CZ20004834A3 - Novel 17-halogenated 19-nor steroids, process of their preparation and intermediates, their use as a medicament and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents
Novel 17-halogenated 19-nor steroids, process of their preparation and intermediates, their use as a medicament and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004834A3 CZ20004834A3 CZ20004834A CZ20004834A CZ20004834A3 CZ 20004834 A3 CZ20004834 A3 CZ 20004834A3 CZ 20004834 A CZ20004834 A CZ 20004834A CZ 20004834 A CZ20004834 A CZ 20004834A CZ 20004834 A3 CZ20004834 A3 CZ 20004834A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- beta
- compounds
- estra
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IRFCLLARAUQTNK-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonyl chloride Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(Cl)(=O)=O IRFCLLARAUQTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- -1 idenyl Chemical group 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 14
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- HJKVPZJVBHWFCQ-BDXSIMOUSA-N estra-1,3,5(10)-trien-3-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HJKVPZJVBHWFCQ-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- CRMOMCHYBNOFIV-BDXSIMOUSA-N 16-estratetraen-3-ol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CRMOMCHYBNOFIV-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000625836 Ochrolechia Species 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ISAXOTLBUTXMQB-IKXXDGBSSA-N Cl.C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=C(C=CC3[C@H]1CC2)O Chemical compound Cl.C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=C(C=CC3[C@H]1CC2)O ISAXOTLBUTXMQB-IKXXDGBSSA-N 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical group N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKQPRERWRHGEKA-UHFFFAOYSA-N 6h-furo[2,3-b]pyrrole Chemical compound C1=COC2=C1C=CN2 IKQPRERWRHGEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010027454 Metastases to breast Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- OTFBKKUISNIFJF-BDXSIMOUSA-N [(8S,9S,13S,14S)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound FC(C(C(C(S(=O)(=O)OC1=CC=2CC[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3C2C=C1)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F OTFBKKUISNIFJF-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- XJZAAKYVAFVSBC-CHIDJOKLSA-N [(8S,9S,13S,14S)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-hydroxypropanoate Chemical compound C(C(O)C)(=O)OC1=CC=2CC[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3C2C=C1 XJZAAKYVAFVSBC-CHIDJOKLSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001395 anti-uterotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- IWVMCIAPBOORJL-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]furan Chemical compound C1=CSC2=C1C=CO2 IWVMCIAPBOORJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nové 17-halogenované 19-nor steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty, jejich použití jako léčiva a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 17-halogenovaných 19-nor steroidních sloučenin, způsobu jejich přípravy a meziproduktů, jejich použití jako léčiva a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Osteoporóza je patologický jev, který je charakterizován kvantitativní a kvalitativní redukcí kostní hmoty, což vede k vertebrálním nebo periferním zlomeninám spontánně nebo příležitostně vlivem minimálních traumat. Ačkoliv má tato nemoc mnoho faktorů ve svém původu, menopauza u žen tvoří dominující faktor při úbytku kosti nebo osteopenii.
Tato osteopenie se manifestuje řídnutím a přeměnou architektury pórovité kosti následkem čehož vzrůstá lámavost skeletu a riziko zlomenin. Kostní úbytky vzrůstají značně po menopauze vlivem potlačení funkce vaječníků a dosahují 3 až 5 % za rok před zpomalením po stáří 65 let.
Pro terapeutické účinky může být postmenopauzní hormonální deficience kompenzována nahrazovací hormonální terapií, kde hraje hlavní roli při zachování kostní hmoty estrogen. Ale dlouhodobá estrogenoterapie je někdy doprovázena nežádoucími účinky na genitální ústrojí (endometriální hyperplasie, prsní tumory ...), které tvoří hlavní nevýhodu a omezují její použití.
Je proto vhodné nalézt sloučeniny, jiné než estradiol, které mají disociovanou estrogenní aktivitu, konkrétně estrogenní aktivitu na kostní úrovni, přičemž nemají žádnou nebo pouze malou endometriální hyperplasní aktivitu, ani prsní tumorovou proliferační aktivitu.
'4
Podstata vynálezu • · • · · · • ·
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde:
Ri znamená atom vodíku, skupinu (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk nebo (CO)-Alk, R2 znamená skupinu odvozenou od lineárního nebo rozvětveného, nasyceného nebo nenasyceného uhlovodíku obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku,
X znamená atom halogenu,
Y znamená jednoduchou vazbu, O, NH, S, SO nebo SO2,
Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu, n je rovno 2, 3, 4 nebo 5,
R3 a R4jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, skupinu (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het, (CH2)m-Alk nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří aromatický nebo nearomatický, nasycený nebo nenasycený, monocyklický nebo polycyklický heterocykl se 3 až 15 členy, případně obsahující 1 až 3 další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík, nesubstituovaný nebo substituovaný,
Ar znamená karbocyklickou arylovou skupinu obsahující 6 až 18 atomů uhlíku, Het znamená nasycenou nebo nenasycenou aromatickou nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a 1 až 5 heteroatomů vybraných ze souboru, který zahrnuje atomy kyslíku, dusíku a síry, Alk znamená • · · · · · · 4 44
44··444
444 4444 44 44 44444 zbytek odvozený od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního, rozvětveného nebo cyklického nearomatického uhlovodíku obsahujícího 1 až 12 atomů uhlíku, kde Ar, Het nebo Alkjsou substituované nebo nesubstituované, m a m'znamená 0, 1, 2 nebo 3, přerušovaná čára představuje případnou druhou vazbu a jejich adiční soli s bázemi nebo kyselinami.
Halogen znamená jod, brom, chlor nebo fluor. Ve 4 poloze je výhodně chlor nebo brom. V 17 poloze je výhodně fluor.
(CH2)m nebo (CH2)m-znamená následující hodnoty: jednoduchou vazbu v případě, že m je rovno 0, CH2, (CH2)2 a (CH2)3.
Výraz Ar představující karbocyklickou arylovou skupinu obsahující 6 až 18 atomů uhlíku znamená derivát aromatického cyklického uhlovodíku, jako je fenyl, naftyl, fenantryl nebo derivát kondenzovaného bicyklického nebo tricyklického uhlovodíku obsahující benzenový kruh, jako je indanyl, idenyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl nebo fluorfenyl. Spojení je provedeno na úrovni benzenového kruhu. Výhodně je fenyl.
Výraz (Het) znamená nasycený nebo nenasycený, aromatický nebo nearomatický heterocykl obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a 1 až 5 heteroatomů vybraných ze souboru, který zahrnuje atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž zejména zahrnuje následující: heterocyklické monocyklické radikály, například thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, furazanyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, thiazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, kondenzované heterocyklické kruhy, například benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, nafto[2,3-b]thienyl, thianthrenyl, izobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxathiinyl, indolizinyl, izoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, karbazolyl, beta-karbolinyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxazinyl, indolinyl, izoindolinyl, imidazopyridyl, imidazopyrimidinyl nebo také kondenzované polycyklické systémy tvořené monocyklickými heterocykly, jak jsou definovány shora, například furo[2,3-b]pyrrol nebo thieno[2,3-b]furan, nebo nasycené heterocykly, jako pyrrolidin, piperidin nebo morfolin.
Výraz (Alk) znamená zbytek odvozený od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního, rozvětveného nebo cyklického nearomatického uhlovodíku a zahrnuje například alkylové radikály, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-oktyl, 2,2dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl, 3-methyl-3-ethylpentyl, nonyl, 2,4-dimethylpentyl nebo n-decyl, alkenylové radikály, jako vinyl, propenyl, izopropenyl, allyl, 2methylalyl, butenyl nebo izobutenyl nebo alkinylové radikály jako je ethinyl, propinyl, propargyl, butinyl nebo izobutinyl a v případě cyklických zbytků, cykloalkylové zbytky, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo adamantyl.
