CZ197894A3

CZ197894A3 - Process of purifying perfluorocarbons and the use of perfluorocarbons purified in such a manner

Info

Publication number: CZ197894A3
Application number: CZ941978A
Authority: CZ
Inventors: Hasso Meinert
Original assignee: Pharmpur Gmbh
Priority date: 1992-02-21
Filing date: 1993-01-21
Publication date: 1994-12-15
Also published as: EP0626936B1; FI943754L; SK98494A3; CN1089252A; IL104788A0; FI943754A7; DE4205341A1; EP0626936A1; FI943754A0; CA2130441A1; JPH07503962A; DE59304680D1; WO1993016974A1; ATE145889T1; US5563306A; ES2098725T3

Description

Vynález se týká způsobu čištění perfluorkarbonů příp. perfluorkarbonových směsí s nečistotami obsahujícími vodík a/nebo uhlík - uhlíkové dvojné vazby.

Dosavadní stav techniky

Perfluorkarbony, které se vyrábějí známým způsobem, např. elektrofluorací nebo CoF, - procesem nebo přímou fluorací, obsahují v závislosti od výrobního postupu měnící se množství částečně fluorovaných látek, tj. sloučeniny, které v molekule obsahují ještě vodík a/nebo uhlík - uhlíkové vícenásobné vazby. Tyto vedlejší produkty mají naproti perfluorovaným sloučeninám zvýšenou chemickou reaktivitu a toxicitu. Pro většinu oblastí použití, obzvláště v oblasti medicíny a mikroelektroniky, je nevyhnutné oddělit tyto sloučeniny.

Dosud popsané způsoby využívají k tomu v porovnání s perfluorkarbony vyšší chemickou reaktivitu vůči nukleofilním látkám jako např. alkálie, aminy a oxidační činidla.

Tak se podle JP 60-112,724 navrhuje zpracování velmi vysokoncentrovaným roztokem. C. Fukaya a kol. (lOth Int. Symp. Fluorine Chem., Vancouver, Aug., 1-6, 1982) vykonávají kombinované zpracování s diizobutylaminem a hydroxidem draselným a následným kyslým propráním. Podle US 4,328,376 se k čištění perfluórovaných etherů používají amoniak nebo primární nebo sekundární aminy.

U vzpomínaných způsobů se čištěné produkty vaří více dní za normálního tlaku a refluxu. LeBlanc a kol. (Nouveau J. Chim. 8 (1984) 251) popisujú čištění třepáním s 10%-ním vodním roztokem KOH a následnou filtrací přes aktivní uhlí a oxid hlinitý. I Weeks (US 3,696,156) vykonává čištění s hydroxidem sodným na A1₂O₃.

Conte a kol. (Chimicaoggi 11, (1988), 61) popisují způsob čištění perfluór-N,N-dietylcyklohexylamin pomocí dietylaminu v autoklávech při 120° C, proprání produktu reakcí vodou a následným autoklávováním s 10%-ním alkoholovým roztokem KOH při 120° C a 5 atm.

Ne jako způsob čištění, ale jako způsob chemického odstranění sloučenin fluóru, obsahujících vodík, se Huangom a kol. (J. Fluorine Chem. 45 ( 1989) 239) uvádí zpracování se směsí z CaO, NaOH a vody. Tato reakce vychází z uveřejněné práce Wallina a kol.

(Anesthesia and Analgesia 54 (1975) 758) o stabilitě fluorovaného etheru jako anestetika.

-2Meinert a kol. (Výzkumná zpráva, AdW, Berlín 1986) používají k analytickému podchycení oddělitelného HF a tím fluoridových iónů ze sloučenin s -CF₂CHF-seskupeními jejich reakcí s hexamethyldiaminem při 120° C. Tuto reakci nejdříve vykonali Gross a kol. (Mittbl. Chem. Ges. 37 (1990) 1461) za přítomnosti nonanu v homogenní fázi.

Podle Redecka a kol. (DD 287478) se čištěné perfluórkarbony zpracovávají s vysokovalentními fluoridy kovů při teplotách 350 - 500° C v Časovém rozpětí od 0,5 do 6 hodin.

Melnert a kol. (1989 Intem. Chem. Congr. Pacific Basin Cos., Honolulu, Nr. 174, Závěrečná zpráva projektu - BMFT PFC - emulze, 1988, J. Fluorine Chem. 51 (1991) 53) použili tlakové čištění, přičemž se surový produkt autoklávuje s koncentrovaným KOH, sekundárním aminem a CaO při 170 - 200° C.

Někteří autoři navrhují extrakční způsob na čištění perfluorkarbonů, tak, např. v US 3,887,629 kapalno-kapalná extrakce s uhlovodíky nebo v US 3,449,218 azeotropná destilace perfluorkarbonů s uhlovodíky obsahujícími kyslík, jako např. aceton. Stupně čistoty perfluorkarbonů, které se tím dosahují, nejsou ještě postačující pro biologické a medicínské účely, takže způsob se dá považovat jen za předčištěni. Základní úlohou vynálezu je vypracovat jednoduchý vysokoúčinný způsob na eliminaci sloučenin obsahujících vodík a/nebo dvojité vazby z perfluorkarbonů nebo jiných směsí.

Podstata vynálezu

Tato úloha se podle zkušeností vyřeší tím, že čištěné perfluorkarbony resp. směsi perfluorkarbonů budou reagovat s nukleofilními činidly, obzvláště se sekundárním aminem, R₂NH a/nebo ióny alkoholátu a silnou zásadou, především KOH nebo NaOH za přítomnosti iónů Ca²⁺ nebo Ba²⁺. Tím se získají vysokočisté perfluórkarbony, které jsou úplně bez případných ještě navázaných vodíkových atomů nebo fluórolefinových dvojitých vazeb a mohou se bezprostředně použít v medicíně, biologii a mikroelektronice.

Takto vyčištěné perfluorkarbony příp. směsi perfluorkarbonů jsou chemicky inertní, biokompatibilní sloučeniny, plyny nebo častější kapaliny, které se na základě těchto vlastností mohou používat v medicíně, biologii a mikroelektronice.

-3 Čištěné perfluorkarbony nebo směsi perfluorkarbonů jsou v podstatě látky nebo směsi látek, jejichž molekuly sestávají z uhlíkového skeletu, u kterého mohou být nahrazeny jeden nebo více atomů uhlíku heteroatomy, jako jsou atomy dusíku a/nebo vodíku a/nebo síry a/nebo fosforu a ve kterých jsou k dispozici výlučně jednoduché vazby mezi atomy uhlíku příp. mezi atomy uhlíku a heteroatomy a všechny ostatní vazby jsou nasycené atomy fluoru.

Mohou být vyrobeny z odpovídajících uhlovodíkových analogů výchozích sloučenin, obzvláště elektrochemickou fluorací, ale i prostřednictvím jiných fluoračních postupů.

V závislosti od výroby tyto produkty obsahují jako nečistoty sloučeniny, které obsahují ještě atomy vodíku a/nebo uhlík - uhlíkové dvojné vazby a které ve své základní struktuře mohou být identické s perfluorovanými sloučeninami.

Vynálezem se dosáhne způsob čištění, který v účinnosti a realizovatelnosti převyšuje dosavadní stav techniky.

Tekuté perfluorkarbony jsou ve vodě prakticky nerozpustné a ve většině organických rozpouštědel jen velmi málo rozpustné. Perfluorkarbony jsou rozpustné jen v sobě samých nebo v halogenfluoruhlovodících.

Když podle stavu techniky čištěné perfluorkarbony reagují se silnými zásadami ve vodním prostředí a aminy, tato reakční směs představuje systém se třemi navzájem nemíchatelnými fázemi: perfluorkarbon / louh / amin. Ohřev pod refluxem vyvolá sice silnější promíchání a tím kontakt reakčních složek, avšak vyžaduje to týdenní vaření. Při reakci v autoklávech se zlepši reakční poměry ve vztahu k promíchání a reakčnímu času.

Reakce čištěného produktu s aminem bez silných, vodních zásad však vylučuje odstranění odlučitelného HF za neutralizace ve vodním prostředí pomocí zásad. I když se použijí jako reakční médium samotné aminy, vznikají již při poloprovozních zpracováních příliš veliké množství ekologicky závadných aminů.

Způsoby čištění, které se skládají z více reakčních kroků, přičemž se nejdříve s aminy vytvoří fluorolefíny, které se potom oddělí, promyjí a následně zreagují s alkoholáty v alkoholovém roztoku, jsou velmi náročné a podstatně nezlepšují vzpomínané čistící efekty.

Způsob dodatečné fluorace pomocí fluoraktivních sloučenin, např. vysokovalentních fluoridů kovů, při teplotách 400 - 500° C, představuje způsob dodatečné fluorace, obzvláště pro neúplné fluorované sloučeniny. Při uvedených teplotách probíhají již ale výrazné štěpení sloučenin a rozklad výchozích produktů, co odporuje jakostnímu čištění.

-4Způsob čištění podle vynálezu se může vyznačovat tím, že všechny reakční kroky se dají dosáhnout v jedné homogenní fázi tak, že použitím účinného tenzidu se vzájemně vůbec nebo jen slabě míchatelné fáze alespoň částečně a dostatečně sjednotí. Přitom v silném louhu probíhá eliminace ještě navázaného vodíku jako HF. Takto vzniknuté fluoridové ióny se pomocí současně nasazeného CaO příp. Ca(OH)₂ odstraní z reakční rovnováhy jako těžkorozpustný CaF₂. Potom následuje nukleofilní adice na fluorolefínové dvojné vazby alkoholáty (R0‘), přednostně vytvořenými z nasazeného jednomocného alkoholu (ROH s R=CH₃, C₂H₅, C₃H₇, (CH₃)CH a jiných) v silně alkalickém prostředí, jako i na závěr sekundárními aminy po opětovné eliminaci HF. Přednostně jsou v jednotné fázi všechny reaktanty plně proměnitelné, přičemž podle účasti iontové látky v celkovém procesu reakce je spoluúčinné vodní, tj. diferencující médium.

Namísto CaO je použitelný i BaO příp. Ba(OH₂) nebo i při tom vzniká těžkorozpustný BaF₂ a v následujícím procesu zpracování při úpravě zředěnou kyselinou sírovou všechny Ba²⁺ióny vypadávají kvantitativně jako BaSO₄.

Reakce mohou být popsané následujícími rovnicemi:

nebo

[KOH]

Ni

Z

Ni π

α>

Zs

O <

QX i-J ra

5L o

CD

O •n

Ni

I o

X n

I

Z-O 73 η m ¹¹

O n

Ni

OJ

X

Nl o

-n

M	Z-O
X	X T
Z	o
73	-n
Ni r	Ni X

o

I +

OJ

X

7J

O η

II

O □

ra cr o

z

NJ n

I o-z ^II J³

O^M z

Ni *n

I

O

X

T ó=o

I z

Ni

ZQ •n I
1 o
X
rn I
1 O n	+
M
1	X
z	z
73	73
N>

O-Z

II o “ •n

Ni

X z

Ni n

o-z “Π 73 I ^MO X Π I z 73

Ni □

CD

CT

O

Ni n

I

O-Z X 73 I ^MO -η

Ni

I

Z

Ni [KOH] ,

R_tCHF-CFj -R_r - CF - CF

Ni

-7Použitý tenzid může ale nemusí být ioiíDvý tenzid. Je odolný vůči louhu a aminům, jako i při navrhovaných reakčních teplotách a vůči perfluorkarbonům má emulgační vlastnosti. Koncentrace tenzidu nemusí být vyšší nez 1 % (w/v), nejvhodnější je ca. 0,05 % až 0,5 % (w/v).

