupem podle Peterse [Peters W., Malaria, ed. J.P. Kreier, Academie Press, New York 1980, sv. 1, str. 160-161]. K tomu byly ve dni 0 myši infikovány intraperitonální (i. p.) injekcí po 10⁷ infikovanými erytrocyty. Ve dni 1 byla úspěšná infekce potvrzována Giemsa-zbarvenými krevními výmazy. Ošetřování probíhalo ve dnech 1 až 4 dvakrát denně i. p. injekcí substancí v různých dávkách. Na dávku byly ošetřeny 3 až 4 myši. Ve dni 5 byla u ošetřených myší a neošetřených kontrolních zvířat a krevními výmazy stanovena parazitemie. Byl vypočten procentuální úbytek parazitemie ošetřených zvířat vztaženo na kontrolní zvířata. Z těchto dat byla extrapolována koncentrace drogy, při níž parazitemie klesá na 50 % (ED50).

Výsledky, tj. hodnoty ED50 jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka

Substance č.	ED50 (mg/kg)
1	240
2	320
3	570
4	180
5	280
6	370
7	420

• · · · · ·

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém vlnovkovitá čára představuje vazbu, která má buď a- nebo β-konfiguraci, ve kterém n je 0 nebo 1, ve kterém Rn je voleno ze skupiny, kterou tvoří C-i-26-alkylové zbytky, C₂-26alkenylové zbytky s 1 až 6 dvojnými vazbami, C₂-26-alkinylové zbytky s 1 až 6 trojnými vazbami, C^e-acylové zbytky, Ar-Co-26-alkýlové zbytky, C₃.₈-cykloalkyl-Co-26alkylové zbytky, C₃.₈-heterocykloalkyl-Co-26-alkylové zbytky s jedním nebo dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sirnými atomy, halogen a OXn, přičemž všechny předem jmenované zbytky mohou být substituovány Ci__g-alkyl-, C-|.₉-alkoxy-, hydroxy, amino-, halogen- nebo oxo-skupinami, přičemž Xn je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, Ci_₂6-alkylové zbytky, C2-26alkenylové zbytky s 1 až 6 dvojnými vazbami, C2-26-alkinylové zbytky s 1 až 6 trojnými vazbami, Ar-C₀.26-alkylové zbytky, C₃.₈-cykloal kýlové zbytky, Ci-26-acylové zbytky, C₃.₈-heterocykloalkyl-Co-26-alkylové zbytky s jedním nebo dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sirnými atomy, C₁.₂6-silylové zbytky, přičemž všechny předem jmenované zbytky mohou být substituovány C-i.g-alkyl-, C-i.g-alkoxy-, hydroxy-, amino, halogen- nebo oxo-skupinami, a kation organické a anorganické base, zejména kov první, druhé nebo třetí hlavní skupiny periodického systému, amonium, substituované amonium a amoniová sloučenina, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin, • · · · · · · · « · · · • · · » ···· · « · · • · * · · » · ·

   16 ···· ·· ·· ·** ** ve kterém je Rf voleno ze skupiny, kterou tvoří Ci.₂₄-alkylové zbytky, C₂-24-alkenylové zbytky s 1 až 6 dvojnými vazbami, C₂.₂4-alkinylové zbytky s 1 až 6 trojnými vazbami, C₃.₈-cykloalkýlové zbytky, C₃-₈-cykloalkyl-C-|.₂₄-alkylové zbytky a C1.12-alkoxy-C-i.12alkylové zbytky, přičemž všechny zbytky mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a případně substituovány Ci_₉-alkyl-, Ci.₉-alkoxy-, hydroxy-, amino-, halogen- nebo oxo-skupinami, ve kterém jsou R₂, R₃ a R₄ vždy nezávisle voleny ze skupiny, kterou tvoří vodíkové, halogen-, amino-, acetylamino-, azido- a XR6-skupiny, přičemž X je O nebo S a R6 je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodíkový zbytek, rozvětvené nebo nerozvětvené C14alkylové zbytky a C₂.4-alkenylové zbytky, přičemž jak Ci.₂4-alkylové zbytky tak také C₂.₄-alkenylové zbytky mohou být případně substituovány vodíkovými, amino-, halogen- nebo oxo-skupinami, nebo

   R₂, R₃ a R4 dohromady s příslušnou geminální vodíkovou skupinou dávají oxoskupinu,

