CZ197193A3 - N1-SUBSTITUTED 1H-1,2,3-TRIAZOLO(4,5-d)PYRIMIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTIVIRAL PREPARATIONS - Google Patents
N1-SUBSTITUTED 1H-1,2,3-TRIAZOLO(4,5-d)PYRIMIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTIVIRAL PREPARATIONS Download PDFInfo
- Publication number
- CZ197193A3 CZ197193A3 CZ931971A CZ197193A CZ197193A3 CZ 197193 A3 CZ197193 A3 CZ 197193A3 CZ 931971 A CZ931971 A CZ 931971A CZ 197193 A CZ197193 A CZ 197193A CZ 197193 A3 CZ197193 A3 CZ 197193A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- hydroxy
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů 1 Η-1 , 2,3-triazolo-/4,5-d/pyrimidinu, které nesou v poloze 1 alkoxymethylový zbytek, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako protivirových prostředků. Vynález se zejména týká takových 1H-1 , 2,3-triazolo/5,5-d/pyrimidinů substituovaných v poloze 1 alkoxymethylovým zbytkem, které v poloze 5 nesou amino-skupinu a v poloze 7 jsou substituovány atomem vodíku, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou nebo alkylthioskupinou. Dále se vynález týká fyziologicky přijatelných solí uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Zatímco protivirová účinnost a příprava purinnukleosidových analogů, které nesou v poloze 9 acyklický zbytek,jsou již dlouho známé (viz například DE-OS 2539963 nebo K.K.Ogilvie a kol., Can. J.Chem. 62,241 (1984) nebo C.K. Chu a S.J.Cutler, J. Heterocyclic Chem.23,289(1986)) a také již byla popsána příprava jednotlivých sloučenin s acyklickým zbytkem v poloze 3 5-amino7-hydroxy-3H-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu (viz L-M. Beauchamp a kol., J.Med.Chem.28,982(1985) nebo J.M.Stein a kol., Biochem. Pharmacol. 36, 1237 (1987), je toho jen málo známo o syntéze 1H-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinů, které v poloze 1 nesou acyklický zbytek (viz Chemical Abstract 53, 1389g (1959) a L.M. Beauchamp a kol., J-Med.Chem.28,982(1985)) a nebyla dosud popsána protivirová účinnost takových sloučenin, u kterých acyklický zbytek znamená případně substituovaný 2-hydroxyethoxymethylový, 1 , 3-dihydroxy-2-propoxymethylový nebo 2,3-dihydroxy-1-propoxymethylový zbytek.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že určité 1-substituované 1 Η-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidiny a jejich fyziologicky přijatelné soli mají protivirové vlastnosti, zejména proti různým DNA-, RNA- a retrovirům.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I
a jejich tautomerní formy, kde
X znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, fenoxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, ben zylthio-skupinu, fenylthio-skupinu nebo aminovou skupinu,
Y znamená aminovou skupinu, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, thioacylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, diacylaminovou skupinu obsahující 1 až 16 uhlíkových atomů, di(thioacyl)aminovou skupinu obsahující 2 až 16 uhlíkových atomů, skupinu (alkyl)2-N-CH=N-, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo skupinu N-alkylpyrro lidinyliden-Ν-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem halogenu, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkaptoskupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinou, benzylthio-skupinou, benzylaminovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthioskupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových ato4 „ „ „ 4 , 5 mů nebo zbytkem R , pricemz R znamena skupinu -P(O)(OR )(0r6) nebo skupinu -O-CH_-P(O)(OR^)(OR^), ve kterých R^ a 6
R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo amoniový iont nebo triethylamoniový iont nebo iont alkalického kovu,
R znamená atom vodíku, alkyiovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, merkapto-skupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, benzylthioskupinu, benzylaminovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenylthio-skupinu, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo skupinu -O-CH--P(0)(OR^)(OR^), přičemž zbytky 5 6 > v
R a R mají výše definovaný význam a znamená vodík, alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituována atomem halogenu, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinou, benzylthio-skupinou, benzylaminovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinou obsahující 1 8 uhlíkových atomu nebo zbytkem R , pricemz R znamena skupinu -P(0)(OR5)(OR6) nebo skupinu -O-CH--P(0)(OR5)(OR6),
6* 7 ve kterých R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo amoniový iont, triethylamoniový iont nebo iont alkalického kovu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli a zjevné chemické ekvivalenty s výhradou, že X neznamená hydroxy-skupinu, když R^ a R5 znamenají atom vodíku a R^ znamená benzyloxy-skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, merkapto-skupinu nebo aminovou skupinu,
Y znamená aminovou skupinu, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, thioacylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, diacylaminovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, di(thioacyl)aminovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, skupinu (CH^)2-N-CH=N- nebo skupinu N-(CH^)pyrrolidinyliden-N-, r1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových 4 „ „ „ 4 atomů nebo zbytkem R , pricemz R znamena skupinu -P(0)(OR5)(OR6) nebo skupinu -O-CH^-P(0)(OR5(OR6), ve kterých R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo amoniový iont nebo triethylamoniový iont nebo iont alkalického kovu,
R znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo skupinu -O-Cf^-P(0r5)(0r5, přičemž zbytky R^ a R^ mají výše definované významy a
R^ znamená atom vodíku nebo aikylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 4 „ „ „ 4 uhlíkových atomů nebo zbytkem R , pricemz R znamena skupinu -P(0)(0r5)(OR^) nebo skupinu -O-CH--P(0)(OR^)(OR^), c r ve kterých R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo aikylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo amoniový iont, triethylamoniový iont nebo iont alkalického kovu.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou slou ceniny obecného vzorce I, ve kterém
X znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, skupinu SH nebo aminovou skupinu,
Y znamená aminovou skupinu nebo acylaminovou skupinu obsahu jící 1 až 3 uhlíkové atomy,
R1 znamená aikylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo acyloxy-skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R znamená hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující až 3 uhlíkové atomy nebo acyloxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a
RJ znamená atom vodíku.
Obzvláštní význam mají dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X znamená atom vodíku,
Y znamená aminovou skupinu,
R znamená aikylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo zbytkem R^, přičemž R^ znamená skupinu -P(0)(OR^)(OR^) nebo skupinu -O-CHg-PÍO)(OR^)(OR^), ve kterých R^ a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo amoniový iont, triethylamoniový iont nebo iont alkalického kovu,
R znamená hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující až 3 uhlíkové atomy nebo acyloxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a
R^ znamená atom vodíku.
Zcela mimořádný význam mají dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku,
Y znamená aminovou skupinu,
RX znamená hydroxymethylovou skupinu, acyloxymethylovou skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů nebo alkoxymethylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy,
R znamená hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující až 3 uhlíkové atomy nebo acyloxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a
R^ znamená atom vodíku.
Všechny alkylové skupiny, popřípadě funkcionalizované alkylové skupiny, jakými jsou například acylová skupina, alkoxylová skupina, alkylthio-skupina, atd., uvedené ve významech obecných substituentů obecného vzorce I, mohou být rozvětvenými, neroz větvenými nebo cyklickými skupinami. Příkladnými alkylovými skupinami jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylové skupina, butylové skupina nebo isobuylová skupina. Příkladnými alkoxylovými skupinami jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina nebo cyklopentyloxy-skupina.