Při zpracování v autoklávě se vyskytují v závislosti od použitých produktů a zvýšené teploty, zvláště při 150 - 200° C tlaky 0,5 až 2 MPa (5 - 20 bar). Tím se podporuje tvorba homogenní fáze především za přítomnosti tenzidu.

Ale za pomoci účinku tenzidu se dosáhne i při vaření reakční směsi zvýšeným refluxem při normálním tlaku parciální a dostatečná homogenizace podporující průběh reakce. Kvůli těžké rozpustnosti perfluorkarbonů ve vodě by tenzid měl vyhovovat požadavkům pro vytvořeni perfluorkarbonových emulzí (o.i. EP 0 231 091, US 3,828,085, US 4,917,930, CH 665 952, DE 2 224 182 C2, DE 2 555 408 C2, DE 3 326 901 C2, US 4,325,972, US 3,962,439, EP 0 261 802, EP 0 282 948, EP 0 282 949, US 3,778,381, US 4,865,836, WO 89/10118), za předpokladu, že tenzid je stabilní za navrhovaných procesních podmínek.

Na homogenizaci se obzvláště hodí tenzidy ze skupiny, jejíž fluorsaponáty typů R_FSO₃H příp. jejich ani ony R_FCOOH‘ nebo R_FSO₃H' (R_F = CF₃(CF₂)_n, n = 3 až 10) zůstávají stabilní v silně alkalickém prostředí. Koncentrace tenzidů činí maximálně 1,0, obzvláště 0,05 až 0,5 hmotnostního procenta.

Po čistícím procesu se fáze od sebe samé oddělí. Přitom se opět tvoří PFC-fáze s nepatrně rozpuštěným podílem aminu (<1 %) jako specificky nejtěžší fáze, nad ní vodní louh s rozpuštěným alkoholátem / alkoholem a tenzid, nadtým amin.

Po oddělení tuhých látek, především fluoridu alkalické zeminy, se pomocí filtrace oddělí kapalné fáze (např. oddělovací nálevkou). Perfluorkarbonová kapalina se vícekrát vytřepe s 2N kyselinou (např. kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou), IN NaHCO₃ - roztokem, jako i destilovanou vodou, vysuší se účinným sušícím prostředkem (např. bezvodným Na₂SO₄) a nakonec se oddestiluje frakční destilací na účinné koloně.

Takto zpracované perfluorkarbony jsou podle IR-, 1H-NMR, GC-/MS-spektroskopie bez sloučenin obsahujících vodík a fluorolefiny. V protikladu k surovým produktům, nevykazují vyčištěné perfluorkarbony jako 100%-ní perfluorované sloučeniny podle testů na

HeLa- nebo Molt4 nebo HEP₂ - buňkové kultury potlačeni růstu buněk. Ukazovatelé růstu se zjišťují DNK-syntézou a tvorbou preteinů.

Podle vynálezu vysokovyčištěné perfluorkarbony jsou tak přímo použitelné pro účely medicíny a biologie, jako i pro mikroelektroniku.

-8Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1000 ml surového produktu perfluordekalínu, který se obyčejně získává CoF₃-procesem, se 72 hodin autoklávuje spolu s 80 ml diizobutylaminu, 80 ml ethanolu, 80 ml 8N KOH, 5 g CaO a 0,5 g kyseliny perfluoroktanové při 150 až 170° C za míchání s 800 otáčkami / minutu.

Potom se zreagovaný produkt filtruje a spodní fáze filtrátu se v oddělovací nálevce oddělí. Tato fáze se promyje dvakrát s 1000 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, dvakrát s 1000 ml roztokem NaHCO₃ a dvakrát s 1000 ml destilované vody.