   R₅ je voleno ze skupiny, která se skládá z vodíku, Ci_₂4-alkylových zbytků, C₃.8cykloalkylových zbytků, Ar-(Co-24-alkyl)zbytků, C₃-8-heterocykloalkyl-Co-24-alkylzbytků s jedním nebo dvěma atomy dusíku, kyslíku nebo síry a halogenu, přičemž všechny zbytky mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a mohou být případně substituovány skupinami hydroxy-, amino-, halogen-, oxo-skupinami, Cmalkylskupinami, Ci_4-alkoxyskupinami, skupinami formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryla C2-5-alkoxykarbonylskupinami nebo mohou obsahovat 1 až 6 dvojných nebo trojných vazeb, přičemž, když R₅ je Ar-(Ci-24-alkyl)skupina, dva sousedící alkylové nebo alkoxylové zbytky mohou také tvořit 5 až 6ti členný kruh, nebo

   R₅ je voleno ze skupiny, která se skládá ze skupiny R₉COOCHR₁₀ a R9OCOOCHR10, přičemž R₉ je voleno ze skupiny, kterou tvoří Ci.₆-alkylové zbytky, C₂.₆-alkenylové zbytky, C₂.6-alkinylové zbytky, C₃.₈-cykloalkylové zbytky, C₃-₈-cykloalkyl-Ci.₆-alkylové zbytky a Ci.₆-alkoxy-Ci.₆-alkylové zbytky, přičemž všechny zbytky mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a případně substituované hydroxy-, amino-, halogennebo oxo-skupinami, a

   R10 je rozvětvený nebo nerozvětvený Ci.₄-alkylový zbytek, a ve kterém konfigurace substituentů R₂, R3 a R₄a R5OOCPO(OH)OCH2- ve vzorci I je nezávisle D-gluko, L-gluko, D-galakto, L-galakto, D-manno, L-manno, D-talo, Ltalo, D-allo, L-allo, D-altro, L-altro, D-gulo, L-gulo, D-ido nebo L-ido, když n je 1, nebo konfigurace substituentů R₂, R3 a R₅OOCPO(OH)OCH₂- ve vzorci I jsou nezávisle Dribo, L-ribo, D-arabino, L-arabino, D-xylo, L-xylo, D-lyxo nebo L-lyxo, když n je 0, a jejích farmaceuticky přijatelných solí, esterů a amidů a solí esterů, jakož i jejíich optických isomerů pro výrobu léčiva pro profylaktické a terapeutické ošetřování infekčních procesů u člověka a zvířete, které jsou vyvolávány bakteriemi, houbami nebo parazity a u rostlin jako fungicidu, baktericidu nebo herbicidu.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde R₅ je fenylový zbytek vzorce II nebo III

   R₇a R₈ jsou stejná nebo rozdílná a vázaná na dvou libovolných polohách fenylového kruhu a jsou vždy nezávisle voleny ze skupiny, kterou tvoří zbytky vodíkové, halogenové, C-|.₄-alkylové zbytky, Ci_₄-alkoxylové zbytky, zbytky formyl-, acetyl-, propionyl- nebo butyryl-, zbytky formyloxy-, acetoxy-, propionyloxy-, butyryloxy-, C₂.₅alkoxykarbonylové zbytky, které všechny mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené anebo

   R₇ a R₈ mohou dohromady vytvářet nerozvětvený nasycený alkylenový řetězec se 3 až 4 uhlíkovými atomy, který je vázán na sousedící polohy, např. 2,3-polohy nebo
3. 3,4-polohy fenylového kruhu anebo

   R₇ a R₈ dohromady tvoří methylendioxy-zbytek, 1,1-ethenylendioxy-zbytek, 1,1ethylidendioxy-zbytek, 1,1-ethylendioxy-zbytek nebo 1,2-ethylendioxy-zbytek, které jsou vázány na 2,3- nebo 3,4-polohy fenylového kruhu.