Výhodnými acylovými skupinami jsou acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylové skupina, isobutyrylové skupina, valeroylová skupina a benzoylová skupina, jakož i methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo isopropoxykarbonylová skupina a déle cyklická karbonátová skupina, pokud jsou k dispozici 1,3-diolové struktury, jako například, když R1 znamená 2 hydroxymethylovou skupinu a R znamena hydroxy-skupinu.
Výhodným halogenovým substituentem je atom chloru. Obzvláště výhodným substituentem tvořeným alkalickým kovem je atom sodíku.
Všechny sloučeniny podle vynálezu jsou substituovanými acyklickými 1H-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidiny, které nesou acyklický substituent v poloze 1 1H-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinového kruhového systému.
Solemi sloučenin podle vynálezu, které jsou obzvláště vhodné pro terapeutické účely, jsou soli fyziologicky přijatelných organických a anorganických kyselin, jakými jsou kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina isethionové, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
Zjevné chemické ekvivalenty sloučenin podle vynálezu jsou zejména ty deriváty uvedených sloučenin, které mohou být beze všeho, například za fyziologických podmínek, převedeny na sloučeniny podle vynálezu.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I a to zejména s ohledem na jejich obzvláště vysokou účinnost proti virům herpes jsou
5-amino-1H-1-//(1,3-bis-isopropoxy)-2-propoxy/methyl/-1,2,3triazolo/4,5-d/pyrimidin (příklad 7: sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku, Y znamená aminovou skupinu,
R znamená isopropoxymethylovou skupinu, R znamená isopropoxyskupinu a RJ znamená atom vodíku),
5-amino-1H-1-//(1,3-di-acetoxy)-2-propoxy/methyl/-1,2,3-triaolo/4,5-d/pyrimidin (příklad 10: sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku, Y znamená aminovou skupinu, znamená acetoxymethylovou skupinu, R znamená acetoxy-skupinu a znamená atom vodíku) a
5-amino-1H—1-/(1,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl/-1,2,3-triazlo/4,5-d/ pyrimidin (příklad 9: sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku, Y znamená aminovou skupinu, R^ znamená hydroxymethylovou skupinu, R znamena hydroxy-skupinu a R znamená atom vodíku).
Obzvláště vysokou protivirovou účinnost mají dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku, a jejichž jedna hydroxy-funkce nebo několik hydroxy-funkcí acyklického bočního řetězce je, popřípadě jsou etherifikovány alkylovými zbytky obsahujícícími 1 až 6 uhlíkových atomů nebo je, popřípadě jsou esterifikovány acylovými zbytky obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů.
Předmětem vynálezu je dále použití výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, přičemž X může také znamenat hydrody-skupinu v případe, že R a R znamenají atom vodíku a R znamená benzoyloxy-skupinu, pro výrobu léčiv pro profylaxi nebo léčení virových onemocnění.
Vynález se dále týká způsobu regioselektivní přípravy v poloze 1 substituovaných 1H-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinů obecného vzorce I nebo fyziologicky přijatelné soli těchto sloučenin, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
T
ve kterém
X znamená atom vodíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, trialkylsilyloxyskupinu, trialkylsilylthio-skupinu, acyl(trialkylsilyl)ami novou skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, trialkylsilylaminovou skupinu, alkylthio skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo atom halogenu, výhodně trimethylsilyloxy-skupinu,
Y znamená trialkylsilylaminovou skupinu, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, diacylaminovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo acyl(trialkylsilyl ) aminovou skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodně trimethylsilylacetamidovou skupinu a odštěpitelná skupina L1 znamená trialkylsilylovou skupinu, výhodně trimethylsilylovou skupinu,nebo acyloxy-skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
(III) ve kterém
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem halogenu, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinou, benzylthio-skupinou, benzylaminovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo
4---4 , 56 zbytkem R , pricemz R znamena skupinu -P(O)(OR )(OR ) nebo skupinu -O-CH2~P(O)(OR5)(OR6), ve kterých R5 a R6 nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahují 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu obsahují- , cí 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, benzylthio-skupinu, benzylaminovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenylthio-skupinu, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo skupinu -O-CH9~P(O)(OR5)(OR6), přičemž zbytky
6 z > w x
R a R mají výše definované významy, a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem halogenu, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinou, benzylthio-skupinou, benzylaminovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo zbytkem r\ přičemž R^ znamená skupinu -P(O)(OR5)(OR6) nebo skupinu -O-CH2~P(O)(OR5)(OR6), ve kterých R5 a R6 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a odštšpitelná skupina L2 znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, nebo alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodně methylthio-skupinu nebo methylsulfinylovou skupinu nebo methylsulfonylovou skupínu, nebo acyloxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo benzoyloxy-skupinu, výhodně acetoxy-skupinu nebo zase skupinu -O-CHR -CHR R (přičemž v tomto případě sloučenina obecného vzorce III představu je symetrický formaldehydacetal) , v aprotickém rozpouštědle, jakým je benzen, toluen, xylen, acetonitril, dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan nebo jejich směs, pod ochrannou atmosférou argonu nebo dusíku v přítomnosti kyseliny, výhodně Lewisovy kyseliny, jakou je chlorid hlinitý, síran hlinitý, fluorid boritý, chlorid železitý, chlorid galitý, chlorid ciničitý nebo chlorid titaničitý, nebo v přítomnosti jodu nebo výhodně trialkylsilylesteru kyseliny karboxylové nebo kyseliny alkylsulfonové, zejména trimethylsilylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, přičemž množství těchto činidel činí 0,01 až 10 ekvivalentů, výhodně 0,3 až 1,3 ekvivalentu, vztaženo na množství použité sloučeniny obecného vzorce II, při teplotě mezi -70 a 40 °C, výhodně mezi -40 a 20 °C, po dobu 1 až 24 hodin, výhodně po dobu 2 až 8 hodin.
Tento způsob poskytuje v dobré regioselektivitě, zpravidla vyšší než 4:1, výhodně 1H-1-isomer každého 1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu.
Výhodná sloučenina obecného vzorce II, je sloučenina, ve které X znamená skupinu -OSiíCH^)^, Y znamená skupinu CHgC(O)N(Si(CHg)3)- a L1 znamená skupinu -Si(CH3)3·
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce III jsou slouče1 2 3 1 niny, ve kterých L_ znamená skupinu -O-CHR -CHR R , přičemž R 2 , 2 znamena isopropoxymethylovou skupinu nebo atom vodíku, R znamená isopropxy-skupinu nebo atom vodíku a R^ znamená isopropoxymethy lovou skupinu nebo atom vodíku.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou mít v acyklickém bočním řetězci jedno nebo několik chirálních'center. Tyto sloučeniny se zpravidla vyskytují jako racemické směsi.
Je rovněž možná příprava, popřípadě čistění čistých enantiomerů. Předmětem vynálezu jsou proto jak čisté enantiomery, tak i jejich směsi, jakými jsou například příslušné racemické směsi.
Předmětem vynálezu je dále použití uvedených sloučenin jako léčiv. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště účinné proti virům typu 1 a typu 2 způsobujícím opar prostý (herpes simplex), cytomegalickým virům, virům planých neštovic (varicella zoster), Epstein-Barrovým virům a humánním virům oparu typu 6 (HHV 6).
Vynález se rovněž týká léčiva, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu.
Léčivo podle vynálezu může být použito enterálně (perorálně), parenterálně (intravenózně), rektálně nebo lokálně (topicky). Toto léčivo může být podáváno ve formě roztoků, prášků (tablet, kapslí, včetně mikrokapslí), mastí (krémů nebo gelů) nebo čípků. Jako pomocné látky pro takové formulace přichází v úvahu farmaceuticky obvyklá plniva, nastavovadla, rozpouštědla, emulgátory, maziva, činidla korigující chut, barviva nebo/a pufrovací látky. Vhodně se podává 0,1 až 10, výhodně 0,2 až 8, mg účinné látky podle vynálezu na jeden kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Sloučeniny podle vynálezu se výhodně podávají v dávkovačích jednotkách, které obsahují alespoň účinné denní množství sloučenin podle vynálezu, například 30 až 3000, výhodně 50 až 1000, mg.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s ostatními protivirovými prostředky a imunostimulátory, jakými jsou interferony. V následující části popisu budou popsány testování protivirových vlastností a příprava sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I.
Testy in vitro a výsledky
HSV-1, HSV-2, HCMV, VZV
Protivirová účinnost testovaných látek proti různým lidským patogenním DNA- a RNA-virům byla testována v systémech buněčných kultur. Jako standardní přípravky slouží aciclovir (HSV-1, HSV-2) a ganciclovir (CMV, VZV).
Testované látky se za účelem testu zředí v ethanolu na finální koncentraci 1 mg/ml, přičemž další zředění se provádí v minimálním základním prostředí Dulbecco (MEM). V rámci testu se připraví na 96 jamkové mikrotitrační plotně trojnásobné řady ředění testovaných látek. Přidají se opičí ledvinové buňky (Věro) v prostředí 199 (5 % FCS) nebo lidské embryonální diploidní plicní vazivové buňky MRC-5 (Whittaker) v množství 2 x 10^buněk do každé jamky a plotna se inkubuje po dobu 3 hodin při teplotě 37 °C (5 % C02).
Testové násady obsahují testovanou látku v koncentraci 400yUg/ml až 0,18/Ug/ml v MEM, doplněném 4 % FCS (HeLa), popřípadě 2 % FCS (Věro), 100 U/ml penicilinu G a 100/Ug/ml streptomycinu.
Uvedené buněčné kultury se potom infikují viry oparu prostého typu 1 (corneae), viry oparu prostého typu 1 VR733, viry oparu prostého typu 1 VR539 (hominis), viry oparu prostého typu 2 VR734 (MS), humáními cytomegaloviry VR977 nebo viry neštovic (varizella Zoster) VR586 v koncentracích, při kterých dochází k úplnému zničení buněčných kultur v průběhu 3 dnů (CMV: 7 dnů,
VZV: 10 dnů (například HSV-1 corneae: 0,035 PFU/Vero-buňka, HSV-2: 0,066 PFU/Vero-buňka).
Inkubace buněčných kulrur se provádí při teplotě 37 °C v přítomnosti 5 % COg. Všechny testy byly prováděny dvojmo, přičemž kontrolní pokusy byly provedeny pouze jednou pro každou plotnu.
Po 24 hodinách inkubace se stanoví cytotoxicita testovaných látek mikroskopickým pozorováním buněčných kultur. Jakožto maximálně snesitelná dávka (DTM - dosis tolerata maxima) se označuje nejvyšší koncentrace přípravku, která za uvedených podmínek testu ještě nevyvolává mikroskopem pozorovatelné poškození buněk.
Neošetřené a infikované kontrolní vzorky vykazují po 48 hodinách inkubace (HCMV po 6 dnech, VZV po 9 dnech) úplný cytopatogenní účinek (CPE -cytopathogener Effekt). Po mikroskopickém pozorování buněčných kultur (HSV, HCMV, VZV) se tyto potom vybarví (pouze HSV) neutrální červení postupem, který odpovídá vybarvení živých buněk podle Finter-a (1966). Protivirová účinnost testované látky je definována jako minimální inhibiční koncentrace (MHK -minimale Hemmkonzentration), která způsobí ochranu 50 % buněk před virem-indukovaným cytopatogenním účinkem.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1
Tabulka 1
Protivirová účinnost příkladných sloučenin proti různým virům oparu in vitro
Preparát | DTM (/xg/ml) VSI2, MRC-5 | MHK (/xg/ml) | ||||||
HSV-1 corneae (Věro) | HSV-1 VR733 (Věro) | HSV-1 VR539 (Věro) | HSV-1 labialis (Věro) | HSV-2 VR734 (Věro) | HCMV VR977 (MRC-5) | VZV VR586 (MRC-5) | ||
Příklad 9 | ^333^3 Ž 355,56 | 1,65 | 1,28 | 4,94 | 1,10 | 2,93 | <0,27 | <0,18 |
Příklad 8 | 2:333.33 2311,11 | 11,52 | 6,58 | 24,69 | 7,68 | 37,03 | 7,13 | 0,18 |
Příklad 10 | ž 74,07 | 14,81 | 11,52 | 24,69 | 9,88 | 24,69 | <0,30 | <0,18 |
Ganciclovir r | S400.00 2:400,00 | 0,á5 | 0,95 | 1,65 | £0,18 | 1,93 | 0,06 | 6,13 |
Aciclovir | 2400,00 2:400,00 | £0,98 | 0,56 | 0,98 | Ó?56 | £0,40 | 1,16 | 3,01 |
Specifických patogenů-prosté myši NMRI s tělesnou hmotností 15 až 18 g se intraperitoneálně infikují asi 50 dávkami LDgg HSV-1 (zmražený materiál z buněčné kultury). Tyto myši se jednou 3 hodiny po infekci a potom dvakrát denně (v odstupu 8 hodin) následující 4 dny ošetří uvedenými sloučeninami v uvedených intraperitoneálních dávkách. Kontrolní skupina je ošetřena pouze fyziologickým roztokem. Pokusná zvířata se pozorují po dobu dvou týdnů, počítáno od počátku infikace. V následující tabulce 2 jsou uvedeny výsledky těchto pozorování.