Potom se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a trakčně destiluje na dělící koloně (ca; 100 teoretických etáží, refluxní poměr 10:1 (10 sekund reflux, 1 sekunda odběr) při 141 až 142° C.

Ve vyčištěném perfluordekalínu se nedaly FT-IR-, lH-NMRjGC/MS-spektroskopií dokázat sloučeniny obsahující vodík nebo sloučeniny s dvojnými vazba mi.

V porovnání a v protikladu k surovému produktu nevykazuje vyčištěný perfluordekalin žádné zábrany růstu ve vztahu k DNK- a proteinové syntéze na HeLa- nebo Molt4 nebo HEP₂- buňkách.

Jako kvantitativní způsob stanovení zbytkových CH-vazeb ve fluorkarbonech se hodí stanovení ionizovatelného fluoridu reakcí fluorkarbonu s hexamethylendiaminem v nonáně při 120° C podle shora uvedené rovnice celkové reakce. Po vyčištění se následně již nedaly dokázat žádné fluoridové ionty (hranice registrovatelnosti pro fluoridovou koncentraci — 10'⁵ mol.l'¹).

-9Příklad 2

2500 ml surového produktu perfluoroktanu, který se obyčejně získává CoF, procesem nebo přímou fluorací, se 72 hodin autoklávuje se 100 ml diizobutylaminu, 100 ml izopropanolu, 200 ml 5N KOH, 15 g BaO a 1 g perfluoroktánsulfonylfluoridu při 150 až 170“ C za míchání (cca 500 otáček za minutu) při tlaku cca 1 MPa (10 bar).

Potom se zreagovaný produkt filtruje a spodní fáze filtrátu se oddělí v oddělovací nálevce. Tato fáze se dvakrát promyje vždy se 400 ml 2N kyseliny sírové, dvakrát se 400 ml nasyceného roztoku NaHCO₃ a dvakrát se 400 ml s dvojnásobně destilované vody. Potom se suší nad síranem sodným, filtruje a frakčně destiluje na dělící koloně (cca 100 teoretických etáží, refluxní poměr 10:1 (10 sekund reflux, 1 sekunda odběr) pří 100,5 až 102,5° C).

Ve vyčištěném perfluoroktanu se nedají dokázat žádné sloučeniny obsahující CH nebo sloučeniny s dvojitými vazbami shodně s udávanými analytickými a buňkovo-toxikologickými nálezy v příkladu 1.

Příklad 3

Perfluortributylamin, který se obyčejně získává elektrofluorací uhlovodíkového analogu výchozího produktu, může v závislosti od způsobu výroby obsahovat N-F-vazbu. Proto se surový produkt podrobuje předčištění reakcí s jodidem draselným podle:

R_f-CF₂-N-CF₂-R_f + 21-+ 4H₂O -*> 2R_FCOOH +1₂ + NH₄F + 2HF + 2F'

F

2500 ml předčištěného perfluortributylamínu se autoklávuje 72 hodin za míchání spolu se 100 ml diizobutylaminu, 100 ml ethanolu, 200 ml 5N KOH, 13 g CaO a 1 g kyseliny perfluoroktanové při 150 až 170“ C.

Zpracování zreagovaného produktu pokračuje, jak je uvedeno v příkladech 1 a 2, přičemž se frakčně destiluje na dělící koloně při 178 - 179,5° C.

Podle analytických a buňkovo-toxikologických nálezů uváděných v příkladech 1 a 2 je vyčištěný perfluortributylamin bez sloučenin obsahujících vodík nebo dvojité vazby. Je i úplně zbavený N-F- vazeb.

Claims

1. Způsob čičtění perfluorkarbonátů nebo směsí perfluorkarbonátů s nečistotami obsahujícími vodík a/nebo uhlík-uhlíkové dvojité vazby, vyznačující se tím, že perfluorkarbony resp. perfluorkarbonové směsi určené k čištění reagují se silnými vodnými zásadami, za přítomnosti iontů Ca²⁺ nebo Ba²⁺ a iontů alkoholátu jako i sekundárních aminů.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že perfluorkarbony určené k čištění reagují s reaktanty v homogenní fázi.

3. Způsob podle nároku la 2, vyznačující se tím, že reakční směs sestávající z fází perfluorkarbon/vodní louh a alkoholát/sekundární amin se homogenizuje pomocí tenzidu.

4. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že reakční směs se autoklávuje při teplotách minimálně nad teplotou varu čištěných perfluorkarbonů.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že reakční směs se autoklávuje při teplotách od 150 do 200°C.

6. Způsob podle nároků 1 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že reakční směs se autoklávuje při tlacích od 0,5 do 2,0 MPa (5 až 20 bar).

7. Způsob podle jednoho z nároků laž3,vyznačující se tím, že reakční směs se vaří při normálním tlaku na refluxe.

8. Způsob podle nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se tím, že z neúplně fluorovaných nečistot obsahujících vodík se eliminuje fluorovodík HF pomocí silných louhů.

9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že eliminace fluorovodíku HF se děje za přítomnosti CaO nebo BaO příp. Ca ( OH)₂ nebo Ba (OH) ₂ za vzniku těžko rozpustného CaF₂ nebo BaF₂.

10. Způsob podle jednoho z nároků laž9, vyznačující se tím, že přidáním jednomocného alkoholu k silnému louhu se vytvoří ionty alkoholátu, které dále reagují jako silné nukleofily s fluorolefiny vzniklými eliminací HF.

11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se tím, že jako jednomocný alkohol se používá alkohol ROH kde R = CH₃, C₂ H₅, C₃ H₇, (CH₃)₂ CH

- 11

12. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 11, vyznačuj ící se t í m, že za přítomnosti sekundárního aminu tento dále reaguje v nukleofilní reakci tak s CH- vazbami, jako i s fluorolefinovými dvojnými vazbami na oddělitelné produkty.

13. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 12, vy z n a č u j í c í se tím, že za přítomnosti ionů Ca²⁺ nebo Ba²⁺ probíhá tvorba těžko rozpustného CaF₂ nebo BaF₂.

14. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 13, v y z n a č u j í c í se t í m, že na homogenizaci reakční směsi se spoužijí tenzidy, které jsou za daných procesních podmínek stabilní.

15. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se tím, že při výrobě perflorkaroonových emulzí se použije známý tezid.

16. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že tenzidy se použijí ze skupiny, jejíž fluorsaponáty typů R_FCOOH nebo R_F SO,H případně jejich aniony R_FCOOH* nebo R_F SO₃ H ( R_F = (CF₂) _n , n=3 až 10) zůstávají v silně alkalickém prostředí stabilní.

17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m, že se použijí koncentrace tenzidů od 0,05 do 0,5 max. 1,0 hmotostního procenta.

18. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 17, v y z n a č u j í c í se t í m, že po skončení čistícího procesu se znovu používá vodní alkalická fáze, obsahující tenzid.

19. Způsob podle jednoho z nároků laž 18, vyznačující se tím, že čištěné perfluorkarbony reagují s reaktanty v jedné reakční nádobě.

20. Způsob podle jednoho z nároků laž 19, vyznačující setím, že čištěné perfluorkarbony jsou sloučeniny, jejichž skelet sestává z uhlíkových atomů, přičemž jednotlivé uhlíkové atomy mohou být nahrazeny kyslíkem a/nebo dusíkem a/nebo fosforem a/nebo sírou a kromě toho obsahují výlučně atomy fluoru.

21. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 19 , v y z n a č u j í c í se t í m, že vyčištěné perfluorkarbony jsou zcela zbaveny uhlovodíkových nebo fluorolefínových nečistot.

22. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 21, v y z n a č u j í c í se t í m, že vyčištěné perfluorkarbony se používají pro medicínské a biologické účely a v mikroelektronice.