CZ20012380A3

CZ20012380A3 - Pouľití 3-isoxazolidinonů a hydroxylaminokyselin pro oąetřování infekcí

Info

Publication number: CZ20012380A3
Application number: CZ20012380A
Authority: CZ
Inventors: Hassan Jomaa
Original assignee: Jomaa Pharmaka Gmbh
Priority date: 1999-01-13
Filing date: 2000-01-12
Publication date: 2002-01-16
Also published as: PL350128A1; NO20013464L; BR0007491A; NO20013464D0; HUP0105412A2; IL143795A0; TR200102019T2; EP1143941A3; CA2360366A1; JP2002534440A; EP1143941A2; CN1342078A; WO2000041473A2; WO2000041473A3; SK9502001A3; AU2436600A

Description

Vynález se týká použití 3-isoxazolidinonů a hydroxylaminokyselin právě tak jako jejich solí, esterů a solí esterů jako účinné látky k terapeutickému a profylaktickému ošetřování infekcí, které jsou u člověka a zvířete vyvolávány bakteriemi, houbami a parazity.

Dosavadní stav techniky

Trvá silná potřeba poskytovat pro obohacení ošetřování člověka a zvířete léčiva, která mají silnou účinnost proti infekcím.

Úkolem předkládaného vynálezu je proto nabídnout sloučeninu, kterou lze nasazovat u lidí a zvířat při infekcích bakteriemi, houbami a parazity, a která splňuje shora vytčené podmínky.

V US patentu 4 405 357 jsou jako herbicidy zveřejněny 3-isoxazolidinony a hydroxylaminokyseliny.

Nyní se překvapivě zjistilo, že shora uvedený úkol řeší 3-isoxazolidinony a hydroxylaminokyseliny. Tato skupina látek vykazuje antiinfekční účinek proti bakteriím, houbám, jednobuněčným a více buněčným parazitům. Pod jednobuněčnými parazity se podle vynálezu rozumí protozoa.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu v léčivech obsažené sloučeniny odpovídají obecnému vzorci (I):

při čemž R3 je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylskupiny, alkoxy-(Co-26)alkylskupiny, C3.1₄-cyklo^yl-(Co-26)-alkylskupiny, cykloalkoxy-(Co-26)-alkylskupiny, amino-(Co-26)-alkylskupiny, silyl-(C₀-26)-alkylskupiny, thio-(C₀-26)-alkylskupiny, přičemž může být každý alkylový zbytek a každý alkoxylový zbytek rozvětvený nebo nerozvětvený a každý alkylový zbytek, každý alkoxylový zbytek a každá cykloalkylová skupina nasycená nebo nenasycená, s jednou nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami a substituovaná hydroxy-, amino-, halogen-, oxo-skupinami a alkoxyzbytky a jeden nebo dva uhlíkové atomy cykloalkylskupin mohou být nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry,

R₄ je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylové zbytky, acylové zbytky a cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, přičemž může být každý alkylový zbytek a každý acylový zbytek rozvětvený nebo nerozvětvený a každý alkylový zbytek, každý acylový zbytek a každá cykloalkylová skupina nasycená nebo nenasycená, s jednou nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami a substituovaná skupinami hydroxy-, amino-, halogen-, oxo- a alkoxyzbytky a jeden nebo dva uhlíkové atomy cykloalkylskupin mohou být nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry,

Ri a R₂ jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, zbytky hydroxy-, halogen-, amino-, alkylové zbytky, alkoxylové zbytky a cykloalkyl(Co-26)-3lkylskupiny, přičemž může být každý alkylový zbytek a každý alkoxylový zbytek rozvětvený nebo nerozvětvený a každý amino-zbytek, alkylový zbytek, každý alkoxylový zbytek a každá cykloalkylová skupina nasycená nebo nenasycená, s jednou nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami a substituovaná skupinami hydroxy-, amino-, halogen-, oxo- a alkoxyzbytky a jeden nebo dva uhlíkové atomy cykloalkylskupin mohou být nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry,

R₅, R₆ a R₇ jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří skupiny hydroxy-, halogen-, alkylskupiny, cykloalkyl-(C₀-26)-alkylskupiny, cykloalkoxy(Co-26)-alkylskupiny, alkoxy-(Co-26)-alkylskupiny, aminoskupiny, thio-(Co-26)alkylskupiny a acylové zbytky, přičemž může být každý alkylový zbytek, každý alkoxylový zbytek a každý acylový zbytek rozvětvený nebo nerozvětvený a každý alkylový zbytek, každý alkoxylový zbytek a každá cykloalkylová skupina nasycená nebo s jednou nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami nenasycená a substituovaná hydroxy-, amino-, halogen-, oxo-skupinami a alkoxy zbytky a jeden nebo dva uhlíkové atomy cykloalkylskupin mohou být nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alternativně může R₅ s R1 tvořit kruh • · · · a R₃ a R7 mohou vykazovat jednoduchou vazbu uhlík-kyslík tím způsobem, že vznikne kruhová struktura.

Vynález obsahuje rovněž farmaceuticky přijatelné soli, estery a soli esterů.

Preferují se stejná nebo rozdílná R1 a R2 a zvolená ze skupiny, kterou tvoří substituované a nesubstituované alkylskupiny, nejlépe Ci-C4-alkylskupiny.

R₃ je preferováno volit ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituované a nesubstituované alkylskupiny, nejlépe Ci-C4-alkylskupiny, substituované a nesubstituované aromatické C7-Ci4-cykloalkylskupiny, pyranylová skupina, terč, butyldimethylsilyl skupina a při čemž R₈ je voleno ze skupiny, kterou tvoří substituované a nesubstituované, nejlépe halogenem substituované alkylskupiny, substituované a nesubstituované cykloalkyl-(C₀-26)-alkylskupiny, substituované a nesubstituované aminoskupiny, substituované a nesubstituované alkoxyskupiny, substituované a nesubstituované fenoxyskupiny, substituované a nesubstituované alkylthioskupiny, substituované a nesubstituované, nejlépe nesubstituované nebo skupinami halogen-, methyl-, methoxy, nitro-, amino- nebo CF₃- substituované aromatické cykloalkylthioskupiny.

R₄ je preferováno volit ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituované a nesubstituované alkylové zbytky, substituované a nesubstituované fenylové zbytky a při čemž X je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, Ci-C4-alkylové zbytky a fenylové zbytky a Y je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, C1-C4alkylové zbytky, nitro- zbytky, zbytky methoxy-, methylendioxyskupiny, při čemž n je 0 nebo 1.

R7je preferováno volit ze skupiny, kterou tvoří vodík a halogen, nebo R₃ a R7 vykazují jednoduchou vazbu uhlík-kyslík tím způsobem, že vzniká kruhová struktura.

• · · • · ·· · • · · · · • · · ·

Přednost mají zvláště sloučeniny, ve kterých R1 a R₂ jsou nezávisle voleny ze skupiny, kterou tvoří methyl a ethyl,

FU je

R5 a R6 jsou nezávisle voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, chlor, brom a methoxyskupiny.

Přednost je zvláště dávána sloučeninám, ve kterých R₄je

přičemž X je voleno ze skupiny, kterou tvoří 2-chlor-, 2-brom-, 2-fluor- a Y je voleno ze skupiny, kterou tvoří 4-chlor-, 4-brom-, 4-fluor, 5-fluor- a 4,5-methylendioxyskupiny, při čemž n je 0 nebo 1.

Úplně se zejména dává přednost sloučeninám ve kterých R-ι a R₂ jsou methylskupinami, R3 a R7 je vodík, nebo obsahují vazbu uhlík-kyslík, které tvoří kruhovou strukturu.

Příklady pro preferované sloučeniny jsou 3-chlor-N-(2-chlorfenyl)methyl-Nhydroxy-2,2-dimethylpropanamid, N-(2-chlorfenyl)methyl-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-hydroxy-N-fenyl-2,2-dimethylpropanamid, N-(2-bromfenyl)methyl-3-chlor--N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-hydroxy-2,2-dimethylN-(2-methylfenyl)methylpropanamid, 3-chlor-N-hydroxy-2,2,N-trimethylpropanamid,

3-chlor-N-hydroxy-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl)-propanamid, 3-chlor-N-(2,4-dichlorfenylmethyl)-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-(2-chlorfenyl)-methyl-Nmethoxy-2,2-dimethylpropanamid, 3,3-dichlor-N-(2-chlorfenyl)methyl-N-hydroxy-2,2dimethylpropanamid, 3-chlor-N-(2-fluorfenyl)methyl-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-brom-N-(2-chlorfenyl)methyl-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, N-benzoyloxy-3-chlor-N-(2-chlorfenyl)methyl-2,2-dimethylpropanamid, N-acetoxy-3-chlor-N-(2chlorfenyl)methyl-2,2-dimethylpropanamid, N-(chloracetoxy)-3-chlor-N-(2-chlorfenyl)methyl-2,2-dimethylpropanamid, 2-(2-chlorfenyl)methyl-4,4-dimethyl-3-isoxazolidi- non, 4,4-dimethyl-2-fenyl-3-isoxazolidinon, 2-(2-bromfenyl)methyl-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon, 4,4-dimethyl-2-(2-methylfenyl)methyl-3-isoxazolidinon, 2,4-trimethyl3-isoxazolidinon, 4,4-dimethyl-2-fenylmethyl-3-isoxazolidinon, 2-(2,4-dichlorfenyl)methyl^^-dimethyl-S-isoxazolidinon, 5-chlor-2-(2-chlorfenyl)methyl-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon, 2-(2-chlorfenyl)methyl-5-methoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-(2fluorfenyl)methyl-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, N-[2-(2-chlorfenyl)methyl]-N,3dihydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N(methylaminokarbonyloxy)propanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-[(2-tetrahydropyranyl)oxy]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2dimethyl-N-[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]propanamid, 3-acetoxy-N-[(2-chlorfenoxy)-methyl]-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 2-[(2-chlor-4-fluorfenyl)methyl]-

4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlor-5-fluorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2,4,5-trichlorfenyl)-methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlor-6fluorfenyl)methyl]-4,4~dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-ethoxy-

4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-fenylamino-3isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-hydroxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 3chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(fenylamino)karbonyloxy]-propanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-Nfenoxykarbonyloxy)propanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-ethoxykarbonyloxy-2,2-dimethylpropanamid, N-benzoyloxy-3,3-dichlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2dimethylpropanamid, N-[(2-bromfenyl)methyl]-3,3-dichlor-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-(4-nitrobenzoyloxy)-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenylmethyl]-2,2-dimethyl-N-[(2-methylfenyl)-karbonyloxy]propanamid, 3-chlor-N-dichloracetoxy-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(4-methyl-fenyl)sulfonyloxy]propan-amid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(1,1-dimethylethyl)karbonyloxy]propanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(ethylthiokarbonyl)oxy]propanamid, 3-chlor-N-[(2,2,2-tnchlorethoxy)karbonyloxy]-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,3-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)aminokarbonyloxy)]N-[(2-chlorfenyl)-methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(4-chlor-fenyl)aminokarbonyloxy)]-N-[(2-chlorfenyl)-methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-(fenylmethoxy)propanamid, 3-chlor-N-[(2,4- dichlorfenoxy)acetoxy]-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(3-trifluormethyl)benzoyloxy]propanamid, 399 ·· ·· ·· ··

9 9 9 9 9 9

9999 9 9999 9 9 chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(4-methylfenyl)aminokarbonyloxy)]propanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenylmethyl]-N-[(3,4-dichlorfenyl)aminokarbonyloxy)]-2,2dimethyl-propanamid, 3-chlor-N-(3-chlor-2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-N-[(2-chlorfe nyl)methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-brom-N-[(2-bromfenyl)methyl]-N-hydroxy-2,2 dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-[(2-fluorfenyl)aminokarbonyl oxy]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-[(4-methoxyfenyl) aminokarbonyloxy]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-[(3 trifluormethylfenyl)aminokarbonyloxy]-2,2-dimethylpropanamid, 3-brom-N-[(2-chlor fenyl)methyl]-N-(methylaminokarbonyloxy)-2,2-dimethylpropanamid, 3-brom-N-(2 chloracetoxy)-N--[(2-chlorfenyl)-methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[2,5 dÍchlor(formylamino)benzoyloxy]-N--[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethylpropanamid_l3-brom-N-[(2-bromfenyl)methyl]-N--2-chloracetoxy-2,2-dimethylpropan-amid, 3-bromN-[(2-bromfenyl)methyl]-N-(methylkarbonyloxy)-2,2-dimethylpropanamid, 3-brom-N[(2-bromfenyl)methyl]-N--[(2-chlorfenyl)aminokarbonyloxy]-2,2-dimethylpropanamid,

2- [(2-chlorfenyl)methyl]-N--hydroxy-2,2-dimethyl-3-methylthio-propanamid, 3-fenylkarbonyloxy-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 2-[(4-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-

3- isoxazolidinon, 2-[(chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon-5-yl-acetát, 2- [(chlorfenyOmethylJ^Á-dimethyl-S-isoxazolidinon-S-yl-benzoát, 2-[(chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon-5-yl-dichloracetát, 2-[(chlorfenyl)methyl]-4,4dimethyl-3-isoxazolidinon-5-yl-fenylkarbamát, 2-[(chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon-5-yl-methylkarbamát, 2-[(2-chlor-4-kyanofenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon, 2-[(2-chlor-5-methoxyfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2[(2-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(4-brom-2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon, 2-[(2-brom-4-fluorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(6chlor-1,3-benzdioxol-5-yl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-fenoxy-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-

5-(1-methylethoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-(fenylmethoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-bromfenyl)methyl]-5-chlor-4,4-dimethyl--3-isoxazolidinon, 2-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-propoxy-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4- dimethyl-5-(2-propenyloxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5(2-propinyloxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-(2-metho• · · · · · · · · ···· · · · · · · · • ·· · · · · ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ··· xyethoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(4-fluor-2-jodfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-cyklopentoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-(4-nitrofenoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlor-fenyl)methyl]-5-cyklopropylmethoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-bromfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-(2-propinoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-(3butinoxy)-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-(2-butinoxy)-4,4dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-(3-butenoxy)-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-pentoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2[(2-chlorfenyl)methyl]-5-hexoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-(1-methylpropoxy)-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5(3-methyl-3-butenoxy)-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenylmethyl]-5butoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon.

Zvláštnosti hořejších definic a vhodné příklady pro to jsou uvedeny v následujícím:

Acyl je substituent, který pochází od kyseliny, organické karboxylové kyseliny, jako kyseliny uhličité, kyseliny karbamové nebo jednotlivých vpředu uvedených kyseliny odpovídajících thiokyselině nebo imidkyselině anebo organickým sulfonovým kyselinám, při čemž tyto kyseliny zahrnují v molekule příslušné organické, aromatické a/nebo hetrocyklické skupiny jako karbamoyl nebo karbamimidoyl.

Vhodné příklady pro tyto acylové skupiny se uvádějí v následujícím.

Jako alifatické acylskupiny se označují acylové zbytky pocházející od alifatických kyselin a náležejí k nim následující:

alkanoyl (např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl atd.); alkenoyl (např. akryloyl, methakryloyl, krotonoyl atd.); alkylthioalkanoyl (např. methylthioacetyl, ethylthioacetyl atd.); alkansulfonyl (např. mesyl, ethansulfonyl, propansulfonyl atd.); alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl atd.); alkylkarbamoyl (např. methylkarbamoyl atd.); (N-alkyl)thiokarbamoyl (např. (N-methyl)-thiokarbamoyl atd.); alkylkarbamimidoyl (např. methylkarbamimidoyl atd.); oxalo; alkoxalyl (např. methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl atd.).

·· ·** ·· ·« *· · • · · ··· · · · · • ··· 9 · ··· · · · • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···

U hořejších příkladů alifatických acylskupin může alifatická uhlovodíková část, obzvláště alkylskupina resp. alkanový zbytek, vykazovat případně jeden nebo více vhodných substituentů, jako amino, halogen (např. fluor, chlor, brom atd.), hydroxy, hydroxyimino, karboxy, alkoxy (např. methoxy, ethoxy, propoxy atd.), alkoxykarbonyl, acylamino (např. benzyloxykarbonylamino atd.), acyloxy (např. acetoxy, benzjyloxy atd.) a podobně; jako preferované alifatické acylové zbytky s takovými substituenty lze jmenovat např. amino, karboxy, amino a karboxy, halogen, acylamino nebo podobně substituované alkanoyly.

Jako aromatické acylové zbytky jsou označovány takové acylové zbytky, které se odvozují od kyseliny se substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou, při čemž jako arylskupinu může obsahovat fenyl, tolyl, xylyl, naftyl a podobně; vhodné příklady jsou uváděny v následujícím:

aroyl (např. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl atd.); aralkanoyl (např. fenylacetyl atd.); aralkenoyl (např. cinnamoyl atd.); aryloxyalkanoyl (např. fenoxyacetyl atd.); arylthioalkanoyl (např. fenylthioacetyl atd.); arylaminoalkanoyl (např. N-fenylglycyl atd.); arensulfonyl (např. benzensulfonyl, tosyl resp. toluensulfonyl, naftalensulfonyl atd.); aryloxykarbonyl (např. fenoxykarbonyl, naftyl oxykarbonyl atd.); aralkoxykarbonyl (např. benzyloxykarbonyl atd.); arylkarbamoyl (např. fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl atd.); arylglyoxyloyl (např. fenylglyoxyloyl atd.).

U hořejších příkladů aromatických acylových zbytků může aromatická uhlovodíková část (obzvláště arylový zbytek) a/nebo alifatická uhlovodíková část (obzvláště alkanový zbytek), vykazovat případně jeden nebo více vhodných substituentů, jako ty, které byly již byly uvedeny jako vhodné substituenty pro alkylskupinu resp. alkanový zbytek. Zejména a jako příklad pro preferované aromatické acylové zbytky se zvláštními substituenty se uvádějí amino-, halogenhydroxy- nebo halogen- a acyloxy- substituovaný aroyl a hydroxy-, hydroxyimino-, dihalogenalkanoyloxyimino- substituovaný aralkanoyl, jakož i arylthiokarbamoyl (např. fenylthiokarbamoyl atd.); arylkarbamimidoyl (např. fenylkarbamimidoyl atd.).

Jako heterocyklický acylový zbytek se rozumí acylový zbytek, který se odvozuje od kyseliny s heterocyklickou skupinou; k tomu patří:

	··	·*		*·
9 9	9	•	•		•		• ·
•	···	•	•	·«·		•
•	• ·	•	•	• ·	•	•
··· ·	» ·	«·		··		• r	··

heterocyklický karbonyl, u kterého heterocyklickým zbytkem je aromatický nebo alifatický pěti- až šestičlenný heterocyklus nejméně s jedním heteroatomem ze skupiny dusíku, kyslíku a síry (např. thiofenyl, furoyl, pyrrolkarbonyl, nikotinoyl atd.);

heterocyklus-alkanoyl, u kterého heterocyklickým zbytkem je aromatický nebo alifatický pěti- až šestičlenný heterocyklus a vykazuje nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusíku, kyslíku a síry (např. thiofenylacetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl atd.) a tomu podobné.

U hořejších příkladů pro heterocyklické acylové zbytky může heterocyklus a/nebo alifatická uhlovodíková část vykazovat případně jeden nebo více vhodných substituentů jako jsou tytéž, které byly uvedeny jako vhodné pro alkylové a alkanové skupiny.

Alkyl, pokud není definováno jinak, je alkylový zbytek až s 26 uhlíkovými atomy, s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.-butyl, pentyl, hexyl a podobně. Může být substituován např. skupinami hydroxy-, amino-, halogen- (např. fluorem, bromem, chlorem), oxo- a alkoxyzbytky jako methoxy-, ethoxy-zbytkem.

Alkoxyzbytek, pokud není definováno jinak, je alkoxylový zbytek až do 26 uhlíkových atomů, s přímým řetězcem nebo rozvětvený jako jsou zbytky methoxylové, ethoxylové atd. Může být substituován skupinami hydroxy-, amino-, halogen-, oxo a alkoxyzbytky jako methoxy, ethoxy.

Alkoxy-(Co-26)-alkylskupiny jsou alkoxyzbytky, které mohou být vázány na základní skelet prostřednictvím alkylového zbytku. Alkyl- a alkoxyskupiny jsou definovány jako nahoře.

Cykloalkyl-(Co-26)-alkylzbytky pokud nejsou definovány jinak, jsou cyklické sloučeniny se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou na základní skelet vázány přímo nebo prostřednictvím alkylenového zbytku. Alkylenový zbytek může být rozvětvený, nerozvétvený a nasycený nebo nenasycený s dvojnými vazbami. Možnými substituenty cykloalkylového zbytku jsou mezi jiným alkoxylové zbytky, alkylové zbytky, hydroxyzbytky, halogenzbytky, aminozbytky, oxozbytky. Cykloalkylové skupiny mohou být s příslušným počtem dvojných vazeb také aromatické, tzn. být aryl-(Co-26)-alkylzbytky (např. fenyl-, pyridyl-, naftyl- atd.). Zvláště aromatické cyklické sloučeniny mohou dále obsahovat substituenty jako nitroskupiny, CF3 a fenylzbytky.

Cykloalkoxy-(Co-26)-alkylskupiny jsou cyklické sloučeniny se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou na základní skelet vázány přímo přes kyslík nebo prostřednictvím • · · · · · • · • · alkylenového zbytku. Alkylenový zbytek může být rozvětvený, nerozvětvený a nasycený nebo nenasycený s dvojnými vazbami. Možnými substituenty cykloalkylového zbytku jsou mezi jiným alkoxylové zbytky (také alkylendioxyzbytky, jako methylendioxy-), alkylové zbytky, hydroxyzbytky, halogenzbytky, aminozbytky, oxozbytky. Cykloalkylové skupiny mohou být také s příslušným počtem dvojných vazeb vícecyklické a aromatické (např. fenoxy-, pyridoxy-, naftoxy- atd.). Obzvláště aromatické cyklické sloučeniny mohou dále obsahovat substituenty jako nitroskupiny, CF3 a fenylzbytky.

Aminozbytkymohou být na příklad substituovány alkylovými zbytky nebo cykloalkyl-(C₀.26)-alkylzbytky jak jsou shora definovány.

Amino-(C₀-26)-alkylskupiny jsou aminozbytky, které mohou být na základní skelet vázány přes alkylový zbytek. Alkyl- a aminoskupiny jsou definovány jako ze shora.

Silylzbytky mohou být na příklad substituovány alkylovými zbytky nebo cykloalkyl-(Co-26)-alkylzbytky jak jsou definovány shora.

Silyl-(Co-26)-alkylskupiny jsou silylové zbytky, , které mohou být na základní skelet vázány přes alkylový zbytek. Alkylové a silylové skupiny jsou definovány jako nahoře.

Thio-(C₀-26)-alkylskupiny mohou být na příklad substituovány shora definovanými alkylovými zbytky nebo cykloalkyl-(Co-26)-3Íkyl zbytky. (Co-26)alkylskupiny jsou alkylenové zbytky s přímým řetězcem nebo rozvětvené, jako methylen, ethylen, propylen, isopropylen, butylen, isobutylen, terc.-butylen, pentylen, hexylen a jim podobné. Mohou obsahovat dvojné nebo trojné vazby a mohou být substituovány např. hydroxyzbytky, aminozbytky, halogenzbytky (např. fluor, brom, chlor), oxozbytky a alkoxyzbytky, jako methoxy, ethoxy.

Sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu obsahující na příklad dvojné vazby nebo chirální skupiny R1 až R₇ dovolují výskyt prostorových isomerů. Použití sloučenin podle vynálezu zahrnuje všechny prostorové isomery, stejně jako čisté látky i ve formě jejich směsí.

Sloučeniny jsou zvláště vhodné pro terapeutické a profylaktické ošetřování člověka i zvířete při infekcích, které jsou vyvolávány bakteriemi, jednobuněčnými i vícebuněčnými parazity a houbami.

Sloučeniny jsou účinné proti jednobuněčným parazitům (protozoa) zejména proti původcům malarie a spavé nemoci, jakož i Chagas-ovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.

Proto jsou zejména vhodné jako profylaxe malarie a jako profylaxe spavé nemoci, jakož i Chagas-ovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.

Účinné látky podle vynálezu jsou použitelné zejména proti následujícím bakteriím:

bakteriím čeledi Propionibacteriaceae, zejména rodu Propionibacterium, zvláště druhu Propionibacterium acnes, bakteriím čeledi Actinomycetaceae, zejména rodu Actinomyces, bakteriím rodu Corynebacterium zejména druhům Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, bakteriím čeledi Mycobacteriaceae, rod Mycobacterium, zejména druhům Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, bakteriím čeledi Chlamydiaceae, zejména species Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, bakteriím rodu Listeria zejména druhu Listeria monocytogenes, bakteriím druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, bakteriím rodu Clostridium, bakteriím rodu Yersinia, species Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica a Yersinia ruckeri, bakteriím čeledi Mycoplasmataceae, rodů Mycoplasma a Ureaplasma, zejména druhu Mycoplasma pneumoniae, bakteriím rodu Brucella, bakteriím rodu Bordetella, bakteriím čeledi Neisseriaceae, zejména rodů Neisseria a Moraxdla, zvláště druhy Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxdla bovis, bakteriím čeledi Vibrionaceae, zejména rodů Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobacterium, zvláště druhy Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, bakteriím druhu Campylobacter, zvláště druhy Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, bakteriím rodu Helicobacter, zejména druh Helicobacter pylori, bakteriím čeledi Spirochaetaceae a Leptospiraceae, zejména rodům Treponema, Borrelia a Leptospira,, zejména Borrelia burgdorferi, bakteriím rodu Actinobacillus, bakteriím čeledi Legionellaceae, rodu Legionella, bakteriím čeledi Rickettsiaceae a čeledi Bartonellaceae, bakteriím rodů Nocardia a Rhodococcus, bakteriím rodu Dermatophilus, bakteriím čeledi Pseudomonadaceae, zejména rodů Pseudomonas a Xanthomonas, bakteriím čeledi Enterobacteriaceae, zejména rodů Escherichia, • · · · · · • ··· · · ··· · ·

Klebsiella, Próteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, bakteriím čeledi Pasteurellaceae, zejména rodu Haemophilus, bakteriím čeledi Mikrococcaceae, zejména rodů Micrococcus a Staphylococcus; bakteriím čeledi Streptococcaceae, zvláště rodů Streptococcus a Enterococcus a bakteriím čeledi Bacillaceae, zejména rodů Bacillus a Clostridium.

Takto se fosfororganické sloučeniny a jejich deriváty hodí k ošetřování difterie, Acne vulgaris, listeriós, červenky u zvířat, plynaté snětí u člověka a zvířete, paragonimosy u člověka a zvířete, tuberkulosy u člověka a zvířete, lepry a dalších mykobakterios u člověka a zvířete, paratuberkulosy zvířat, moru, mesentriální lymfadenitidy a pseudotuberkulosy u člověka a zvířete, cholery, legionářské choroby, borreliosy u člověka a zvířete, leptospiros u člověka a zvířete, syfilidy, Campylobacter-enteritid u člověka a zvířete, Moraxella-konjunktivitidy a serositidy zvířat, brucelos zvířat a člověka, slezinné snětí u člověka a zvířete, aktinomykosy u člověka a zvířete, streptotrichos, psitakosy/ornitosy u zvířat, Q-horečky a Ehrlíchiosy.

Prospěšné je dále nasazování při terapii Helicobacter-eradikace u vředů žaludečního a střevního traktu.

Pro ošetřování shora jmenovaných onemocnění mohou být nasazovány i kombinace s dalším antibiotikem. Pro kombinované preparáty s jinými antiinfektivy se hodí zejména isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid, streptomycin, protionamid a dapson pro ošetřování tuberkulosy.

Fosfororganické sloučeniny podle vynálezu, k nimž obecně náleží farmaceuticky snášenlivé soli, amid, estery, sůl takového esteru, nebo i sloučeniny, které při aplikaci poskytují sloučeniny podle vynálezu jako produkty látkové výměny nebo odbourání, nazývané také prekursory, mohou být pro podávání připraveny jakýmkoli vhodným způsobem, analogickým známým antiinfekčně působícím prostředkům (smíseny s netoxickým, farmaceuticky přijatelným nosičem).

K farmaceuticky přijatelným solím sloučenin náleží soli, které sloučeniny podle vynálezu vzorců (I) ve své protonisované formě tvoří amoniovou sůl anorganických nebo organických kyselin, jako kyseliny solné, kyseliny sírové, kyseliny citrónové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyseliny p-toluensulfonové.

Farmaceuticky zvlášť vhodnými jsou také soli jako sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl, amonná sůl, sůl s ethanolaminem, triethylamoniová sůl, sůl s dicyklohexylaminem a soli aminokyseliny jako sůl s argininem, sůl s kyselinou asparagovou, sůl s kyselinou glutamovou.

·· · · · ♦ · ·

Aktivita substancí se určuje systémem pokusů. Tento systém spočívá na měření ihibice růstu bakterií, parazitů nebo hub in vitro. K tomu se zčásti používají experimentální postupy, které jsou pro odborníka běžné.

Na příklad k určení antimalarické aktivity se stanoví inhibice růstu parazitů malarie v krevních kulturách.

Stanovení antibakteriální aktivity spočívá na měření inhibice růstu bakterií na živné půdě a v kapalných kulturách.

Stanovení fungicidní aktivity spočívá na inhibici růstu hub na živné půdě a v kapalných kulturách.

Některé z mikroorganismů, které mají být zkoumány, mohou být studovány pouze na zvířecích modelech. Odpovídající modely zde budou použity.