Tabulka 2
Terapeutická účinnost sloučenin z příkladů 9 a 10 u myší NMRI, které byly intraperitoneálně infikovány HSV-1 a intraperitoneál ně nebo orálně ošetřeny uvedenými sloučeninami
Sloučenina | Dávka //Umol/kg/ | Střední drba přežití (Dny) | Počet přeživších zvířat/ počet zvířat ve skupině | IC50* (pmol/ko) |
Placebo | 9 x 0 ip 9 x 0 po | 7.0 ± 1.0 6.8 ± 1.3 | 0/5 0/5 | |
Sloučenina z příkladu 9 | 9 x 3 ip 9 x 10 ip 9 x 30 ip | 6.3 ± 0.6 | 2/5 5/5 5/5 | 3.7 |
9 x 3 po 9 x 10 po 9 x 30 po | 8.8 ± 1.6 6.2 ± 0.5 8.0 ± 1.7 | 0/5 0/5 0/5 | > 30 | |
Ganciclovir | 9 x 3 ip 9 x 10 ip 9 x 30 ip | 8.0 ± 0 | 3/5 5/5 5/5 | < 3.0 |
9 x 3 po 9 x 10 po 9 x 30 po | 11.3 ± 1.5 9.5 ± 0.7 | 1/5 3/5 5/5 | 6.8 | |
Placebo | 9 x 0 ip 9 x 0 po | 10.4 ± 1.5 8.2 ± 1.1 | 0/5 0/5 | |
Sloučenina z příkladu 1é | 9 x 9 ip 9x31 ip 9 x 93 ip | 11.0 ± 1.4 | 3/5 5/5 5/5 | < 9.0 |
9 x 9 po 9x31 po 9 x 93 po | 8.8 ± 1.8 12.0 | 0/5 4/5 5/5 | 19.7 |
podle Reedaa Muencha (1938)
V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, které mají pouze ilustrač ní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená hydroxy-skupinu, Y znamená acetamidovou skupinu, znamená isopropoxymethylovou skupinu, R znamená isopropoxy-skupinu a R znamená atom vodíku.
3,88 g (0,02 molu) 5-acetamido-7-hydroxy-1H-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu (N -acetyl-8-azaguanin) /připraven reakcí 5amino-7-hydroxy-1H-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu (8-azaguanin) s acetanhydridem a katalytickým množstvím N,N-dimethylaminopyridinu za teploty varu a následnou monodeacetylací nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, výtěžek = 79,5 % teoretického výtěžku, teplota tání vyšší než 280 °C, H-hunkleární magnetickorezonanční spektrum (200 MHz, dg-DMSO),d/ppm/: 16,0 (s šir.,1H), 12,15(s,1H), 11,79(s,1H), 2,20(s,3H)/ se zahřívá společně s 20 ml bezvodého xylenu, 20 ml hexamethyldisilazanu a 0,2 g síranu amonného na teplotu varu pod zpětným chladičem a to za míchání, pod atmosférou argonu a po dobu jedné hodiny. Potom se rozpouštědlo a přebytečný hexamethyldisilazan oddestilují za vakua, zbytek se rozpustí ve 20 ml bezvodého 1,2-dichlorethanu a získaný roztok se přidá k roztoku 7,3 g (0,02 molu) formaldehyd-bis-(1,3-bis-isopropoxy-2-propyl)acetalu /připraven postupem popsaným v patentu DE 4020481 A1/ ve 20 ml bezvodého 1 ,2-dichlorethanu při teplotě -30 °C. Potom se k tomuto roztoku pomalu přikape pod atmosférou argonu při teplotě -30 °C 4,7 ml (0,025 molu) trimethylsilylesteru kyseliny trifluormethansulfonové. Získaný roztok se míchá při teplotě -30 až -20 °C po dobu 5 hodin, načež se vmíchá do chladného koncentrovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nasyceného chloridem sodným. Získaná suspenze se zfiltruje, zbytek se promyje dichlormethanem a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se několikrát extrahuje dichlormethanem, organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silika gelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a nheptanu v objemovém poměru 2:1, přičemž se jako první frakce získá 3,18 g (41,6 % teoretického výtěžku) požadované sloučeniny, kterou je 5-acetamido-7-hydroxy-1H-1-//(1,3-bis-isopropoxy)-2-pro poxy/methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidin, ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 156 °C, ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO), d/ppm/: 12,42(s,1H),
1 ,80(s,1H),
6,02(s,2H),
4,0-3,85(m,1H) ,
3,5-3,2(m,6H), 2,2(s,3H),
0,94(m,12H).
Jako druhá frakce se získá 0,93 g (12,2 % teoretického výtěžku isomerní sloučeniny, kterou je 5-acetamido-7-hydroxy-3H-3-//(1,3bis-isopropoxy)-2-propoxy/methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidin, ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 95 °C, ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO), d/ppm/: 12,21(s šir.,1H),
12,05(s šir.,1H), 5,85(s,2H),
3,9-3,79(m,1H),
3,5-3,2(m,6H),
2,12(s,3H),
0,95(m,12H).
Příklad 2
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená hydroxy-sku20 pinu, Y znamena aminovou skupinu, R znamená isopropoxymethylo2 3 vou skupinu, R znamena isopropoxy-skupinu a R znamená atom vodíku.
0,5 g (1,3 mmolů) sloučeniny z příkladu 1 se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin společně s 10 ml methanolu a 10 ml 40% vodného roztoku methylaminu. Čirý roztok se zahustí za vakua na asi 1/3 svého objemu a okyselí 2N kyselinou octovou. Rezultující suspenze se ochladí, zfiltruje a filtrát se dvakrát promyje chladnou vodou a potom ještě vždy jednou isopropyletherem a diethyletherem, načež se vysuší. Získá se 0,43 g (97,3 % teoretického výtěžku) 5-amino-7-hydroxy-1H-1//(1,3-bis-isopropoxy)-2-propoxy/methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 227 °C (za rozkladu), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO), d/ppm/: 11,25(s,1H),
6,45(s,2H),
5,91(s,2H), 3,95-3,83(m,1H),
3,5-3,18(m,6H), 0,95(m,12H).
Příklad 3
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená hydroxy-skupinu,
Y znamená acetamidovou skupinu, R1 znamená hydroxymethylovou z 3 skupinu, R znamená hydroxy-skupinu a R znamená atom vodíku.
1,53 g (4 mmoly) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí ve 25 ml bezvodého dichlormethanu (pod atmosférou argonu). K tomuto roztoku se při teplotě -60 °C a za míchání pomalu po kapkách přidá 20 ml (20 mmolů) 1 molárního roztoku chloridu boritého v dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě -40 až -30 °C, načež se pomalu přikape při teplotě -60 °C směs 20 ml methanolu a 20 ml dichlormethanu a přidá se asi 8 ml tri21 ethylaminu. Získaný roztok se potom míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny, načež se zahustí za vakua k suchu a zbytek se rozpustí v malém množství vody. K získanému roztoku se přidá přebytek uhličitanu sodného a směs se opětovně zcela zahustí za vakua. Zbytek se suspenduje v malém množství teplého methanolu, odsaje a promyje methanolem. Filtrát se zcela odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 5:1. Chromatografie poskytne 0,3 g (25,2 % teoretického výtěžku) 5-acetamido-7-hydroxy-1H-1-/(1,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 176 °C, ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO),d/ppm/: 12,42(s,1H),
1 ,80(s,1H), 6,05(s,2H),
4,55(t,2H),
3,73(m,1H),
3,48-3,15(m,4H), 2,2(s,3H).
Příklad 4
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená hydroxy-skupinu,
Y znamená aminovou skupinu, R^ znamená hydroxymethylovou skupinu, z 3
R znamená hydroxy-skupinu a R znamená atom vodíku.