Výhodně je methyl nebo ethyl.
CO-Alk výhodně znamená COCH3 a COEt; CO-Ar výhodné znamená benzoylovou skupinu, (CH2)m-Ar výhodně znamená benzylovou skupinu, kde m je jiné než 0.
Jestliže R3 a R4 společně atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl, pak je zejména mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje kyslík a dusík, jako následující nenasycené heterocykly: pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, furazolinyl, pyrazolinyl, thiazolinyl nebo výhodněji, následující nasycené heterocykly:
Když jsou různé skupiny Alk, Ar, Het a rovněž heterocykly tvořené R3 a R4 s dusíkem, který je nese substituovány, mohou být substituovány zejména skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje:
halogen, konkrétně fluor, chlor, brom nebo jod, alkoxy, jako methoxy, ethyoxy, propyloxy, izopropyloxy, butyloxy, alkylthio, jako methylthio, ethylthio, propylthio, izopropylthio, butylthio, amino, alkylamino, jako methylamino nebo ethylamino, dialkylamino, jako dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, přičemž tyto dialkylaminové skupiny jsou případně v oxidované formě, aminoalkyl, jako je
aminomethyl, aminoethyl, dialkylaminoalkyl, jako je dimethylaminomethyl nebo dimethylaminoethyl, dilalkyaminoalkoxy, jako dimethylaminoethyloxy, hydroxyl, případně acylovaný, acyl, jako je acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, volná nebo esterifikovaná karboxy, jako je alkoxykarbonyl, například methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, kyano, trifluormethyl, aryl, jako je fenyl, aralkyl, jako je benzyl, alkyl, alkenyl nebo alkinyl, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované atomem halogenu, alkylem, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino nebo dialkylaminovými skupinami indikovanými shora.
Výraz „substituovaný“ indikuje, že může být přítomno jeden nebo více shodných nebo různých substituentů. Například, když je alkylová skupina methyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, může být zejména CH2CI, CH2F, CHF2 a CF3.
V případě (Het), substituenty mohou být na NH nebo atomu uhlíku.
Hodnoty R-j, R2, R3 a R4 a rovněž n, mam' jsou navzájem nezávislé.
Vynález rovněž zahrnuje soli sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například soli tvořené s minerálními nebo organickými kyselinami na aminu. Potom se může použít jedna z následujících kyselin: chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, octová, mravenčí, propionová, benzoová, maleinová, fumarová, jantarová, tartarová, citrónová, šťavelová, glyoxylová, aspartová, alkansulfonové kyseliny, jako je methan nebo ethansulfonová, arylsulfonové kyseliny, jako je benzen nebo p-toluensulfonová a arylkarboxylové kyseliny. Jestliže sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou funkci, vynález je dále rozšířen na soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin nebo amonia, případně substituované.
Obzvláště se předmět předkládaného vynálezu týká sloučenin obecného vzorce I, jako jsou definovány shora a rovněž jejich adičních solí, kde X je atom fluoru v alfa poloze a přerušovaná čára neznamená další vazbu (kruh D nasyceného steroidu).
Dále, obzvláště se předmět předkládaného vynálezu týká sloučenin obecného vzorce I, jak je definováno shora a rovněž jejich adičních solí, kde R1 je atom vodíku, R2 je methylová skupina a Z je buď atom vodíku nebo atom chloru, Y znamená atom kyslíku a přerušovaná vazba neznamená druhou vazbu.
Ještě výhodněji se předmět předkládaného vynálezu týká sloučenin obecného vzorce I jak je definováno shora a rovněž jejich adičních solí, kde R3 a R4jsou stejné nebo různé a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří jeden z následujících nasycených heterocyklů:
Rovněž ještě výhodněji se předmět předkládaného vynálezu týká sloučenin obecného vzorce I, jak je definováno shora a rovněž jejich adičních solí, kde X je atom fluoru v alfa poloze, R1 je atom vodíku, Ráje methylová skupina, Yje atom kyslíku, Z je atom vodíku nebo atom chloru, n je rovno 2 nebo 3, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří jeden z následujících nasycených heterocyklů:
a přerušovaná čára neznamená druhou vazbu.
Konečně předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a rovněž jejich adičních solí s kyselinami, kterými jsou:
17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol,
17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol hydrochlorid,
17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(1 -diethylamino)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol,
17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol,
4-chlor-17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3ol,
17-jod-11-beta-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol,
17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(4-methyl-1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-
3-ol,
17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(4-methyl-1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-
3-ol hydrochlorid,
17-alfa-fluor-3-methoxy-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(1 Ojíněn,
17-alfa-fluor-3-methoxy-11 -beta-[4-[2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)trien,
17-alfa-fluor-3-methoxy-11 -beta-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)trien, (11 -beta)-17-chlor-11 -(4-(2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10), 16-tetraen-3ol,
17-alfa-chlor-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol,
17-jod-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10), 16-tetraen-3-ol hydrochlorid.
17-alfa-fluor-11 -beta-(4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol laktát.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I jak je definováno shora, kde sloučenina obecného vzorce II
kde
R2 a Z mají shora uvedený význam (II)
RA znamená jednu z následujících skupin:
kde Y, n, R3 a R4 mají význam uvedený shora a Hal znamená atom halogenu, se podrobí působení, je-li to vhodné po ochraně a/nebo aktivaci OH skupin, buď a) redukčního činidla ketoskupiny v poloze 17 za účelem získání sloučeniny obecného vzorce llla:
(IHa)
b) poté halogenačního činidla za účelem získání sloučeniny obecného vzorce l'a:
odpovídající určitým sloučeninám obecného vzorce I, kde RA znamená -Ph-Y(CH2)n-NR3R4, nebo a) hydrazinu, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce IIlb:
(IHb) !
b) poté halogenačního činidla za účelem získání sloučeniny obecného vzorce 1%:
odpovídající určitým sloučeninám obecného vzorce I, kde RA znamená -Ph-Y(CH2)n-NR3R4, • φ · φ · φφφφ φ φφ φφφφ φφφ φφφφφφφ φφ φφ φφ φφφ sloučeniny obecného vzorce II, llla, lllb, l'a nebo l'b, v chráněné nebo nechráněné formě se podrobí, je-li to žádoucí, jedné z následujících reakcí:
deprotekci chráněné OH skupiny nebo OH skupin, acylaci/alkylaci OH skupiny nebo skupin, působení HNR3R4, případně ve formě soli, kde RA představuje -Ph-Y-(CH2)nHal nebo aktivovanou formu skupiny-Ph-Y-(CH2)n-OH, převedení v sůl.
Redukce 17-ketoskupiny na alkohol se provede standardními metodami, zejména působením borohydridu alkalického kovu, jako je borohydrid sodný v methanolu nebo ethanolu nebo působením aluminium nebo lithium tetrahydridu. Touto redukcí se získá alkohol v poloze 17-beta.
Halogenační reakce, která následuje, se výhodně provede reakčními činidly, jako je XSO2C4F9 v přítomnosti bráněné báze, jako je DBU (diazabicykloundecen), X je výhodně fluor. Mohou se také použít další halogenační metody známé odborníkům.
Jestliže je hydroxyskupina výchozího produktu v poloze beta, během nukleofilní substituce dochází k inverzi konfigurace a tímto postupem (halogenační činidlo: perfluor-12-butansulfonylfluorid (FSO2C4F9)) ze získají zcela zvláštní sloučeniny obecného vzorce I nebo l'a s atomem fluoru v poloze 17-alfa.