Substance, které vykazují účinnost při systémech měření in vitro, jsou studovány dále na modelech in vivo. Antiparazitární, fungicidní nebo antibakteriální aktivita se dále hodnotí na zvířecích modelech.

Farmaceuticky účinné prostředky mohou být zhotoveny ve formě farmaceutických přípravků v jednotkách pro dávkování. To znamená, že přípravek je k disposici ve formě jednotlivých částic, např. tablet dražé, kapslí, pilulek, čípků a ampulí, u nichž obsah účinné látky odpovídá zlomku nebo vícenásobku jednotlivé dávky. Jednotky pro dávkování mohou obsahovat např. 1, 2, 3 nebo 4 jednotlivé dávky nebo nebo % jednotlivé dávky. Jednotlivá dávka obsahuje nejlépe množství účinné látky, které se podává při aplikaci, a které zpravidla odpovídá polovině nebo třetině anebo čtvrtině denní dávky.

Pod netoxickými, inertními, farmaceuticky vhodnými látkami nosičů se rozumí tuhé, polotuhé nebo kapalné zřeďovací prostředky, plniva a pomocné formulační prostředky každého druhu.

Jako farmaceutické přípravky lze jmenovat tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspense a emulse, pasty, masti, gely, krémy, pleťové vody, pudry a spreje. Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou obsahovat účinné látky vedle obvyklých nosičů jako (a) plniv a nastavovadel, např. škrobů, mléčného cukru, surového cukru, glukosy, mannitu a kyseliny křemičité, (b) pojiv, např. karboxymethylcelulosy, alginátů, želatiny, polyvinylpyrrolidonu, (c) zvlhčovadel např. glycerolu, (d) kypřících látek např. agar-agaru, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, (e) zpomalovačů rozpouštění např. parafinu, (f) urychlovačů resorpce např. kvarterních amoniových sloučenin, (g) smáčedel, např. cetylalkoholu, • · ·· glycerolmonostearátu, (h) adsorpčních prostředků, např. kaolinu a bentonitu a (i) antiadhesiv, např. mastku, stearátu vápenatého a hořečnatého a tuhých polyethylenglykolů anebo směsí látek uvedených pod (a) až (i).

Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou být případně opatřeny potahy a obaly obsahujícími opakizující prostředky a složeny také tak, že odevzdávají účinné látky jen nebo přednostně v určité části intestinálního traktu, případně prodlužované, při čemž jako hmoty pro jejich uložení mohou být použity např. polymerní substance a vosky.

Účinná látka nebo účinné látky mohou případně s jedním nebo více shora uvedenými nosiči existovat také v mikrokapsulované formě.

Čípky mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé, ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné nosiče např. polyethylenglykoly, tuky, např. kakaové máslo a vyšší estery (např. Cu-alkohol s Cw-mastnou kyselinou) nebo směsi těchto látek.

Masti, pasty, krémy a gely mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče např. živočišné a rostlinné tuky, vosky, parafiny, škroby, tragant, celulosové deriváty, polyethylenglykoly, silikony, bentonit, kyselinu křemičitou, mastek a oxid zinečnatý nebo směsi těchto látek.

Pudry a spreje mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče např. mléčný cukr, mastek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek. Spreje mohou navíc obsahovat obvyklé vyháněče např. chlorfluoruhlovodíky.

Roztoky a emulse mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako rozpouštědla, prostředky zprostředkující rozpouštění a emulgátory, např. vodu, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol,, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a sorbitanové estery mastných kyselin nebo směsi těchto látek.

Pro parenterální aplikaci mohou být roztoky a emulse také k disposici ve sterilní a s krví isotonické formě.

Suspense mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako kapalná ředidla např. vodu, ethylalkohol, propylenglykol, suspendační prostředky např. ethoxylované isostearylalkoholy, estery polyoxyethylensorbitu a sorbitanové estery, • φ mikrokrystalinickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant nebo směsi těchto látek.

Jmenované formulační formy mohou obsahovat také barviva, konservační látky, jakož i přísady zlepšující vůni a chuť, např. mátový olej a eukalyptový olej a sladidla jako např. sacharin.

Účinné látky vzorce (I) mají být ve shora uvedených farmaceutických přípravcích zejména v koncentraci od asi 0,1 až do 99,5 hm.%, nejlépe od asi 0,5 až 95 hm.% celkové směsi.

Farmaceutické přípravky mohou vedle sloučenin vzorce (I) obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.

Sloučeniny mohou být používány spolu s dosud popsanými substancemi s antibakteriálními, antivirálními, antimykotickými a antiparazitárními vlastnostmi. Patří sem zejména sloučeniny, které již nalezly použití v terapii nebo jsou ještě používány. K tomu se obzvláště hodí látky, které jsou spolu uvedeny v Rotě Liste nebo v Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9. vyd. 1998,, Schattauer Verlag nebo pod http:/www. customs.treas.gov/imp-exp/rulinQ/harmoniz/hrm129.html na internetu. Obzvláště to mohou být penicillinové deriváty, benzylpenicillin (penicillin

G), fenoxypenicilliny, isoxazolylpenicilliny, aminopenicilliny, ampicillin, amoxixillin, bacampicillin, karboxypenicillin, ticarcillin, temocillin, acyalaminopenicilliny, azlocillin, mezlocillin, piperacillin, apalcillin, mecillinam, cefalosporiny, skupina cefazolinu, skupina cefuroximu, skupina cefoxitinu, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, skupina cefotaximu, cefozidim, skupina ceftazidimu, ceftazidim, cefpirom, cefepim, ostání cefalosporiny, cefsulodin, cefoperazon, oralcefalosporiny skupiny cefalexinu, loracarbef, cefprozil, nové oralcefalosporiny s rozšířeným spektrem, cefixim, cefpodoxim-proxetil, cefuroxim-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil,, cefdinir, ceftibuten, jiná β-laktamová antibiotika, carbapenem, imipenem / cilastatin, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibitor β-laktamázy, kyselina clavulanová / amoxicillin, kyselina clavulanová / ticarcillin, sulbactam / ampicillin, tazobactam / piperacillin, tetracykliny, oxytetracyklin, rolitetracyklin, doxycyklin, minocyklin, chloramfenikol, aminoglykosidy, gentamicin, tobramycin, netilmicin, amikacin, spectinomyxin, makrolidy, erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, azithromycin, dirithromycin, spiramycin, josamycin, lincosamid, clindamycin, kyselina fusidinová, glykopeptidová antibiotika, vancomycin, tecoplanin, pristinamycinové deriváty, fosfomycin, antimikrobielní antagonisté kyseliny listové, sulfonamidy, Co-trimoxazol, trimethoprim, jiné kombinace diaminopyridin-sulfonamid, nitrofurany, nitrofurantoin, nitrofurazon, inhibitory gyrasy (chinolony), norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, enoxacin, fleroxacin, pefloxacin, lomefloxacin, Bay Y3118, nitroimidazoly, antimyko-bakterální prostředky, isoniazid, rifampicin, rifabutin, ethambutol, pyrazinamid, streptomycin, capreomycin, prothionamid, terizidon, dapson, clofazimin, lokální antibiotika, bacitracin, tyrothricin, polymyxiny, neomycin, kanamycin, paromomycin, mupirocin, antivirální prostředky, acyclovir, ganciclovir, azidothymidin, didanosin, zalcitabin, thiacytidin, stavudin, ribavirin, idoxuridin, trifluridin, foscarnet, amantadin, interferony, tibol-deriváty, inhibitory proteinásy, antimykotika, polyeny, amfothericin B, nystatin, natamycin, azoly, azoly pro septickou terapii, miconazol, ketoconazol, itraconazol, flukonazol, UK-109.496, azoly pro lokální aplikaci, clotrimazol, econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol, flucytosin, griseofulvin, ciclopiroxolamin, tolnaftat, naftifin, terbinafin, amorolfin, anthrachinony, kyselina betulinová, semianthrachinony, xanthony, naftochinony, arylaminoalkoholy, chinin, chinidiny, meflochin, halofantrin, chlorochin, amodiachin, akridin, benzonaftyridin, mepacrin, pyronaridin, dapson, sulfonamidy, sulfadoxin, sulfalen, trimethoprim, proguanil, chlorproguanil, diaminopyrimidiny, pyrimethamin, primachin, aminochinolin, WR 238,605, tetracyklin, doxycyklin, clindamycin, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, artemisinin, dihydroartemisinin, 10b artemether, arteether, atrtesunat, atovaquon, suramin, melarsoprol, nifurtmox, natrium stiboglukonát, pentamidin, amfotericin B, metronidazol, cliochinol, mebendazol, niclosamid, praziquantel, pyrantel, tiabendazol, diethylkarbamazin, ivermectin, bithionol, oxamnichin, metrifonat, piperazin, embonat.