0,25 g (0,84 mmolu) sloučeniny z příkladu 3 se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v 10 ml 40% vodného roztoku methylaminu po dobu 2 hodin, načež se reakční směs zcela odpaří ua vakua. Zbytek se rozpustí v malém množství teplé vody, roztok se neutralizuje 2N kyselinou octovou, načež se zcela odpaří za vakua. Zbytek se suspenduje v chladném ethanolu, odsaje a promyje ethanolem a diethyletherem. Po krystalizaci z vody se získá 0,2 g (93 % teoretického výtěžku) 5-amino-7-hydroxy-1H-1 /(1,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: vyšší než 290 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční (200 MHz, dg-DMSO), d/ppm/:
spektrum:
1,25(s,1H), 6,50(s,2H), 5,95(s,2H), 4,55(t,2H), 3,70(m,1H),
3,45-3,10(m,4H).
Příklad 5
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená merkapto-skupinu, Y znamená acetamidovou skupinu, R^ znamená isopropoxymethy2 3 lovou skupinu, R znamená isopropoxy-skupinu a R znamená atom vodíku
5,73 g (15 mmolů) sloučeniny z příkladu 1 se míchá ve
225 ml bezvodého toluenu s 6,7 g (16,5 mmolu) 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu a to pod atmosférou argonu při teplotě 85 °C po dobu 3 hodin. Potom se reakční směs zahustí za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1. Získá se 2,7 g (45 % teoretického výtěžku ) 5-acetamido-7-merkapto-1H-1-//(1,3-bis-isopropoxy)-2-propoxy/ methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě nažloutlých krystalů.
Teplota tání: 91 °C,
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO), d/ppm/: 13,79(s,1H),
12,05(s,1H),
6,35(s,2H),
4,05-3,92(m,1H),
3,5-3,24(m,6H), 2,24(s,3H),
0,94(m,12H).
Příklad 6
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku,
Y znamená acetamidovou skupinu, R1 znamená isopropoxymethylovou
3 skupinu, R znamená isopropoxy-skupinu a R znamená atom vodíku.
0,6 g (1,5 mmolu) sloučeniny z příkladu 5 se rozpustí v 60 ml absolutního ethanolu a k získanému roztoku se přidají asi 3 g Raneyova niklu (promytého ethanolem), načež se získaná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom se Raneyův nikl ještě za tepla odfiltruje a filtrát se zahustí za vakua. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1. Získá se 0,25 g (45,5 % teoretického výtěžku) 5-acetamido-1H-//(1,3-bis-isopropoxy)-2-propoxy/methyl/-1,2,3triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 104 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO), d/ppm/: 10,88(s,1H),
9,55(s,1H), 6,25(s,2H),
3,82-3,72(m,1H), 3,45-3,10(m,6H), 2,22(s,3H),
0,88(d,12H).
Příklad 7
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku,
Y znamená aminovou skupinu, R1 znamená isopropoxymethylovou skupinu
3
R znamená isopropoxy-skupinu a R znamena atom vodíku.
0,5 g (1,37 mmolu) sloučeniny z příkladu 6 se zpracuje stejně jako v příkladu 2 40% vodným roztokem methylaminu a po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9:1 se získá
0,40 g (90,1 % teoretického výtěžku) 5-amino-1H-1-//(1,3-bis-iso propoxy)-2-propoxy/methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 87 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(270 MHz, dg-DMSO), d/ppm/ 9,18(s,1H),
6,92(s,2H),
6,10(s,2H), 3,77-3,67(m,1H),
3,47-3,25(m,6H), 0,92(d,12H).
Příklad 8
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku,
Y znamená acetamidovou skupinu, znamená hydroxymethylovou
3 skupinu, R znamená hydroxy-skupinu a R znamená atom vodíku.
1,15 g (3,14 mmolu) sloučeniny z příkladu 6 se rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu (pod atmosférou argonu). K tomuto roztoku se za míchání a při teplotě -60 °C pomalu po kapkách přidá 12,56 ml (12,56 mmolu) 1 molárního roztoku chloridu boritého v dichlormethanu. Získaný roztok se potom míchá po dobu 5 hodin při teplotě -40 až -30 °C, načež se k němu pomalu přikape směs 12,5 ml methanolu a 12,5 ml dichlormethanu a potom asi 5 ml triethylaminu. Roztok se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se za vakua odpaří k suchu. Zbytek se chro matograficky přečistí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, ísopropanolu a vody v objemovém poměru 4:3:0,3. Chromatografií se získá 0,55 g (62,1 % teoretického výtěžku) 5-acetamido-1H-1-/(1,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl/1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 167-168 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO), d/ppm/
10,9(s,1H), 9,58(s,1H),
6,27(s,2H), 4,63(t,2H),
3,65-3,5(m,1 Η), 3,18(m,4H), 2,23(s,3H).
Příklad 9
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku,
Y znamená aminovou skupinu, R znamená hydroxymethylovou skupinu,
3
R znamená hydroxy-skupinu, R znamená atom vodíku.
0,5 g (1,78 mmolů) sloučeniny z příkladu 8 se rozpustí ve směsi 10 ml methanolu a 10 ml 40% vodného roztoku methylaminu, přičemž toto rozpouštění se provádí za míchání. Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Získaný roztok se zředí malým množstvím vodného roztoku methanolu, povaří s aktivním uhlím a zfiltruje a zbytek se dvakrát promyje v ethanolu. Sloučené filtráty se zahustí, zbytek se rozmíchá s chladným ethanolem a získaná suspenze se zfiltruje a pevný podíl se promyje malým množstvím ethanolu a diethyletheru. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu a získá se 0,35 g (81,9 % teoretického výtěžk 5-amino-1H-1-/(1,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl/-1,2,3triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 161 °C, ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO), d/ppm/ 9,19(s,1H),
6,91(s,2H),
6,13(S,2H),
4,61(t,2H),
3,60-3,23(m,5H).
Příklad 10
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku,
Y znamená aminovou skupinu, R1 znamená acetoxymethylovou skupinu, R^ znamená acetoxy-skupinu a R^ znamená atom vodíku.
0,24 (1 mmol) sloučeniny z příkladu 9 se suspenduje v ml bezvodého acetonitrilu, načež se k získané suspenzi za míchání přidá 40 mg 4-dimethylaminopyridinu a 0,6 g (2,9 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,17 ml (0,175 g, 2,9 mmolu) kyseliny octové. Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se k ní přidá 23,5 ml isopropanolu a 23,5 ml vody a získaná směs se míchá po dobu dalších 15 minut. Sraženina (dicyklohexylmočovina) se odfiltruje, zbytek se promyje tetrahydrofuranem a čirý filtrát se zcela odpaří. Krystalický zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí 20 dílů ethylacetátu a 1 dílu methanolu. Tímto způsobem se po krystalizací z isopropanolu získá 0,29 g (89,5 % teoretického výtěžku) 5-amino-1H-1-/(1,3-diacetoxy-2-propoxy)methy1/-1,2,3triazolo/4,5-d/pyrimidu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 143-144 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO) d/ppm/ 9,2(s,1H),
6,97(s,2H),
6,12(s,2H),
4,15-3,95(m,5H),
1,79(s,3H).