Působení hydrazinu se výhodně provede v přítomnosti báze, jako je triethylamin a halogenace, která následuje se provede zejména s X2 v bázickém prostředí a zejména s h.
Aktivací alkoholu se míní zavedení zejména mesylátu, tosylátu nebo triflátu, které podporují nukleofilní substituci aminu HNR3R4 na sloučeninách vzorce II, llla, lllb, l'a nebo Fb, kde R3 znamená skupinu -Ph-Y-(CH2)n-OH.
Tvorba mesylátu, tosylátu nebo triflátu z odpovídajícího alkoholu se provede v přítomnosti báze jako je triethylamin. Může se také provést substituce alkoholu atomem halogenu podle obvyklých metod.
• ♦» ♦ · ·· · · ·· ···· · · · · · · • · ······· ··· ···· ·· ·· ·· ···
Protekční a deprotekční reakce jsou standardní reakce, které jsou odborníkům známé. Docela kompletní přehled je obsažen v následující publikaci: Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene, John Wiley & sons (1981).
Ochranná skupina P (OH -> OP) může představovat alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, skupinu RcRdReSí, kde Rc, Rd a Re jsou stejné nebo různé, navzájem nezávislé a každá představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu. Zcela zvláštní skupiny jsou Si(Me)2CMe3 nebo -Si(Ph)2CMe3 nebo -SiMe3.
Jako příklad se uvádí deprotekční reakce (OP -> OH v poloze 3), kde P je tetrabutyldifenylsilylová skupina, která se může provést působením tetrabutylamoniumfloridu v roztoku v tetrahydrofuranu. Je to stejné jako když P představuje SO2C4F9 po fluorační reakci.
Jestliže P je tetrahydropyranylová skupina, deprotekce se provede v přítomnosti vodné kyseliny v alkoholovém rozpouštědle a výhodně působením kyseliny chlorovodíkové v methanolu.
Působení sloučeniny obecného vzorce R3R4NH na sloučeniny vzorců II, llla, lllb, l'a nebo l'b, kde R2 znamená skupiny -Ph-Y-(CH2)n-OH nebo -Ph-Y-(CH2)n-Hal se provede za standardních podmínek pro nukleofilní substituci, zejména v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Jestliže je OH skupina aktivována, pak je zejména OSO2CH3, OSO2-Ph-pMe, OSO2CPh3.
Alkylační nebo acylační reakce OH skupiny v poloze 3 a stejně tak reakce při kterých vzniká sůl se provedou standardními způsoby, které jsou odborníkům známé.
Sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami mají zejména estrogenní aktivitu, antiestrogenní aktivitu a antiproliferační aktivitu.
Na tomto základě mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity při léčení poruch spojených s hypofolikulinismem, například amenorhey, dismenorhey, opakované ·· 44 444444
4··· 44 4444 • 444 « 4 4 4 44
4444444
444 4444 44 44 44444 potraty, premenstruační poruchy, při léčení určitých, na estrogenu závislých stavů jako jsou adenomy nebo karcinomy prostaty, karcinomy prsu a jejich metastázy nebo při léčení benigních tumorů prsu, jako antiuterotrofikum, stejně jako při nahrazovací terapii v menopauze nebo perimenopauze.
Symptomy a důsledky spojené s menopauzou jsou přesněji: návaly horka, pocení, atrofie a suchost vagíny, urinární symptomy a dlouhodobý pokles kostní hmoty a zvýšené riziko zlomenin, stejně jako ztráta kardiovaskulární ochrany poskytované estrogeny.
Zejména sloučeniny vzorce I, stejně tak jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami mohou být takto použity při prevenci nebo léčení osteoporózy.
Sloučeniny vzorce I, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být také použity při léčení osteoporózy u lidí.
Mohou být také použity při prevenci nebo léčení sekundární osteoporózy (například s kortizony spojené osteoporózy nebo spojené s imobilizací).
Sloučeniny vzorce I, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mají zejména disociovanou estrogenní aktivitu.
Disociovaná estrogenní aktivita znamená estrogenní aktivitu v kosti, která vykazuje jen minimální aktivitu v uteru a tak nevede k endometriální proliferaci (aktivitu dostatečně nízkou oproti aktivitě estradiolu).
Dále sloučeniny podle vynálezu poskytují následující výhody:
- vykazují antiastrogenní a/nebo antiproliferační aktivitu v prsu. Na rozdíl od estradiolu, nestimulují růst lidských prsních nádorových buněk a mohou dokonce inhibovat jejich růst. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž zvlášť výhodné pro léčení menopauzy u žen při riziku rakoviny prsu (rodinná dispozice), které jsou tudíž vyloučeny z náhradní terapie estradiolem. Mohou být také použity při léčení rakoviny prsu.
• · ··t · • ·· ··9 *999»9«
999 9 999 99
9999999
999 99·· ·· ·· ··*»··
- vedou ke snížení hladiny sérového cholesterolu na hladinu ekvivalentní hladině vyvolané estradiolem. Také poskytují kardiovaskulární ochranu.
- konečně sloučeniny podle vynálezu nevykazují estrogenní aktivitu v uteru a tak se nevyžaduje, aby byly podávány ve spojení s progestomimetickou sloučeninou.
Vynález se tak týká sloučenin obecného vzorce I, stejně tak jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, jako léčiv.
Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I stejně tak jejich farmaceuticky přijatelných solí s kyselinami nebo bázemi, jako léčiv pro prevenci nebo léčení osteoporózy.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jedno léčivo uvedené shora jako aktivní složku.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají digestivní, parenterální nebo lokální cestou, například perkutánní cestou. Mohou být předepisovány ve formě prostých nebo povlečených tablet, želatinových kapslí, granulí, čípků, pesarů, injektovatelných přípravků, mastí, krémů, gelů, mikrokuliček, implantátů, intravaginálních kroužků, náplastí, které se připravují obvyklými způsoby.
Ve farmaceutických prostředcích mohou být aktivní složka nebo aktivní složky použity s obvyklými pomocnými látkami, jako je talek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodná nebo nevodná vehikula, mastné látky živočišného nebo rostlinného původu, parafinické deriváty, glykoly, různé smáčecí, dispergační nebo emulgační prostředky a konzervační látky.
Požadovaná dávka se mění v závislosti na chorobě, která se má léčit a na cestě podání; u dospělých pacientů může činit denní dávka při orálním podání 1 až 1000 mg denně.
• ·· 99 99*9*9 • 9 99 99 9 9 9· • 9 9·· ·· • 9 999 9 · 99 • 9 ····♦· • •9 ·9·9 99 99 ·«9
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány shora, pro přípravu léčiva určeného pro hormonální náhradní léčbu v menopauze nebo perimenopauze, mající malý nebo žádný účinek na dělohu, zejména když se léčivo má použít k prevenci nebo léčbě osteoporózy.
Sloučeniny obecného vzorce II a lila jsou sloučeniny, které jsou známé nebo snadno dostupné odborníkovi. Konkrétně, sloučeniny obecného vzorce II, kde Z = H, R2= Me a RA = -Ph-Y-(CH2)n-Hal jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/13123 (sloučeniny obecného vzorce II); sloučeniny obecného vzorce II, kde Z = H, R2= Me a RA = -Ph-Y-(CH2)nOH jsou popsány v evropském patentu 0305242 B1 (sloučenina obecného vzorce III)), sloučeniny obecného vzorce II, kde Z = H, R2 = Mě a RA = -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4 jsou popsány v evropském patentu 0097572, francouzském dodatečném osvědčení 2640977 nebo evropském patentu 0305242.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Z znamená atom halogenu, jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 9845316 a připraví se ze sloučeniny obecného vzorce IV:
R.
(IV) působením halogenačního činidla s cílem získat sloučeninu obecného vzorce V:
Z (V) • ·· · · · ·· · ·· • · · · ·· · · · · • · · · · · · • ♦ · · · · ··· ··· ···· ·· ·* ·· ··· kde sloučenina V se podrobí působení aromatizačního činidla kruhu A a poté působení báze s cílem získat sloučeninu obecného vzorce II, kde Z znamená atom halogenu.
Působení halogenačního činidla, jako je N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcinimid na sloučeniny obecného vzorce IV se provádí zejména v přítomnosti dipolárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid.
Aromatizační reakce následovaná zmýdelněním (působení báze) se provede standardními způsoby, jak je popsáno v evropském patentu 0097572. Výhodně se použije jako aromatizační činidlo směs acetanhydridu a acetylbromidu a jako činidlo pro zmýdelnění se použije báze, jako je soda v methanolu.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou také meziprodukty, sloučeniny obecného vzorce l'a, lllb a rb.
Dále uvedené příklady ilustrují předkládaný vynález. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Rozpouštědla použitá v příkladech: AcOEt (ethylacetát), TEA (triethylamin), CH2CI2 (dichlormethan), CHCh (chloroform), MeOH (methanol), NH4OH (hydroxid amonný), iPrOH (izopropylalkohol).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 alfa-fluor-11 beta-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Stupeň A: Redukce beta-[4-(2-jodethoxy)fenyl]estra-1,3,5(10)trien-3,7 beta-diol mg borohydridu sodného se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 516 mg 3-hydroxy-11 beta-[4-(2-jodethoxy)fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-17-onu připraveném podle způsobu • ·» · · ···· ·· • · · · ·· · ·«· · · · · · · popsaném ve WO 93/13123 v 5 ml MeOH a 5 ml THF a směs se míchá při této teplotě po dobu 5 minut a poté 1 hodinu a 30 minut při teplotě místnosti. Po přidání 20 ml 0,1 N HCI dojde ke krystalizaci. Získá se 460 mg žádaného produktu. RfAcOEt/TEA 95/5 = 0,67
NMR (CDCb, 300 MHz)
7,01 a 6,61 (4H, 2d, aromatický H v poloze 11); 6,79 (1H, d, H1); 6,68 (1H, d, H4);
6,51 (1H, dd, H2); 4,11 (2H, t, CH2O); 3,94 (1H, bt, H11); 3,72 (1H, bt, H17); 3,33 (2H, t, CH2I); 0,37 (3H, s, 18-Me)
Stupeň B: Fluorace
Nonafluorbutansulfonát 17 alfa-fluor 11 beta-[4-[2-jodethoxy)fenyl]estra-1,3,5(10)trien-3-olu
0,45 ml DBU a poté 0,20 ml perfluor-1-butansulfonylfluoridu (FSO^Fg) se přidá při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku k suspenzi 518 mg steroidu připraveném ve stupni A v 5 ml toluenu a 1 ml dichlormethanu a získaný roztok se udržuje při teplotě okolí 30 minut. Reakční směs se potom vlije do 20 ml vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje se, suší se a odpaří za sníženého tlaku a získá se 565 mg surového produktu, který se čistí chromatografií na Lichrosorbu RP18, eluováním směsí acetonitrilu a vody 85/15. Získá se 350 mg očekávaného produktu.
Rf CH3CN/H2O 85/15 = 0,47 na LKC18F (Whatman)
t.t. = 110 °C
NMR (CDCh, 250 MHz)
7,00 (2H, m, H1 a H4); 6,93 a 6,63 (4H, 2d, ΑΑ'ΒΒ', aromatické H' v poloze 11); 6,82 (1H, dd, H2); 4,44 (1H, dd, Ji = 55,5 Hz J2 = 5 Hz, H17); 4,14 (2H, t, CH2O); 4,03 (1H, m, H11); 3,35 (2H, t, CH2I); 0,23 (3H, d, J = 2Hz, CH3).
Stupeň C: Zavedení aminu následované deprotekcí
0,4 ml piperidinu se přidá k roztoku steroidu připraveném v předchozím stupni ve 3 ml THF, reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny, ochladí se, vlije se do 10 ml vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje se, suší a odpaří za sníženého tlaku a získá se 320 mg žádaného surového produktu. Po rozpuštění ve 30 ml THF se přidají 2 ml tetrabutylamoniumfluoridu a směs se zahřívá při zpětném toku 7 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do 20 ml vody nasycené hydrogenuhličitanem • e» · · ··· · ·· • · · · ·· · · · · sodným, extrahuje se ethylacetátem, promyje, suší a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 405 mg surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním směsí AcOEt/TEA 95/5. Získá se 160 mg žádaného čistého produktu. Rf AcOEt/TEA 95/5 0,31 na SiO2F254 Měrek.
NMR (CDCI3 300 MHz)
6,95 a 6,48 (4H, 2d, AA' BB', aromatické H v poloze 11); 6,79 (1H, d, H1); 6,48 (1H, d, H4); 6,39 (1H, dd, H2);4,44(1H, dd, J=56Hz a 5Hz, H17); 3,99 (1H, bt, H11); 4,26 a 3,99 (2H, 2m, CH2O), 1,65 a 1,46 (6H, m, CH2 v γ a β poloze piperidinu); 1,20 až 3,20 (20H, m, skelet H + CH2N a CH2 v a poloze piperidinu); 0,22 (3H, d, J=2Hz, CH3).
IR (CHCI3)
- OH 3597 cm'1 + připojené
- aromatické 1608, 1582, 1512, 1503cm‘1
Příklad 2
17-alfa-fIuor-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol hydrochlorid ml 4N roztoku HCI v ethylacetátu se přidá k roztoku fluorované sloučeniny příkladu 1 v 10 ml ethylacetátu při 0 až 5 °C, kdy dojde ke krystalizaci. Získá se 1,6 g bílých krystalů.
Rf AcOEt/TEA 95/5 = 0,21 na SiO2F254 Měrek.
t.t. =216°C
NMR (CDCI3 300 MHz)
6,95 a 6,43 (4H, 2d, ΑΑ'ΒΒ', aromatické H v poloze 11); 6,79 (1H, d, H1); 6,66 (1H, d, H4); 6,59 (1H, dd, H2), 4,43 (1H, dd, J=56Hz a 5Hz, H17); 3,99 (1H, bt, H11); 4,26 a 3,87 (2H, 2m, CH2O); 3,48 (pohyblivý 1H, NH+); 2,8 až 3,25 (2H, m, CH2N+); 0,22 (3H, d, J=2Hz, CH3).
IR (CHCI3)
- OH 3598 cm’1 + připojené
- NH+ absorpce
- aromatické 1610, 1582, 1512cm’1 • · • · · • · · 4 · · · · ·· · • · · · · · ft· • · · · · · · « υ» • · ···· 4 ·· ··· ···· ·· ·· ·· ···
Příklad 3 alfa fluor-11 beta-[4-[2-(1-diethylamino)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, ale ve stupni C se použije diethylamin místo piperidinu, získá se 0,141 g žádaného produktu.
Rf AcOEt/ET3N 99/1 = 0,15 na SiO2F254 Měrek
NMR (CDCIs 300 MHz)
0,24 (d, CH3 v poloze 18); 1,05 (t, CH3CH2N); 2,64 (q, CH3CH2N); 2,83 (t, O-CH2CH2N); 3,95 (t, CH2O); 4,00 (bt, H11); 4,44 (dd, J=56Hz a 5Hz, H17);6,32 (d, H1),
6,38 (dd, H2); 6,53 (d, H4); 6,57 a 6,96 (ΑΑ'ΒΒ, aromatický H v poloze 11);
Příklad 4 alfa-fluor-11 beta-[4-[2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, ale ve stupni C se použije pyrrolidin místo piperidinu, získá se 0,049 g žádaného produktu.
Rf AcOEt/ET3N 95/5 = 0,18 na SiO2F254 Měrek
NMR (CDCI3 300 MHz)
0,28 (d, CH3 v poloze 18); 2,70 (m, pyrrolidin); 3,03 (t, CH2N); 3,98 (t, CH2O); 4,45 (dd, H17); 6,37 (dd, H2); 6,41 (d, H4); 6,50 a 6,96 (ΑΑΈΒ', aromatický H v poloze
11);6,78(d, H1)
Příklad 5
4-chlor-17 alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3- ol
Stupeň A: Ochrana 3-hydroxy 4-chlor-3-[[dimethyl(2,2-dimethyl)ethyl)silyl]oxy]-11 beta-[4-[2-( 1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-onu
1,3 g terc.butyldimethylsilylchloridu se přidá k roztoku 4-chlor-3-hydroxy-11 beta-[4[2-( 1 -piperidinyI)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-onu připraveného působením
NCS na odpovídající Δ 4-5 9-10, 3-on derivát. Poté se provede aromatizační reakce kruhu A v 30 ml CH2CI2, reakční směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 1,13 ml TEA. Po 5 minutách při 0 °C se teplota reakční směsi upraví na teplotu místnosti, při které se udržuje 3 hodiny a potom se vlije do 100 ml vody. Po vysušení se organická fáze odpaří za sníženého tlaku a získá se 4,55 g surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí AcOEt/TEA 98/2. Získá se 2,68 g očekávané sloučeniny.
Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,58 na S1O2F254 Měrek.
IR (CHCI3)
0=0 1733 cm'1 aromatická C-H 2936 - 2859 cm'1
Stupeň B: Redukce
4-chlor-3-[[dimethyl-(2,2-dimethylethyl)silyl)oxy-11 beta-4-[4-[2-(1piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17 beta-ol
189 mg NaBH4 se přidá k roztoku steroidu získaném v předchozím stupni v 15 ml methanolu ochlazeném v ledové lázni a směs se míchá při 0+5 °C a poté 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 100 ml vody a následuje extrakce s ethylacetátem, promyje se, suší a odpaří ae za sníženého tlaku. Získá se 1,5 g žádaného produktu.
Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,40 na SÍO2F254 Měrek.
Stupeň C: Fluorace a poté odstranění chránící skupiny
- Fluorace
0,90 ml DBU, 0,04 ml perfluorbutansulfonylfluoridu se přidá pod dusíkem při teplotě okolí k roztoku 596 mg steroidu získanému v předchozím stupni v 5 ml toluenu a 1 ml CH2CI2 a reakční směs se míchá 2 hodiny. Potom se směs vlije do vody, extrahuje se dichlormethanem a poté se promyje, suší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,23 g surového produktu, který se čistí chroamtografií na silikagelu eluováním směsí AcOEt/TEA 98/2. Získá se 0,6 g fluorovaného produktu chráněného v poloze 3.
- Odstranění chránící skupiny ml Bu4NF se přidá k roztoku fluorovaného produktu ve 3 ml THF, směs se • · · ·· ···· *· «··· · · · ··· • 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99.9
999 9999 99 99 99999 zahřívá při zpětném toku 4 hodiny, potom se ochladí a vlije se do 20 ml vody. Po extrakci s dichlormethanem, promytí a sušení se provede odpaření za sníženého tlaku, dokud se nezíská suchý extrakt, který se chromatografuje na Lichrosorb RP18, eluováním směsí MeOH/HaO/TEA 90/9/1. Získá se 65 mg chráněného produktu.
Rf MeOH H2O/TEA 90/9/1 = 0,23 na LKC18F (Whatman)
NMR (CDCh 300 MHz)
6,91 a 6,61 (4H, 2d, aromatický H v poloze 11); 6,80 (1H, d, H1); 6,61 (1H, d, H2); 4,34 (1H, dd, J=5Hz a 55,5Hz, H17); 3,98 (1H, maskováno, H11); 3,98 (2H, t, CH2O);
2,70 (2H, t, CH2N); 2,47 (4H, m, 2CH2 v a poloze dusíku piperidinu); 1,58 (4H, m, 2CH2 v β poloze dusíku piperidinu); 1,44 (2H, m, 1CH2 v γ poloze dusíku piperidinu); 0,22 (3H, d, J = 2,5 Hz, 18-Me).
IR (CHCI3)
OH 3537 cm'1 aromatické: 1608, 1581, 1512 cm'1
Postupem podle předchozích příkladů se získají následující produkty:
Příklad 6
17-jod-11 beta-[4-[2-( 1 -piperidiny l)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10), 16-tetraen-3-ol
Rf: 0,33 (AcOEt-TEA 90-10).
IR (CHCI3)
OH: 3600 cm’1; aromatické: 1609, 1580, 1512 cm'1.
NMR (CDCh, 300 MHz)
0,46 (s, CH3 v poloze 18); 3,95 (m, CH2O a Hu); 6,11 (H16); 6,36 (dd, H2); 6,44 (d, H4); cca 6,50 až cca 6,94 (aromatické v poloze 11).
Příklad 7 alfa-fluor-11 beta-[4-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3ol
Rf0,22 (AcOEt-TEA 99-1).
• 9 9 ·»···· «99 •· · · 9 9 9 · t· · • 9 · · 9 · ·· • 9 · · · ····* • · 9 · 9 9 · · .·
9 9 9 9·· · · 9 · · 9 9··
IR (CHCh)
OH: 3599 cm’1; aromatické: 1610, 1581, 1512 (F) cm'1.
NMR (CDCIs, 300 MHz)
0,26: (s, CH3 v poloze 18); 0,90 (d, CH3 v poloze 4 piperidinylu); cca 3,97 (m, CH2Oa Hn); 4,43 (dd, ΗΊ7); 6,38 (dd, H2); 6,46 (d, H4); 6,80 (d, HO; cca 6,50 - cca 6,95 (aromatické v poloze 11).
Příklad 8 alfa-fluor-11 beta-[4-[2-(4-methyl-1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3ol hydrochlorid teplota tání = 200 °C
Rf: 0,15 (AcOEt-TEA 99-1).
NMR (DMSO, 300 MHz)
0,16 (s, CH3 v poloze 18); 0,90 (d, CH3 v poloze 4 piperidinylu); 3,98 (bs, Hu); 4,25 (bs, CH2O); 4,45 (dd, H17); 6,31 (dd, H2); 6,48 (d, J=2 H4); 6,71 (d, HO; 6,71 - 7,02 (aromatické v poloze 11); 8,97 (s, OH v poloze 3).
Příklad 9
17alfa-fluor-3-methoxy-11 beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxyfenyl]estra-1,3,5(10)-trien
Rf: 0,23 (MeOH-H2O-TEA 94-5-1).
IR (CHCI3) absence H: aromatické: 1610, 1578, 1512, 1501vcm‘1.
NMR (CDCI3, 300 MHz)
0,22 (s, CH3 v poloze 18); 1,58 (m) a 2,47 (m) piperidin; 2,70 (t, CH2-N); 3,73 (s, CH3O); 3,98 (t, CH2O); 4,43 (dd, H17); 6,50 (dd, H2); 6,64 (bs, H4); 6,88 (d, H1); cca 6,62 až cca 6,97 (aromatické v poloze 11).
Příklad 10
17alfa-fluor-3-methoxy-11 beta-[4-[2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien.
teplota tání = 132 °C.
Rf: 0,21 (MeOH-H2O-TEA 94-5-1).
IRCHCh aromatické: 1610, 1578, 1512, 1501 cm’1.
NMR (CDCh, 300 MHz)
0,22: (s, CH3 v poloze 18); 1,78 (m) a 2,58 (m), pyrrolidin; 2,83 (t, CH2-N), 3,73 (s, CH3-O); 3,99 (t, CH2O); 4,43 (dd, H17); 6,50 (dd, H2); cca 6,65 (H4); 6,89 (d, HO; cca 6,64 - cca 6,97 (aromatické v poloze 11).
Příklad 11 alfa-fluor-3-methoxy-11 beta-[4-[2-(diethylamino)ethoxyfenylestra-1,3,5(10)-trien
Rf: 0,20 (MeOH-H2O-TEA 94-5-1).
IR(CHCh) aromatické: 1610, 1578, 1512, 1501 cm'1.
NMR (CDCh, 300 MHz)
0,22 (s, CH3 v poloze 18); 1,04 (t) a 2,61 (q), N-Et2; 2,82 (t, CH2-N), 3,73 (s, CH3-O;
3,94 (t, CH2O); 4,43 (dd, H17); 6,49 (dd, H2); 6,64 (d, H4); 6,88 (d, HO; cca 6,62 - cca 6,96: (aromatické v poloze 11).
Příklad 12 (11 beta)-17-chlor-11 -(4-(2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10), 16-tetraen-3-ol Rf: 0,25 (CH2CI2-MeOH-NH4OH 95-5-0,5).
NMR (CDCh, 300 MHz)
0,60 (s, CH3 v poloze 18); cca 4,01 (m, CH2O a H1O; 5,60 (bd, Hie); 6,38 (dd, H2);
6,45 (d, H4); 6,70 (d, HO; cca 6,50 - cca 6,93 (aromatické v poloze 11).
Příklad 13
9 9 ·» · · · 999 • 999 99 9999
9 9999 *99
9999999 99 ·· *9 «99
17alfa-chlor-11 beta-[4-[2-( 1 -piperidiny l)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Rf: 0,10 (CH2CI2-MeOH-NH4OH 94-5-0,1).
NMR (CDCIs, 300 MHz)
0,41 (s, CH3 v poloze 18); cca 3,98 (m, CH2O a Hn a H17); 6,39 (dd, H2); 6,48 (H4);
6,79 (d, Hi); cca 6,48 - cca 6,94 (aromatické v poloze 11).
Příklad 14
17-jod-11beta-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxyfenyl]estra-1,3,5(10), 16-tetraen-3-ol hydrochlorid teplota tání 260 °C
Rf: 0,33 (AcOEt-TEA 90-10).
NMR (DMSO, 300 MHz)
0,29 (s, CH3 v poloze 18); 4,02 (bt, Hn); 4,25 (bs, CH2O); 6,15 (bs, H16); 6,29 (dd, H2); 6,48 (d, H4); 6,64 (d, Hi); cca 6,73 - cca 7,01 (aromatické v poloze 11); 8,94 cca 9,78: mobilní H.
Příklad 15 alfa-fluor-11 beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol laktát teplota tání = 138 °C
NMR (CDCI3, 300 MHz)
0,22 (d, CH3 v poloze 18); cca 3,15 (CH2N); cca 3,94 (m, CH2O); cca 3,98 (m, Hn);
4,43 (dd, Hn); 6,42 (dd, H2); 6,78 (d, Hn); cca 6,48 - cca 6,97 (aromatické v poloze 11); 1,36 (d) a 4,09 (m), laktát.
Farmakologické testy
Účinek na proliferaci prsních buněk ·
Proliferační aktivita molekul se zkoumá ve srovnání s proliferační aktivitou estradiolu na lidské prsní buňky v MCF-7.
K demonstraci agonistického účinku estradiolu a/nebo testovaných molekul se kultivační medium pro udržování buněk (bohatých na růstové faktory a na steroidy) nahradí ochuzeným mediem, postrádajícím mezi jiným steroidy (DMEM doplněné 5% steroidů prostého séra bez fenolové červeně). Buňky podstupují tomuto ochuzení 2 dny před zahájením testu.
Po 7 dnech kultivace v přítomnosti produktů, které se zkoumají, se proliferace buněk vyhodnotí zkouškou DNA. V každém testu účinek estradiolu při 1O’10 M (buněčný růst v přítomnosti estradiolu minus buněčný růst v přítomnosti rozpouštědla) určí 100% agonistická aktivita. Aktivita molekul se vyhodnotí ve srovnání s tímto vnitřním standardem. Molekuly zajišťující buněčný růst identický buněčnému růstu zjištěnému se samotným rozpouštědlem jsou vyhodnoceny jako „inaktivní“, ty, které poskytují růst menší než buněčný získaný z rozpouštědel jsou vyhodnoceny jako „ihibiční“.
| AKTIVITA | |
| Estradiol | agonist |
| Příklad 1 | inaktivní |
| Příklad 2 | inaktivní |
Studie produktu na kostní náraz u ovariektomizovaných krysích samic stáří 2 měsíců
Sloučeniny podle vynálezu jsou testovány k určení jejich účinku na kostní hmotu a na aktivitu tvorby a resorpce u modelu ovariektomizovaných krysích samic ve věku 3 měsíců. Zvířata dostávají preventivní ošetření.
Zvířata:
Druh krysa
Kmen Sprague-Dawley
Pohlaví samice
Hmotnost 250 g až 280 g
Počet zvířat na skupinu 8
Produkty
- Testovaný produkt: Produkt z příkladu 1 • vehikula: kukuřičný olej, 0,5% methylcelulóza • počet podání: jednou/den, 5 dní/týden po dobu 4 týdnů • způsob podání: orálně pro produkt • objemy: 5 ml/kg (p.o.) • doba mezi posledním podání a usmrcením: 24 hodin • počet podání: 20
- Referenční produkt:
17p-estradiol se podává subkutánně v dávce 0,1 nebo 0,01 mg/kg/den ve směsi oleje z kukuřičných klíčků - benzylalkoholu (99:1, objem/objem) v objemu 0,2 ml/kg.
Experimentální postup
Zvířata
Studie se provádí na krysích samicích, které jsou ovariektomizovány ve věku 3 měsíců. Zvířata jsou udržována v klimatizované místnosti (teplota 20 ± 2 °C) ve skupinách po 4 v boxech. Zvířata dostávají ad libitum, demineralizovanou vodu a lisovanou potravu (pelety A04CR-10 UAR)
Chirurgie
Krysí samice ve věku 3 měsíců, vážící 250 g se ovariektomizují za anastézie pomocí Imalgenu 1000, v dávce 100 mg/kg intraperitoneálně (i.p.) a v objemu 1 ml/kg. Dostávají také Nebutal (3 mg/kg i.p. v objemu 0,3 ml/kg).
Po laterální incisi se rozříznou vrstvy kůže a svalu. Excise každého vaječníku se provede po podvázání vejcovodu.
• 9 9 9 9 · 9 · 9· 9 • •99 9 * 9··· • 9 9 9 9·9
99999·9
999 9999 99 99 99999 „SHAM“ kontrolní krysy se anestetizují za stejných podmínek. Po incisi vrstev kůže a svalu se každý vaječník obnaží a pak se nahradí in šitu.
Ošetření
Účinky produktů se určují při preventivním ošetření. Podávají se ihned po ovariektomii. Zvířata se rozdělí do skupin po 8.
Skupina 1: „SHAM“ kontrolní krysy dostávající vehikulum nebo vehikula
Skupina 2: „OVX“ kontrolní krysy dostávající vehikulum nebo vehikula
Skupiny X: „OVX“ krysy dostávající příslušně stanovené dávky produktu nebo produktů, které mají být testovány.
Vzorky krve
Ke konci 4 týdne (trvání studie) se zvířata usmrtí gilotinou. Séra sdružená po odstředění se uskladní při teplotě -20 °C.
Tukové bilance se vyhotoví ze sérových zkoušek celkového cholesterolu, triglyceridů a fosfolipidů v 500 μΙ alikvotu séra. Pokles úrovně sérového cholesterolu se vyjádří procenticky ve vztahu k úrovni zjištěné pro ovariektomizovaná zvířata dostávající pouze rozpouštědlo.
Vzorky orgánů
Po usmrcení zvířat se odstraní následující orgány:
- genitální trakt
Odstraní se dělohy. Ty se zváží. Vzrůst hmotnosti se vyjádří procenticky k hmotnosti dělohy ovariektomizovaných zvířat, která dostávala pouze rozpouštědlo.
- kost
Kostní hmota (BMD neboli bone minerál density) se měří dvojnásobně energetickou X paprskovou dvoufotonovou absorpciometrií (DEXA). Měření se provádí na kostech po excisi a odstranění všech měkkých tkání. BMD se měří na celé kosti a na metafýzní oblasti proximálního konce pro levé tibio. Tato zóna se definuje jako oblast, která je nejbohatší, pokud jde o trámčitou kost a tudíž je nejcitlivější vůči změnám v objemu kosti a kostní minerální hustoty.
Výsledky se vyjádří procenticky při použití vzorce:
BMD testovaného produktu - BMD OVX _____________________________________________ . 100
SHAM BMD - BMD OVX
| Dávka Cesta mg/kg | Kost tibia BMD % | Děloha Hmotnost % | Cholesterol % | |
| OVX | 0 | |||
| SHAM | 100 | |||
| Estradiol | 0,1 s.c. | 139 | 220 | -3 |
| Příklad 1 | 0,3 p.o. | 73 | 41 | -51 |
| Estradiol | 0,01 s.c. | 95 | 317 | -16 |
| Příklad 1 | 0,1 p.o | 57 | 67 | -49 |
| 0,3 p.o. | 71 | 70 | -59 | |
| 1,0 p.o. | 72 | 93 | -61 |
ŽovO ~~ Ý?
| • 99 | ·· 9999 | 9# | |||
| • 9 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 9 |
| • 9 | • | 9 9 | 9 | • | |
| • 9 | 9 | 9 9 9 | 9 | 9 | |
| •9 9999 | 9 9 9 9 | 9 · | ·· |
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce II 4 (CH2)n kde:Ri znamená atom vodíku, skupinu (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk nebo (CO)-Alk, R2 znamená skupinu odvozenou od lineárního nebo rozvětveného, nasyceného nebo nenasyceného uhlovodíku obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku,X znamená atom halogenu,Y znamená jednoduchou vazbu, O, NH, S, SO nebo SO2,Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu, n je rovno 2, 3, 4 nebo 5,R3 a R4jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, skupinu (GH2)m-Ar, (CH2)m-Het, (CH2)m-Alk nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří aromatický nebo nearomatický, nasycený nebo nenasycený, monocyklický nebo polycyklický heterocykl se 3 až 15 členy, případně obsahující 1 až 3 další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík, nesubstituovaný nebo substituovaný,Ar znamená karbocyklickou arylovou skupinu obsahující 6 až 18 atomů uhlíku, Het znamená nasycenou nebo nenasycenou aromatickou nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a 1 až 5 heteroatomů vybraných ze souboru, který zahrnuje atomy kyslíku, dusíku a síry, Alk znamená • ♦ · · » · ·♦ zbytek odvozený od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního, rozvětveného nebo cyklického nearomatického uhlovodíku obsahujícího 1 až 12 atomů uhlíku, kde Ar, Het nebo Alkjsou substituované nebo nesubstituované, m a m znamená 0, 1, 2 nebo 3, přerušovaná čára představuje případnou druhou vazbu a jejich adiční soli s bázemi nebo kyselinami.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 a jejich adiční soli, kde X je atom fluoru v alfa poloze a přerušovaná vazba není představována další vazbou.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 a jejich adiční soli, kde Ri je atom vodíku, R2 je methylová skupina a Z je buď atom vodíku nebo atom chloru, Y znamená atom kyslíku a přerušovaná čára neznamená druhou vazbu.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a jejich adiční soli, kde:buď R3 a R4 jsou stejné nebo různé a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří jeden z následujících nasycených heterocyklů:
- 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 a jejich adiční soli, kdeX je atom fluoru v alfa poloze, R1 je atom vodíku, R2 je methylová skupina, Y je atom kyslíku, Z je atom vodíku nebo atom chloru, n je rovno 2 nebo 3, buď R3 a R4jsou stejné nebo různé a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří jeden z následujících nasycených heterocyklů:a přerušovaná čára neznamená druhou vazbu.
- 6. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kterými jsou:17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol,17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol hydrochlorid,17-alfa-f luor-11 -beta-[4-[2-( 1 -diethylamino)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol,17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol, 4-chlor-17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(1O)-trien-3ol,17-jod-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10), 16-tetraen-3-ol,17-alfa-fluor-11-beta-[4-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol,17-alfa-fluor-11-beta-[4-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol hydrochlorid,17-alfa-fluor-3-methoxy-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)trien,17-alfa-fluor-3-methoxy-11-beta-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)trien,17-alfa-fluor-3-methoxy-11 -beta-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)trien, (11 -beta)-17-chlor-11 -[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3ol,17-alfa-chlor-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol, 17-jod-11-beta-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol hydrochlorid.17-alfa-fluor-11 -beta-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
- 7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I definovaných v nároku 1, vyznačující se t í m, že sloučenina obecného vzorce II (II) t kdeR2 a Z mají shora uvedený význam,RA znamená jednu z následujících skupin: kde Y, n, R3 a R4 mají význam uvedený shora a Hal znamená atom halogenu, se podrobí působení, je-li to vhodné po ochraně a/nebo aktivaci OH skupin, buď a) redukčního činidla ketoskupiny v poloze 17 za účelem získání sloučeniny obecného vzorce llla:(lila) ,b) poté halogenačního činidla za účelem získání sloučeniny obecného vzorce l'a:ďa) odpovídající určitým sloučeninám obecného vzorce I, kde RA znamená -Ph-Y(CH2)n-NR3R4, nebo a) hydrazinu, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce lllb:b) poté halogenačního činidla za účelem získání sloučeniny obecného vzorce l'b:ďb) odpovídající určitým sloučeninám obecného vzorce I, kde RA znamená -Ph-Y(CH2)n-NR3R4, sloučeniny obecného vzorce II, llla, lllb, l'a nebo I'b, v chráněné nebo nechráněné formě, je-li to žádoucí se podrobí jedné z následujících reakcí:-deprotekci chráněné OH skupiny nebo OH skupin,-acylaci/alkylaci OH skupiny nebo skupin, působení HNR3R4, případně ve formě soli, kde RA představuje -Ph-Y-(CH2)nHal nebo aktivovanou formu skupiny-Ph-Y-(CH2)n-OH,-převedení v sůl.
- 8. Způsob přípravy podle nároku 7, sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány v nároku 2, kde X znamená atom fluoru v poloze 17 alfa a přerušovaná čára neznamená druhou vazbu, vyznačující se tím, že halogenační činidlo je perfluor-1-butansulfonylchlorid (FSO2C4Fg).
- 9. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 a rovněž jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi použité jako léčiva.
- 10. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároků 2 až 5 a rovněž jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami použité jako léčiva.
- 11. Sloučeniny podle nároku 6 a rovněž jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi použité jako léčiva.• ·♦ ·· ·♦·· ·· · • · · · · · · 9 ·· · * « · e · · ·· • · « · · · · · ·* • · ···· ·* · ··· ···· ·· ·· ·· ···
- 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více léčiv podle nároků 9, 10 nebo 11.
- 13. Nové meziprodukty, sloučeniny obecného vzorce l'a, lllb a 1%, podle nároku 7 nebo 8.
- 14. Použití sloučenin obecného vzorce I, podle nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva pro nahrazovací terapii v menopauze nebo perimenopauze, mající malý nebo žádný vliv na dělohu.
- 15. Použití podle nároku 14, vyznačující se tím, že léčivo je zamýšlené pro prevenci nebo léčbu osteoporózy.
- 16. Léčivo podle nároku 11 zamýšlené pro prevenci nebo léčbu osteoporózy.
- 17. Léčivo podle nároku 11 zamýšlené pro kardiovaskulární ochranu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9807898A FR2780060B1 (fr) | 1998-06-23 | 1998-06-23 | Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004834A3 true CZ20004834A3 (en) | 2001-06-13 |
| CZ296246B6 CZ296246B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=9527717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004834A CZ296246B6 (cs) | 1998-06-23 | 1999-06-22 | 17-Halogenované 19-nor steroidy, zpusob a meziprodukty pro jejich prípravu, jejich pouzití jako léciva a farmaceutické prostredky, které je obsahují |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6423700B1 (cs) |
| EP (1) | EP1090027B1 (cs) |
| JP (1) | JP4509380B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010034919A (cs) |
| CN (1) | CN1313862A (cs) |
| AP (1) | AP1579A (cs) |
| AR (1) | AR018916A1 (cs) |
| AT (1) | ATE237628T1 (cs) |
| AU (1) | AU771369B2 (cs) |
| BR (1) | BR9912206A (cs) |
| CA (1) | CA2336167A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296246B6 (cs) |
| DE (1) | DE69906972T2 (cs) |
| DK (1) | DK1090027T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2827A1 (cs) |
| EA (1) | EA003325B1 (cs) |
| ES (1) | ES2196879T3 (cs) |
| FR (1) | FR2780060B1 (cs) |
| HK (1) | HK1039945A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20000893A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0103194A3 (cs) |
| ID (1) | ID27410A (cs) |
| IL (1) | IL140416A (cs) |
| MA (1) | MA26656A1 (cs) |
| MY (1) | MY118101A (cs) |
| NO (1) | NO318381B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ508535A (cs) |
| PL (1) | PL345073A1 (cs) |
| PT (1) | PT1090027E (cs) |
| SK (1) | SK19492000A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN99130A1 (cs) |
| TR (1) | TR200003857T2 (cs) |
| TW (1) | TW550077B (cs) |
| UA (1) | UA66867C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999067274A1 (cs) |
| YU (1) | YU80700A (cs) |
| ZA (1) | ZA200007355B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3922104B2 (ja) * | 2002-06-07 | 2007-05-30 | 富士通株式会社 | ポイント管理装置、ポイント管理システム、ポイント管理方法、およびポイント管理プログラム |
| FR2854402B1 (fr) * | 2003-04-29 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides |
| FR2854403B1 (fr) * | 2003-04-29 | 2008-07-11 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides 17-halogenes |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3079408A (en) * | 1963-02-26 | Ig-bisoxygenated iy-haloestra- | ||
| US3264327A (en) * | 1962-07-27 | 1966-08-02 | Syntex Corp | 17alpha-fluoro-, 17beta-chlorofluoroacetoxy- and 17beta-methyl-delta4-and delta5-androstene derivatives |
| US3413321A (en) * | 1966-06-03 | 1968-11-26 | Du Pont | Selected 17-fluoro-delta16 steroids |
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2640977A2 (en) * | 1982-06-11 | 1990-06-29 | Roussel Uclaf | New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. |
| FR2685332A1 (fr) * | 1991-12-20 | 1993-06-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments. |
| FR2757519B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2761992B1 (fr) * | 1997-04-09 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2771096B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-08-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1998
- 1998-06-23 FR FR9807898A patent/FR2780060B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-07 TW TW088109436A patent/TW550077B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-21 MA MA25638A patent/MA26656A1/fr unknown
- 1999-06-21 MY MYPI99002542A patent/MY118101A/en unknown
- 1999-06-22 CN CN99809983A patent/CN1313862A/zh active Pending
- 1999-06-22 CZ CZ20004834A patent/CZ296246B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 KR KR1020007014649A patent/KR20010034919A/ko not_active Ceased
- 1999-06-22 DZ DZ990127A patent/DZ2827A1/xx active
- 1999-06-22 AU AU42705/99A patent/AU771369B2/en not_active Ceased
- 1999-06-22 UA UA2001010468A patent/UA66867C2/uk unknown
- 1999-06-22 TN TNTNSN99130A patent/TNSN99130A1/fr unknown
- 1999-06-22 ES ES99957166T patent/ES2196879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-22 NZ NZ508535A patent/NZ508535A/xx unknown
- 1999-06-22 IL IL14041699A patent/IL140416A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 AR ARP990102991A patent/AR018916A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 JP JP2000555925A patent/JP4509380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-22 PL PL99345073A patent/PL345073A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 CA CA002336167A patent/CA2336167A1/fr not_active Abandoned
- 1999-06-22 WO PCT/FR1999/001491 patent/WO1999067274A1/fr not_active Ceased
- 1999-06-22 BR BR9912206-5A patent/BR9912206A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 US US09/720,565 patent/US6423700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-22 EA EA200100069A patent/EA003325B1/ru unknown
- 1999-06-22 EP EP99957166A patent/EP1090027B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-22 AT AT99957166T patent/ATE237628T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 YU YU80700A patent/YU80700A/sh unknown
- 1999-06-22 DK DK99957166T patent/DK1090027T3/da active
- 1999-06-22 HU HU0103194A patent/HUP0103194A3/hu unknown
- 1999-06-22 DE DE69906972T patent/DE69906972T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-22 TR TR2000/03857T patent/TR200003857T2/xx unknown
- 1999-06-22 SK SK1949-2000A patent/SK19492000A3/sk unknown
- 1999-06-22 HK HK02101559.9A patent/HK1039945A1/zh unknown
- 1999-06-22 AP APAP/P/2000/002007A patent/AP1579A/en active
- 1999-06-22 PT PT99957166T patent/PT1090027E/pt unknown
- 1999-06-22 ID IDW20002721A patent/ID27410A/id unknown
- 1999-06-22 HR HR20000893A patent/HRP20000893A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-12-11 ZA ZA200007355A patent/ZA200007355B/en unknown
- 2000-12-21 NO NO20006573A patent/NO318381B1/no unknown
-
2002
- 2002-06-18 US US10/173,914 patent/US6566542B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64735B1 (bg) | S-заместени тиолови естери на 11бета-бензалдоксим-естра-4,9-диен-въглеродна киселина, метод за тяхното получаване и фармацевтични препарати, съдържащи тези съединения | |
| US6462211B1 (en) | 4-halogenated steroids, their preparation process and intermediates, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US6693090B2 (en) | 19-norsteroids substituted in position 11β, preparation process and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20004834A3 (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, process of their preparation and intermediates, their use as a medicament and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| JP4376319B2 (ja) | １１位が置換されたステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| CZ353499A3 (cs) | Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| MXPA00012483A (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070622 |