Dále mohou fosfororganické sloučeniny ve farmaceutických prostředcích existovat v kombinaci se sulfonamidem, sulfadoxinem, artemisininem, atovaquonem, chininem, chlorochinem, hydroxychlorochinem, meflochinem, halofantrinem, pyrimethaminem, armesinem, tetracyklinem, doxycyklinem, proguanilem, metronidazolem, praziquantilem, niclosamidem, mebendazolem, pyrantelem, tiabendazolem, diethyl karbazinem, piperazinem, pyrivinum, metrifonatem, oxamnichinem, bithionolem nebo suraminem nebo v kombinaci s více takovými substancemi.

Výroba ze shora uvedených farmaceutických přípravků probíhá obvyklým způsobem podle známých metod, např. míšením účinné látky nebo účinných látek s látkou nebo látkami nosiče.

• · · · · · · • · ·« · ···· ·

Jmenované přípravky mohou být u člověka a zvířete použity buď orálně, rektálně, parenterálně (intravenosně, intramuskulárně, subkutánně), intracisternálně, intravaginálně, intraperitonálně, lokálně (pudry, masti, kapky) a pro terapii infekcí v dutých oblastech, dutinách těl. Jako vhodné přípravky přicházejí v úvahu injekční roztoky, roztoky a suspense pro orální terapii, gely, nalévané formulace, emulse, masti nebo kapky. Pro lokální terapii mohou být použity oftalmologické a dermatologické formulace, stříbrné a jiné soli, ušní kapky, oční masti, pudry nebo roztoky. U zvířat může přijímání probíhat také ve vhodných formulacích v krmivu nebo pitné vodě. U člověka a zvířete mohou být dále používány gely, prášky, pudry, tablety, tablety s protrahovaným účinkem, premixy, koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsle, aerosoly, spreje, inhaláty. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále zapracovány do jiných nosných materiálů jako např. syntetických hmot (plastové řetězce pro lokální terapii), kolagenu nebo kostního cementu.

Obecně se jak v humánní, tak veterinární medicíně pro docílení žádaných výsledků jako výhodné ukázalo podávat účinnou látku nebo účinné látky vzorce (I) v celkových množstvích od asi 0,05 až do asi 600, obzvláště 0,5 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti po 24 hodin, případně ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky zejména v množstvích od asi 1 až do asi 200, zejména 1 až 60 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být ovšem žádoucí odchýlit se od jmenovaného dávkování a sice v závislosti na typu a tělesné hmotnosti ošetřovaného ejpcienta, druhu a závažnosti onemocnění, druhu přípravku a aplikaci léčiva, jakož i časovém rozpětí resp. intervalu, v jehož rámci podávání probíhá.Tak v některých případech může být postačující vyjít s menším než nahoře udaným množstvím účinné látky, zatímco v jiných případech musí být uvedená množství účinné látky překročena. Přesné určení právě potřebného optimálního dávkování a způsob aplikace účinných látek může být provedeno odborníkem na základě jeho odborných znalostí.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být u zvířat podávány v obvyklých koncentracích a přípravcích spolu s krmením resp. krmnými přípravky nebo v pitné vodě.

Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou odborníkovi známy např z US-P-4 405 357.

Příklady provedení vynálezu

V následujícím je uvedena účinnost některých sloučenin podle vynálezu na příkladech.

Zkoumány byly následující sloučeniny:

Substance 1:

Substance 2:

Substance 3:

Substance 4:

Experimenty ukazují, že účinek sloučenin spočívá na inhibici metabolismu 1-desoxy-D-xylulosa-5-fosfátu-(DOXP), který může být dokázán u bakterií, parazitů a hub, avšak nikoliv u lidí. Následující příklad podle toho ukazuje účinek sloučenin podle vynálezu na DOXP-reduktoisomerázu.

• · · · « · « ♦

Příklad 1

DOXP-reduktoisomeráza z Escherichia coli byla v E. coli exprimována jako rekombinantní protein. Aktivita DOXP-reduktoisomerázy byla stanovena v násadě, která obsahovala 100 mM Tris-HCI (pH = 7,5), 1 mM MnCh 0,3 mM NADPH a 1 mM DOXP. Při tom byla spektrometrem při 265 nm měřena oxidace NADPH. Pro provedení inhibičních studií byla měřena aktivita DOXP-reduktoisomerázy v přítomnosti substancí 1 - 4 v různých koncentracích mezi 0,1 a 100 pmol / I. Z naměřených hodnot byla stanovena koncentrace, při které je enzym z poloviny maximálně inhibován (IC50)· Výsledky tj. hodnoty IC50 jsou uvedeny v tabulce.

Příklad 2

Účinnost substancí 1 až 4 proti malarii byla stanovována in vitro na kulturách Plasmodium falciparum, původci malarie. Prohlubně v 96-jamkové mikrotitrační desce byly opatřeny po 200 μΙ asynchronní kultury Plasmodium falciparum při 0,4 % parazitemii a 2 % hematokritu. Potom byly trojkovým systémem vyhotoveny serie řad ředění substancí mezi koncentracemi 100 až 0,14 pmol /1. Desky byly po dobu 48 hodin inkubovány při 37°C, 3 % CO2 a 5 % O2. Potom bylo do každé jamky dodáno 30 μΙ media doplněného s 27 pCi / ml [³H]-hypox«nthinu. Po 24-hodinové inkubaci byly paraziti sebrány filtrací na filtru ze skleněných vláken a byla změřena inkorporovaná radioaktivita. Inhibice růstu parazitů byla měřena jako procentuální inhibice inkorporace tritia. Inhibice růstu parazitů byla jako procentuální inhibice inkorporace tritia vztažena ke srovnání bez substance. Extrapolací hodnot byla určena polovina maximální inhibitorní koncentrace (IC50) substance. Výsledky tj. hodnoty IC50 jsou uvedeny v tabulce:

Tabulka

Substance č.	IC₅₀/(pM) (Reduktoisomeráza)	ICso/(pM) (Paraziti)
1	20	28
2	37	32
3	24	33
4	40	48

Claims

1. Použití nejméně jedné sloučeniny vzorce (I) ^5 1^1 jj) íj<4 ^R6---C---C---C---N---O---R₃ (i)

R7 K2 kde

R3 je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylskupiny, alkoxy-(C₀-26)alkylskupiny, C₃.i₄-cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, cykloalkoxy-(C₀.₂6)-alkylskupiny, amino-(C₀-26)-alkylskupiny, silyl-(C₀.₂6)-alkylskupiny a thio-(C₀-26)-alkylskupiny, přičemž může být každý alkylový zbytek a každý alkoxylový zbytek rozvětvený nebo nerozvětvený a každý alkylový zbytek, každý alkoxylový zbytek a každá cykloalkylová skupina nasycená nebo nenasycená, s jednou nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami a substituovaná hydroxy-, amino-, halogen-, oxo-skupinami a alkoxyzbytky a jeden nebo dva uhlíkové atomy cykloalkylskupin mohou být nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry,

R4 je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylové zbytky, acylové zbytky a cykloalkyl-(C₀-26)-alkylskupiny, přičemž může být každý alkylový zbytek a každý acylový zbytek rozvětvený nebo nerozvětvený a každý alkylový zbytek, každý acylový zbytek a každá cykloalkylová skupina nasycená nebo nenasycená, s jednou nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami a substituovaná hydroxy-, amino-, halogen-, oxo-skupinami a alkoxyzbytky a jeden nebo dva uhlíkové atomy cykloalkylskupin mohou být nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry,

R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, zbytky hydroxy-, halogen-, substituované a nesubstituované aminoskupiny, substituované a nesubstituované alkylové zbytky, substituované a nesubstituované alkoxylové zbytky a substituované a nesubstituované cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, přičemž může být každý alkylový zbytek a každý alkoxylový zbytek rozvětvený nebo nerozvětvený a každý alkylový zbytek, každý alkoxylový zbytek a každá cykloalkylová skupina může být nasycená nebo nenasycená, s jednou nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami, a jeden nebo dva uhlíkové atomy cykloalkylskupin mohou být nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry, * ·· • ·· • ··· •· * · •· •· •· • · ·

Rs, R6 a R7 jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří skupiny hydroxy-, halogen-, substituované a nesubstituované Ci-26-alkylskupiny, substituované a nesubstituované cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, substituované a nesubstituované cykloalkoxy-(Co-26)-alkylskupiny, substituované a nesubstituované cykloalkoxy-(C₀-26)-alkylskupiny, substituované a nesubstituované aminoskupiny a substituované a nesubstituované thio-(Co-26)-alkylskupiny a substituované a nesubstituované acylové zbytky, přičemž může být každý alkylový zbytek, každý alkoxylový zbytek a každý acylový zbytek rozvětvený nebo nerozvětvený a každý alkylový zbytek, každý alkoxylový zbytek a každá cykloalkylová skupina může být nasycená nebo nenasycená, s jednou nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami a jeden nebo dva uhlíkové atomy cykloalkylskupin mohou být nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alternativně může R5 s Rí tvořit kruh a R3 a R7 mohou vykazovat jednoduchou vazbu uhlík-kyslík tím způsobem, že vznikne kruhová struktura, nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, esterů a solí esterů pro výrobu léčiva k profylaktickému nebo terapeutickému ošetřování infekcí, které jsou vyvolávány bakteriemi, parazity nebo houbami.

2. Použití podle nároku 1, kde Ri a R₂ jsou stejná nebo rozdílná a zvolená ze skupiny, kterou tvoří substituované a nesubstituovaná alkylskupiny, nejlépe C1-C4alkylskupiny.

3. Použití podle některého z předchozích nároků, kde R₃je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituované a nesubstituované alkylskupiny, přednostně C1-C4alkylskupiny, substituované a nesubstituované aromatické C7-Ci₄-cykloalkylskupiny, pyranylová skupina, terč, butyldimethylsilyl skupina a ve které je R₈ voleno ze skupiny, kterou tvoří substituované a nesubstituované, přednostně halogenem substituované alkylskupiny, substituované a nesubstituované cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, substituované a nesubstituované aminoskupiny, substituované a nesubstituované alkoxyskupiny, substituované a nesubstituované fenoxyskupiny, substituované a nesubstituované alkylthioskupiny, substituované a nesubstituované, přednostně nesubstituované nebo skupinami halogen-, methyl-, methoxy, nitro-, amino- nebo CF₃- substituované aromatické cykloalkylthioskupiny.

4. Použití podle některého z předchozích nároků, kde R₄je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituované a nesubstituované alkylové zbytky, substituované a přičemž X je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, Ci-C₄-alkylové zbytky a fenylové zbytky a Y je voleno ze skupiny, kterou tvoři vodík, halogen, Ci-C₄-alkylové zbytky, nitrozbytky, methoxyzbytky, methylendioxyskupiny, přičemž n je 0 nebo 1.

5. Použití podle nároku 4, kde X je voleno ze skupiny, kterou tvoří chlor, brom, fluor a Y je voleno ze skupiny, kterou tvoří 4-chlor-, 4-brom-, 4-fluor, 5-fluor- a 4,5methylendioxyskupiny, přičemž n je 0 nebo 1.

6. Použití podle některého z předchozích nároků, kde Ryje voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík a halogen, nebo R₃ a R₇ vykazují jednoduchou vazbu uhlík-kyslík tím způsobem, že vzniká kruhová struktura.

7. Použití podle některého z předchozích nároků, kde Ri a R₂ jsou nezávisle voleny ze skupiny, kterou tvoří methyl a ethyl,

R₄ je

Rs a R₆ jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, chlor, brom a methoxyskupiny.

• 9 • · • · ··

8. Použití podle některého z předchozích nároků, kde Ri a R₂ jsou methylskupiny, R₃ a R7 jsou vodík nebo obsahují vazbu uhlík-kyslík, která tvoří kruhovou strukturu.

9. Použití podle nároku 8 vyznačené tím, že jako účinnou látku obsahuje nejméně jednu substanci ze skupiny, kterou tvoří 3-chlor-N-(2chlorfenyl)methyl-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, N-(2-chlorfenyl)methyl-Nhydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-hydroxy-N-fenyl-2,2-dimethylpropanamid, N-(2-bromfenyl)-methyl-3-chlor-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-Nhydroxy-2,2-dimethyl-N-(2-methylfenyl)methylpropanamid, 3-chlor-N-hydroxy-2,2-Ntrimethylpropanamid, 3-chlor-N-hydroxy-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl)-propanamid, 3chlor-N-(2,4-dichlorfenylmethyl)-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-(2chlorfenyl)-methyl-N-methoxy-2,2-dimethylpropanamid, 3,3-dichlor-N-(2-chlorfenyl)methyl-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-(2-fluorfenyl)methyl-N-hydroxy-

2,2-dimethylpropanamid, 3-brom-N-(2-chlorfenyl)methyl-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, N-benzoyloxy-3-chlor-N-(2-chlorfenyl)methyl-2,2-dimethylpropanamid, N-acetoxy-3-chlor-N-(2-chlorfenyl)methyl-2,2-dimethylpropanamid, N-(chloracetoxy)3-chlor-N-(2-chlorfenyl)methyl-2,2-dimethylpropanamid, 2-(2-chlorfenyl)methyl-4,4dimethyl-3-isoxazolidinon, 4,4-dimethyl-2-fenyl-3-isoxazolidinon, 2-(2-bromfenyl)methyl-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 4,4-dimethyl-2-(2-methylfenyl)methyl-3- isoxazolidinon, 2,4-trimethyl-3-isoxazolidinon, 4,4-dimethyl-2-fenylmethyl-3isoxazolidinon, 2-(2,4-dichlorfenyl)methyl-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 5-chlor-2-(2chlorfenyl)-methyl-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-(2-chlorfenyl)methyl-5-methoxy-

4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-(2-fluorfenyl)methyl-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, N-[2-(2-chlorfenyl)methyl]-N,3-dihydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-(methylaminokarbonyloxy)propanamid, 3-chlor-N[(2-chlorfenyl)methyl]-N-[(2-tetrahydropyranyl)oxy]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlorN-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[dimethyl(1,1 -dimethylethyl)silyloxy]propanamid, 3-acetoxy-N-[(2-chlorfenoxy)-methyl]-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 2[(2-chlor-4-fluorfenyl)-methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlor-5-fluorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2,4,5-trichlorfenyl)-methyl]-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon, 2-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2chlorfenyl)methyl]-5-ethoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]• · · ··· ♦ · 9 • ··· 9 · 9 9 · 9 9

4,4-dimethyl-5-fenyl-amino-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-hydroxy-4,4dimethyl-3-isoxazolidinon, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(fenylamino)karbonyloxy]-propanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(2chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-fenoxykarbonyloxy)propanamid, 3-chlor-N-[(2chlorfenyl)methyl]-N-ethoxykarbonyloxy-2,2-dimethylpropanamid, N-benzoyloxy-3,3dichlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethylpropanamid, N-[(2-bromfenyl)methyl]-

3,3-dichlor-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-(4nitrobenzoyloxy)-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenylmethyl]-2,2- dimethyl-N-[(2-methylfenyl)karbonyloxy]propanamid, 3-chlor-N-dichloracetoxy-[(2chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2dimethyl-N-[(4-methylfenyl)sulfonyloxy]propanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]2,2-dimethyl-N-[(1,1-dimethylethyl)karbonyloxy]propanamid, 3-chlor-N-[(2chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(ethylthiokarbonyl)oxy]propanamid, 3-chlor-N[(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy]-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,3-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)-aminokarbonyloxy)]-N-[(2-chlorfenyl)-methyl]-2,2dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(4-chlorfenyl)aminokarbonyloxy)]-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N(fenylmethoxy)propanamid, 3-chlor-N-[(2,4-dichlorfenoxy)acetoxy]-N-[(2chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2dimethyl~N-[(3-trifluormethyl)benzoyloxy]propanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(4-methylfenyl)aminokarbonyloxy)]propanamid, 3-chlor-N-[(2chlorfenylmethyl]-N-[(3,4-dichlorfenyl)aminokarbonyloxy)]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-(3-chlor-2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2dimethylpropanamid, 3-brom-N-[(2-bromfenyl)methyl]-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-[(2-fluorfenyl)-aminokarbonyloxy]-2,2dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-[(4-methoxyfenyl)-aminokarbonyloxy]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-[(3-trifluormethylfenyl)aminokarbonyloxy]-2,2-dimethylpropanamid, 3-brom-N-[(2-chlor-fenyl)methyl]-N-(methylaminokarbonyloxy)-2,2-dimethylpropanamid, 3-brom-N-(2-chloracetoxy)-N-[(2-chlorfenyl)-methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-[2,5-dichlor(formylamino)benzoyloxy]-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-bromN-[(2-bromfenyl)methyl]-N-2-chloracetoxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-brom-N-[(2bromfenyl)methyl]-N-(methylkarbonyloxy)-2,2-dimethylpropanamid, 3-brom-N-[(2bromfenyl)methyl]-N-[(2-chlorfenyl)aminokarbonyloxy]-2,2-dimethylpropanamid, 2-[(225 chlorfenyl)methyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-methylthiopropanamid oxy-N-[(2-chlorfenyl)methyl]-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid,

3-fenylkarbonyl2-[(4-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3 isoxazolidinon, 2-[(chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon-5-yl-acetát, 2 [(chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon-5-yl-benzoát, 2-[(chlor-fenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon-5-yl-dichloracetát, 2-[(chlorfenyl)methyl]-4,4 dimethyl-3-isoxazolidinon-5-yl-fenylkarbamát, 2-[(chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon-5-yl-methylkarbamát, 2-[(2-chlor-4-kyanofenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon, 2-[(2-chlor-5-methoxyfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2[(2-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(4-brom-2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon, 2-[(2-brom-4-fluorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(6chlor-1,3-benzdioxol-5-yl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-fenoxy-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl5-(1-methylethoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-(fenylmethoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-bromfenyl)methyl]-5-chlor-4,4-dimethyl--3isoxazolidinon, 2-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-propoxy-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-

4,4-dimethyl-5-(2-propenyloxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4- dimethyl-5-(2-propinyloxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5(2-methoxethoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(4-fluor-2-jodfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-cyklopentoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon,

2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-(4-nitrofenoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-cyklopropylmethoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-bromfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-(2-propinoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-(3butinoxy)-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-(2-butinoxy)-4,4dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-(3-butenoxy)-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-pentoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2[(2-chlorfenyl)methyl]-5-hexoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-(1-methylpropoxy)-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-5(3-methyl-3-butenoxy)-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-chlorfenyl-methyl]-5butoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon a 2-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3isoxazolidinon.

10. Použití podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva k profylaxi a ošetřování infekcí způsobených jednobuněčnými parazity, zejména původci malarie, spavé nemoci, Chagas-ovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.

11. Použití podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva k profylaxi a ošetřování infekcí vyvolaných bakteriemi, které jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří bakterie čeledi Propionibacteriaceae, zejména rodu Propionibacterium, zvláště druhu Propionibacterium acnes, bakterie čeledi Actinomycetaceae, zejména rodu Actinomyces, bakterie rodu Corynebacterium, zejména druhů Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, bakterie čeledi Mycobacteriaceae, rod Mycobacterium, zejména druhy Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, bakterie čeledi Chlamydiaceae, zejména species Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, bakterie rodu Listeria, zejména druhu Listeria monocytogenes, bakterie druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, bakterie rodu Clostridium, bakterie rodu Yersinia, species Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica a Yersinia ruckeri, bakterie čeledi Mycoplasmataceae, rodů Mycoplasma a Ureaplasma, zejména druhu Mycoplasma pneumoniae, bakterie rodu Brucella, bakterie rodu Bordetella, bakterie čeledi Neisseriaceae, zejména rodů Neisseria a Moraxella, zvláště druhy Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxella bovis, bakterie čeledi Vibrionaceae, zejména rodů Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobacterium, zvláště druhy Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, bakterie druhu Campylobacter, zvláště druhy Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, bakterie rodu Helicobacter, zejména druh Helicobacter pylori, bakterie čeledi Spirochaetaceae a Leptospiraceae, zejména rody Treponema, Borrelia a Leptospira, zejména Borrelia burgdorferi, bakterie rodu Actinobacillus, bakterie čeledi Legionellaceae, rodu Legionella, bakterie čeledi Rickettsiaceae a čeledi Bartonellaceae, bakterie rodů Nocardia a Rhodococcus, bakterie rodu Dermatophilus, bakterie čeledi Pseudomonadaceae, zejména rodů Pseudomonas a Xanthomonas, bakterie čeledi Enterobacteriaceae, zejména rodů Escherichia, Klebsiella, Próteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, bakterie čeledi Pasteurellaceae, zejména rodu Haemophilus, bakterie čeledi .:. .:. ··* ’·♦’ ···

Micrococcaceae, zejména rodů Micrococcus a Staphylococcus; bakterie čeledi Streptococcaceae, zvláště rodů Streptococcus a Enterococcus, a bakterie čeledi Bacillaceae, zejména rodů Bacillus a Clostridium a při eradikační therapii Helicobacter při vředech žaludečního a střevního traktu.

12. Použití podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva k ošetřování infekčních onemocnění vyvolaných bakteriemi, houbami nebo parazity, při němž se podává pacientovi onemocnělému infekcí vyvolanou bakteriemi, houbami nebo parazity terapeutické množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11.