   3. Použití podle nároku 1, kde R₅ je vodík.

   • · · ··· · · · • · ····· · · • · · · · · · · ·

   18 ···· ·· ·· ··· ·· ·
4. 4. Použití podle jednoho z nároků 1 až 3, kde Ri je voleno ze skupiny, kterou tvoří Cg-24-alkylové zbytky, Cg.₂₄-alkenylové zbytky s 1 až 6 dvojnými vazbami, C₉.₂₄alkinylové zbytky, C₃.₈-cykloalkyl-C₆-24-alkylové zbytky a C₁.₁₂-alkoxy-C₈.₁₂-alkylové zbytky.
5. 5. Použití podle nároku 4, kde Ri je voleno ze skupiny, kterou tvoří ntetradecylový zbytek, n-oktadecylový zbytek, frans-9-oktadecen-1-yl zbytek a c/s-9oktadecen-1-yl zbytek.
6. 6. Použití podle jednoho z předchozích nároků, kde R₂, R₃, R₄ jsou vždy hydroxyskupinou.
7. 7. Použití podle jednoho z předchozích nároků, kde konfigurace glykosidické vazby je a.
8. 8. Použití podle jednoho z nároků 1 až 6, kde konfigurace glykosidické vazby je β·
9. 9. Použití podle jednoho z nároků 1 až 8, kde n je 1.
10. 10. Použití podle jednoho z nároků 1 až 9, kde konfigurace substituentů R₂₎ R₃, R₄ a R₅OOCPO(OH)OCH₂- je D-gluko.
11. 11. Použití podle jednoho z předchozích nároků pro ošetřování infekcí způsobených bakteriemi, houbami anebo jednobuněčnými či vícebuněčnými parazity.
12. 12. Použití podle nároku 11 pro ošetřování infekcí, které jsou vyvolávány bakteriemi, které jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří bakterie čeledi Propionibacteriaceae, zejména rod Propionibacterium, zvláště druh Propionibacterium acnes, bakterie čeledi Actinomycetaceae, zejména rod Actinomyces, bakterie rodu Corynebacterium zejména druhy Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, bakterie čeledi Mycobacteriaceae, rod Mycobacterium, zejména druhy Mycobacterium leprae, Mycobacterium • ·· · · · · · 9·9· • · · · · ···· • · ······· » ···· · · · ·

    19 ···· ·♦ ·· ··· ··· tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, bakterie čeledi Chlamydiaceae, zejména species Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, bakterie rodu Listeria zejména druh Listeria monocytogenes, bakterie druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, bakterie rodu Clostridium, bakterie rodu Yersinia, species Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia entrocolitica a Yersinia ruckeri, bakterie čeledi Mycoplasmataceae, rodů Mycoplasma a Ureoplasma, zejména druh Mycoplasma pneumoniae, bakterie rodu Brucella, bakterie rodu Bordetella, bakterie čeledi Neisseriaceae, zejména rodu Neisseria a Moraxella, zejména druhy Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeaee a Moraxella bovis, bakterie čeledi Vibrionaceae, zejména rodu Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobacterium, zejména druhy Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, bakterie rodu Campylobacter, zvláště druhy Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, bakterie rodu Helicobacter, zejména druh Helicobacter pylori, bakterie čeledi Spirochaetaceae a Leptospiraceae, zejména rody Treponema, Borrelia a Leptospira, zejména Borrelia burgdorferi, bakterie rodu Actinobacillus, bakterie čeledi Legionellaceae, rodu Legionella, bakterie čeledi Rickettsiaceae a čeledi Bartonellaceae, bakterie rody Nocardia a Rhodococcus, bakterie rodu Dermatophilus, bakterie čeledi Pseudomonadaceae, zejména rody Pseudomonas a Xanthomonas, bakterie čeledi Enterobacteriaceae, zejména rody Escherichia, Klebsiella, Próteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, bakterie čeledi Pasteurrellaceae, zejména rod Haemophilus, bakterie čeledi Micrococcaceae, zejména rody Micrococcus a Staphylococcus, bakterie čeledi Streptococcaceae zejména rody Streptococcus a Enterococcus a bakterie čeledi Bacillaceae, zejména rody Bacillus a Clostridium a při Helicobakter-eradikační terapii vředů žaludečního a střevního traktu.
13. 13. Použití podle nároku 11 pro ošetřování infekcí, které jsou způsobovány jednobuněčnými parazity, které jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří původci malarie, spavé nemoci, Chagas-ovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.
14. 14. Způsob ošetřování infekčních onemocnění vyvolaných bakteriemi, houbami nebo parazity, při němž je podáváno terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11 pacientovi, který onemocněl infekcí vyvolanou bakteriemi, houbami nebo parazity.