CZ172899A3 - Konformačně omezený peptidový analog LH-LR, farmaceutický přípravek obsahující tento peptid a jeho použití pro přípravu léčiva - Google Patents
Konformačně omezený peptidový analog LH-LR, farmaceutický přípravek obsahující tento peptid a jeho použití pro přípravu léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ172899A3 CZ172899A3 CZ991728A CZ172899A CZ172899A3 CZ 172899 A3 CZ172899 A3 CZ 172899A3 CZ 991728 A CZ991728 A CZ 991728A CZ 172899 A CZ172899 A CZ 172899A CZ 172899 A3 CZ172899 A3 CZ 172899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- peptide
- formula
- spl
- ser
- pro
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 157
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 44
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims abstract description 43
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 aromatic D-amino acid Chemical class 0.000 claims description 27
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 22
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 12
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical group C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 5
- 241001102832 Meseres Species 0.000 claims description 5
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000734 D-serino group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 206010054834 Hypergonadism Diseases 0.000 claims 1
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims 1
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 35
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 33
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 28
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 28
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 description 27
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 22
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 4
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 3
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 3
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 3
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 3
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 2
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 2
- DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZENNTZUZBRESKJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC2=C1 ZENNTZUZBRESKJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- DYBDGLCDMLNEMJ-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)OCC1=CC=CC=C1 DYBDGLCDMLNEMJ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- QEPWHIXHJNNGLU-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QEPWHIXHJNNGLU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BURVSCKWRUZTPY-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(cyclobutylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCC1 BURVSCKWRUZTPY-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N (2s)-2-(cyclopentylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCC1 LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LAKPFBJORILZSA-ILDUYXDCSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(pyrazine-2-carbonylamino)cyclohexyl]propanoic acid Chemical compound C1CC(C[C@H](N)C(O)=O)CCC1NC(=O)C1=CN=CC=N1 LAKPFBJORILZSA-ILDUYXDCSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC[C@H](N)C(O)=O FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CNCC(O)=O ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPHJCWKEBPBMG-HNNXBMFYSA-N 2-[4-[[(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]oxymethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 PLPHJCWKEBPBMG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- YGCGPEUVGHDMLO-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-aminocarbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NN)C3=CC=CC=C3C2=C1 YGCGPEUVGHDMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N N-Methylserine Chemical compound CN[C@@H](CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-serine Natural products CNC(CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N Osaterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical compound CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002938 adenomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011121 hardwood Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013390 scatchard method Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 1
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N turosteride Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC(C)C)[C@@]2(C)CC1 WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N 0.000 description 1
- 229950007816 turosteride Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká peptidových analogů LH-RH, jejich použití a farmaceutických přípravků, které obsahují tyto peptidy.
Dosavadní stav techniky
Hormon uvolňující luteinizační hormon, LH-RH, je neurohumorální hormon vytvářený hypotalamem, který stimuluje sekreci gonadotropinú, a sice luteinizačního hormonu, LH, a hormonu stimulujícího folikuly, FSH, které zase regulují endokrinní a exokrinní funkce vaječníků u žen a varlat u mužů. Má následující strukturní vzorec:
23456789 10 pGlu-Hís-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Freidinger et al. (Science 1980, 210, 656-658} publikovali, že analog LH-RH obsahující γ-laktam, který má následující vzorec:
je 2,4x účinnější než LH-RH v indukcí uvolňování LH, když byl testován in vivo na dospělých krysích samicích s ovariektomií, kterým byl předem podán estradiol a progesteron.
Hinds et al. (J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1988, 1447-1449) popsali syntézu spirolaktamu dle následujícího vzorce:
«· ···· · · * * • · · * * * * • · « · · · · * · · · ···· # * 9 9 9 999 999
a jeho použití v konstrukci konformačně uzavřeného analogu nonapeptidu metodami pevné fáze podle vzorce:
Tyr- A-Ty r- Asp-Val- Pro-Asp-Tyr- Ala
Ward et al. (J. Med. Chem. 1990, 33(7), .1848-1851) popsali substituci dipeptidového zbytku -Gly-Leu- hexapeptidového analogu (Ava6]-SP(6-ll) látky P dle vzorce:
7 8 9 10 11
Ava-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NHa skupinou, která obsahuje spirolaktam podle vzorce:
Hexapeptidový analog obsahující (R) spirolaktam byl popsán jako úplný agonista receptorů NK-1 podélného hladkého svalstva v ileu morčat (GPI), zatímco hexapeptidový analog obsahující (S) spirolaktam neprojevuje žádnou agonistickou aktivitu v GPI.
'3 • ft *· · • · · ft · · · · · ft ft • t · a «ftft· « ·· • ·«·· • · · · • · · ·· ft«ft i· ·· • · · · • · · ft • · · · · · ft · • · ft·
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že vneseni spirolaktamu s konfigurací (S) dle následujícího vzorce:
X
N (S) fí ,N do polohy 6 v peptidovém řetězci LH-RH a jeho analogů vede ke vzniku sloučeniny, která projevuje vynikající afinitu k receptorům LH-RH,
První aspekt předkládaného vynálezu poskytuje sloučeniny, které mají značnou afinitu k receptorům LH-RH.
Vynález poskytuje peptidy podle obecného vzorce I (sekvence identifikačního čísla 1):
V-W-X-SPL-Y-Pro-Z (I) *V je peptid A1A2, ve kterém:
-Ai je pGlu, AcSar nebo aromatická D-aminokyselina jako např. DTrp, DPhe, DpCIPhe, DNal, AcDNal nebo DQal, a -A2 je přímá vazba, His, DPhe, DpFPhe nebo DpCIPhe, *W je aromatická L-nebo D-aminokyselina jako např. Trp, DTrp, Nal, DNA1, lNal, Phe, DPhe, pClPhe, DpCIPhe, Pal, DPal, Bal nebo DBal, *X je dipeptid A3A4, ve kterém
-A3 je Ala, Thr, Ser, DSer, Ser(Obzl) nebo MeSer, a
-A4 je Tyr, Phe, cPzACAla, L- nebo D-PicLys, L- nebo D-NicLys nebo L- nebo D-íprLys, *SPL je spirolaktam (1) popsaný výše a *Y je dipeptid AsAe, ve kterém
-As je aminokyselina s postranním řetězcem, kterým je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 • v ···*·* ·· ··
1« ι · * · Φ · · · • Φ Φ 9 9 99· 9 9 9 9 • 99·· 9 9 · · 9 999 ··· • · · · * · ·
ΦΦ > ΦΦ ΦΦΦ 99 99 až 6 atomy uhlíku jako např. Ala, Abu, Aib, Val, Nva, Leu, lle,
Tle, Nle, Hol, Npg, CPa, Cba, Cpa nebo Cha, a -Aů je L-nebo D-(Arg, HArg, Lys, HLys, Orn, Cit, HCít nebo Aph), kde L- nebo D-{Arg a HArg) může být substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a L- nebo D(Lys, Hlys, Orn a Aph) mohou být substituovány isopropylovou, nikotinoylovou nebo pikolinoylovou skupinou, -a *Z je GlyNHs, DAIaNH2, AzaGiyNHs nebo -NHRi, kde Ri je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku volitelně substituovaná hydroxylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 3 až . 6 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina vybraná z morfolinylové, pyrrolidinylové a piperidylové skupiny, a jejich farmaceuticky přijatelně soli.
V popisu předkládaného vynálezu termín alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku znamená metylovou, etylovou, n-propylovou, i-propylovou, n-butylovou, i-butylovou, s-butylovou a t-butylovou skupinu. Termín alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku znamená metylovou, etylovou, n-propylovou, i-propylovou, n-butylovou, i-butylovou, s-butylovou, t-butylovou, n-pen tylovou, í-pentylovou, s-pentylovou, t-pentylovou, hexylovou, heptylovou a oktylovou skupinu. Termín cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku znamená cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu.
V popisu vynálezu a v patentových nárocích jsou použity následující zkratky:
Abu: 2-aminomáselná kyselina
AcDNal: acetyl-D-3-(2-naftyl)alanin
AcSar: acetlysarkosin
Aib: 2-aminoisomáseiná kyselina
Ala: alanin • » · · • « · · · · * »« + ·<)· · · « * · · • » ·· ··»
Φ· • · » • · · •·· ··· • « ·» ·♦
Aph: p-aminofenylalanin
Arg: arginin
AzaGlyNHs : azaglycinamid
Bal: benzothienylalanin
Cba : cyklobutylalanin
Cha: cyldohexylalanin
Cit: citrulin
CPa : cyklopropylalanin
Cpa : cyklopentylalanin cPzACAIa:cis-3-(4-pyrazínylkarbonyIaminocyklohexy!)alanin
DAlaNH2 : D-alaninamid
DBaí : D-benzoťhienylalanin
DNal: D-3-(2-naftyl)alanin
DpCIPhe : D-3-(4-chlorofenyl)alanin
DpFPhe : D-3-(4-fluorofenyl)alanin
DPal : D-3-(3-pyridyl)aianin
DPhe : D-fenylalanin
DQal : D-3-(3~chinolyl)alanin
DSer : D- serin
DTrp : D-tryptofan
Cly : glycin
GlyNHs : glycinamid
HArg : homoarginin
HCít: homocitrulin
His: histidin
HLys : homolysín . ;
Hol: homoleucin íle : isoleucin
IprLys : NMsopropyllysin
Leu ; leucin
Lys : lysin
MeSer : N-metylserin ·*·»
4 • 4 «· * 4 4 · • 4 4 4
444 444
4 __ , . 44 44
Nal: 3-(2-naftyl)alanin
Nal: 3-( 1-naftyl)alanin
NEt: N-etylamid
NicLys : NE-nikotinoyliysin
Nle : norieucín
Npg : neopentylglycín
Nva : norvalín
OBzI : benzylester
Orn : omitin
Pal: 3-(3-pyridyi)alanin pClPhe : 3-(4-chlorofenyl)alanin pGlu : pyroglutamová kyselina
Phe : fenylalanin
PicLys : NA-pikolinoyllysin
Pro : prolin
Ser : serin
Thr : threonin
Tle : tert-leucin
Trp : tryptofart
Tyr : tyrosin
Val; valin
Výhodná skupina peptidů podle vynálezu, které mají agonistickou aktivitu, obsahuje peptidy podle obecného vzorce (sekvence identifikačního čísla 2) Ha:
V-W-X-SPL-Y-Pro-Z , (Ila) kde * V je dipeptid AiAs ve kterém :
- Ai je pGlu nebo AcSar,
- A2 je His ;
·9·* ♦ ·* «
*· · » ·9· • * · ♦ » ♦ ·
9 999
99 « · · • · · *·» ·* · * · ·· ·· * W je aromatická b-aminokyselina jako je např. Trp, Nal, INal, Phe,
Pal, Bal nebo pClPhe ;
* X je dipeptid A3A4 ve kterém.:
- A3 je jak bylo definováno vý še, a
- Ad je Tyr nebo Phe ;
* SPL je jak bylo definováno výše ;
* Y je dipeptid AsAe, ve kterém:
- As je jak bylo definováno výše a
- A6 je Arg, Lys, HArg, HLys, Om, Cit nebo HCit; a * Z je GlyNH2, AzaGlyNHs nebo -NHRi kde Ri je jak bylo definováno vvše, v ’ a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodná skupina peptidů podle vynálezu, které mají agonístickou aktivitu vzhledem k LH-RH, obsahuje peptidy podle obecného vzorce (sekvence identifikačního čísla 3) Hb:
V-W-X-S PL-Y-Pro-Z (Hb)
Kde * V je peptid A1A2, ve kterém:
- Ai je pGlu nebo aromatická D-aminokyselina jako např. DTrp·, DPhe, DpCIPhe, DNal, AcDNaí nebo DQaí; a
- A2 je přímá vazba, DPhe, DpFPhe nebo DpCIPhe ;
* W je Trp, DTrp, DPhe, DpCIPhe, DNal, DPal nebo DBal ;
* X je dipeptid A3A4, ve kterém
- As je Ser a
- A4 je Tyr, Phe, cPzACAla, L-nebo D-PicLys, L- nebo D-NicLys nebo L _nebo D-lprLys ;
* SPL je jak bylo definováno výše;
* Y je peptid AsAe, ve kterém
- As je jak bylo definováno pro l, a
- Ae je jak bylo definováno pro I, a * Z je GlyNH2 nebo DAlaNHs, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4 4*
4·· · ί
44
4 · « 4 • 4 4 *44 • 4 ·4
Z peptidů podle vzorce Ila, výhodná skupina peptidů obsahuje peptidy podle obecného vzorce (sekvence identifikačního čísla 4) :
Ai-His-W'A3-Tyr-SPL-A5‘Arg-Pro-GlyNH2 (lila) kde Ai, W, Aa a As jsou jak bylo definováno výše pro Ha.
Další výhodná skupina peptidů Ha obsahuje peptidy podle obecného vzorce (sekvence identifikačního čísla 5):
Ai-His-W-Ser-Tyr-SPL-As-Arg-Pro-NEt· (IVa) kde Ai, Wa As jsou jak bylo definováno výše pro Ila.
Další výhodná skupina peptidů lía obsahuje peptidy podle obecného vzorce (sekvence identifikačního čísla 6):
ApHis-W-Ser-Tyr-SPL-As-Arg-Pro-AzaGlyNHs (Va) kde Ai, W a As jsou jak bylo definováno výše pro Ila.
Z peptidů podle vzorce lib, výhodná skupina peptidů obsahuje peptidy podle obecného vzorce (sekvence identifikačního čísla 8) :
Ai-A2-W-Ser-A4-SPL-A5-Aó-Pro-Z (ll'b) kde Ai, A2, W, A4, As, As a Z jsou jak bylo definováno výše pro lib.
Další výhodná skupina peptidů lib obsahuje peptidy podle obecného vzorce (sekvence identifikačního čísla 7):
Ai-Ao-W-Ser-Tyr-SPL-As-Arg-Pro-Z (Illb) kde Ai, As, As, W a Z jsou jak bylo definováno výše pro lib.
Z peptidů podle vzorce lila jsou výhodné peptidy, ve kteiých Ai je pGíu A3 je Ser. Výhodné jsou také peptidy lila, kde Ai je pGlu a W je Trp.
Z peptidů podle vzorce II'b jsou výhodné peptidy, ve kteiých Ai je AcDNai, As je DpCIPhe, As je Npg a Z je DAIaNH2.
Z peptidů podle vzorce Illb jsou výhodné peptidy, ve kterých Ai je AcDNai, Aaje DpCIPhe a Z je DAlaNHs .
Zvláště výhodné jsou následujícic peptidy:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt AcSar-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt pGlu-His-lNal-Ser-TVr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt pGlu-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt AcSar-His-N al-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt
*44»
4 ·
4 4 4 4
4 4
4 4
4 4 4 ·
4«
4 4 •
4 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Npg-Arg-Pro-NEt pGlu- His-Trp-Ser-Tyr- SPL-Tle-Arg-Pro- NEt pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Cha-Arg-Pro-NÉt
AcDNal-DpCIPhe-DTrp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNHá
AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAÍaNř-h
AcDNal-DpCIPhe-DBaí-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNHs
AcDNal-DpCIPhe-DPal-Ser-IprLys-SPL-Npg-Arg-Pro-DAlaNHa
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli minerálních kyselin jako je např. chlorid, bromid, síran, fosforečnan, boran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan nebo dusičnan, a soli organických kyselin jako je např. acetát, oxalát, tartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, citrát, pamoát, malát, askorbát, benzoát, p-toluenesulfonát nebo naftalensulfonát.
Příklady solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi jsou soli s hydroxidy nebo s kovy alkalických zemin jako je např. sodík, draslík, vápník nebo hořčík, a soli organických baží jako je např. amin, trometamol, N-metylglutamin a podobně.
Peptidy podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny známou technikou peptidové chemie jako je např. syntéza peptidu v roztoku nebo syntéza peptidu na pevné fázi. Obecně tyto techniky spočívají v postupné adici jedné nebo několika aminokyselin, které mohou být vhodně chráněny, k vytvářejícímu se peptidovému řetězci.
Výhodně jsou peptidy podle předkládaného vynálezu syntetizovány postupnou syntézou na pevné fázi (1,2) pomocí chránění Ν-α-Fmoc. Tak např. peptidy jsou syntetizovány na 4-metylbenzylhydrylaminové pryskyřici (Peninsula Laboratories, UK) nebo na aminometylové piyskyřici (Peninsula Laboratories, UK). Prolin na C-konci je vnesen jako 4-(Boc-prolyloxymetyl)fenyloctová kyselina. Následné odstranění ochranné skupiny Boc se dosáhne pomocí kyseliny trifluoroctové, pak následuje opláchnutí dichíorometanem a dimetyiformamidem (DMF) a neutralizace diisopropyletyaminem. Je také možné užít pryskyřici Rink”, « · · 4 • 4 4 »44· · · » «··« • · • ··· ·· 44 • · 4 4 *'r · *·· «·· • · • 4 ·· tj. 4-(2',4'-dimetoxyfenyl)-Fmoc-aminometylfenoxylovou pryskyřici ve spojení s FmocBoc-strategií syntézy (2).
Proces syntézy se skládá z následujících kroků: vlastní syntézy (složení), štěpení a puriíikace.
I, Syntéza
Pro všechny peptidy byl užit následující způsob odstranění ochrany/vytvoření peptidové vazby, tj. deprotekce/kondenzace:
- Promývání DMF (3 x- í min.)
- Piperidin, 25 % in DMF (1 min.)
- Piperidin, 25 % in DMF (2 x - 15 min.)
- Promývání DMF (7 x - 1 min.)
V každém kroku bylo užito 15 ml rozpouštědla na každý gram peptidové pryskyřice.
Kondenzace všech aminokyselin (trojnásobný nadbytek) byla provedena v DMF v přítomnosti BOP, HoBt a DIEA (3). Ukončení každého kondenzačního kroku se kontrolovalo ninhydrinovým testem (4) a pokud bylo potřeba,· provedla se dvojitá kondenzace. Pokud i po druhé kondenzaci zůstal test pozitivní, byla pryskyřice acetylována (anhydrid kyseliny octové, desetinásobný nadbytek, a DIEA). Obecně, před krokem deprotekce/štěpení bylo provedeno ošetření trifluoroctovou kyselinou.
II. Štěpeni
Peptidy byly odštěpeny z pryskyřice a podrobeny úplné deprotekci působením kapalného fluorovodíku (HF). Klasicky se používalo 10 ml HF na l g peptidové pryskyřice při 0°C po 45 minut v přítomnosti p-kresolu a etandithiolu (pro peptidy obsahující tryptofan) jako lapače (pro zachycení vedlejších produktů).
Po odpaření HF byla hrubá reakční směs propláchnuta dietyléterem, rozpuštěna vTFA, precipitována dietyléterem a vysušena za sníženého tlaku.
···· • · ···· • « • AAA » A A A ♦ A A AAA pvýuu zs/4 óí-ůnriÝii \j \a o tv pvii
Dr, 1 11 /t 4-rv Τ^χτΙλ 4·Ϊ·οΙ-*<λ r-iAo/4 wp rl p-Kv^r^+ziIz-j-ií ΐ-π/Ι íOKwu lv vjxv uvuaj pivu au uvyivu,i\w r? «>*( mlrirvU/^n o τλΑα]λλ1»λ^ n^|>n»TifM <\H t! λ o-» » j f *-w τ*^1 οίϊΗθ***^π
Zj píjr'3λ VX AVV Cl ncloivUllV <XlXXiWVClil pUOUUVlUHA V LJ XCUXXlXi íl XXXI VIJ 1ŮXJXXX1 IX Ru i g pvpUGGV£ yQvKjxxVV, « v v-j <mj nvuwj,
Pokud byla ve výsledném produktu přítomna benzyiová skupina, byla použita TFA (10 mi na 1 g peptidové pryskyřice, 0°G, 2,5 hodiny} pro
,.í konečné štěpení/depřotekcí
Složení štěpící směsi (v %) bylo následující:
Tt?ů '· 2Ί 0Λ
X í l. , γ M1 / v
TT*4*o v** *“11 +Vii *^·1 * O 1 OA UtfUAUiUnVI. Λί.Α ZV
Τ^ιι/>πηιοη1' 4 O 0/, Λ LliuCHiiJMlr Γ.ώ. /Μ
V/vlq ’ Λ 9 0/vvud. ·|.ώ ζυ ΐΓονΛ λ1 * Λ Ο ΟΛ X VXXVX. Μ »«ώί /0 ^rskční
Po filtraci pryskyřice byl peptid precípitován z rear^i řidáním velkého množství dietyléteru. Po několika promytích dietyléterem byl hrubý peptid vysušen za sníženého tlaku.
T T J pí i -Τ’·» íl 1 f r» p. £
Vil ixxxvctw
Viííinh r»xr ηαη^ιπτ: l-vtrfv ΑιοΙ-2ίτ-ι rz nnrri/ΊΛΐ izonnlínnnA τ-γ-^τ-τ» «η i-rsCT’^ Pí λ v wvllxxj yvpviuj ^yij vxovvxxj pviiiuvi i\u.ymiiivvC vtxx ViiACLLVgi wnv <» **otTorrrní PA/»í r^V\Qr*-rio r\rintiir\tT τ-ιί i rn fíV^r· o Vi-T-ltr οΙίλγΙπο ΐΛΤζη ucarVmv
V ίνννίώΐπ icA.t/J., VSJWIAL· pV»JtV€pJ |StAX ÍÍXX\CA.W WJ ÍJ ΟίΛΛίΠΟ p£ L* VOVLAUU r\ov\^T/4iT ηττΑπΙ^· ηΓΟ^ΐατΊΤ /-χτ'Γγο^ι^ΙζόΙ-ιζΛ T»r>/?+->z>i i A+AAI 1 η ΤλλγΙ nnotovrůVí tr /7A5A olr^op-í ^/Vjjy MA-lj j Μ V VClXS. gXC&lXVlXl VX g^CÁlliVlWiiV * VCjjJL· U.VJ LVUlCA VJ i XXtX<3 VlA V VXi V ^UVIVJIUOU τί O r>rsAA+/^Arvíryn mrori Arií-rri Aonn v>o*-v+-v/4t i xiíA yvvcALvVixxixl iwvxlvxixxxl vcissw, popudu.
Obecné podmínky purifikace:
Zařízení: KRQNWALD SPERAT10NSTECHN1K, Medium Pressure liquid chromatography systém (Germany), září;
S+^or-^-F-* 2ϊΉ o Ε/χνΛΐ i ťi wx i v Lxcaaw wu.
T^-n
n.c<
palmovou chromatografii vybavené skleněnou kolonou
Stacionární fáze: křemičitá, Bondapack CIS (Waters} 15-25 Ism,
1ΠΠ Δ
A Μ V Z A \Ζο1ι1λ^\ο4· ΓιΤίV’ tr vrstvi waavQl xwxUIij. rv λ xxixix
ΡίτιΠΥΤ» D/VfírnínlrTr' T\/T/-*V»J1 *λ í PA^rs · ΐΠι i on 4- Δ · Λ 1 0/E CMj1 Λ ττο im/lo £/ikAVlix pUkxxxiixxxvj » xrxUuxxixi xcaczv « 1mZXw.vxx^ í\ , v,i zu um w rvwv p - ptnrw / δ απ /<m i
UIVtOliL A_Z . VMIW-IM/ M W/ » V ^Fontrv+ri ’ miofnA^fi i vjJiv Lei* xxxxoLxxvolx
Β · ·Β *··« ·· 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 Β · ♦ · * ΒΒΒΒ * β « 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9 · »Β Β Β· ♦· ··
Průtok: 40 ml Detekce: UV 210 nm Frakcionace: 5 ml na frakci
Všechny frakce obsahující cílovou sloučeninu byly individuálně analyzovány pomocí analytického HPLC, Frakce s čistotou vyšší než 95 % byly sloučeny a lyofilizovány. Pokud nebylo potřebné čistoty dosaženo po prvním purífikačním kroku, byl proveden druhý, a v případě potřeby i třetí purifikační krok.. Podmínky purifikace ve druhém a třetím kroku byly podobné jako výše popsané s výjimkou toho, že strmost gradientu byla modifikována, aby se zvýšilo rozlišení.
Po lyofílizaci jsou všechny purifikované peptidy přítomny v podobě trifluoracetátových solí. Výsledný prášek odpovídající každému peptidu je kontrolován pomocí analytického HPLC. Struktura každé sloučeniny byla také ověřována pomocí hmotnostní spektrální analýzy a čistý obsah peptidu byl určen pomocí UV absorpce,
Peptidy podle předkládaného vynálezu mají silnou afinitu k receptorům LH-RH.
Afinita byla určována následujícím způsobem.
Hypofýzy byly vyjmuty z krysích samic kmene Sprague Dawley a homogenizovány vPotterově homogenizátoru v 25 mM HEPES pufru (pH 7,4) obsahujícím 0,32 M sacharózu, 100 gg/1 PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid), 5,6 U/l aprotininu a 10 000 U/i bacitracinu. Homogenát byl centrifugován při 7000 g po 10 minut a supernatant byl dále centrifugován při 12500 g po dalších 30 minut. Pelety byly homogenizovány a centrifugovány stejné jak bylo popsáno výše, ale v pufru bez sacharósy,
Všechny kroky’ homogenizace, centrifugace a následné inkubace byly prováděny ve 4° C.
Alikvotní části membránové frakce byly inkubovány ve dvou opakováních po 2 hodiny s rostoucí koncentrací testované sloučeniny’ v přítomnosti 20 až 70 pM [125I]-buserelinu (1000 až 2000 Ci/mmol podle • 9 • · · • ·. · • ·· · • « ««* · «* ···· « t ···
999
99
9 9
9 9
999 999 • ♦
99 šarže ligandu). Test byl ukončen podtlakovou filtrací (96-jamková sběrná destička Brandel) pres filtr ze skelných vláken Whatman GF/B. Po opakovaných promytích byly filtry umístěny do scinťilačních nádobek se scintilačním koktejlem pro měření radioaktivity 125I. Každý experiment poskytl hodnotu 50 % inhibiční koncentrace (ICso) jako výsledek proložení závislosti reziduální specifické vazby na koncentraci testované sloučeniny. Každá sloučenina byla testována alespoň ve 4 pokusech:
LH-RH receptorový test byl charakterizován 4 saturačnimi pokusy, které byly provedeny s rostoucí koncentrací [125í]-buserelinu buďto za přítomnosti či absence 1 μΜ neznačeného buserelinu pro stanovení nespecifické vazby. Data specifické vazby byla analyzována Scatchardovou metodou. V rovnováze (po 2 hodinách inkubace) byly disociační konstanta (Kd) a počet vazebných míst pro f125!]-buserelin stanoveny na 88 ± 6 pM al5,6±2,9pM.
Pro každou sloučeninu se vypočetla inhibiční konstanta (Ki) na základě hodnoty ICso podle rovnice Chenga a Prussofa:
Ki = ICso/(l+ [radioligand]/Kd).
Hodnota Ki pak byla transformována na pKi (= - log Ki) pro konečné vyjádření afmitních stupnic.
Přirozený ligand, a sice sám LH-RH, projevoval silnou afinitu s experimentální hodnotou ICso v rozsahu 10 nM, tj. s hodnotou pKi přibližně 8.
Tzv. superagonisté jako buserelin, leuprorelin, tryptorelin, histrelin nebo deslorelin a antagonisté jako např. antíd vykazují dokonce silnější vazbu k receptorům LH-RH s hodnotami ICso v subnanomolámím rozsahu,
Afinita testovaných peptidů podle předkládaného vynálezu pro receptory LH-RH je uvedena v následující tabulce 1.
| 4 · 4« 4444 4« 4« 4 · 4 4 44.4 4 4444 4 ·«····« 4 44 4« 4 4 · 4 4 444 4 44 444 41 14 | • 44 4 4 4 444 1 I | ||
| Tabulka 1: Afinita k LH-RH receptorům 1 | |||
| Sloučenina | pKi | ||
| Příklad 9 | 8,94 | ||
| Přiklad 10 | 8,21 | ||
| Příklad 11 | 9,37 | ||
| Příklad 12 | 9,98 | ||
| Příklad 13 | 8,98 | ||
| k | Přiklad 15 | 8,64 | |
| • | Příklad 16 | 9,26 | |
| Příklad 17 | 8,75 | ||
| Příklad 18 | 8,69 | ||
| Přiklad 19 | 9,43 | ||
| Přiklad 20 | 8,39 | ||
| Příklad 21 | 8,01 | ||
| Příklad 22 | 9,05 | ||
| Příklad 23 | 9,81 | ||
| Příklad 24 | 9,60 | ||
| Příklad 25 | 9,61 | ||
| Příklad 26 | 9,58 | ||
| Příklad 27 | 10,01 | ||
| Přiklad 28 | 9,51 | ||
| Příklad 29 | 9,44 | ||
| LH-RH | 8,04 | ||
| Leuprorelin | 9,33 | ||
| • | Tiyptorelin | 9,85 | |
| Goserelin | 8,oS | ||
| Deslorelin | 9,90 | ||
| Buserelin | 9,37 | ||
| Histrelin | 9,98 | ||
| Antid | 9,22 | ||
• 4 44« 4
4* 4 I • 4 • · 4 • 4 444
4 · • · >
4 444
I 4 4 ·
444 »44
4
4· 4·
Peptidy podle obecného vzorce Ha projevují in vivo agonistickou aktivitu vzhledem k receptorúm LH-RH, která vede k indukci ovulace u samic a ke stimulaci sekrece testosteronu a samců po akutním subkutánním podání.
Dospělé samice krys kmene Wistar byly nejdříve sledovány a byla monitorována cykličnost estru denními vaginálními stery. Přinejmenším po dvou pravidelných 4denních cyklech dostaly všechny samice intraperitoneální injekci 50 mg/kg fenobarbitalu sodného kolem 2. hodiny odpoledne toho dne, kdy nastal proestrus, což zablokovalo spontánní ovulaci zvířat představujících negativní kontrolu, která dostala navíc pouze subkutánní injekci vehikula (PBS, tj. fosfátem pufrovaný fyziologický roztok, 0,05 M, pH 7,4, obsahující 0,1 % hovězího sérového albuminu). Ve stejný okamžik dostala testovaná zvířata subkutánní injekci LH-RH, standardního agonisty LH-RH nebo vzorku sloučeniny podle vzorce Iía, a to v různých dávkách jako roztok s vehikulem popsaným výše. Následujícího rána byly vyoperovány vejcovody a byly vyhledávány vaječné buňky. Žádné však ňěbylv nalezeny u fertobarbitáléni blokovaných kontrolních zvířat.
Agonista LH-RH, pokud je účinný, indukuje ovulaci v průběhu noci mezi proestrem a estrem. Byla vynesena závislost procenta ovulujících krysích samic, definovaných přítomností alespoň jedné vaječné buňky v jednom z vejcovodů, v závislosti ná irtjikóváné dávčě. Účinnost LH-RH a agonistů je vyjádřena jako dávka vedoucí k 50% ovulaci (EDso) u experimentálních skupin obsahujieich 6 až 12 zvířat. Účinnost in vivo testovaných peptidů podle vzorce Iía na indukci ovulace je uvedena v následující tabulce 2.
• 4 41 4444 ·· 44 • 4 4 4 4· «444 • · · 4 · 44* * «4 4 • 4444 44 4 44 444 4·· • 4 4 4 4 4 4
4· 4 44 ··· 44 44
Tabuika 2: indukce ovulace
| Sloučenina | ED50 (ng/krysa) |
| Přiklad 9 | 3.5 |
| Příklad 10 | 5,0 |
| Přiklad 12 | 4,6 |
| LH-RH | 15 · . |
| Leuprorelin | 1,9 |
| Tryptorelin | 2,9 |
| Goserelin | 4,3 |
| Deslorelin | 4,8 |
Dospělí krysí samci Sprague-Dawley byly injikováni subkutánně agonistou LH-RH stejnou dávkou 30 ng/kg rozpuštěného v PBS. O dvě hodiny později byly odebrány krevní vzorky pro stanovení celkové hladiny testosteronu v plazmě přímým radioimunotestem (Immunotech). Při této dávce samotný LH-RH není účinný, srovnání standardních agonistů LH-RH a vybraných příkladů podle vzorce Iía je ukázáno v tabulce 3.
Tabulka 3: Celkový testosteron
| Sloučenina | Celkový testosteron. . (ng/ ml) | n (počet zvířat ve skupině) |
| Příklad 9 | 13.1 ± 1.0*** | 6 |
| Příklad 10 | 19.5 ±3.1 ** | 5 |
| Pnklad 11 | 11.4 - | e |
| Příklad 17 | 9.1 ± 1.3*** | 6 |
| Pnklad 18 | 7.3 ± 1.6** | 6 |
| Příklad 19 | 11.7± 1.1*** | 6 |
| Buserelin | 15.4 ±0.71 *** | 23 |
9 · 4··· 44 44 • ·» · 4 4 4 4 4 ·
44« 4 * 444 * · · · • 4444 4 4 9 9 9- 999 999
9 9 9 9 9 9
99 9 «4 ··· 4« ·
Tabulka 3 (pokračování): Celkový testosteron
| Sloučenina | j Celkový testosteron 1 (ng/ ml) 1 i ! i | n (počet zvířat ve skupině) |
| Goserelin | 1 5.q ± 2 5*** 1 1 | 6 |
| Histrelin | í 12.7 ±1.9*** ! | 6 |
| Tryptorelin | } 2.1 ±0.7*** | | 6 |
| Leuprorelin | ί 11.9 ±1.5*** 1 | 6 |
| Vehikulum (PBS) | í 2.28 ±0.4023 Ϊ | 23 |
** p < 0,01 *** p <0,001
Peptidy podle obecného vzorce lib projevují antagonistickou aktivitu in vivo vzhledem k receptorům LH-RH, která vede k inhibici ovulace u samic.
Dospělé samice krys kmene Wistar byly nejdříve sledovány a byla monitorována cykličnost estru denními vaginálními stery. Přinejmenším po dvou pravidelných 4denních cyklech dostaly subkutánní injekci buďto samotného vehikula (0,5 ml směsi propylenglykolu a vody v objemovém poměru 20/80) nebo agonisty LH-RH podle vzorce lib rozpuštěného ve stejném vehikulu, a to kolem 2. hodiny odpoledne toho dne, kdy nastal proestrus. Všechna zvířata, az na jedno, která dostala vehikulum, ovulovala spontánně, což bylo dokázáno tím, že byly druhý den ráno z vejcovodů získány četné vaječné buňky.
Antagonista LH-RH, pokud je účinný, úplné blokuje ovulaci.
Anta-gQPÍstic-ká~akti.vj.ta_.by-la_de.tekována_např. _u sloučenin z příkladů 23,_
25, 26, 27, 28 a 29. 50% inhibiční dávka antidu je o něco málo nižší než 1 pg na celé zvíře. V této dávce je sloučenina podle příkladu 26 ještě účinná, i když s nižší intenzitou. Sloučenina podle příkladu 27 se zdá být účinnější než antid v tomto souboru pokusů.
V Φ • Φ φ φ φ « • φφφφ · • « φφφ « φφ φφφφ φ · φ φ Φφφφ φ φ · • φ φ φφ φφφ φφ «φ φ · · φ Φ · Φ ο • ·Φ· φφφ
Φ · φ Φ φφ
Tabulka 4: inhibice ovulace
| Ošetření | Dávka (pg/zvíře) | Počet ovulujícich samic / celkový počet ošetřených samic |
| Vehikulum | — | 29/30 |
| Antid | 10 | 0/8 |
| 5 | 0/11 | |
| 2,5 | 2/6 | |
| 1 | 5/16 | |
| 0 | 4/5 | |
| Přiklad 23 | 10 | 1/5 |
| 5 | 6/6 | |
| Příklad 25 | 5 | 2/5 |
| Příklad 26 | 5 | 1/5 |
| 1 | 3/5 | |
| Příklad 27 | 5 | 0/5 |
| 1 | 0/5 | |
| 0,5 | 3/5 | |
| Příklad 28 | 5 | 2/5 |
| Příklad 29 | 5 | 0/5 |
| 1 | 5/5 |
Nebyly pozorovány žádné známky toxicity u peptidů podle předkládaného vynálezu podávaných ve farmaceuticky účinných dávkách.
Tudíž peptidy podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být užity k léčení nebo prevenci různých potíží nebo nemocí, kdy je vyžadována aktivita agonisty nebo antagonisty LH-RH.
Hlavním cílem analogů LH-RH je hypofýza, ale byl popsán i přímý účinek na gonády samotné (varlata a vaječníky), na thymus, a také na některé linie lymfoidních buněk, na žímé buňky, a také na některé nádory prsu, prostaty nebo pankreatu.
A A A A · · · ♦ · •AA A AAAA · · A
A ···· * A A A A A*A
A · A A A A
AAA A AA AAA ··
Agonisté LH-RH podle vzorce Ha působí na jakýkoliv cíl citlivý k LH-RH, ať uz stimulačně pň krátkodobém akutním nebo pulzním podání, nebo inhibičně při opakovaném nebo souvislém podávání, které indukuje ztrátu citlivosti a utlumení receptorů LH-RH. V případě osy hypotalamus-hypofýza-gonády dlouhodobé podávání vede k tzv. chemické kastraci.
Antagonisté LH-RH podle vzorce lib projevují primárně inhibiční působení na jakýkoliv cíl citlivý k LH-RH, ale jsou také užitečné při získání nebo plánování opětného stimulačního uvolnění LH a FSH, když bylo ošetřování přerušeno.
Vzhledem ke svému ambivalentnímu potenciálu jak agonistů tak aňtagonistů LH-RH, mohou všechny analogy podle vzorce I najit vhodné terapeutické uplatnění v humánní nebo veterinární medicíně, v závislosti na dávce, léčebném režimu a způsobu podávání, v reprodukční endokrinologii a v léčení nebo prevenci benigních nebo maligních nádorů závislých na pohlavních hormonech, a to buď samotné nebo v kombinaci s dalšími hormonálními nebo prótinádorovými přípravky. Benigní nebo maligní nádory, které jsou nezávislé na pohlavních hormonech, ale jsou citlivé k LH-RH, mohou také ustupovat po podávání analogů LH-RH podle vzorce 1, samotných nebo v kombinaci s jinými protinádorovýmí přípravky. Imunitní mechanismy také mohou být modifikovány podáváním analogů LH-RH podle vzorce I, samotných nebo v kombinaci s imunomodulačními nebo imunosupresivními přípravky jako jsou glukokortikoidy, cyklosporin,
-i rapamycin, tacrolimus, jejich deriváty a další. Analogy LH-RH podle předkládaného vynálezu jsou proto velmi cenné v léčení a prevenci autoimunitnich chorob, atopických chorob a odvržení štěpu, a také benigních nebo maligních lymfoproliferativních poruch.
Analogy LH-RH podle vzorce í předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné, ať už samotné nebo v kombinaci s pohlavními steroidy nebo gonadotropiny, pro inhioici, plánování nebo spouštění ovulace v in vitro fertilizačních programech, při léčení mužské/samčí nebo ženské/samičí sterility7 nebo hypogonadismů. Mohou se také naopak použít pro mužskou ·· ··*· • · · ··· · · · · ··· · · · ·· · · · · ft ··»· ft ft · · * »·· ftftft • · · · · ftft
.............
nebo ženskou antikoncepci nebo léčení hypergonadísmů, ať už samotné nebo v kombinaci se steroidy nebo gonadotropiny. To platí jak pro lidské pacienty tak i pro domácí nebo divoká zvířata, kďe je možné pomocí vynálezu zlepšit řízenou reprodukci anebo vynález využít pro optimalizaci plemenářských strategií.
Analogy LH-RH podle vzorce I předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné-v^hnmánnrmedicíné-prcnléčeni^políróčilé-rakoviny prostaty, álě také v terapii první linie při této indikaci, a také v případě benigní hypertrofie prostaty, buďto samotné nebo v kombinaci s inhibitory působení androgenů, tj. antiandrogeny jako je např. cyproteronacetát, osateroacetát, chlormadinonacetát, flutamid, nilutamid nebo bicalutamid apod, nebo s inhibitory Sa-reduktázy jako je napr. finasterid, epristerid nebo turosterid apod. nebo s inhibitory Ci- oolyázy jako je např. abirateron apod.
Analogy LH-RH podle vzorce I jsou zejména užitečné v humánní medicíně pro léčení nebo prevenci rakoviny prsu a zejména nádorů pozitivních na estrogenové receptory, a to bud samotné nebo v kombinaci s antiestrogeny jak je např. tamoxifen, raloxifen nebo droloxifen apod., nebo s inhibitory aromatázy jako je např. atamestan, formestan, letrozol, anastrozol apod. a nebo s inhibitory Ci-.aolyázy jako je např. abirateron apod., ale také pro léčení nebo prevenci určitých nádorů negativních na estrogenové receptory, které odpovídají přímo působení analogů LH-RH nebo nepřímo na aktivitu tlumící gonády.
Také jiná gynekologická onemocnění, jako je např. hyperplázie endometria, leiomyom, adenomyom, endometrióza, syndrom polycystických vaječníků, hírsutismus nebo benigní nemoci prsu (bolesti, cysty, fibróza) mohou být prospěšně ošetřována, ať s preventivním nebo terapeutickým cílem, analogy LH-RH podle vzorce I, buďto samotnými nebo v kombinaci s antiestrogeny (uvedenými výše), progestiny jako je např. cyproteronacetát, osateronacetát, chlormadinonacetát, nomegestrolacetát, promegeston, demegeston, trimegeston apod., nebo antikoncepčními či post-menopauzálními kombinovanými přípravky s estrogenem jako je např. estradioi nebo etynyiestradiol. Peptidy podle předkládaného vynálezu mohou také ovlivňovat gestaci tím, že indukují abort nebo spouštějí porod, opět budto samotné nebo v kombinaci s esírogeny (uvedenými výše), antiprogestiny jako je např. mixepriston nebo analogy prostaglandinu jako je např. suiproston.
S podobnými indikacemi se lze setkat ve veterinárním lékařství u samic a samců domácích nebo divokých zvířat, která· mohou potřebovat analogy LH-RH podle vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou proto farmaceutické přípravky obsahující účinné množství alespoň jednoho peptidu podle vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, buďto samotného nebo ve směsi s vhodnými farmaceutickými excipienty.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu léčení a prevence výše uvedených nemoci, kterýžto způsob spočívá v tom, že se podává pacientovi nebo zvířeti, kteří to potřebují, terapeuticky účinné množství peptidu podle vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká použití peptidu podle .vzorce íía nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiva s účinkem agonisty LH-RH. Předmětem vynálezu je také použití peptidů podle vzorce lib nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiva s účinkem antagonisty LH-RH.
Peptidy podle vynálezu se výhodně podávají parenterálně, ačkoliv také perorální formulace je také účinná za předpokladu, že dávka je dostatečně zvýšena.
Pro podávání agonistú LH-RH podle vzorce Ha v indikaci dlouhodobého potlačení osy hypoíyza-gonády je výhodnou lékovou formou implantovatelná forma s prodlouženým uvolňováním léčiva (impíantační terapeutický systém) nebo injikovatelné biodegradovatelné poiymerní mikro- nebo nanočástice nebo tobolky, nebo mikro- nebo nanoemulze s jednotkovou dávkou peptidu nebo jeho vhodné soli v rozmezí od 1 mg do 100 mg v případě lidského pacienta pro trvání účinku od 1 měsíce po 1 rok. Dlouhodobé podávání antagonistú LH-RH podle vzorce lib vyžaduje • v ·« ·«·· ·« 99
9 · · · · · · • · 9 9 9 999 9 9 9 9
9999 999 99 ··· ··♦ • · · · · · * «·· · ·· · 99 99 99 vyšší dávkování v podstatě stejných forem s prodlouženým uvolňováním v rozsahu od 10 mg do 1 g s trváním účinku od 1 týdne do 1 roku.
Veterinární dávky budou záviset na tělesné hmotnosti domácích či divokých zvířat léčených agonistou nebo antagonistou LH-RH podle vzorce 1.
Také ostatní způsoby parenterální aplikace jsou vhodné pro okamžité, oddálené nebo plánované podávání peptidů podle vynálezu: subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intragonadální nebo íntratumorálni bolusová injekce, prodloužená (kontinuální), pulsní nebo plánovaná perfúze nebo mikroinfúze pomocí vhodných pump, plynová subkutánní mikroinjekce, vaginální krémy, geiy nebo pesary, rektální klystýiy nebo čípky, transdermální krémy, gely, lociony, roztoky, náplasti, iontoíoretické prostředky, nosní aerodisperze (spreje) nebo zařízení k inhalaci prášku, oftalmické roztoky, gely, krémy nebo kontaktní čočky, plicní inhalace mikro- nebo nanočástic nebo kapek vytvářených manuálně nebo vhodným zařízením.
Jednotková léková forma pro člověka obsahuje dávku v případě parenterálních formulaci v rozsahu od 0,001 mg do 10 mg/den u agonistů LH-RH podle vzorce Ila a od 0,01 do 100 mg/den pro antagonisty LH-RH podle vzorce lib, a sice pro podávání 1 až 16 x denně (v případě pulzního uvolňování).
Perorální podávání peptidů podle vynálezu je výhodně formou gastro-rezistentních enterosolventních přípravků s prodlouženým uvolňováním nebo s uvolňováním léčiva v tlustém střevu, což mohou být potahované tablety nebo pilulky obsahující jednu nebo několik složek, tvrdé želatinové tobolky, speciální makro-, mikro- nebo nanoperličky obsahující peptidy nebo jakékoliv jiné zařízení ochraňující peptidy před gastrointestinální degradací a umožňující jejich uvolnění, když je to potřeba. Jakékoliv další formulace pro perorální podávání jako jsou roztoky, suspenze, sirupy, gely a podobně, nebo lingvální, sublingvální nebo žvýkací formy jsou vhodné za předpokladu, že se dostatečně zvýší dávka.
• 4 4*4444 44 ·· ··· 4 4 · 4 · · 4
4 4 4 4 4 4 4 · · · · • 4444 4 4 4 · ·♦· **· « 4 4 4 · 4 «44 · 4« 4 4 * ·4 · ·
Celkově lze říci, že požadovaného účinku při perorálním podávání lze dosáhnout pomocí kterékoliv z výše uvedených lékových forem jednotkovou dávkou peptidu podle vzorce I v rozmezí od 1 mg do 1 g u lidského pacienta, při podávání 1 až 16 x denně {v případě pulzního uvolňování).
Všechny výše zmíněné perorální nebo parenterální formulace peptidů podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou obsahovat jeden nebo několik farmaceuticky vhodných excipientů, jeden nebo několik inhibitorů proteáz a jeden nebo několik zesilovačů absorpce, když je to potřeba pro určitý způsob podávání.
Čistý peptid podle vynálezu v podobě surového prášku nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se mohou použít, zejména v lyofilizované formě, pro rychlé sublingvální podání.
Příklady provedení vynálezu
V následující části bude vynález popsán pomocí příkladů, které ho však v žádném případě neomezují. V příkladech byl jako výchozí materiál použit materiál buďto komerčně dostupný nebo syntetizovány, jak je dále podrobněji popsáno;
- Fmoc-Glu-OH, Fmoc-Tyr(OBut)-OH, Fmoc-Trp-OH a FmocHis(Trt) byly zakoupeny od firmy Propeptide (Francie).
- Fmoc-Trp(Boc) byl zakoupen od firmy Novabiochem (Švýcarsko).
- Fmoc-Sarkosin a Fmoc-D-Ser(OBut)-OH byly zakoupeny od firmy Bachem (Switzerland).
Fmoc-Arg(Tos)-QH, Fmoc-Tyr(2-Br-Z)-QH. a Fmoc-Ser(Bzl)-OH byly syntetizovány postupem, který publikovali Bodartszky a Bodanszky (5), přičemž výchozím materiálem byla příslušná Boc-chráněná aminokyselina.
- Fmoc-p-l-Nal-OH, Fmoc-p-Nal-OH a Fmoč-pCIPhe byly syntetizovány jako racemáty.
. Odpovídající acetyletylestery byly enzymaticky rozpuštěny pomocí · subtilisinu (6).
ΒΒ Β·ΒΒ ΒΒ ΒΒ ♦ · · Β Β Β Β
Β Β ΒΒΒ Β Β Β
Β Β ΒΒ ΒΒΒ ΒΒΒ «ΒΒ · Β
Β· ·♦· ·· ·Β
- MeSer byl syntetizován postupem, který7 publikovali Mc Dermott a Benoiton (7).
- Pmoc-ÍSISPL-Leu-OH byl syntetizován postupem, který publikovali Hinds et al. (8) a Ward et al. (9).
Pnklad 1 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NHa
Syntéza (sestavení) peptidu a štěpení byly provedeny stejným postupem který je popsán v příkladu 2. Bylo získáno 532 mg hrubého produktu.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 35 do 50 % eluentu B (CHjCN/0,1 % TFA 60/40 objem.) po 30 minut.
Po purifikaci bylo získáno 56 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek
11%),
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES+ :
Očekávaná hodnota : 1248.4 Zjištěná : 1248.1 (průměr).
Čistý obsah peptidu: 73.4 % ; čistota 96.4 % ; retenční čas 11.62 minut.
Příklad 2
AcSar-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NHs
Syntéza byla provedena v měřítku 1.2 mmol. Po přidání tyrosinu byla peptidová pryskyřice rozdělena na asi šest dílů pro sestavení odpovídajících sekvencí.
Výchozím materiálem byla 4-metylbenzylhydiy7laminová pryskyřice a glycin, prolin a arginin byly kondenzovány pomocí strategie užívající t-Boc jak bylo popsáno výše v obecném popisu syntézy peptidů podle vynálezu. SPL-Leu a tvrosin byly připojeny pomocí Ν-α-Fmoc chránění.
φ · ·· Φ·Φ* «V ·· φφφ · φ · φφφφ • Φφ φ φφφφ · φφ · • φφφφ · · φ φ φ «φφ φφφ φ φ φ φ φ φ « φφφ · φφ φφφ φφ φφ .
Po tyrosinu byly následující aminokyseliny kondenzovány pomocí Fmoc strategie, jak bylo již popsáno. Před konečným štěpením HF se působením TFA odstranila t-butyiová skupina chránící postranní řetězec.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 15 do 70 % eluentu B po 30 minut. Po lyofilizaci .bylo získáno 57 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 39 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus FAB :
Očekávaná hodnota: 1250,58 Zjištěná : 1250,5 (průměr).
Čistý obsah peptidu: 73,7 % ; čistota 97,1 % ; retenční čas 18,38 minut.
Příklad 3 pClu-His-lNal-Ser-Týr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NHa
Syntéza a štěpení peptidu byly provedeny stejně jako bylo popsáno v pnkladu 2.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 25 do 75 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 54 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 39 %). Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus FAB+ :
Očekávaná hodnota: 1959.6
Zjištěná: 1959.4 (MH+)
Čistý obsah peptidu: 84.6 %, čistota 95.3 %; retenční čas 14.18 minut.
Příklad 4 pGlu-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Syntéza a štěpení peptidu byly provedeny stejně jako bylo popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 30 do 60 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 68 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 25 %).
·· 4 · 4 ···· • 4 4 444 • 4 44
4 4 4
4 4 4
4 44 4·4 444
4 4 ·«
444 44 44
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus FAB+ :
Očekávaná hodnota ; 1959,6 Zjištěná ; 1959,4 (MH+)
Čistý obsah peptidu: 81,8 %, čistota 99,2 % %. retenční čas 14,20 minut.
Pnklad 5 pGlu-His-pClPhe-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Syntéza a štěpení peptidu byly provedeny stejně jako bylo popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla provedena ve dvou krocích, prvním pomoci lineárního gradientu od 10 do 70 % eluentu B po 30 minut a druhém pomocí lineárního gradientu od 10 do 70 % eluentu B po 40 minut.
Bylo získáno 50 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 19 %)..
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus FAB+ :
Očekávaná hodnota ; 1244,0 Zjištěná : 1243,5 (MH+)
Čisty obsah peptidu: 73,8 %, čistota 97,2 % %, retenční čas 13,65 minut.
Příklad 6 pGlu-His-Trp-DSer-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Syntéza a štěpení peptidu byly provedeny stejně jako bylo popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 30 do 50 % eluentu B po 30 minut. _: _____Bylo získáno 75 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 27 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus FAB+ :
Očekávaná hodnota : 1248,3 Zjištěná: 1248,5 (MH+)
Čistý obsah peptidu: 68,1 %, čistota 98,6 % %, retenční čas 17,78 minut.
φ φ φφ ΦΦΦΦ φφ φφ
ΦΦΦ « · » Φ * · 9
9 9 9 9 999 Φ · · ·
Φ ΦΦΦΦ « 9 » Φ Φ ΦΦ· ΦΦΦ ♦ · * · · · · * ’* *......
Příklad 7 pGiu-His-Trp-Ser(OBzí)-Tyr-SPL-LeU“Arg-Pro-Gly-NH2
Peptid byl syntetizován syntézou na pevné fázi užitím strategie
Fmoc/Boc, jak bylo popsáno výše v obecném popisu syntézy peptidů podle vynálezu.
Serinový zbytek byl vnesen jako Fmoc-Ser(OBzl).
Štěpení bylo provedeno pomocí TFA v přítomnosti lapače jak bylo již popsáno. Bylo získáno 0,328 g hrubého produktu (mokrá hmotnost).
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 25 do % eiuentu B po 30 minut. Po lyofiíizaci bylo získáno 82 mg čistého peptidu (přibližný výtěžek 31%).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus FAB’ :
Očekávaná hodnota : 1338,4 (průměr)
Zjištěná : 1338,5 (MH+)
Čistý obsah peptidu: 78,3 %, čistota 96,0 % %, retenční čas 16,17 minut.
Příklad 8 ™ pGlu-His-Trp-Mešer-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NPh
Syntéza a štěpení peptidu byly provedeny stejně jako bylo popsáno v přikladu 2.
Purifikace byla provedena ve třech krocích, prvním a druhém pomocí lineárního gradientu od 20 do 70 % eiuentu B po 30 minut a třetím pomocí lineárního gradientu od 30 do 50 % eiuentu B po 30 minut.
Bylo získáno 15 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 4 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus FAB+ :
Očekávaná hodnota :1262,5 Zjištěná : 1262,3 (MH+).
Čistý obsah peptidu: 68,6 % ; čistota 96,3 % ; retenční čas 18,58 minut.
A. · 9* fe' » · · ·
• * • · · · · · * » · * » ··· « 9 · * * * ·· *·· • · · * • 9 9 * • · · 9 9 9 '·
9 ·· e *
Příklad 9 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt
Syntéza byla provedena na pryskyřici Boc-Pro-PAM, druhá aminokyselina, arginin, byla vnesena pomocí strategie užívající t-Boc jak bylo popsáno výše v obecném popisu syntézy peptidů podle vynálezu. Další aminokyseliny byly kondenzovány pomocí Fmoc strategie, jak bylo již popsáno.
Po kondenzaci N-koncové aminokyseliny byl peptid odštěpen od pryskyřice a konvertován na etyiamid aminolýzou pomocí etyiaminu (δ ml etylaminu na 1 g peptidové pryskyřice po 20 hodin při -78 °C).
Po štěpení byl chráněný peptid extrahován metanolem, usušen a byla provedena deprotekce pomocí HF, jak již bylo popsáno dříve.
Purifikace byla provedena ve dvou krocích, v prvním pomocí lineárního gradientu od 30 do 50 % eluentu B po 30 minut, ve druhém pomocí lineárního gradientu od 25 do 45 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 19 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 8 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus FAB+ :
Očekávaná hodnota: 1219,4 Zjištěná: 1219,6 (MH+).
Čistý obsah peptidu: 72,5 % ; čistota 95,2 % ; retenční čas 10,28 minut.
Příklad 10
Ac Sar-His-Trp- Ser-Tyr- S PL- Leu-Arg- Pro- NEt
Syntéza, a štěpení peptidu byly provedeny stejně jako bylo popsánov přikladu 9.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 20 do 70 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 24 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 22 %}.
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus FAB+ :
Očekávaná hodnota : 122i,4 « * ·« v « »
• 4 Β | · · * · · « · * i * * ··· · » · · i · ·♦·
I · ♦ · ř · · b r ·* ·
Zjištěná: 1221,6 (MH+).
Čistý obsah peptidu: 83,5 % ; čistota 96,1 % ; retenční čas 15,85 minut.
Příklad 11 pGlu-His-1 Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt
Syntéza a štěpení peptidu byly provedeny stejně jako bylo popsáno v příkladu 9.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 20 do 70 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 33 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 20 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES+ :
Očekávaná hodnota : 1229,5
Zjištěná : 1229,9 (průměr).
Čistý obsah peptidu: 80,6 % ; čistota 97,9 % ; retenční čas 14,85 minut.
Příklad 12 pGlu-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt
Syntéza a štěpení peptidu byly provedeny stejné jako bylo popsáno v příkladu 9.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 40 do 60 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 21 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 28 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES+ :
Očekávaná hodnota : 1229,5 ... ·
Zjištěná : 1230,1 (průměr)
Čistý obsah peptidu: 74,7 % ; čistota 95,2 % ; retenční čas 14,80 minut.
* φ.
• i ί 4 »
Φ Φ · ·
Φ· ·· 9 • · * • · Φ
Φ1 Φ · Φ Φ Φ ·, *
Φ J Φ Φ
Příklad 13
AcSar-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt
Syntéza a štěpení peptidu byly provedeny stejně jako bylo popsáno v příkladu 9.
Purifíkace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 20 do 80-%-ehientU“B-po-30nirtnut-Bylo získáno 36 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 15 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES+ :
Očekávaná hodnota : 1232,5 Zjištěná : 1232,2 (průměr)
Čistý obsah peptidu: 68,9 % ; čistota 95,1 % ; retenční čas 13,48 minut.
Příklad 14 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-AzaGly-NHg
Peptid byl syntetizován syntézou na pevné fázi na pryskyřici Rink.
AzaGly-NHí C-koncové části vznikal, jak následuje: k 1,9 g ' nechráněné pryskyřice Rink bylo přidáno 0,55 g (3 ekv.) p-nitrofenylcloroformátu v DCM v -78 °C v přítomnosti DIEA (3 ekv.). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 48 hodin a piyskyřice byla poté důkladně promyta.
Aktivovaná pryskyřice byla poté konvertována na Fmoc-AzaGly-Rink přidáním Fmoc-hydrazidu (1,0 g, 3 ekv.) vDMF v přítomnosti DíEA (72 hodin). Zbývající aminokyseliny byly přidány s protekcí N-a-Fmoc postupem dříve popsaným v obecné syntéze peptidů podle vynálezu.
Peptid byl poté odštěpen od pryskyřice a bylo získáno 0,265 g (50% výtěžek) hrubého produktu. Peptid byl purifikován ve dvou krocích chromatografíí s reverzní fází, první krok používající lineární gradient od 10 do 80 % eluentu B po 30 minut a druhý krok používající lineární gradient od 20 do 60 % eluentu B po 30 minut.
• i x« • 4 i b • v
• • k • 4 · ·
4« 44 • · · • · « ••I ··· * · *· O
Po druhém purifikacním kroku byly frakce s čistotou vyšší než 98 % sioučeny a lyofílizovány. Bylo získáno 44 mg (17% výtěžek) puntíkovaného peptidu.
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ESri Očekávaná hodnota : 1249.5 (průměr)
Zjištěná : 1248,6 (monoizotopická).
—Čistý obsah peptidu: 80,5 %; čistota 98.2 %; retenční čas 10.46 minut.
Příklad 15 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Hol-Arg-Pro-NEt
Fmoc-SPL-Hol-OH byl syntetizován podle autorů Hinds et al. (8) a Ward et al. (9). Přechodný dipeptid byl kontrolován hmotnostní spektrální analýzou. Získaná hodnota byla shodná s teoretickou.
Syntéza a štěpení peptidu byly provedeny za použití strategie popsané v příkladu 9.
Purifíkace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 20 do . 80 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 26 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 10 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus FAB+:
Očekávaná hodnota: 1233.5 Zjištěná : 1233.4 (MH+).
Čistý obsah peptidu: 73.9 %; Čistota 97.5 % ; retenční čas 8.77 minut.
Příklad 16 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Npg-Arg-Pro-NEt
Fmoc-SPL-Hol-OH byl syntetizován podle autorů Hinds et al. (8) a Ward et al. (9). Přechodný dipeptid byl kontrolován hmotnostní spektrální analýzou. Získaná hodnota byla shodná s teoretickou.
. Syntéza a štěpení peptidu byly provedeny za použiti strategie popsané v přikladu 9.
O » • · 9
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 30 do 70 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 53 mg čistého materiálu {přibližný výtěžek 15 %). Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES:
Očekávaná hodnota: 1233.5
Zjištěná : 1233.1 (průměr)
Gistý-obsah-peptídu:-7-27-l-%;-čistota7ty&7-l-%-;-retenčnrčas-S75ž-minutPříklad 17 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Tle-Arg-Pro-NEt - ' '
Fmoc-SPL-Hol-OH byl syntetizován podle autorů Hinds et. al. (8) aWard et al. (9). Přechodný dipeptid byl kontrolován hmotnostní spektrální analýzou. Získaná hodnota byla shodná s teoretickou.
Syntéza a štěpení peptidu byly provedeny za použití strategie popsané v přikladu 9.
Peptid byl purifikován ve dvou krocích, první krok používající lineární gradient od 20 do 60 % eluentu B po 30 minut a druhý krok používající lineární gradient od 25 do 65 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 6 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 3 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES+:
Očekávaná hodnota : 1218.6 Zjištěná: 1219,2 (průměr) čistý obsah peptidu: 71.3 %; čistota 97.8 % ; retenční čas 13.44 minut.
Příklad 18 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Nie-Arg-Pro-NEt
Fmoc-SPL-Hol-OH byl syntetizován podle autorů Hinds et al. (8) aWard et al. (9). Přechodný dipeptid byl kontrolován hmotnostní spektrální analýzou. Získaná hodnota byla shodná s teoretickou.
«
4 4« «· «44 4 4 4 i · · · · · ·
I · · · · · · · y « « · 4 ·Β4 4·· * 4 4 4 4 • «>44« 44 ·♦
Syntéza a štěpení peptidů byly provedeny za použití strategie popsané v příkladu 9.
Puriíikace byla provedena pomoci lineárního gradientu od 20 do 80 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 44 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 20 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES4-:
Očekávaná hodnota : 1218.6
Zjištěná ; 1218.9 (průměr)
Čistý obsah peptidů: 69.4 %; čistota 98.3 % ; retenční čas 13.91 minut.
Příklad 19 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Cha-Arg-Pro-NEt
Fmoc-SPL-Hol-OH byl syntetizován podle autorů Hinds et al. (8) a Ward et al. (9). Přechodný dipeptid byl kontrolován hmotnostní spektrální analýzou. Získaná hodnota byla shodná s teoretickou.
Syntéza a štěpení peptidů byly provedeny za použití strategie popsané v příkladu 9.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 25 do 80 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 16 mg Čistého materiálu (přibližný výtěžek 14 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES+:
Očekávaná hodnota : 1258.4
Zjištěná : 1259.1 (průměr)
Čistý obsah peptidů: 72.3 %; čistota 96.0 % ; retenční čas 14.20 minut.
Příklad 20 pGlu-DPhe-Trp-Ser-Tvr-SPL-Leu-Arg-Fro-Giy-NIb
Syntéza byla prováděna na 4-metylbenzhydrylaminové pryskyřici. D-alanin, prolin a arginin byly vneseny za použití strategie t-Boc, jak je popsána výše v obecné syntéze peptidů vynálezu.
•
4
4444 *
♦ v* ···· • 4
4··
Syntéza začala s Boc-Gly-OH. Následující aminokyseliny byly vneseny prostřednictvím strategie Fmoc, jak je popsána výše.
Peptidy byly zbaveny ochrany a odštěpeny od pryskyřice za použití HF, jak popsáno výše.
Purifikaee hýla provedena pomocí lineárního gradientu od 30 do SO % eluentu B po 30 minut.
-Bylo“získánO_25_m'g“čistéhO_mu't“emiu_(p_řtblÍznýnžýTéžélr5^y6b
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES~ :
Očekávaná hodnota : 1257.5
Zjištěná : 1258.3 (průměr)
Čistý obsah peptidu: 78.5 %; čistota 97;3 % ; retenční čas 17.44 minut.
Příklad 21 pGlu-DPhe-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2
Syntéza a štěpení byly provedeny stejné jako bylo popsáno v přikladu 20.
Purifikaee byla provedena pomocí lineárního, gradientu od 25 do 80 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 27 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 6 %). Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES+:
Očekávaná hodnota: 1272.5
Zjištěná : 1272.6 (průměr)
Čistý obsah peptidu: 78.3 %; čistota 99.0 %; retenční čas 18.03 minut.
Příklad 22
Ac DNal-DpClPhe- DT rp- Ser-Ty r-S PL- Leu-Arg- Pro- DAlaNH2
Syntéza a štěpení byly provedeny stejně jako bylo popsáno v přikladu 20.
• · · ' | • · A · ·♦· A AA * A
A A » A * « b « A
A ·* · » A
A A •
ÓO
Peptid byl purifikován ve dvou krocích, první krok používající lineární gradient od 30 do 100 % eluentu B po 30 minut a druhý krok používající lineární gradient od 35 do 70 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno ó mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 2 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES+:
Očekávaná hodnota : 1435.1 Zjištěná: 1434.7 (průměr).
Čistý obsah peptidu: 78.0 %; čistota 98.0 % ; retenční čas 16.92 minut.
Příklad 23
AcDNal-DpCIPhe-DPal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNHa
Syntéza a štěpení byly provedeny stejné jako bylo popsáno v příkladu 20.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 25 do 80 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 21 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 5 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ESh Očekávaná hodnota : 1397.1 Zjištěná : 1396.8 (průměr)
Čistý obsah peptidu: 70.9 %; čistota 98.8 %; retenční čas 17.91 minut.
Příklad 24
AcDNal-DpClPhe-DBal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2
Syntéza a štěpení byly provedeny stejně jako bylo popsáno v příkladu 20.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 30 do 100 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 13 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 3 %).
. Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ESfi
Očekávaná hodnota: 1452.1
3ó • ··· • <
t « t 4 4 4
4« 44' v 4 4 *
4' « *4«
4
44* w
zjištěná : 1451.6 (průměr) čistý obsah peptidu: 82.4 %; čistota 96.4 %; retenční čas 18.52 minut.
Příklad 25 .cDNai-OnCiPne-DPai·
Syntéza a štěpeni byly provedeny stejné jako bylo popsáno v přikladu 20.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 20 do 60 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 10 mg čistého materiálu (výtěžek 4 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES+:
Očekávaná hodnota : 1410.6
Zjištěná : 1410.7
Čistý obsah peptidu: 74.8 %; čistota 93.1 %; retenční čas 13.38 minut.
Příklad 26
AcDNai-DpCiPhe-DPal-Ser-NicLys-SPL-Npg-Arg-Pro-DAÍaNHs
Syntéza a štěpení byly provedeny stejně jako bylo popsáno v příkladu 20.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 20 do 60 % eiuentu B po 30 minut.
Bylo získáno 73 mg čistého materiálu (výtěžek 20 %).
Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ES’:
Očekávaná hodnota : 1481.0_ _
Zjištěná : 1481.0
Čistý obsah peptidu: 79.0 %; čistota 99.0 %; retenční čas 17.82 minut.
óf « 4 * 4
4*4 4 4 · · « t
>4 4 4 4 4·.
♦ 4 4 ? · 4 4
44*4 4 >4 * w 4 4 4* 444 «·4 '44 4 * * • 4 «44 *·. 1*4
Příklad 2 v
AcDNai-DpClPhe-DPai-Ser-IprLys-3PL-Npg-Arg-Fro-DÁlaNH2
Syntéza a štěpení byly provedeny stejně jako bylo popsáno v příkladu 20.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 15 do οΰ % eiuentu B po 30 minut.
Bylo získáno 78 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 30 %). Výsledky· hmotnostní spektrální analýzy - modus BS*:
Očekávaná hodnota : 1417.8
Zjištěná: 1418.4
Čistý obsah peptidů: 71,2 %; čistota 98.8 %; retenční čas 16.04 minut.
Příklad 28
AcDNal-DpCIPhe-DPal-Ser-Tyr-SPL-Npg-IprLys-Pro-DAlaNPh
Syntéza a štěpení byly provedeny stejné jako bylo popsáno v příkladu 20.
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od 20 do 60 % eiuentu B po 30 minut.
Bylo získáno 85 mg čistého materiálu (přibližný výtěžek 20 %). Výsledky hmotnostní spektrální analýzy - modus ESú
Očekávaná hodnota : 1424.9
Zjištěná : 1425.1
Čistý obsah peptidů: 72.7 %; čistota 97.5 %; retenční čas 19.39 minut.
Příklad 29
AcDNal-DpCiPhe-DPaI“Ser-NícLys-SPL-Npg-íprLys-Pro-DAlaNH2
Syntéza a štěpení byly provedeny stejné jako bylo popsáno v příkladu 20.
3δ
Purifikace byla provedena pomocí lineárního gradientu od i 5 do 65 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 97 mg čistého materiálu (výtěžek 33 %).
Výsledky hmotnostní spektrální anaiýzy - modus ES4-:
Očekávaná hodnota : 1495.1
Zjištěná : 1495.7
Óísty^obsah^pepďdurTOT^TfTRristotarOTTS^jrret^nčnlPasCrSTěeriníriuE
Citovaná literatura (1) G. BARANY, R.B. MERRiFlELD ( 1979) The Feptídes, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 2, Cnapter 1. 5 (2) E. ATHERTON, R.C. SHEPPARD (1989) Solid phase peptide synthesis, ÍRL Press, OXFORD (3) D. Le NGííEN, A. HEíTZ, B, CASTRO (1987) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1915 (4) E. KAISER, R.L. COLESCOTT, C.D. BOSSINGER, P.I. COOK (1970)
Anal. Biochem., 34, 595 (5) M. BODANSZKY, A. BODANSZKY (1994) The practice of peptide synthesis, Springer Veriag Berlin (6) P.N. RAO, J.E. BURDETT Jr, J.W. CESSAD, C.M. Dí NUNNO, D.M. PETERSON, H.K. KIM (1987) 15 Int. J. Pept. Protein Res., 29 118 (7) J.R. Mc DERMOTT, N.L. BENOITON (1973) Can. J. Chem. 51, 1915 (8) M.G. HÍND3, N.G.J. RICHARDS, J.A. ROBINSON (1988) J..C'nem. Soc. Chem. Commun, 1447 (9) P. WARD, G.B. EWAN, C.C. JORDÁN, S.J. 1RELAND, R.M. HAGA, J.R. BROWN (1990) J. Med. Chem., 33, 1848.
• 4 · · * · · ♦ · φ 4 '4. 4 4 · 4 · ι» 4 4 • 8 * . · • 4 · · · * «4·4 · ·· ·' 4 ►,
4·· *' · * · •4 44 · «·«
4' 4 i «4 ·· i »
SEZNAM SEKVENCÍ (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 1;
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 7 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (DfTOPOLOGIE? líňěařňí (iij TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: i (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je peptid A1A2, ve kterém Ai je pGlu, AcSar nebo aromatická D-aminokyselina a Ao je přímá vazba, His, DPhe, DpFPhe nebo DpCIPhe“ ' (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 2 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je aromatická L- nebo D-aminokyselina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 3 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je dipeptid
A3A4, ve kterém Aa je Ala, Thr. Ser, DSer, Ser. Ser(OBzl) nebo MeSer a A4 je Tyr, Phe, cPzACAla, L- nebo DPicLys, L- nebo D-NicLys nebo L- nebo D-IprLys“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 4 (D?DALŠtl.N,EO.R.MACEť./„poznái]ika^.^Xaa-j.e spirolaktam, jak ukázáno v popisu“ (Sk (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 5 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka =„Xaa je dipeptid
A5A0, ve kterém As je aminokyselina s(Ci-Čs) alkylovým nebo (C3-C6) cykloalkyíovým postranním řetězcem, a Ae
Β« ΒΒΒΒ »' Β Β · ·’. Β 4 Β ΒΒ·
ΒΒΒΒ i* Β · ·
Β ♦ ♦ *
Β ΒΒ *·Β
Β · Β«β
ΒΒ
I · » * ··· Β '· Β je L-nebo D-(Arg, HArg, Lys, HLys, Om, Cit, HCit nebo Aph), kde L- nebo D-(Arg a HArg) může být substituován jednou nebo dvěma (C1-C4) alkylovými skupinami a Lnebo D- (Lys, Hlys, Om a Aph) mohou být substituovány isopropyiovou, nikotinoylovou nebo pikolinoyíovou skupinou“ (ix) ZNAKY:
-(A)-J-MÉNO-/-OZNAČENÍ:-modifíkované-misto—(B) POZICE: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je GlyNH2, AzaGlyNH2, DAlaNH2 nebo -NHRi, ve kterém Ri je (CiC^) alkylová skupina, (C3-Ce)- cykloalkylová, morfolinylová, pyrrolidinylová nebo piperidyiová skupina“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 1:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
I 5 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 2:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE: , (A) DÉLKA: 7 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je peptid A1A2, ve kterém Ai je pGlu nebo AcSar a A2 je His“ '('ixfZIVAKY: : ‘ ' (A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 2 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je aromatická L-aminokyselina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 3 «» · « · * « 4 · « ·
41.
(D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je dipeptid
A3A4. ve kterém, je A3, jak. je definován pro sekvenci id. č. 1, a A4 je Tyr nebo PheH (íx) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 4 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je (S) _spirolaktam, jak ukázáno v popisu“ _ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 5 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = =„Xaa je dipeptid
AsAe, ve kterém je A5, jak je definován pro sekvenci id. č. í, a Aó je Arg, HArg, Lys, HLys, Om, Cit nebo HCit“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 7 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je GlyNH2,
AzaGlyNHa nebo -NHRi, ve kterém je Ri, jak je definován pro sekvenci id. č. 1“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 2:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
5 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 3:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 7 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE] lineární (tij 1 ir ivioun,tvul,r:_pepliu.
(ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo . (B) POZICE: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je peptid A1A2, ve kterém Aije pGlu nebo aromatická D-aminokyselina a As je přímá vazba, DPhe, DpFPhe nebo DpCIPhe“
Φ φ '· φφφφ φ * » φφφ ι φ φφφ φ •
(ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (Β) POZICE: 2 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je Trp, DTrp, Dphe, DpCIPhe, DNal, DPal nebo DBal“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 3
-(D)“DA’LŠf’fNFORMACE:“/poznámka_=±~Xaa_je’’dipeptidA3A4, ve kterém A? je Ser, a A4 je Ί>τ, Phe, cPzACAla, Lnebo D-PicLys, L- nebo D-NicLys nebo L- nebo D-IprLys“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 4 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je (S) spirolaktam, jak ukázáno v popisu“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 5 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = =„Xaa je dipeptid
AsAs, ve kterém jsou As a As, jak je definováno pro sekvenci id. č. 1“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 7 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je GlyNFb nebo DAIaNHa“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 3:
Xaa )Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
5 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 4:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid *
4 »··♦
0 0 « 4 ♦ · · · 00 4 4 0 · « 0' 0 · · · 0 ·. 0 · · »'· 0 ' 4' ·' · • «· 4 4 · «4 « · (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikovaná místa (B) POZICE: 1,3,4,7 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa jsou příslušné
Ai, W, A3 a A5, jak jsou definovány pro sekvenci id. č. 2“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo
-(Β)-ΡΟΖΙΟΕ;-6-'(D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je (S) spirolaktam, jak ukázáno v popisu“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je GlyNH2“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 4:
Xaa His Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Arg Pro Xaa
5 10 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 5:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikovaná místa (B) POZICE: 1,3,7 _ (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka = „Xaa jsou příslušné - Ai, W a As, jak jsou definovány pro sekvencí id. c. 2“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 6 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je (S) spirolaktam, jak ukázáno v popisu“ • ΒΒΒ Β ·
ΒΒ Β *
ΒΒ Β··· Β * Β · Β ΒΒΒ * Β ΒΙ Β
Β· ΒΒΒ
B'B
ΒΒ ΒΒ Β Β Β ♦ • · Β Β
ΒΒ μ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka - „Xaa je NEt“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 5:
Xaa His Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Arg Pro Xaa
T 5 10 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 6:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (íi) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikovaná místa (B) POZICE: 1,3,7 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa jsou příslušné Ai, W a As, jak jsou definovány pro sekvenci id. č. 2“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 6 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka ~ (S) spirolaktam, jak ukázáno v popisu“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je AzaGlvNHo“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 6:
Xaa His Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Arg Pro Xaa
5 10 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 7:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid
-(ix) ZNAKY:-'(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikovaná místa * (B) POZICE: 1,2,3,7 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa jsou příslušné
Ai, A2, W a A&, jak jsou definovány pro sekvenci id. č. 3“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 6 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je (S) spirolaktam, jak ukázáno v popisu“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je GlyNH2 nebo DAlaNHs“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 7:
Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Arg Pro Xaa
5 10 (2). INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 8:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
, (A) DÉLKA: 10 aminokyselin _ . (BI TYP: aminokyselina ., , .
(D) TOPOLOGIE: lineární (íi) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikovaná místa (B) POZICE: 1,2,3,5,7,8 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa jsou příslušné φ ·· · v v* ♦ 4 ♦
4 * · 444·
444· · 4 4 · • · 4 » « «4 «44
4 4 · «4 ·
444 444 ·'
Ai, A2) W, A4, As a Aó, jak jsou definovány pro sekvenci id. č. 3“ fix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (BI POZICE: 6 , (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je (S) spirolaktam, jak ukázáno v popisu“ (ΐχ)ΖΝΆΚΥ:-:(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikovaně místo (B) POZICE: 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je GlyNH2 nebo DAlaNHs“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 8:
Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Arg Pro Xaa
5 10 ‘ /
JUDr. KíííoS νδΟΈ&ίΑ advokát 47
1S9 GO PRAHA 2, Hátkova 2
Claims (23)
1. Peptid, který má obecný vzorec (sekvence i. č. i);
V-W-X-SPL-Y-Pro-Z (I) kde *V je peptid A1A2, ve kterém:
-Ai je pGlu, AcSar nebo aromatická D-aminokyselina. a -A2 je přímá vazba, His, DPne, DpFPhe nebo DpCiPhe, *W je aromatická L-nebo D-aminokyselina *X je dipeptid A3A4, ve kterém
-As je Ala, Thr, Ser, DSer, Ser(Obzl) nebo MeSer, a
-A4 je Tyr, Phe, cPzACAla, L- nebo D-PicLys, L- nebo D-NicLys nebo L- nebo D-lprLys, *SPL je spirolaktam podle vzorce:
O *Y je dipeptid A5A0, ve kterém
-As je aminokyselina s postranním řetězcem, kterým je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, a
-As je L-nebo D-(Arg, HArg, Lys, HLys, Om, Cit, HCit nebo Aph), kde L- nebo D-(Arg a HArg) může být substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a L- nebo D(Lys, Hlys, Om a Aph) mohou být substituovány isopropylovou, nikotinoylovou nebo pikolinoylovou skupinou, a *Z je GlyNHí, DAlaNH2, AzaGlyNH2 nebo -NHRi, kde Ri je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku volitelně substituovaná hydroxylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo • ·♦ Φ··Φ ·· ·♦ φ φ φ φ · · ♦ · t · Φ φ φ Φ·γ φι * · *
ΦΦΦΦ · · Φ · · ··· ·· Φ · · · ·
Φ ·· ·Φ· ·· ·* heterocyklická skupina vybraná z morfolinylové, pyrrolidinylové a piperidvlové skupiny, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Peptid podle nároku 1, který má obecný vzorec (sekvence i. č. 2): V-W-X-SPL-Y-Pro-Z (Ha) kde * V je dipeptid A1A2 ve kterém :
- A i je pGlu nebo AcSar,
- A2 je His ;
* W je aromatická L-aminokvselina ;
* X je dipeptid A3A4 ve kterém:
- A3 je jak bylo definováno pro vzorec í v nároku 1, a
- A4 je Tyr nebo Phe ;
* SPL je jak bylo definováno pro vzorec ΐ v nároku 1;
* Y je dipeptid As As, ve kterém:
-As je jak bylo definováno pro vzorec I v nároku 1, a
- As je Arg, Lys, HArg, HLys, Om, Cit nebo HCit; a * Z je GlyNHs, AzaGlyNHa nebo -NHRi, kde Ri je jak bylo definováno pro vzorec I v nároku 1, a jeho farmaceuticky přijatelné soli,
3. Peptid podle nároku 2, který má obecný vzorec (sekvence i. č. 4):
Ai-His-W-As-Tvr-SPL-As-Arg-Pro-GlyNHs (lila) kde Ai, W, As a As jsou jak bylo definováno pro vzorec Ha v nároku 2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli. <
4. Peptid podle nároku 3, který má vzorec lila, kde Ai je pGlu a A3 je Ser, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
5. Peptid podle nároku 3, který má vzorec lila, kde Ai je pGlu a W je Trp, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
• · ftft ftftftft ·· ft* ftftft · ft · · · · · · «»· » ftftftft ft ftft ft ft ftftftft · · ft · * ftftft ftftft ftft*·· ftft • ftft ft ftft ftftft ftft ftft
6. Peptid podle nároku 2, který má obecný vzorec (sekvence i. č. 5): Ai-His-W-Ser-Tyr-SPL-As-Arg-Pro-NEt ' (IVa) kde Ai, W a As jsou jak byly definovány pro vzorec Ila v nároku 2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
7. Peptid podle nároku 2, který má obecný vzorec (sekvence i. č. 6):
Ai-His-W-Ser-Tyr-SPL’A5-Arg-Pro-AzaGlyNH2 (Va) kde Ai, Wa As jsou jak byly definovány pro vzorec 11a v nároku 2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
8. Peptid podle nároku 1, který má obecný vzorec (sekvence i. é. 3):
V-W-X-S PL-Y-Pro-Z (lib) kde * V je peptid A1A2, ve kterém:
- Ai je pGlu nebo aromatická D-aminokyselina; a
- A2 je přímá vazba, DPhe, DpFPhe nebo DpCIPhe ;
* W je Trp, DTrp, DPhe, DpCIPhe, DNal, DPal nebo DBal ;
* X je dipeptid A3A4, ve kterém
- A3 je Ser a
- A4 je Tyr, Phe, cPzACAla, L-nebo D-PicLys, L- nebo D-NicLys nebo L D-IprLys ;
* SPL je jak byl definován pro vzorec í v nároku 1;
* Y je peptid AsAe, ve kterém
- As a As jsou jak byly definovány pro vzorec I v nároku 1, a * Z je GlyNH2 nebo. DAlaNHs, , a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
9. Peptid podle nároku 8, který má obecný vzorec (sekvence i. č. 8):
Ai-A2-W-Ser-A4-SPL-A5-A6-Pro-Z (Ií'b) kde Ai, A2, W, A4, As, As a Z jsou jak byly definovány pro vzorec lib v nároku 8, ·· * Φ· · φ φ φ · * φ · φ φ φ · φ φ φ · • φ φ φ · · φ ·Φ φφφ ·* ·· • · φφφφ
Φ· φ··· • φ φ φ·· ·· a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
10. Peptid podle nároku S, který má obecný vzorec (sekvence i. č. 7): Ai~A2-W-Ser-Tyr-SPL-A5-Arg-Pro-Z (Illb) kde Ai, A2, As, W a Z jsou jak byly definovány pro vzorec lib v nároku 8, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
11. Peptid podle nároku 9, který má vzorec ÍI'b, kde Ai je AcDNaí, A2 je DpCIPhe, As je Npg a Z je DAlaNFDj .a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
12. Peptid podle nároku 10, který má vzorec Illb, kde Ai je AcDNaí, A2 je DpCIPhe a Z je DAlaNH2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
13. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství peptidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
14. Farmaceutický přípravek podle nároku 13 vyznačující se t í m, že je určen pro parenterálni podávání.
15. Použití peptidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro přípravu léčiva pro léčení neplodnosti a hypogonadismů nebo hypergonadismů, kdy se peptid používá samotný nebo v kombinaci s pohlavním steroídem nebo ί gonadotropinem.
16. Použití peptidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro přípravu antikoncepčního přípravku, kdy se peptid používá samotný nebo v kombinaci s pohlavním steroídem nebo gonadotropinem.
17. Použití peptidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro přípravu přípravku pro léčení nebo prevenci rakoviny prostaty nebo benigní hypertrofie prostaty, kdy se peptid používá samotný nebo v kombinaci * · 44 «43« 44 44 «4» 4 4 4 4 · * * «44 4 4 444 4 · · ·
4 4*·· 4 4 4 4 4 44* 444 » 4 4 · · · ·
4« « 4 44 ·4· 44 «4 s inhibitory působení androgenů, s inhibitorem 5a-redukíázy nebo s inhibitorem C17-20 tyázy.
18. Použití peptidů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro přípravu přípravku pro léčení nebo prevenci rakoviny prsu, kdy se peptid používá samotný nebo v kombinaci s antiestrogenem, inhibitorem aromatázy nebo s inhibitorem C17-20 lyázy,
19. Použití peptidů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro přípravu přípravku pro léčení nebo prevencí benigních nebo maligních nádorů souvisejících s pohlavními hormony, kdy se peptid používá samotný nebo v kombinaci s hormonálním nebo protinádorovým přípravkem.
20. Použití peptidů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro přípravu přípravku pro léčení nebo prevenci benigních nebo maligních nádorů nezávislých na pohlavních hormonech a citlivých k LH-RH, kdy se peptid používá samotný nebo v kombinaci s protinádorovým přípravkem.
21. Použití peptidů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro přípravu přípravku pro léčení nebo prevenci benigních nebo maligních lymfoproliferativnich poruch, kdy se peptid používá samotný nebo v kombinaci s imunomodulačním nebo ímunosupresivním přípravkem,
22. Použití peptidů podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7, který má vzorec Iía, pro přípravu přípravku s aktivitou agonistickou ke LH-RH,
23. Použití peptidů podle kteréhokoliv z nároků 8 až 12, který má vzorec lib, pro přípravu přípravku s aktivitou antagonistickou k LH-RH.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96402441A EP0842946A1 (en) | 1996-11-14 | 1996-11-14 | Conformationally constrained LH-RH analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/EP1997/006322 WO1998021229A1 (en) | 1996-11-14 | 1997-11-12 | Conformationally constrained lh-rh analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ172899A3 true CZ172899A3 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=8225315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991728A CZ172899A3 (cs) | 1996-11-14 | 1997-11-12 | Konformačně omezený peptidový analog LH-LR, farmaceutický přípravek obsahující tento peptid a jeho použití pro přípravu léčiva |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6153587A (cs) |
| EP (2) | EP0842946A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001503444A (cs) |
| KR (1) | KR20000068975A (cs) |
| CN (1) | CN1237979A (cs) |
| AP (1) | AP9901529A0 (cs) |
| AT (1) | ATE196914T1 (cs) |
| AU (1) | AU5481798A (cs) |
| BR (1) | BR9713060A (cs) |
| CA (1) | CA2270158A1 (cs) |
| CO (1) | CO4930283A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ172899A3 (cs) |
| DE (1) | DE69703308D1 (cs) |
| EE (1) | EE9900174A (cs) |
| HU (1) | HUP0000249A3 (cs) |
| ID (1) | ID21990A (cs) |
| IL (1) | IL129821A0 (cs) |
| JO (1) | JO1999B1 (cs) |
| MA (1) | MA26447A1 (cs) |
| NO (1) | NO992298L (cs) |
| NZ (1) | NZ335454A (cs) |
| OA (1) | OA11045A (cs) |
| PE (1) | PE16899A1 (cs) |
| PL (1) | PL333358A1 (cs) |
| TN (1) | TNSN97173A1 (cs) |
| TR (1) | TR199901054T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998021229A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9710254B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5677184A (en) * | 1994-04-19 | 1997-10-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | CHO cells that express human LH-RH receptor |
| EP0842946A1 (en) * | 1996-11-14 | 1998-05-20 | Laboratoire Theramex S.A. | Conformationally constrained LH-RH analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0882736A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-09 | Laboratoire Theramex S.A. | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0998940A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-05-10 | Laboratoire Theramex | Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues |
| WO2000064926A1 (fr) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Inhibiteur hormonal stimulant les melanocytes |
| WO2008033924A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Methods and compositions for targeted delivery of therapeutic agents |
| WO2022076815A1 (en) * | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Dignify Therapeutics, Llc | Compositions for inducing urinary voiding and defecation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4377515A (en) * | 1979-10-01 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | Long lasting agonists and antagonists of LH-RH |
| US5110904A (en) * | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
| EP0842946A1 (en) * | 1996-11-14 | 1998-05-20 | Laboratoire Theramex S.A. | Conformationally constrained LH-RH analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
-
1996
- 1996-11-14 EP EP96402441A patent/EP0842946A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-11-12 HU HU0000249A patent/HUP0000249A3/hu unknown
- 1997-11-12 BR BR9713060-5A patent/BR9713060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 ID IDW990330A patent/ID21990A/id unknown
- 1997-11-12 MA MA24865A patent/MA26447A1/fr unknown
- 1997-11-12 DE DE69703308T patent/DE69703308D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 CA CA002270158A patent/CA2270158A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-12 AP APAP/P/1999/001529A patent/AP9901529A0/en unknown
- 1997-11-12 CN CN97199752A patent/CN1237979A/zh active Pending
- 1997-11-12 WO PCT/EP1997/006322 patent/WO1998021229A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-12 JO JO19971999A patent/JO1999B1/en active
- 1997-11-12 TN TNTNSN97173A patent/TNSN97173A1/fr unknown
- 1997-11-12 EP EP97951183A patent/EP0937101B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 AT AT97951183T patent/ATE196914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CZ CZ991728A patent/CZ172899A3/cs unknown
- 1997-11-12 EE EEP199900174A patent/EE9900174A/xx unknown
- 1997-11-12 KR KR1019997004265A patent/KR20000068975A/ko not_active Withdrawn
- 1997-11-12 AU AU54817/98A patent/AU5481798A/en not_active Abandoned
- 1997-11-12 IL IL12982197A patent/IL129821A0/xx unknown
- 1997-11-12 NZ NZ335454A patent/NZ335454A/xx unknown
- 1997-11-12 PL PL97333358A patent/PL333358A1/xx unknown
- 1997-11-12 PE PE1997001013A patent/PE16899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-12 TR TR1999/01054T patent/TR199901054T2/xx unknown
- 1997-11-12 JP JP52218798A patent/JP2001503444A/ja active Pending
- 1997-11-13 ZA ZA9710254A patent/ZA9710254B/xx unknown
- 1997-11-14 CO CO97067085A patent/CO4930283A1/es unknown
-
1999
- 1999-05-12 OA OA9900098A patent/OA11045A/en unknown
- 1999-05-12 NO NO992298A patent/NO992298L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-05-24 US US09/317,125 patent/US6153587A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JO1999B1 (en) | 1999-05-15 |
| MA26447A1 (fr) | 2004-12-20 |
| EP0842946A1 (en) | 1998-05-20 |
| AP9901529A0 (en) | 1999-06-30 |
| PL333358A1 (en) | 1999-12-06 |
| US6153587A (en) | 2000-11-28 |
| CA2270158A1 (en) | 1998-05-22 |
| HUP0000249A2 (en) | 2000-07-28 |
| CO4930283A1 (es) | 2000-06-27 |
| EE9900174A (et) | 1999-12-15 |
| PE16899A1 (es) | 1999-02-19 |
| IL129821A0 (en) | 2000-02-29 |
| EP0937101A1 (en) | 1999-08-25 |
| NO992298D0 (no) | 1999-05-12 |
| DE69703308D1 (de) | 2000-11-16 |
| WO1998021229A1 (en) | 1998-05-22 |
| TR199901054T2 (xx) | 1999-07-21 |
| NZ335454A (en) | 2000-10-27 |
| ID21990A (id) | 1999-08-19 |
| KR20000068975A (ko) | 2000-11-25 |
| OA11045A (en) | 2003-03-07 |
| EP0937101B1 (en) | 2000-10-11 |
| NO992298L (no) | 1999-07-08 |
| AU5481798A (en) | 1998-06-03 |
| JP2001503444A (ja) | 2001-03-13 |
| ZA9710254B (en) | 1998-05-28 |
| HUP0000249A3 (en) | 2000-11-28 |
| ATE196914T1 (de) | 2000-10-15 |
| BR9713060A (pt) | 2000-04-11 |
| TNSN97173A1 (fr) | 2005-03-15 |
| CN1237979A (zh) | 1999-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6586402B1 (en) | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| DK171483B1 (da) | Aminosyrederivater | |
| IE882185L (en) | Lhrh antagonists | |
| JPS60500057A (ja) | ＧｎＲＨ作働薬 | |
| DK149046B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lhrh-analoge nonapeptid- ogdecapeptidderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US4721775A (en) | Effective peptides related to the luteinizing hormone releasing hormone from L-amino acids | |
| CZ172899A3 (cs) | Konformačně omezený peptidový analog LH-LR, farmaceutický přípravek obsahující tento peptid a jeho použití pro přípravu léčiva | |
| HU190949B (en) | Process for producing peptides antagonistic with hormones for releasing gonadotropine | |
| DANHO et al. | Structure activity studies of tryptophan30 modified analogs of Ac‐CCK‐7 | |
| Humphries et al. | Peptide hormones. 137. Structural requirements in positions 1, 2, 3, and 6 of the luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) for antiovulatory activity | |
| MXPA99004512A (en) | Conformationally constrained lh-rh analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA99011169A (en) | Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS246162B1 (cs) | Peptid s aktivitou hormonu uvolňujícího luteinizační a folikuly stimulující hormon |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |