JP2001503444A

JP2001503444A - 構造的に歪みのあるｌｈ―ｒｈ類似体、その使用及びそれを含有する薬用組成物

Info

Publication number: JP2001503444A
Application number: JP52218798A
Authority: JP
Inventors: レミ・ドゥランソルヌ; ジャック・パリ
Original assignee: ラボラトワールテラメックス
Priority date: 1996-11-14
Filing date: 1997-11-12
Publication date: 2001-03-13
Also published as: JO1999B1; CZ172899A3; IL129821A0; HUP0000249A2; KR20000068975A; ID21990A; BR9713060A; PL333358A1; CO4930283A1; TNSN97173A1; EE9900174A; OA11045A; DE69703308D1; HUP0000249A3; NO992298D0; CA2270158A1; MA26447A1; ATE196914T1; CN1237979A; AU5481798A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ＬＨ−ＲＨ受容体への優れた親和性を有する、式：

Description

【発明の詳細な説明】構造的に歪みのあるＬＨ−ＲＨ類似体、その使用及びそれを含有する薬用組成物本発明は、ＬＨ−ＲＨペプチド類似体、その使用及びそれを含有する薬用組成物に関する。ＬＨ−ＲＨすなわち黄体形成ホルモン放出ホルモンは視床下部で産出される神経分泌ホルモンであり、メスの卵巣及びオスの精巣の内分泌並びに外分泌機能を交替で調整するゴナドトロピン、ＬＨ（黄体形成ホルモン）及びＦＳＨ（ろ胞刺激ホルモン）の分泌を促進する。これは以下の構造式を持つ： 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ Freidingcrら（Science 1980、210、656-658）は、エストラジオール及びプロゲステロンを充分に与え卵巣を切除したメスの成体ラットでｉｎｖｉｖｏで試験を行い、式：で表される、γ−ラクタムを含むＬＨ−ＲＨの類似体が、ＬＨの放出を誘導することに関してＬＨ−ＲＨの２．４倍の強さを示すことを報告している。 Hindsら（J.Chem.Soci.Chem.Comm.1988、1447-1449）は、式：で表されるスピロラクタムの合成、及び、固相法による式： Tyr-A-Tyr-Asp-Val-Pro-Asp-Tyr-Ala で表されるノナペプチドの構造的に固定された類似体の構築におけるそれの使用を記載している。 Wardら（J.Med.Chem.1990、33(7)、1848-1851）は、式： 6 7 8 9 10 11 Ava-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂ で表される、P物質のヘキサペプチド類似体[Ava⁶]-SP(6-11)のジペプチド残基-G ly-Leu-の、式：で表されるスピロラクタム含有基による置換を記載している。（Ｒ）スピロラクタムを含むヘキサペプチド類似体は、テンジクネズミの回腸の縦平滑筋（ＧＰＩ）におけるＮＫ−１受容体に対する完全なアゴニストであると記載されているが、（Ｓ）スピロラクタムを含むヘキサペプチド類似体はＧＰＩでアゴニスト活性を示さない。今回、ＬＨ−ＲＨ及びその類似体のペプチド鎖の６位への、（Ｓ）配置の下記スピロラクタム：の導入が、ＬＨ−ＲＨ受容体への優れた親和性を示す化合物を生み出すことを見いだした。より具体的には、本発明は、ＬＨ−ＲＨ受容体への強力な親和性を有する化合物を提供する。すなわち、本発明の第一の態様によれば、式（配列番号１）： V-W-X-SPL-Y-Pro-Z （I）式中： ^*Ｖは、ペプチドＡ₁Ａ₂である、ここで： −Ａ₁は、pGlu、AcSar、又は、DTrp、DPhe、DpClPhe、DNal、AcDNal若しくはDQal等の芳香族系Ｄ−アミノ酸であり、 −Ａ₂は、直接結合、His、DPhe、DpFPhe又はDpClPheである； ^*Ｗは、Trp、DTrp、Nal、DNal、1Nal、Phe、DPhe、pClPhe、DpClPhe、Pal、DP al、Bal又はDBal等の芳香族系Ｌ−又はＤ−アミノ酸である； ^*Ｘは、ジペプチドＡ₃Ａ₄である、ここで： −Ａ₃は、Ala、Thr、Ser、DSer、Ser(OBzl)又はMeSerであり、 −Ａ₄は、Tyr、Phe、cPzACAla、L-若しくはD-PicLys、L-若しくはD-NicLys 又はL-若しくはD-IprLysである； ^*ＳＰＬは、上述したスピロラクタム（１）である； ^*Ｙは、ジペプチドＡ₅Ａ₆である、ここで： −Ａ₅は、Ala、Abu、Aib、Vil、Nva、Leu、Ile、Tlc、Nle、Hol、Npg、CPa 、Cba、Cpa又はCha等の、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル又は（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル側鎖を持つアミノ酸であり、 −Ａ₆は、L-若しくはD-(Arg、HArg、Lys、HLys、Orn、Cit、HCit又はAph)であり、ここで、L-又はD-(Arg及びHArg)は１又は２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基で置換されていてもよく、L-又はD-(Lys、HLys、Orn及びAph)はイソプロピル、ニコチノイル又はピコリノイル基で置換されていてもよい；そして ^*Ｚは、GlyNH₂、DAlaNH₂、AzaGlyNH₂又は-NHR₁であり、ここで、R₁は、所望により水酸基又は１若しくは数個のフッ素原予で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、又は、モルホリニル、ピロリジニル及びピペリジルから選択されたヘテロ環基である、で表されるペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩を提供する。本明細書において、「（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル」なる語は、メチル、エチル、ｎ −プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル基のことをいう。「（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル」なる語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ− プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチル基のことをいう。「（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基のことをいう。本明細書及び請求の範囲においては、以下の略号を用いる： Abu:２−アミノ酪酸 AcDNal:アセチルＤ−３−（２−ナフチル）アラニン AcSar:アセチルサルコシン Aib:２−アミノイソ酪酸 Ala:アラニン Aph:ｐ−アミノフェニルアラニン Arg:アルギニン AzaGlyNH₂:アザグリシンアミド Bal:ベンゾチエニルアラニン Cba:シクロブチルアラニン Cha:シクロヘキシルアラニン Cit:シトルリン CPa:シクロプロピルアラニン Cpa:シクロペンチルアラニン cPzACAla:シス−３−（４−ピラジニルカルボニルアミノシクロヘキシル）アラニン DAlaNH₂:Ｄ−アラニンアミド DBal:Ｄ−ベンゾチエニルアラニン DNal:Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン DpClPhe:Ｄ−３−（４−クロロフェニル）アラニン DpFPhe:Ｄ−３−（４−フルオロフェニル）アラニン DPal:Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニン DPhe:Ｄ−フェニルアラニン DQal:Ｄ−３−（３−キノリル）アラニン DSer:Ｄ−セリン DTrp:Ｄ−トリプトファン Gly:グリシン GlyNH₂:グリシンアミド HArg:ホモアルギニン HCit:ホモシトルリン His:ヒスチジン HLys:ホモリジン Hol:ホモロイシン Ile:イソロイシン IprLys:Ｎ^ε−イソプロピルリジン Leu:ロイシン Lys:リジン MeSer:Ｎ−メチルセリン Nal:３−（２−ナフチル）アラニン 1Nal:３−（１−ナフチル）アラニン NEt:Ｎ−エチルアミド NicLys:Ｎ^ε−ニコチノイルリジン Nle:ノルロイシン Npg:ネオペンチルグリシン Nva:ノルバリン OBzl:ベンジルエステル Orn:オルニチン Pal:３−（３−ピリジル）アラニン pClPhe:３−（４−クロロフェニル）アラニン pGlu:ピログルタミン酸 Phe:フェニルアラニン PicLys:Ｎ^ε−ピコリノイルリジン Pro:プロリン Ser:セリン Thr:トレオニン Tle:tert-ロイシン Trp:トリプトファン Tyr:チロシン Val:バリン本発明による、ＬＨ−ＲＨアゴニスト活性を有する好ましい類のペプチドは、式（配列番号２）： V-W-X-SPL-Y-Pro-Z （IIa）式中： ^*Ｖは、ジペプチドＡ₁Ａ₂である、ここで： −Ａ₁は、pGlu又はAcSarであり、 −Ａ₂は、Hisである； ^*Ｗは、Trp、Nal、1Nal、Phe、Pal、Bal又はpClPhe等の芳香族系Ｌ−アミノ酸である； ^*Ｘは、ジペプチドＡ₃Ａ₄である、ここで： −Ａ₃は、上述したものであり、 −Ａ₄は、Tyr又はPheである； ^*ＳＰＬは、上述したものである； ^*Ｙは、ジペプチドＡ₅Ａ₆である、ここで： −Ａ₅は、上述したものであり、 −Ａ₆は、Arg、Lys、HArg、HLys、Orn、Cit又はHCitである；そして ^*Ｚは、GlyNH₂、AzaGlyNH₂又は-NHR₁であり、ここでR₁は上述したものである、で表されるペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩からなる。本発明による、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト活性を有する好ましい別の類のペプチドは、式（配列番号３）： V-W-X-SPL-Y-Pro-Z （IIb）式中： ^*Ｖは、ペプチドＡ₁Ａ₂である、ここで： −Ａ₁は、pGlu、又は、DTrp、DPhe、DpClPhe、DNal、AcDNal若しくはDQal等の芳香族系Ｄ−アミノ酸であり、 −Ａ₂は、直接結合、DPhe、DpFPhe又はDpClPheである； ^*Ｗは、Trp、DTrp、DPhe、DpClPhe、DNal．DPal又はDBalである； ^*Ｘは、ジペプチドＡ₃Ａ₄である、ここで： −Ａ₃は、Serであり、 −Ａ₄は、Tyr、Phc、cPzACAla、L-若しくはD-PicLys、L-若しくはD-NicLys 又はL-若しくはD-IprLysである； ^*ＳＰＬは、上述したものである； ^*Ｙは、ペプチドＡ₅Ａ₆である、ここで： −Ａ₅は、(I)で上述したものであり、 −Ａ₆は、(I)で上述したものである；そして ^*Ｚは、GlyNH₂又はDAlaNH₂である、で表されるペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩からなる。式(IIa)のペプチドのなかでも、好ましい類は、式（配列番号４）： A₁-His-W-A₃-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-GlyNH₂ （IIIa）式中、A₁、W、A₃及びA₅は、(IIa)で上述したものである、で表されるペプチドからなる。ペプチド(IIa)の別の好ましい類は、式（配列番号５）： A₁-His-W-Ser-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-NEt （IVa）式中、A₁、W及びA₅は、(IIa)で上述したものである、で表されるペプチドからなる。ペプチド(IIa)のより好ましい類は、式（配列番号６）： A₁-His-W-Ser-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-AzaGlyNH₂ （Va）式中、A₁、W及びA₅は、(IIa)で上述したものである、で表されるペプチドからなる。式(IIb)のペプチドのなかでも、好ましい類は、式（配列番号８）： A₁-A₂-W-Ser-A₄-SPL-A₅-A₆-Pro-Z （II'b）式中、A₁、A₂、W、A₄、A₅、A₆及びZは、(IIb)で上述したものである、で表されるペプチドからなる。ペプチド(IIb)のより好ましい類は、式（配列番号７）： A₁-A₂-W-Ser-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-Z （IIIb）式中、A₁、A₂、A₅、W及びＺは、(IIb)で上述したものである、で表されるペプチドからなる。ペプチド(IIIa)のなかでは、A₁がpGluであり、A₃がSerであるものが好ましい。また、A₁がpGluであり、WがTrpであるペプチド(IIIa)も好ましい。ペプチド(II'b)のなかでは、A₁がAcDNalであり、A₂がDpClPheであり、A₅がNpg であり、ZがDAlaNH₂であるものが好ましい。ペプチド(IIIb)のなかでは、A₁がAcDNalであり、A₂がDpClPheであり、ZがDAla NH₂であるものが好ましい。特に好ましいのは以下のペプチドである： pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt AcSar-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt pGlu-His-1Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt pGlu-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt AcSar-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Npg-Arg-Pro-NEt pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Tle-Arg-Pro-NEt pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Cha-Arg-Pro-NEt AcDNal-DpClPhe-DTrp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH₂ AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH₂ AcDNal-DpClPhe-DBal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH₂ AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-IprLys-SPL-Npg-Arg-Pro-DAlaNH₂ 薬理学的に許容される酸との塩の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、硫酸水素、二水素リン酸又は硝酸等の鉱酸とのもの、及び、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸等の有機酸とのものである。薬理学的に許容される塩基との塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム若しくはマグネシウム等のアルカリ又はアルカリ土類金属とのもの、及び、アミン、トロメタモール（ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）、Ｎ−メチルグルタミン等の有機塩基とのものである。本発明のペプチドは、例えば溶液でのペプチド合成又は固相ペプチド合成等のペプチド化学の公知の手法で製造することができる。一般にこれらの手法は、形成中のペプチド鎖への、１以上のアミノ酸（所望により保護されていてもよい）の逐次付加からなる。好ましくは、本発明のペプチドは、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ保護とともに逐次固相合成（１、２）を用いて合成される。例えば、ペプチドを、４−メチルベンジルヒドリルアミン樹脂（Peninsula Laboratories、英国）又はアミノメチル樹脂（Pe ninsula Laboratories、英国）上で組み立てる。Ｃ末端プロリンを、４−（Ｂｏｃ−プロリロキシメチル）フェニル酢酸として導入する。続いてＢｏｃ保護基の除去をトリフルオロ酢酸を用いて行った後、ジクロロメタン及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）洗浄、並びに、ジイソプロピルエチルアミン中和を行う。また、合成のＦｍｏｃ／Ｂｏｃ戦略を用いて、「Ｒｉｎｋ」樹脂、４−（２’，４’ −ジメトキシフェニル）−Ｆｍｏｃ−アミノメチルフェノキシ樹脂を用いることも可能である（２）。この合成は、以下で示すような組み立て、切り離し及び精製工程からなる：Ｉ．組み立て全てのペプチドで、以下の脱保護／カップリング法を用いる：１−ＤＭＦ洗浄（３回−１分）２−ＤＭＦ中２５％ピペリジン（１分）３−ＤＭＦ中２５％ピペリジン（２回−１５分）４−ＤＭＦ洗浄（７回−１分）各工程でペプチド樹脂１グラムあたり１５ｍＬの溶媒を用いる。ＤＭＦ中、ＢＯＰ、ＨｏＢｔ及びＤＩＥＡの存在下で全アミノ酸（３倍以上）のカップリングを行う（３）。各カップリング工程の終結はニンヒドリンテスト（４）で確認し、必要であれば二度のカップリングを行う。２度目のカップリングの後に上記テストがまだ陽性のままである場合は、この樹脂をアセチル化する（無水酢酸、１０倍以上及びＤＩＥＡ）。一般に、脱保護／切り離し工程の前にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）処理を行う。ＩＩ．切り離しペプチドを樹脂から切り離し、液体フッ化水素（ＨＦ）での処理により完全に脱保護する。捕捉剤としてｐ−クレゾール及びエタンジチオール（トリプトファン含有ペプチドの場合）の存在下で、ペプチド樹脂１グラムあたりＨＦ１０ｍＬを慣行に従って０℃で４５分間用いる。ＨＦを蒸発させた後、クルードの反応混台物をジエチルエーテルで洗浄し、ＴＦＡに溶かし、ジエチルエーテルで沈殿させて、減圧下で乾燥させる。必要であれば、ＨＦ脱保護の前に、ペプチドを樹脂から切り離して、次にエチルアミンでの処理によってアミド化する（ペプチド樹脂１グラムあたり５ｍＬエチルアミン、−７８℃、２０時間）。最終生成物にベンジル基が存在するときは、最後の切り離し／脱保護でＴＦＡを用いる（ペプチド樹脂１グラムあたり１０ｍＬ、０℃、２．５時間）。切り離し混合物の組成はｖ％で以下のとおりである：ＴＦＡ：８３．３％エタンジチオール：２．１％チオアニソール：４．２％水：４．２％フェノール：６．２％樹脂をろ過した後、多量のジエチルエーテルを添加して反応混合物からペプチドを沈殿させる。ジエチルエーテルで数回洗浄した後、クルードのペプチドを減圧下で乾燥させる。ＩＩＩ．精製全てのペプチドを逆相液体クロマトグラフィーで精製する。精製の一般的な方法は各ペプチドで同一であるが、ペプチドの初期の保持時間に応じて有機溶媒の傾斜を調整する。精製の一般的条件：装置：ＫＲＯＮＷＡＬＤＳＰＥＲＡＴＩＯＮＳＴＥＣＨＮＩＫ、ガラス製カラムを備えた中圧液体クロマトグラフィーシステム（ドイツ）固定相：シリカＢｏｎｄａｐａｃｋＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ）１５〜２５μｍ、１００Ａカラムの大きさ：４０×３４０ｍｍ溶離条件：移動相：溶離液Ａ：水中０．１％ＴＦＡ溶離液Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ／Ａ６０／４０（容積）温度：室温流速：４０ｍＬ検出：ＵＶ２１０ｎｍ分取：フラクションあたり５ｍＬ標的化合物を含む全てのフラクションを個々に分析用ＨＰＬＣで分析した。純度が９５％以上のフラクションを集めて、凍結乾燥した。１度目の精製工程で所望の純度に達しない場合には、２度目の精製工程、そして必要であれば３度目の精製工程を行う。２度目及び３度目の工程での精製条件は、分離能を高めるために傾斜の勾配を変えること以外は、上述したものと同様である。凍結乾燥の後には、精製した全てのペプチドはトリフルオロ酢酸塩として存在する。各ペプチドに相当する最終的な粉体は分析用ＨＰＬＣで確認する。また、各化合物の構造は質量分析で判断し、正味ペプチド含量はＵＶ吸収で定量する。本発明のペプチドは、ＬＨ−ＲＨ受容体に対して強力な親和性を持つ。この親和性は以下の方法に従って測定した：メスのSprague Dawleyラットから脳下垂体を取り出し、０．３２Ｍショ糖、１００μｇ／ＬのＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）、５．６Ｕ／Ｌのアプロチニン及び１００００Ｕ／Ｌのバシトラシンを含む２５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）中で、ポッター・ホモジェナイザーにより均一化した。このホモジェネートを１０分間７００ｇで遠心分離し、この上澄みを更に３０分間１２５００ｇで遠心分離した。このペレットを、ショ糖を含まないこと以外は同一のバッファー中で、上述のように均一化し遠心分離した。全ての均一化、遠心分離及びそれに続くインキュベーション工程は４℃で行った。膜フラクションの一部を、２０〜７０ｐＭの［¹²⁵Ｉ］−ブセレリン（１０００〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌを一回分のリガンドに応じて）の存在下で、試験化合物の濃度を増加させつつ、２つに分けて２時間インキュベートした。このアッセイは、ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターを用いた吸引ろ過（Ｂｒａｎｄｅｌ９６−ウェル収集器）によって終了させた。繰り返し洗浄した後、フィルターをシンチレーションカクテルとともに計測バイアルに入れ、¹²⁵Ｉの放射能を測定した。各実験において、試験化合物の濃度に対する残留特異的結合の曲線の当てはめから、５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を得た。各化合物は、少なくとも４回の実験で試験をした。このＬＨ−ＲＨ受容体アッセイは、非特異的結台を測定するための１μＭ非標識ブセレリンの存在下又は非存在下で、［¹²⁵Ｉ］−ブセレリンの溶液を増加させつつ４度の飽和実験によって特性化した。特異的結合のデータはスキャッチャード法に従って分析した。平衡（２時間のインキュベーション）で、［¹²⁵Ｉ］ −ブセレリンの解離定数（Ｋｄ）及び結合部位の数は、それぞれ８８±６ｐＭ及び１５．６±２．９ｐＭに等しかった。各試験化合物に関して、阻害定数（Ｋｉ）は、そのＩＣ₅₀から、ChengとPruss ofの式：Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋［放射性リガンド］／Ｋｄ）に従って算出した。次いでＫｉをｐＫｉ（＝−ｌｏｇＫｉ）に変換して、親和性の大きさの最終的な表示とした。天然のリガンド、ＬＨ−ＲＨ自身は、実験ＩＣ₅₀が１０ｎＭ程度であり、すなわちｐＫｉが約８に等しいという強力な親和性を示す。ブセレリン、ロイプロレリン、トリプトレリン、ヒストレリン又はデスロレリン等のいわゆる超アゴニスト、及び、アンタイド（ａｎｔｉｄｅ）等のアンタゴニストは、ＩＣ₅₀がナノモル以下であり、すなわちｐＫｉ＞９という、ＬＨ−ＲＨ受容体への更に強力な結合を示す。本発明の試験ペプチドのＬＨ−ＲＨ受容体への親和性を以下の表１に示す：表１：ＬＨ−ＲＨ受容体への親和性一般式（ＩＩａ）で表されるペプチドは、ｉｎｖｉｖｏでＬＨ−ＲＨ受容体に対してアゴニスト活性を発揮するので、注射による皮下投与の後、メスで排卵を誘発し、オスでテストステロン分泌を促進する。まず、標準的な発情周期に関して、毎日の膣脂膏標本により、メスの成体Wist arラットをモニターした。少なくとも２日で通常は４日の周期の後、発情前期の日の２：００ＰＭ頃、全てのラットに、ナトリウム・ペントバルビタール５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射した。この注射は、皮下用媒体（ＰＢＳ：リン酸緩衝溶液、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４、０．１％ウシ血清アルブミンを含有）のみを加えて与えたネガティブコントロールの個体で、自然排卵を阻止した。これと同時に、試験個体には、ＬＨ−ＲＨ、標準的なＬＨ−ＲＨアゴニスト又は式（ＩＩａ）の例を、上述した媒体の溶液として各種用量で皮下注射した。翌朝、卵管を切除して、卵母細胞を探すために注意深く解体した。ペントバルビタールで阻止されたネガティブコントロールの個体には卵母細胞は見いだされなかった。ＬＨ−ＲＨアゴニストは有効であれば、発情前期と発情期との間の夜に排卵を誘発する。排卵中のメスのラットの比率を、２つの卵管の１つにおける少なくとも１つの卵母細胞の存在によって定め、注入用量の関数としてプロットした。ＬＨ−ＲＨ及びアゴニストの能力は、６〜１２匹の個体からなる実験グループの中で５０％の排卵を生み出す用量（ＥＤ₅₀）によって表示した。式（ＩＩａ）で表される試験ペプチドの、排卵を誘発するｉｎｖｉｖｏ能力を以下の表２に示す：表２：排卵の誘発ＰＢＳに溶かした３０ナノグラム／ｋｇという同一用量のＬＨ−ＲＨアゴニストの皮下注射により、成体オスのSprague-Dawleyラットを処置した。２時間後、血液のサンプルを採取して、直接的ラジオイムノアッセイ（Immunotech）による全血漿テストステロン測定を行った。この用量では、ＬＨ−ＲＨ自身は有効でない；標準ＬＨ−ＲＨアゴニスト及び式（ＩＩａ）の選択例を以下の表３で比較する：表３：全テストステロン ^**ｐ＜０．０１^*** ｐ＜０．００１一般式（ＩＩｂ）で表されるペプチドは、ｉｎｖｉｖｏでＬＨ−ＲＨ受容体に対してアンタゴニスト活性を発揮し、その結果、メスの排卵を阻害する。まず、標準的な発情周期に関して、毎日の膣脂膏標本により、メスの成体Wist arラットをモニターした。少なくとも２日で通常は４日の周期の後、発情前期の日の２：００ＰＭ頃、媒体（プロピレングリコール及び水の混合物０．５ｍＬ：２０／８０容積／容積）のみか、又は、この媒体に溶かした式（ＩＩｂ）で表されるＬＨ−ＲＨアンタゴニストを皮下注射により与えた。媒体で処置した個体は一匹を除いて全てが自然に排卵したことを、翌朝、卵管にある数多くの卵母細胞を回収することで実証した。ＬＨ−ＲＨアンタゴニストは有効であれば、排卵を完全に阻止する。例えば実施例２３、２５、２６、２７、２８及び２９の化合物で、アンタゴニスト活性を検出した。アンタイドの５０％阻害用量は、１μｇ／個体よりもわずかに低い。この用量で実施例２６の化合物は低めの強度ではあるものの有効である。しかしながら実施例２７の化合物はこの一群の実験で、アンタイドよりも強力なようである。表４：排卵の阻害薬理学的有効用量での本発明のペプチドで毒性の徴候は観察されなかった。すなわち、本発明のペプチド及びその薬理学的に許容される塩は、ＬＨ−ＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト活性を必要とする諸症状若しくは病気の治療又は予防において用いることができる。ＬＨ−ＲＨ類似体の主要な標的は脳下垂体であるが、生殖腺自身（精巣及び卵巣）、胸腺及びいくつかのリンパ球系、マスト細胞、並びに、乳ガン、前立腺ガン又は膵臓ガンに対する直接的な作用が報告されている。式（ＩＩａ）で表されるＬＨ−ＲＨアゴニストは、いかなるＬＨ−ＲＨ感受標的に対しても、短期間の注射若しくは律動式投与によって促進作用、又は、ＬＨ −ＲＨ受容体の脱感受及びダウンレギュレーションを誘発する繰り返しの若しくは持続の投与によって阻害作用、のいずれかを発揮するものである。眼床下部一下垂体−生殖腺の軸に関しては、長期間の投与はいわゆる「化学的」な去勢につながる。式（ＩＩｂ）で表されるＬＨ−ＲＨアンタゴニストは、第一にＬＨ−ＲＨ感受標的に対する阻害作用を発揮するが、処置を続行しない場合にはＬＨ及びＲＳＨの反動刺激放出を達成し又は計画するのにも有用である。式（Ｉ）で表される全ての類似体は、ＬＨ−ＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト双方としてのこのアンビバレントな性質のために、単独で又は他のホルモン剤又は制ガン剤と組み合わせて、生殖内分泌学において、及び、性ホルモン依存性の良性若しくは悪性の腫瘍の治療又は予防において、用量、処置法及び投与経路に応じて、動物はもちろんヒトにおいても適切な治療的用途を見いだすことができる。式（Ｉ）で表されるＬＨ−ＲＨ類似体単独又は制ガン剤との組み合わせを用いた処置では、ＬＨ−ＲＨ感作で性ホルモン非依存性の良性又は悪性の腫瘍をも退行させることができる。式（Ｉ）で表されるＬＨ−ＲＨ類似体単独、又は、グルココルチコイド、シクロスポリン、ラパミシン、タクロリムス、これらの誘導体等の免疫調整剤若しくは免疫抑制剤との組み合わせによって免疫機構を修正することもできる。従って本発明のＬＨ−ＲＨ類似体は、自己免疫病、移植拒絶又はアトピー性の病気の治療及び予防において、並びに、良性又は悪性のリンパ球増加障害の治療において極めて価値あるものである。式（Ｉ）で表されるＬＨ−ＲＨ類似体は単独又は性ステロイド若しくはゴナドトロピンとの組み合わせで、体外受精プログラムにおける排卵の阻害、計画及び誘発において、並びに、オス及びメスの生殖不能症又は性機能不全の状態の治療において特に有用である。逆に、これは単独又は性ステロイド若しくはゴナドトロピンとの組み合わせで、オス若しくはメスの避妊又は性機能過度の状態の治療においても用いることができる。これは生殖能力の改善若しくは制御等の用途において、又は、繁殖計画を最適化する道具として、男性及び女性だけでなく、野性の又は飼われた動物にも適用される。また、式（Ｉ）で表されるＬＨ−ＲＨ類似体は単独で、又は、アンドロゲン作用の阻害剤（すなわちシプロテロン・アセテート、オサテロン・アセテート、クロルマジノン・アセテート、フルタミド、ニルタミド又はビカルタミド等の抗アンドロゲン）、５α−リダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド、エピリステリド又はツロステリド等）、若しくは、Ｃ_17-20リアーゼ阻害剤（例えばアビラテロン等）との組み合わせで、進行した前立腺ガンを治療するために男性で特に有用であるが、この徴候及び良性の前立腺肥大の最善の治療としても用いることができる。更に、式（Ｉ）で表されるＬＨ−ＲＨ類似体は、女性及び男性の乳ガン、特にエストロゲン受容体陽性のガンの治療又は予防において、単独で又は抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、ラロキシフェン又はドロロキシフェン等）、アロマターゼ阻害剤（例えばアタメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、アナストロゾール等）、若しくは、Ｃ_17-20リアーゼ阻害剤（例えばアビラテロン等）との組み合わせで特に有用であるが、ＬＨ−ＲＨ類似体の作用に直接反応するかあるいはその生殖腺抑制作用に間接的に反応するある種のエストロゲン受容体陰性のガンの治療及び予防においても有用である。これ以外の、子宮内膜過形成、平滑筋腫、腺筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、多毛性早熟症及び良性の乳房の病気（痛み、嚢腫又は繊維症）等の婦人科の病気も、式（Ｉ）で表されるＬＨ−ＲＨ類似体単独、又は、抗エストロゲン（上掲）、プロゲスチン（例えばシプロテロン・アセテート、オサテロン・アセテート、クロルマジノン・アセテート、ノメゲストロール・アセテート、プロメゲストン、デメゲストン、トリメゲストン等）との組み合わせ、あるいは、これらとエストロゲン（例えばエストラジオール又はエチニルエストラジオール）との避妊用又は閉経期後の代替用調剤を用いた治療によって予防し又は改善させることができる。更に、本発明のペプチドは単独で、又は、エストロゲン（上掲）、ミフェプリストン等の抗プロゲスチン若しくはスルプロストン等のプロスタグランジン類似体との組み合わせで、中絶を誘発し又は分娩を開始させることにより妊娠に干渉することもできる。同様の適用は、式（Ｉ）で表されるＬＨ−ＲＨ類似体の使用を必要とするであろうオス若しくはメスの飼われた又は野性の動物に対する獣医用医薬でも行いうる。従って本発明の別の態様は、式（Ｉ）のペプチド又はその薬理学的に許容される塩の少なくとも１つを有効量、単独で又は適切な薬用賦形剤と混合して含有する薬用組成物である。本発明の更に別の態様は、必要とする患者又は動物に、式（Ｉ）のペプチド又はその薬理学的に許容される塩を治療学的に有効な量投与することからなる、上述の病気を治療し及び／又は予防する方法にも関する。本発明の更にまた別の態様は、ＬＨ−ＲＨアゴニスト活性を有する薬物の製造のための、式（ＩＩａ）のペプチド又はその薬理学的に許容される塩の使用にも関する。また、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト活性を有する薬物の製造のための、式（ＩＩｂ）のペプチド又はその薬理学的に許容される塩の使用も、本発明の範囲内である。本発明のペプチドは非経口投与によって優先的に投与されるが、用量を適当に増やすという条件で経口調剤も有効である。長期の下垂体一生殖腺抑制用途における式（ＩＩａ）のＬＨ−ＲＨアゴニストの好ましい輸送システムは、遅効性の植込み可能な装置であるか、あるいは、注入可能な生分解性高分子のマイクロ−若しくはナノ−粒子若しくはカプセル、又は、マイクロ−若しくはナノ−エマルションであり、１カ月〜１年の作用持続期間のために、ペプチド又はその適当な塩の単位用量はヒトの患者あたり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲である。式（ＩＩｂ）のＬＨ−ＲＨアンタゴニストの長期投与は、一般に、同じ遅効性調剤でより多い用量を必要とし、１週間〜１年の活性のために１０ｍｇ〜１ｇの範囲である。動物の用量は、式（Ｉ）で表されるＬＨ− ＲＨアゴニスト又はアンタゴニストのいずれかで処置する野性の又は飼われた種に応じて、体重基準で適用する。非経口投与の他の全ての手段は、本発明のペプチドの即時、遅延又は計画輸送に適している：皮下、筋内、静脈内、生殖腺内又は腫瘍内への針での一括注入、あるいは、適当なポンプ技術を用いた長期の持続、律動又は計画式の灌流若しくは顕微注射；気体推力の皮下顕微注射；膣に用いるクリーム、ゲル又はペッサリー；直腸への浣腸又は座薬；経皮性のクリーム、ゲル、ローション、溶液、貼剤又はイオン浸透装置；点鼻スプレー又は乾燥パウダー吸入器；眼に用いる溶液、ゲル、クリーム又はコンタクトレンズ；入力で又は適当な粉砕装置で形成させたマイクロ−若しくはナノ−粒子又は小滴の肺吸入。これら非経口投与の単位用量は、ヒトにおいて、１日１〜１６回（律動式投与の場合）で、式（ＩＩａ）のＬＨ−ＲＨアゴニストで０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ／日であり、式（ＩＩｂ）のＬＨ−ＲＨアンタゴニストで０．０１〜１００ｍｇ／日である。本発明のペプチドの経口投与は、胃抵抗性でかつ遅延型の腸又は結腸放出性調剤を用いて優先的に行われ、このようなものは、２以上の成分を含有する被覆丸薬又は錠剤、硬化ゼラチンカプセル、これらを含有する特殊高分子のマクロ−、マイクロ−又はナノ−粒子（ｂｅａｄｓ）、あるいは、胃腸内分解から保護し必要な時に放出するよう設計された全ての手段であってよい。用量を増やすという条件で、溶液、懸濁液、シロップ、ゲル等の口から採り入れる他の全ての調剤、又は、舌用、舌下用若しくは咀喘用の調剤が好適である。全体として、有効な経口処置は、１日１〜１６回（律動式投与の場合）、式（Ｉ）のペプチドの単位用量がヒトの患者一人あたり１ｍｇ〜１ｇである上述した全ての調剤で達成することができる。本発明のペプチド及びその薬理学的に許容される塩の上述した全ての経口又は非経口調剤は、１又は数種の薬理学的に適当な賦形剤、プロテアーゼの１又は数種の阻害剤、及び、特殊な投与経路で必要な１又は数種の吸収促進剤を含有していてもよい。本発明の純粋なペプチド又はその薬理学的に許容される塩そのままのパウダーは、特に急ぎの舌下用途のための凍結乾燥した形態で用いることもできる。以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。以下の実施例で用いた出発物質は、以下のように市販のものを入手したか又は合成した： −Fmoc-Glu-OH、Fmoc-Tyr(OBut)-OH、Fmoc-Trp-OH及びFmoc-His(Trt)はProp eptide（フランス）から購入した。 −Fmoc-Trp(Boc)は、Novabiochem（スイス）から購入した。 −Fmoc-サルコシン及びFmoc-D-Scr(OBut)-OHはBachem(スイス）から購入した。 −Fmoc-Arg(Tos)-OH、Fmoc-Tyr(2-Br-Z)-OH及びFmoc-Ser(Bzl)-OHは、対応するＢｏｃ保護アミノ酸から出発して、Bodanszky及びBodanszky（５）に従って合成した。 −Fmoc-β-1-Nal-OH、Fmoc-β-Nal-OH及びFmoc-pClPheは、ラセミ体として合成した。対応するアセチルエチルエステルを、ズブチリシンを用いて酵素的に分割した（６）。 −MeSerは、McDermott及びBenoiton（７）に従って合成した。 Fmoc-(S)SPL-Leu-OHは、Hindsら（８）及びWardら（９）に従って合成した。実施例1 ：pGIu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ このペプチドの組み立て及び切り離しは、実施例２で記載するように行った。クルードの生成物５３２ｍｇを得た。精製は、３０分で３５から５０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂ（ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡ６０／４０ｖ／ｖ）を用いて行った。精製品５６ｍｇ（約１１％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１２４８．４測定値：１２４８．１（平均）正味ペプチド含量７３．４％；純度９６．４％：保持時間１１．６２分実施例2 ：AcSar-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ この合成は１．２ｍｍｏｌスケールで行った。同じ配列の組み立てのために、チロシンの添加後、このペプチド樹脂をおよそ６つに分けた。４−メチルベンジルヒドリルアミン樹脂から開始し、本発明のペプチドの一般的合成として上述したｔ−Ｂｏｃ戦略を用いて、グリシン、プロリン及びアルギニンを結合させた。Ｎ−α−Ｆｍｏｃ保護を用いてSPL-Leuとチロシンを導入した。チロシンの後、上述したＦｍｏｃ戦略を用いて次のアミノ酸を結合させた。最後のＨＦ切り離しの前に、ＴＦＡ処理を行い、ｔ−ブチル側鎖保護基を除去した。精製は、３０分で１５から７０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。凍結乾燥の後、精製品５７ｍｇ（約３９％収率）を得た。質量分析−ＦＡＢ⁺法：理論値：１２５０．５８（平均）測定値：１２５０．５（ＭＨ⁺）正味ペプチド含量７３．７％；純度９７．１％：保持時間１８．３８分実施例3 ：pGlu-His-1Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ このペプチドの組み立て及び切り離しは、実施例２で記載するように行った。精製は、３０分で２５から７５％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品５４ｍｇ（約１３％収率）を得た。質量分析−ＦＡＢ⁺法：理論値：１９５９．６測定値：１９５９．４（ＭＨ⁺）正味ペプチド含量８４．６％；純度９５．３％：保持時間１４．１８分実施例4 ：pGlu-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ このペプチドの組み立て及び切り離しは、実施例２で記載するように行った。精製は、３０分で３０から６０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品６８ｍｇ（約２５％収率）を得た。質量分析−ＦＡＢ⁺法：理論値：１２５９．６測定値：１２５９．４（ＭＨ⁺）正味ペプチド含量８１．８％；純度９９．２％：保持時間１４．２０分実施例5 ：pGlu-His-pClPhe-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ このペプチドの組み立て及び切り離しは、実施例２で記載するように行った。精製は二工程で行い、第一工程では３０分で１０から７０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用い、第一工程では４０分で１０から７０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いた。精製品５０ｍｇ（約１９％収率）を得た。質量分析−ＦＡＢ⁺法：理論値：１２４４．０測定値：１２４３．５（ＭＨ⁺）正味ペプチド含量７３．８％；純度９７．２％：保持時間１３．６５分実施例6 ：pGlu-His-Trp-DSer-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ このペプチドの組み立て及び切り離しは、実施例２で記載するように行った。精製は、３０分で３０から５０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品７５ｍｇ（約２７％収率）を得た。質量分析−ＦＡＢ⁺法：理論値：１２４８．３測定値：１２４８．５（ＭＨ⁺）正味ペプチド含量６８．１％；純度９８．６％：保持時間１７．７８分実施例7 ：pGlu-His-Trp-Ser(OBzl)-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ このペプチドは、本発明のペプチドの一般的合成として上述したＦｍｏｃ／Ｂｏｃ戦略を用いて固相合成により合成した。セリン残基をFmoc-Ser(OBzl)として導入した。切り離しは、上述したように捕捉剤の存在下でＴＦＡを用いて行った。クルードの生成物０．３２８ｇ（含水重量）を得た。精製は、３０分で２５から８０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。凍結乾燥の後、精製ペプチド８２ｍｇ（３１％収率）を得た。質量分析−ＦＡＢ⁺法：理論値：１３３８．４測定値：１３３８．５（ＭＨ⁺）正味ペプチド含量７８．３％；純度９６．０％：保持時間１６．１７分実施例8 ：pGlu-His-Trp-MeSer-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ このペプチドの組み立て及び切り離しは、実施例２で記載するように行った。精製は三工程で行い、第一及び第二工程では３０分で２０から７０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用い、第三工程では３０分で３０から５０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いた。精製品１５ｍｇ（約４％収率）を得た。質量分析−ＦＡＢ⁺法：理論値：１２６２．５測定値：１２６２．３（ＭＨ⁺）正味ペプチド含量６８．６％；純度９６．３％：保持時間１８．５８分実施例9 ：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt この合成はＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＰＡＭ樹脂上で行い、２番目のアミノ酸であるアルギニンも、本発明のペプチドの一般的合成として上述したｔ−Ｂｏｃ戦略を経て導入した。次のアミノ酸は、上述したＦｍｏｃ戦略を経て導入した。Ｎ末端アミノ酸を結合させた後、このペプチドを樹脂から切り離し、エチルアミン（ペプチド樹脂１グラムあたりエチルアミン５ｍＬ、２０時間、−７８℃で）を用いたアミノリシスによりエチルアミドに変換した。切り離し後、保護されたペプチドをメタノールで抽出し、乾燥させ、上述のようにＨＦで脱保護した。精製は二工程で行い、第一工程では３０分で３０から５０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用い、第二工程では３０分で２５から４５％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いた。精製品１９ｍｇ（約８％収率）を得た。質量分析−ＦＡＢ⁺法：理論値：１２１９．４測定値：１２１９．６（ＭＨ⁺）正味ペプチド含量７２．５％；純度９５．２％：保持時間１０．２８分実施例10 ：AcSar-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt このペプチドの組み立て及び切り離しは、実施例９で記載するように行った。精製は、３０分で２０から７０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品２４ｍｇ（約２２％収率）を得た。質量分析−ＦＡＢ⁺法：理論値：１２２１．４測定値：１２２１．６（ＭＨ⁺）正味ペプチド含量８３．５％；純度９６．１％：保持時間１５．８５分実施例11 ：pGlu-His-1Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt このペプチドの組み立て及び切り離しは、実施例９で記載するように行った。精製は、３０分で２０から７０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品３３ｍｇ（約２０％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１２２９．５測定値：１２２９．９（平均）正味ペプチド含量８０．６％；純度９７．９％：保持時間１４．８５分実施例12 ：pGlu-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt このペプチドの組み立て及び切り離しは、実施例９で記載するように行った。精製は、３０分で４０から６０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品２１ｍｇ（約２８％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１２２９．５測定値：１２３０．１（平均）正味ペプチド含量７４．７％；純度９５．２％：保持時間１４．８０分実施例13 ：AcSar-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt このペプチドの組み立て及び切り離しは、実施例９で記載するように行った。精製は、３０分で２０から８０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品３６ｍｇ（約１５％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１２３２．５測定値：１２３２．２（平均）正味ペプチド含量６８．９％；純度９５．１％：保持時間１３．４８分実施例14 ：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-AzaGly-NH₂ このペプチドはＲｉｎｋ樹脂上で固相合成により合成した。Ｃ末端ＡｚａＧｌｙ−ＮＨ₂は以下のようにして形成させた：脱保護Ｒｉｎｋ樹脂１．９ｇに、ＤＩＥＡ（３当量）の存在下ＤＣＭ中、−７８℃で、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート０．５５ｇ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した後、樹脂を充分に洗浄した。次に、この活性化された樹脂を、ＤＩＥＡの存在下ＤＭＦ中、Ｆｍｏｃ−ヒドラジド（１g、３当量）を添加して、Fmoc-AzaGly-Rinkに変換した（７２時間）。本発明のペプチドの一般的合成として前述した過程の後、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ保護で残りのアミノ酸を添加した。次いでこのペプチドを樹脂から切り離し、クルードの生成物０．２６５ｇ（５０％収率）を得た。このペプチドを逆相クロマトグラフィーにより二工程で精製し、第一工程では３０分で１０から８０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用い、第二工程では３０分で２０から６０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いた。２回目の精製工程の後、純度＞９８％のフラクションを集めて、凍結乾燥させた。精製ペプチド４４ｍｇ（１７％収率）を得た。質量分析−ＥＳ＋法：理論値：１２４９．５（平均）測定値：１２４８．６（単同位体）正味ペプチド含量８０．５％；純度９８．２％：保持時間１０．４６分実施例15 ：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Hol-Arg-Pro-NEt Hindsら（８）及びWardら（９）に従って、Fmoc-SPL-Hol-OHを合成した。中間体のジペプチドを質量分析によって確認した。得られた値は理論値と一致した。このペプチドの合成及び切り離しは、実施例９で記載の戦略を用いて行った。精製は、３０分で２０から８０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品２６ｍｇ（約１０％収率）を得た。質量分析−ＦＡＢ⁺法：理論値：１２３３．５測定値：１２３３．４（ＭＨ⁺）正味ペプチド含量７３．９％；純度９７．５％：保持時間８．７７分実施例16 ：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Npg-Arg-Pro-NEt Hindsら（８）及びWardら（９）に従って、Fmoc-SPL-Npg-OHを合成した。中間体のジペプチドを質量分析によって確認した。得られた値は理論値と一致した。このペプチドの合成及び切り離しは、実施例９で記載の戦略を用いて行った。精製は、３０分で３０から７０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品５３ｍｇ（約１５％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１２３３．５測定値：１２３３．１（平均）正味ペプチド含量７２．１％；純度９８．１％：保持時間８．５２分実施例17 ：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Tle-Arg-Pro-NEt Hindsら（８）及びWardら（９）に従って、Fmoc-SPL-Tlc-OHを合成した。中間体のジペプチドを質量分析によって確認した。得られた値は理論値と一致した。このペプチドの合成及び切り離しは、実施例９で記載の戦略を用いて行った。このペプチドは二段階で精製し、第一工程では３０分で２０から６０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用い、第二工程では３０分で２５から６５％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いた。精製品６ｍｇ（約３％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１２１８．６測定値：１２１９．２（平均）正味ペプチド含量７１．３％；純度９７．８％：保持時間１３．４４分実施例18 ：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Nle-Arg-Pro-NEt Hindsら（８）及びWardら（９）に従って、Fmoc-SPL-Nle-OHを合成した。中間体のジペプチドを質量分析によって確認した。得られた値は理論値と一致した。このペプチドの合成及び切り離しは、実施例９で記載の戦略を用いて行った。精製は、３０分で２０から８０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品４４ｍｇ（約２０％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１２１８．６測定値：１２１８．９（平均）正味ペプチド含量６９．４％；純度９８．３％：保持時間１３．９１分実施例19 ：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Cha-Arg-Pro-NEt Hindsら（８）及びWardら（９）に従って、Fmoc-SPL-Cha-OHを合成した。中間体のジペプチドを質量分析によって確認した。得られた値は理論値と一致した。このペプチドの合成及び切り離しは、実施例９で記載の戦略を用いて行った。精製は、３０分で２５から８０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品１６ｍｇ（約１４％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１２５８．４測定値：１２５９．１（平均）正味ペプチド含量７２．３％；純度９６％：保持時間１４．２０分実施例20 ：pGlu-DPhe-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ この合成は、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂上で行った。本発明のペプチドの一般的合成として上述したｔ−Ｂｏｃ戦略を用いて、Ｄ−アラニン、プロリン及びアルギニンを導入した。この合成はBoc-Gly-OHから開始した。上述したＦｍｏｃ戦略を経て次のアミノ酸を導入した。上述のようにＨＦを用いてペプチドを脱保護し樹脂から切り離した。精製は、３０分で３０から８０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品２５ｍｇ（約５％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１２５７．５測定値：１２５８．３（平均）正味ペプチド含量７８．５％；純度９７．３％：保持時間１７．４４分実施例21 ：pGlu-DPhe-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH₂ 合成及び切り離しは、実施例20で記載のように行った。精製は、３０分で２５から８０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品２７ｍｇ（約６％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１２７２．５測定値：１２７２．６（平均）正味ペプチド含量７８．３％；純度９９％：保持時間１８．０３分実施例22 ：AcDNal-DpClPhe-DTrp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH₂ 合成及び切り離しは、実施例２０で記載のように行った。ペプチドは二工程で精製し、第一工程では３０分で３０から１００％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用い、第二工程では３０分で３５から７０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いた。精製品６ｍｇ（約２％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１４３５．１測定値：１４３４．７（平均）正味ペプチド含量７８．０％；純度９８％：保持時間１６．９２分実施例23 ：AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH₂ 合成及び切り離しは、実施例２０で記載のように行った。精製は、３０分で２５から８０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品２１ｍｇ（約５％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１３９７．１測定値：１３９６．８（平均）正味ペプチド含量７０．９％；純度９８．８％：保持時間１７．９１分実施例24 ：AcDNal-DpClPhe-DBal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH₂ 合成及び切り離しは、実施例２０で記載のように行った。精製は、３０分で３０から１００％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品１３ｍｇ（約３％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１４５２．１測定値：１４５１．６（平均）正味ペプチド含量８２．４％；純度９６．４％：保持時間１８．５２分実施例25 ：AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-Tyr-SPL-Npg-Arg-Pro-DAlaNH₂ 合成及び切り離しは、実施例２０で記載のように行った。精製は、３０分で２０から６０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品１０ｍｇ（４％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１４１０．６測定値：１４１０．７正味ペプチド含量７４．８％；純度９３．１％：保持時間１３．３８分実施例26 ：AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-NicLys-SPL-Npg-Arg-Pro-DAlaNH₂ 合成及び切り離しは、実施例２０で記載のように行った。精製は、３０分で２０から６０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品７３ｍｇ（２０％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１４８１．０測定値：１４８１．０正味ペプチド含量７９％；純度９９％：保持時間１７．８２分実施例27 ：AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-IprLys-SPL-Npg-Arg-Pro-DAlaNH₂ 合成及び切り離しは、実施例２０で記載のように行った。精製は、３０分で１５から５０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品７８ｍｇ（約３０％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１４１７．８測定値：１４１８．４正味ペプチド含量７１．２％；純度９８．８％：保持時間１６．０４分実施例28 ：AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-Tyr-SPL-Npg-IprLys-Pro-DAlaNH₂ 合成及び切り離しは、実施例２０で記載のように行った。精製は、３０分で２０から６０％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品８５ｍｇ（約２０％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１４２４．９測定値：１４２５．１正味ペプチド含量７２．７％；純度９７．５％：保持時間１９．３９分実施例29 ：AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-NicLys-SPL-Npg-IprLys-Pro-DAlaNH₂ 合成及び切り離しは、実施例２０で記載のように行った。精製は、３０分で１５から６５％に線形濃度勾配させた溶離液Ｂを用いて行った。精製品９７ｍｇ（３３％収率）を得た。質量分析−ＥＳ⁺法：理論値：１４９５．１測定値：１４９５．７正味ペプチド含量７０．５％；純度９７．５％：保持時間１８．６６分

【手続補正書】【提出日】平成１１年５月１９日（１９９９．５．１９）【補正内容】請求の範囲１．式（配列番号１）： V-W-X-SPL-Y-Pro-Z （I）式中： ^*Ｖは、ペプチドＡ₁Ａ₂である、ここで： −Ａ₁は、pGlu、AcSar又は芳香族系Ｄ−アミノ酸であり、 −Ａ₂は、直接結合、His、DPhe、DpFPhe又はDpClPheである； ^*Ｗは、芳香族系Ｌ−又はＤ−アミノ酸である； *Ｘは、ジペプチドＡ₃Ａ₄である、ここで： −Ａ₃は、Ala、Thr、Ser、DSer、Ser(OBzl)又はMeSerであり、 −Ａ₄は、Tyr、Phe、cPzACAla、L-若しくはD-PicLys、L-若しくはD-NicLys 又はL-若しくはD-IprLysである； ^*ＳＰＬは、式：のスピロラクタムである； ^*Ｙは、ジペプチドＡ₅Ａ₆である、ここで： −Ａ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル又は（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル側鎖を持つアミノ酸であり、 −Ａ₆は、L-若しくはD-(Arg、HArg、Lys、HLys、Orn、Cit、HCit又はAph)であり、ここで、L-又はD-(Arg及びHArg)は１又は２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基で置換されていてもよく、L-又はD-(Lys、HLys、Orn及びAph)はイソプロピル、ニコチノイル又はピコリノイル基で置換されていてもよい；そして ^*Ｚは、GlyNH₂、DAlaNH₂、AzaGlyNH₂又は-NHR₁であり、ここで、R₁は、所望により水酸基又は１若しくは数個のフッ素原子で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、又は、モルホリニル、ピロリジニル及びピペリジルから選択されたヘテロ環基である、で表されるペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。２．式（配列番号２）： V-W-X-SPL-Y-Pro-Z （IIa）式中： ^*Ｖは、ジペプチドＡ₁Ａ₂である、ここで： −Ａ₁は、pGlu又はAcSarであり、 −Ａ₂は、Hisである； ^*Ｗは、Ｌ種の芳香族系アミノ酸である； ^*Ｘは、ジペプチドＡ₃Ａ₄である、ここで： −Ａ₃は、請求項１の(I)で規定したものであり、 −Ａ₄は、Tyr又はPheである； ^*ＳＰＬは、請求項１の(I)で規定したものである； ^*Ｙは、ジペプチドＡ₅Ａ₆である、ここで： −Ａ₅は、請求項１の(I)で規定したものであり、 −Ａ₆は、Arg、Lys、HArg、HLys、Orn、Cit又はHCitである；そして ^*Ｚは、GlyNH₂、AzaGlyNH₂又は-NHR₁であり、ここでR₁は請求項１の(I)で規定したものである、で表される請求項１記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。３．式（配列番号４）： A₁-His-W-A₃-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-GlyNH₂ （IIIa）式中、A₁、W、A₃及びA₅は、請求項２の(IIa)で規定したものである、で表される請求項２記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。４． A₁がpGluであり、A₃がSerである式(IIIa)で表される請求項３記載のペプチド及びその薬理学的に許容される塩。５． A₁がpGluであり、WがTrpである式(IIIa)で表される請求項３記載のペプチド及びその薬理学的に許容される塩。６．式（配列番号５）： A₁-His-W-Ser-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-NEt （IVa）式中、A₁、W及びA₅は、請求項２の(IIa)で規定したものである、で表される請求項２記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。７．式（配列番号６）： A₁-His-W-Ser-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-AzaGlyNH₂ （Va）式中、A₁、W及びA₅は、請求項２の(IIa)で規定したものである、で表される請求項２記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。８．式（配列番号３）： V-W-X-SPL-Y-Pro-Z （IIb）式中： ^*Ｖは、ペプチドＡ₁Ａ₂である、ここで： −Ａ₁は、pGlu又は芳香族系Ｄ−アミノ酸であり、 −Ａ₂は、直接結合、DPhe、DpFPhe又はDpClPheである； ^*Ｗは、Trp、DTrp、DPhe、DpClPhe、DNal、DPal又はDBalである； ^*Ｘは、ジペプチドＡ₃Ａ₄である、ここで： −Ａ₃は、Serであり、 −Ａ₄は、Tyr、Phe、cPzACAla、L-若しくはD-PicLys、L-若しくはD-NicLys 又はL-若しくはD-IprLysである； ^*ＳＰＬは、請求項１の(I)で規定したものである； ^*Ｙは、ペブチドＡ₅Ａ6である、ここで： −Ａ₅及びＡ₆は、請求項１の(I)で規定したものである；そして ^*Ｚは、GlyNH₂又はDAlaNH₂である、で表される請求項１記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。９．式（配列番号８）： A₁-A₂-W-Ser-A₄-SPL-A₅-A₆-Pro-Z （II'b）式中、A₁、A₂、W、A₄、A₅、A₆及びZは、請求項８の(IIb)で規定したものである、で表される請求項８記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。１０．式（配列番号７）： A₁-A₂-W-Ser-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-Z （IIIb）式中、A₁、A₂、A₅、W及びZは、請求項８の(IIb)で規定したものである、で表される請求項８記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。１１． A₁がAcDNalであり、A₂がDpClPheであり、A₅がNpgであり、ZがDAlaNH₂である式(II'b)で表される請求項９記載のペプチド、及び、その薬理学的に許容される塩。１２． A₁がAcDNalであり、A₂がDpClPheであり、ZがDAlaNH₂である式(IIIb)で表される請求項１０記載のペプチド、及び、その薬理学的に許容される塩。１３．請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド又はその薬理学的に許容される塩を有効量含有する、ＬＨ−ＲＨ受容体への親和性を持つ薬用組成物。１４．非経口投与のための請求項１３記載の薬用組成物。１５．生殖不能症又は性機能不全若しくは性機能過度の状態を治療するための請求項１３記載の薬用組成物。１６．ペプチドは、性ステロイド又はゴナドトロピンと組み合わて用いられる請求項１５記載の薬用組成物。１７．避妊のための請求項１３記載の薬用組成物。１８．ペプチドは、性ステロイド又はゴナドトロピンと組み合わて用いられる請求項１７記載の薬用組成物。１９．前立腺ガン若しくは良性の前立腺肥大を治療し又は予防するための請求項１３記載の薬用組成物。２０．ペプチドは、アンドロゲン作用の阻害剤、５α−リダクターゼ阻害剤又はＣ_17-2リアーゼ阻害剤と組み合わて用いられる請求項１９記載の薬用組成物。２１．乳がんを治療し又は予防するための請求項１３記載の薬用組成物。２２．ペプチドは、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤又はＣ_7-20リアーゼ阻害剤と組み合わて用いられる請求項２１記載の薬用組成物。２３．性ホルモン依存性の良性若しくは悪性の腫瘍を治療し又は予防するための請求項１３記載の薬用組成物。２４．ペプチドは、ホルモン剤若しくは制ガン剤と組み合わて用いられる請求項２３記載の薬用組成物。２５．性ホルモン非依存性だがＬＨ−ＲＨ感作の良性若しくは悪性の腫瘍を治療し又は予防するための請求項１３記載の薬用組成物。２６．ペプチドは、制ガン剤と組み合わて用いられる請求項２５記載の薬用組成物。２７．良性若しくは悪性のリンパ球増加障害を治療し又は予防するための請求項１３記載の薬用組成物。２８．ペプチドは、免疫調整剤又は免疫抑制剤と組み合わて用いられる請求項２７記載の薬用組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（配列番号１）： V-W-X-SPL-Y-Pro-Z （I）式中： ^*Ｖは、ペプチドＡ₁Ａ₂である、ここで： −Ａ₁は、pGlu、AcSar又は芳香族系Ｄ−アミノ酸であり、 −Ａ₂は、直接結合、His、DPhc、DpFPhe又はDpClPheである； ^*Ｗは、芳香族系Ｌ−又はＤ−アミノ酸である； ^*Ｘは、ジペプチドＡ₃Ａ₄である、ここで： −Ａ₃は、Ala、Thr、Ser、DSer、Ser(OBzl)又はMeSerであり、 −Ａ₄は、Tyr、Phe、cPzACAla、L-若しくはD-PicLys、L-若しくはD-NicLys 又はL-若しくはD-IprLysである； ^*ＳＰＬは、式：のスピロラクタムである； ^*Ｙは、ジペプチドＡ₅Ａ₆である、ここで： −Ａ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル又は（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル側鎖を持つアミノ酸であり、 −Ａ₆は、L-若しくはD-(Arg、HArg、Lys、HLys、Orn、Cit、HCit又はAph)であり、ここで、L-又はD-(Arg及びHArg)は１又は２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基で置換されていてもよく、L-又はD-(Lys、HLys、Orn及びAph)はイソプロピル、ニコチノイル又はピコリノイル基で置換されていてもよい；そして ^*Ｚは、GlyNH₂、DAlaNH₂、AzaGlyNH₂又は-NHR₁であり、ここで、R₁は、所望により水酸基又は１若しくは数個のフッ素原子で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、又は、モルホリニル、ピロリジニル及びピペリジルから選択されたヘテロ環基である、で表されるペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。２．式（配列番号２）： V-W-X-SPL-Y-Pro-Z （IIa）式中： ^*Ｖは、ジペプチドＡ₁Ａ₂である、ここで： −Ａ₁は、pGlu又はAcSarであり、 −Ａ₂は、Hisである； ^*Ｗは、Ｌ系の芳香族系アミノ酸である； ^*Ｘは、ジペプチドＡ₃Ａ₄である、ここで： −Ａ₃は、請求項１の(I)で規定したものであり、 −Ａ₄は、Tyr又はPhcである； ^*ＳＰＬは、請求項１の(I)で規定したものである； ^*Ｙは、ジペプチドＡ₅Ａ₆である、ここで： −Ａ₅は、請求項１の(I)で規定したものであり、 −Ａ₆は、Arg、Lys、HArg、HLys、Orn、Cit又はHCitである；そして ^*Ｚは、GlyNH₂、AzaGlyNH₂又は-NHR₁であり、ここでR₁は請求項１の(I)で規定したものである、で表される請求項１記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。３．式（配列番号４）： A₁-His-W-A₃-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-GlyNH₂ （IIIa）式中、A₁、W、A₃及びA₅は、請求項２の(IIa)で規定したものである、で表される請求項２記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。４． A₁がpGluであり、A₃がSerである式(IIIa)で表される請求項３記載のペプチド及びその薬理学的に許容される塩。５． A₁がpGluであり、WがTrpである式(IIIa)で表される請求項３記載のペプチド及びその薬理学的に許容される塩。６．式（配列番号５）： A₁-His-W-Ser-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-NEt （IVa）式中、A₁、W及びA₅は、請求項２の(IIa)で規定したものである、で表される請求項２記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。７．式（配列番号６）： A₁-His-W-Ser-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-AzaGlyNH₂ （Va）式中、A₁、W及びA₅は、請求項２の(IIa)で規定したものである、で表される請求項２記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。８．式（配列番号３）： V-W-X-SPL-Y-Pro-Z （IIb）式中： ^*Ｖは、ペプチドＡ₁Ａ₂である、ここで： −Ａ₁は、pGlu又は芳香族系Ｄ−アミノ酸であり、 −Ａ₂は、直接結合、DPhe、DpFPhe又はDpClPheである； ^*Ｗは、Trp、DTrp、DPhe、DpClPhe、DNal、DPal又はDBalである； ^*Ｘは、ジペプチドＡ₃Ａ₄である、ここで： −Ａ₃は、Serであり、 −Ａ₄は、Tyr、Phc、cPzACAla、L-若しくはD-PicLys、L-若しくはD-NicLys 又はL-若しくはD-IprLysである； ^*ＳＰＬは、請求項１の(I)で規定したものである； ^*Ｙは、ペプチドＡ₅Ａ₆である、ここで： −Ａ₅及びＡ₆は、請求項１の(I)で規定したものである；そして ^*Ｚは、GlyNH₂又はDAlaNH₂である、で表される請求項１記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。９．式（配列番号８）： A₁-A₂-W-Ser-A₄-SPL-A₅-A₆-Pro-Z （II'b）式中、A₁、A₂、W、A₄、A₅、A₆及びZは、請求項８の(IIb)で規定したものである、で表される請求項８記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。１０．式（配列番号７）： A₁-A₂-W-Ser-Tyr-SPL-A₅-Arg-Pro-Z （IIIb）式中、A₁、A₂、A₅、W及びZは、請求項８の(IIb)で規定したものである、で表される請求項８記載のペプチド、並びに、その薬理学的に許容される塩。１１． A₁がAcDNalであり、A₂がDpClPheであり、A₅がNpgであり、ZがDAlaNH₂である式(II'b)で表される請求項９記載のペプチド、及び、その薬理学的に許容される塩。１２． A₁がAcDNalであり、A₂がDpClPheであり、ZがDAlaNH₂である式(IIIb)で表される請求項１０記載のペプチド、及び、その薬理学的に許容される塩。１３．請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド又はその薬理学的に許容される塩を有効量含有する薬用組成物。１４．非経口投与のための請求項１３記載の薬用組成物。１５．請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチドを単独で又は性ステロイド若しくはゴナドトロピンと組み合わて用いる、生殖不能症、又は、性機能不全若しくは性機能過度の状態を治療する薬剤の製造のための前記ペプチドの使用。１６．請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチドを単独で又は性ステロイド若しくはゴナドトロピンと組み合わて用いる、避妊剤の製造のための前記ペプチドの使用。１７．請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチドを単独で又はアンドロゲン作用の阻害剤、５α−リダクターゼ阻害剤若しくはＣ_17-20リアーゼ阻害剤と組み合わて用いる、前立腺ガン若しくは良性の前立腺肥大を治療し又は予防する薬剤の製造のための前記ペプチドの使用。１８．請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチドを単独で又は抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤若しくはＣ_17-20リアーゼ阻害剤と組み合わて用いる、乳ガンを治療し又は予防する薬剤の製造のための前記ペプチドの使用。１９．請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチドを単独で又はホルモン剤若しくは制ガン剤と組み合わて用いる、性ホルモン依存性の良性若しくは悪性の腫瘍を治療し又は予防する薬剤の製造のための前記ペプチドの使用。２０．請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチドを単独で又は制ガン剤と組み合わて用いる、性ホルモン非依存性だがＬＨ−ＲＨ感受の良性若しくは悪性の腫瘍を治療し又は予防する薬剤の製造のための前記ペプチドの使用。２１．請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチドを単独で又は免疫調整剤若しくは免疫抑制剤と組み合わて用いる、良性若しくは悪性のリンパ球増加障害を治療し又は予防する薬剤の製造のための前記ペプチドの使用。２２．ＬＨ−ＲＨアゴニスト活性を有する薬剤の製造のための、式(IIa)で表される請求項２〜７のいずれか１項に記載のペプチドの使用。２３．ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト活性を有する薬剤の製造のための、式(IIb) で表される請求項８〜１２のいずれか１項に記載のペプチドの使用。