Příklad 11
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená hydroxy-skupinu, Y znamená acetamidovou skupinu, R znamená atom vodíku, R znamená isopropoxy-skupinu a R^ znamená atom vodíku.
9,7 g (0,05 molu) 5-acetamido-7-hydroxy-1 Η-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu se ve směsi 50 ml bezvodého xylenu a 50 ml hexamethyldisilazanu, ke které bylo přidáno 0,5 g síranu amonného, zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou argonu po dobu 1,5 hodiny. Získaný roztok se zcela odpaří za nepřítomnosti vlhkosti a zbytek se rozpustí v 50 ml bezvodého 1,2-dichlorethanu. K tomuto roztoku se přidá roztok 11 g (0,05 molu) formaldehyd-bis-(isopropoxyethyl)acetalu v 50 ml bezvodého
1,2-dichlorethanu, směs se ochladí na teplotu 30 °C, načež se k ní za míchání pomalu přidá roztok 12 ml (0,065 molu) trimethyl silylesteru kyseliny trifluormethansulfonové. Reakční směs se míchá při teplotě -30 °C po dobu 5 hodin, načež se nalije do nas něho vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a neutralizuje kyselinou octovou. Získaná suspenze se zfiltruje a zbytek se pro myje dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a zcela odpaří, načež se krystalický zbytek, který je tvořen /N^-isomerní směsí, přečistí krystalizací. Získá se 5,7 (36,8 % teoretického výtěžku) 5-acetamido-7-hydroxy-1H-1-/(2-iso propoxyethoxy)methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidin ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 190-191 °C, ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO) d/ppm/ 12,42(s,1H),
1,80(s,1H), 6,0(s,2H),
3,70-3,64(m,2H),
3,53-3,40(m,3H), 2,2(s,3H),
1,0(d,6H).
Vedle toho se získá 2,25 g (14,5 % teoretického výtěžku) 5-acetamido-7-hydroxy-3H-3-/(2-isopropoxyethoxy)methyl/-1,2,3-triazolo /4,5-d/pyrimidinu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 165-166 °C, ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(270 MHz, dg-DMSO) d/ppm/ 12,15(s šir.,2H),
5,8(s,2H),
3,56-3,42(m,3H), 2,22(s,3H),
1,02(d,6H).
Příklad 12
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená merkapto-skupinu, Y znamená acetamidovou skupinu, R1 znamená atom vodíku,
3
R znamena isopropoxy-skupinu a R znamena atom vodíku.
0,93 g (0,003 molu) sloučeniny z příkladu 11 se míchá pod atmosférou argonu při teplotě 85 °C po dobu 3 hodin ve 45 ml bezvodého toluenu s obsahem 1,34 g (0,0033 molu) 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu. Potom se reakční směs zahustí za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1. Získá se 0,35 g (35,8 % teoretického výtěžku) 5-acetamido-7-merkapto-1H-1-/(2-isopropoxyethoxy)methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 154-156 °C, ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO) d/ppm/ 13,8(s,1H),
12,05(s,1H),
6,31(s,2H),
3,74-3,68(m,2H),
3,57-3,40(m,3H), 2,22(s,3H),
1,0(d,6H).
Jako vedlejší produkt se získá 0,12 g (11,7 % teoretického výtěžku) 5-thioacetamido-7-merkapto-1H-1-/(2-isopropoxyethoxy)methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená merkapto-skupinu, Y znamená thioacetamidovou skupinu, R znamená atom vodíku, R znamená isopropoxyskupinu a R^ znamená atom vodíku) ve formě nažloutlých krystalů. Teplota tání: 173 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO) d/ppm/ 15,22(s šir.,lH),
13,10(s šir.,1H), 6,35(s,2H),
3,78-3,68(m,2H),
3,57-3,40(m,3H), 2,76(s,3H),
1,01(d,6H).
Příklad 13
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku,
- >2
Y znamená aminovou skupinu, R znamena atom vodíku, R znamená isopropoxy-skupinu a R5 znamená atom vodíku.
1,25 g (0,0038 molu) sloučeniny z příkladu 12 se rozpustí v 18,5 ml n-propanolu, k získanému roztoku se přidá 15 g Raneyova niklu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin,přičemž toto zahřívání se provádí za míchání. Reakční směs se potom zfiltruje, zbytek na filtru se promyje n-propanolem a filtrát se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 20:0,5. Získá se 0,6 g (62,6 % teoretického výtěžku) 5-amino-1H-1-/(2-isopropoxyethoxy)methy1/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 121-122 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO) d/ppm/ 9,21(s,1H),
6,95(s,2H),
6,05(s,2H),
3,64-3,55(m,2H),
3,51-3,36(m,3H), 0,98(d,6H).
Příklad 14
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku, . 2
Y znamená aminovou skupinu, R znamená atom vodíku, R znamena hydroxy-skupinu a R5 znamená atom vodíku.
0,252 g (0,001 molu) sloučeniny z příkladu 13 se rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu, načež se k získanému roztoku za míchání a pod atmosférou argonu přidá při teplotě -60 °C 1 molární roztok (3 ml) chloridu boritého v dichlormethanu a získaná směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 60 °C a potom ještě jednu hodinu při teplotě -50 až -40 °C. Potom se přidá při teplotě -60 °C methanol (3 ml), rozpuštěný ve 3 ml dichlormethanu, a 1,6 ml triethylaminu. Směs se ponechá ohřát na okolní teplotu a potom se míchá při této teplotě 30 minut, načež se získaná směs zahustí za vakua. Zbytek se rozpustí v malém množství vody, k získanému roztoku se potom přidá 0,8 g uhličitanu sodného (který je rozpuštěn v nezbytném množství vody) a směs se zahřeje na 50 °C a zcela odpaří za vakua. Takto získaný zbytek se rozpustí v horkém methanolu, zfiltruje, promyje methanolem, zahustí a přečistí chromatograficky na silikagelu za použiti eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Získá se 0,16 g (76,2 % teoretického výtěžku) 5-amino-1H-1-/(2hydroxyethoxy)methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 168 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO) d/ppm/ 9,22(s,1H),
6,97(s,2H),
6,05(s,2H),
4,66(t,1H),
3,48(m,4H).
Příklad 15
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterem X znamena atom vodíku,
Y znamená aminovou skupinu, R znamená atom vodíku, R znamená acetoxy-skupinu a R^ znamená atom vodíku.
0,21 g (0,001 molu) sloučeniny z příkladu 14 se za míchání suspenduje v 10 ml bezvodého acetonitrilu za přídavku 20 mg 4-dimethylaminopyridinu, 0,3 g (0,00145 molu) N,N -dicyklohexylkarbodiimidu a 0,09 ml (0,00145 molu) kyseliny octové a získaná suspenze se míchá po dobu 12 hodin při teplotě okolí. Potom se k reakční směsi přidá 23,5 ml vody a 23,5 ml isopropanolu, směs se míchá po dobu 15 minut, zfiltruje a zbytek se promyje tetrahydrof uranem. Filtrát se zahustí za vakua a zbytek se chromatogra31 fuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methyl-terc.butyletheru a ethanolu v objemovém poměru 20:1. Získá se 0,2 g (79,4 % teoretického výtěžku) 5-amino-1H-1-/(2-acetoxy ethoxy)methyl/-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 138 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, dg-DMSO) d/ppm/ 9,23(s,1H),
6,98(s,2H), 6,08(s,2H), 4,08(m,2H), 3,70(m,2H),
1,90(s,3H).
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1 . Sloučeniny obecného vzorce I a jejich tautomerní formy, kdeX znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, fenoxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylthio-skupinu, fenylthio-skupinu nebo aminovou skupinu,Y znamená aminovou skupinu, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, thioacylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, diacylaminovou skupinu obsahující 1 až 16 uhlíkových atomů, di(thioacyl)aminovou skupinu obsahující 2 až 16 uhlíkových atomů, skupinu (alkyl)2-N-CH=N-, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo skupinu N-alkylpyrrolidinyliden-N-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6II uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem halogenu, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkaptoskupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinou, benzylthio-skupinou, benzylaminovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthioskupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových ato4 ~ ~ - 4 . 5 mů nebo zbytkem R , pricemz R znamena skupinu -P(O)(OR )(OR6) nebo skupinu -O-CH--P(O)(OR5)(OR6), ve kterých R5 a 6R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo amoniový iont nebo triethylamoniový iont nebo iont alkalického kovu,R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, merkapto-skupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, benzylthioskupinu, benzylaminovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenylthio-skupinu, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo skupinu -O-CH^-P(0)(OR5)(OR6), přičemž zbytky 5 6 yR a R mají výše definovaný význam aR3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituována atomem halogenu, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinou, benzylthio-skupinou, benzylaminovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1III až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinou obsahující1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinou obsahující 18 uhlíkových atomů nebo zbytkem R , přičemž R^ znamená skupinu -P(0)(OR5)(OR6) nebo skupinu -O-CH--P(0)(OR5)(OR6), 5 6 ve kterých R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo amoniový iont, triethylamoniový iont nebo iont alkalického kovu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli a zjevné chemické ekvivalenty s výhradou, že X neznamená hydroxy-skupinu, když R^ a R5 znamenají atom vodíku a R^ znamená benzyloxy-skupinu.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémX znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, merkapto-skupinu nebo aminovou skupinu,Y znamená aminovou skupinu, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, thioacylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, diacylaminovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, di(thioacyl)aminovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, skupinu (CHg)2~N-CH=N- nebo skupinu N-(CHg)pyrrolidinyliden-N-,R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až
- 3 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo zbytkem r\ přičemž R^ znamená skupinu-P(0)(OR5)(OR6) nebo skupinu -O-CH.-P(O)(OR^ÍOR6), ve kte5 6 rých R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo amoniový iont nebo triethylamoniový iont nebo iont alkalického kovu,R znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinuIV obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo skupinu-O-CH2-P(OR5)(0R6), přičemž zbytky R5 a R6 mají výše definované významy a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 4 ~ ~ „ 4 uhlíkových atomů nebo zbytkem R , pricemz R znamena skupinu -P(0)(OR5)(OR6) nebo skupinu -O-CH -P(0)(OR5)(OR6), c g ve kterých R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo amoniový iont, triethylamoniový iont nebo iont alkalického kovu.3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, skupinu SH nebo aminovou skupinu, znamená aminovou skupinu nebo acylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo acylcxy-skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, znamená hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo acyloxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a znamená atom vodíku.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I va jejich tautomerní formy, kdeX znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, fenoxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylthio-skupinu, fenylthio-skupinu nebo aminovou skupinu,Y znamená aminovou skupinu, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, thioacylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, diacylaminovou skupinu obsahující 2 až 16 uhlíkových atomů, di(thioacyl)aminovou skupinu obsahující 2 až 16 uhlíkových atomů, skupinu (alkyl)2-N-CH=N-, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo skupinu N-alkylpyrrolidinyliden-N-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem halogenu, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkaptoskupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinou, benzylthio-skupinou, benzylaminovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthioskupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atoVI . 4--4 5 mu nebo zbytkem R , pricemz R znamená skupinu -P(0)(OR )(OR6) nebo skupinu -O-CH--P(0)(OR5)(OR6), ve kterých R5 a gR nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo amoniový iont nebo triethylamoniový iont nebo iont alkalického kovu,R znamená atom vodíku, aikylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, merkapto-skupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, benzylthioskupinu, benzylaminovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenylthio-skupinu, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových
- 5 6 atomů nebo skupinu -O-CH--P(0)(OR )(OR ), přičemž zbytky 5 6 *R a R mají výše definovaný význam aR5 znamená vodík, aikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituována atomem halogenu, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinou, benzylthio-skupinou, benzylaminovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinou obsahující 1 8 uhlíkových atomů nebo zbytkem R4, přičemž R4 znamená skupinu -P(0)(OR5)(OR6) nebo skupinu -O-CH?-P(0)(OR5)(OR6), ve kterých RJ a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo amoniový iont, triethylamoniový iont nebo iont alkalického kovu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli a zjevné chemické ekvivalenty pro profylaxi nebo léčení virových onemocnění.VII5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3,vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce IIX ve kterémX znamená atom vodíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až
- 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, trialkylsilyloxyskupinu, trialkylsilylthio-skupinu, acyl(trialkylsilyl)aminovou skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, trialkylsilylaminovou skupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo atom halogenu, výhodně trimethylsilyloxy-skupinu,Y znamená trialkylsilylaminovou skupinu, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, diacylaminovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo acyl(trialkylsilyl ) aminovou skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodně trimethylsilylacetamidovou skupinu a odštšpitelná skupina 1^ znamená trialkyLsilylovou skupinu, výhodně trimethylsilylovou skupinu, nebo acyloxy-skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III (III)VIII ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem halogenu, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinou, benzylthio-skupinou, benzylaminovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo4 „ „ ~ 4 - 56 zbytkem R , pricemz R znamena skupinu -P(O)(OR )(OR ) c ď c r nebo skupinu -O-CHg-P(0)(OR3)(0R°), ve kterých R3 a R° nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,2 x ,R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 az 6 uhlíkových atomů, atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahují 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, benzylthio-skupinu, benzylaminovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenylthio-skupinu, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo skupinu -0-CH9-P(0)(OR^)(OR^), přičemž zbytky 5 6R a R mají výše definované významy, a R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem halogenu, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinou, benzylthio-skupinou, benzylaminovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acylthio-skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů neboΓΓIX4 - χ .. 4 5 6 zbytkem R , pricemz R znamena skupinu -P(0)(OR )(OR ) nebo skupinu -O-CH2~P(O)(OR5)(OR6), ve kterých R5 a R6 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a odštěpitelná skupina L2 znamená atom halogenu; výhodně atom chloru, nebo alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodně methylthio-skupinu nebo methylsulfinylovou skupinu nebo methylsulfonylovou skupinu, nebo acyloxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových, atomu nebo benzoyloxy-skupinu, výhodně acetoxy-skupmu 1 2 3 - nebo zase skupinu -O-CHR -CHR R (pricemz v tomto případě sloučenina obecného vzorce III představuje symetrický formaldehydacetal), v aprotickém rozpouštědle, jakým je benzen, toluen, xylen, acetonitril, dichlormethan nebo 1 , 2-dichlorethan nebo jejich směs, pod ochrannou atmosférou argonu nebo dusíku v přítomností kyseliny, výhodně Lewisovy kyseliny, jakou je chlorid hlinitý, síran hlinitý, fluorid boritý, chlorid železitý, chlorid galitý, chlorid ciničitý nebo chlorid titaničitý, nebo v přítomnosti jodu nebo výhodně trialkylsilylesteru kyseliny karboxylové nebo kyseliny alkylsulfonové, zejména trimethylsilylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, přičemž množství těchto činidel činí 0,01 až 10 ekvivalentů, výhodně 0,3 až 1,3 ekvivalentu, vztaženo na množství použité sloučeniny obecného vzorce II, při teplotě mezi -70 a 40 °C, výhodně mezi -40 a 20 °C, po dobu 1 až 24 hodin, výhodně po dobu 2 až 8 hodin.6. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 jako léčivo.
- 7. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3.Vzorec pro anotaci (I)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4231944 | 1992-09-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ197193A3 true CZ197193A3 (en) | 1994-07-13 |
Family
ID=6468694
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ931971A CZ197193A3 (en) | 1992-09-24 | 1993-09-22 | N1-SUBSTITUTED 1H-1,2,3-TRIAZOLO(4,5-d)PYRIMIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTIVIRAL PREPARATIONS |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5457091A (cs) |
EP (1) | EP0589335B1 (cs) |
JP (1) | JPH06211864A (cs) |
KR (1) | KR940007032A (cs) |
CN (1) | CN1087088A (cs) |
AU (1) | AU4755293A (cs) |
CA (1) | CA2106818A1 (cs) |
CZ (1) | CZ197193A3 (cs) |
DE (1) | DE59310344D1 (cs) |
FI (1) | FI934153A (cs) |
HU (1) | HU9302699D0 (cs) |
IL (1) | IL107067A0 (cs) |
NO (1) | NO933396L (cs) |
ZA (1) | ZA937035B (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2782774A1 (en) * | 2012-07-06 | 2014-01-06 | Pharmascience Inc. | Protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
US4027025A (en) * | 1976-03-01 | 1977-05-31 | Burroughs Wellcome Co. | 8-Azapurine derivatives |
US4268672A (en) * | 1977-02-09 | 1981-05-19 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
JPS5738891A (en) * | 1980-08-18 | 1982-03-03 | Idemitsu Kosan Co Ltd | Selective agglomeration of coal particle |
JPS5980685A (ja) * | 1982-10-29 | 1984-05-10 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | N−低級アルカノイルグアニン誘導体およびそれを用いる方法 |
US4728736A (en) * | 1984-03-28 | 1988-03-01 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine ribofuranosides |
US4543255A (en) * | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
IL78643A0 (en) * | 1985-05-02 | 1986-08-31 | Wellcome Found | Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
WO1990006312A1 (de) * | 1988-11-29 | 1990-06-14 | Institut Für Molekularbiologie Und Analytik (Ima) Gmbh | 2', 3'-didesoxyribofuranoside und ein verfahren zu ihrer herstellung |
DE4008858A1 (de) * | 1990-03-20 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
DE4020481A1 (de) * | 1990-06-27 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten acyclischen nukleosiden und dabei auftretende zwischenprodukte |
-
1993
- 1993-09-14 DE DE59310344T patent/DE59310344D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-14 EP EP93114772A patent/EP0589335B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-22 JP JP5236038A patent/JPH06211864A/ja active Pending
- 1993-09-22 KR KR1019930019276A patent/KR940007032A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-22 CZ CZ931971A patent/CZ197193A3/cs unknown
- 1993-09-22 FI FI934153A patent/FI934153A/fi unknown
- 1993-09-22 IL IL107067A patent/IL107067A0/xx unknown
- 1993-09-23 NO NO933396A patent/NO933396L/no unknown
- 1993-09-23 ZA ZA937035A patent/ZA937035B/xx unknown
- 1993-09-23 AU AU47552/93A patent/AU4755293A/en not_active Abandoned
- 1993-09-23 US US08/125,195 patent/US5457091A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-23 CA CA002106818A patent/CA2106818A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-23 CN CN93117897A patent/CN1087088A/zh active Pending
- 1993-09-24 HU HU9302699A patent/HU9302699D0/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR940007032A (ko) | 1994-04-26 |
IL107067A0 (en) | 1993-12-28 |
CN1087088A (zh) | 1994-05-25 |
EP0589335A1 (de) | 1994-03-30 |
JPH06211864A (ja) | 1994-08-02 |
DE59310344D1 (de) | 2003-07-24 |
FI934153A (fi) | 1994-03-25 |
EP0589335B1 (de) | 2003-06-18 |
CA2106818A1 (en) | 1994-03-25 |
ZA937035B (en) | 1994-04-18 |
NO933396D0 (no) | 1993-09-23 |
NO933396L (no) | 1994-03-25 |
HU9302699D0 (en) | 1993-12-28 |
AU4755293A (en) | 1994-03-31 |
US5457091A (en) | 1995-10-10 |
FI934153A0 (fi) | 1993-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2297294C (en) | Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives | |
US6528513B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
US5607922A (en) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues | |
EP0243670B1 (en) | Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents | |
US5696265A (en) | Vinyl ethers of nucleoside analogs | |
CA2001318A1 (en) | Carbocyclic nucleoside analogs | |
EP0291229B1 (en) | 9(2-(hydroxymethyl) cycloalkylmethyl)guanines | |
AU653542B2 (en) | Antiviral phosphono-alken derivatives of purines | |
US5153352A (en) | Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs | |
Shigeta et al. | Synthesis and antiherpesvirus activities of 5-alkyl-2-thiopyrimidine nucleoside analogues | |
EP0219838A2 (en) | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use | |
CZ197193A3 (en) | N1-SUBSTITUTED 1H-1,2,3-TRIAZOLO(4,5-d)PYRIMIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTIVIRAL PREPARATIONS | |
IE910908A1 (en) | Substituted purines, processes for their preparation and¹their use as antiviral agents | |
US5246931A (en) | Carbocyclic nucleoside analogs | |
US6825348B2 (en) | Antiviral compounds | |
CA2015671C (en) | Phosphonomethoxytetrahydrofuranyl-purine/pyrimidine derivatives | |
Bacchelli et al. | Synthesis and Biological Activities of New Carbaacyclonucleosides and 1′-Oxaacyclonucleosides Related to Clitocine | |
AU646594B2 (en) | Nucleoside analogs | |
JPH05178746A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
JPH06199812A (ja) | 新規シクロペンテン誘導体 | |
JPH06206880A (ja) | 新規シクロペンテン誘導体 | |
HU216827B (hu) | Eljárás új (1R,2R,3S)-ciklobutil-purin- és pirimidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |