CZ144493A3 - 21-chloropregnane derivative - Google Patents
21-chloropregnane derivative Download PDFInfo
- Publication number
- CZ144493A3 CZ144493A3 CZ931444A CZ144493A CZ144493A3 CZ 144493 A3 CZ144493 A3 CZ 144493A3 CZ 931444 A CZ931444 A CZ 931444A CZ 144493 A CZ144493 A CZ 144493A CZ 144493 A3 CZ144493 A3 CZ 144493A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chloro
- derivative
- pharmaceutically acceptable
- pregnane
- morpholinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Deriváty pregnanu s intravenosním anestetickým účinkem jsou známé. Referenční sloučeninou je Aphaxalone, což je derivát 11-keto-pregnanu o vzorci I., kde R^ a R^ jsou vodíky a R^ je kyslík :
(I)
Byly prováděny pokusy v zájmu zvýšit hydnotický účinek tohoto léčiva, např. v britském patentu č. 902,254 zavedením halogenu do polohy 21 ( vzorec I., R^ je halogen ) . Bylo však shledáno, že 21-chloro-derivát Alphaxalonu ( R^ je vodík, R^ je kyslík a R^ je chlor ) způsobuje křeče. Vypuštění oxo-skupiny v poloze 11 ( R£ je í^) vedlo ke sloučeninám se sníženým hypnotickým účinkem, zatímco zavedení chloru do polohy 21 současně s redukcí v poloze 11 ( E^ je vodík, R2 je kyslík a R^ je chlor ) dále snížilo hypnotický účinek. Při dalším pokusu o zlepšení vlastností léčiva bylo v US patentu 3,225.034 na vrženo zavést 2 aminosteroidy, zejména 2 morfolin-steroidy. Tento pokus nebyl příliš úspěšný, jelikož u 2 Λ norfolin-derivátu Alphaxalonu ( vzorec I : R^ je morfolin, R^ je vodík a R? je kyslík ) bylo shledáno, že je mnohem více než třikrát méně aktivní než samotný Alphaxalone. Na základě těchto výsledků je možno usoudit, že ani zavedení chloru do polohy 21 a redukce v poloze 11, ani zavedení 2<*. morfolinové skupiny nevede k žádanvm vlastnostem sloučenin.
S překvapením bylo dále zjištěno, že kombinace všech těchto nevhodných modifikací struktury Alphaxalonu vede k velice účinné sloučenině s rychlým prahovým efektem, příznivým léčebným indexem a silným hypnotickým účinkem.
Je to tím pozoruhodnější, že zkoušky na krysách vedly ke zjištění, že příslušný 21-brom derivát namísto chloro-derivátu vede k toxické sloučenině, zatímco příslušný fluorderivát dává pouze mírně aktivní sloučeninu.
Vynález se tedy týká derivátu 21-chloro-pregnanu o vzorci
nebo farmaceuticky přijatelných solí.
Derivát 21-chloro-pregnanu podle vynálezu lze připravit působením na příslušnou 21- odstupující skupinu derivátu činidlem obsahujícím chlorid ; poté se dosažená sloučenina vhodně konvertuje na farmaceuticky přijatelnou sůl. Slouče niny o vzorci I, kde R^ je morfolin, R£ je vodík a je odstupující skupina, jsou vhodné výchozí suroviny. Odstupu jící skupina je obvykle skupina používaná pro nukleofilní brom, methylsulfonát ( mesyl ) a p - toluensulfonát ( tosvl )'. Činidla obsahující chlorid jsou s výhodou soli obsahující anion Cl . Vhodná činidla obsahující chlorid 'jsou chlorid sodný, draselný a lithr.ý, které, je možno aplikovat v 1 - methyl 2-pyrrolidinonu nebo ve směsi vody a nižšího alkoholu jako rozpouštědla .
Alternativně lze 21-chloro-derivát také připravit působením odpovídajícího 20- ( hydroxyethyl ) iminopregnanu nebo podobného derivátu iminopregnanu s N - chlorosukcini midem a je-li to žádoucí,přeměnit jej na sůl.
Nový derivát 21-chloro-pregnanu lze izolovat z reakční směsi do formy farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceuticky přijatelné soli lze také připravit působením organické nebo anorganické kyseliny jako je HC1, HBr, HI, t^SO^, kyseliny octové, propionové, glykolové, malinové, malonové, methan sulfonové, fumarové, jantarové, vinné, citrónové, benzoové a askorbové na volnou bási o vzorci I.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány enterálně nebo parenterálně a v humánní medicíně se s výhodou apli kuje denní dávka 0,001 - 10 mg na kg váhy těla. Ve směsi s farmaceuticky vhodnými pomocnými prostředky t.j. jak je popsáno v literatuře, Gennaro et al.., Remington's Pharmaceutical Sciences ( 18. edice, Mack Publishing Company, 1990, viz specielně část 8 : Farmaceutické přípravky a jejich výroba) mohou být sloučeniny za pomoci farmaceuticky vhodným kapalin aplikovány jako injekční přípravky ve formě roztoku, suspense nebo emulse. Sloučeniny jsou s výhodou aplikovány intravenosně.
Vynález je dále vysvětlen na příkladech.
Příklad 1 ( 29, 3x, 5< )-21-chloro-3-hydroxy-2-(4-morfolinvl)oregnan-20-o
Do baňky vybavené odlučovaček kapek se vloží 10 g (22, 3Z, 5<.)-3-hydroxy-2-(4-moríolinyl)pregnan-20-on při praveného podle britského patentu 1,039.441, 50 ml ethanol aminu, 250 ml toluenu a 1 g Dowex 50-W. Směs se zahřívá za zpětného toku po dobu pěti hodin, kdy se asi 16 ml roztoku ethanolaminu a vody nashromáždilo v odlučovači kapek .
Po filtraci za horka a následném ochlazení se vysrážená tuhá látka promyje hexanem, rozpustí v dichlormethanu, promyje vodou a usuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a tuhá látka rekrystalizuje z ethanolu v 9,1 g ( 24, 3-<, 5<,)-20-2- 2-(hydroxy-ethyl ) imino 2- ( 4-morpholinyl ) prehnan-3-01. k 5,3 g tohoto iminoderivátu v 1006 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,6 g N-chlorosukcinimidu. Roztok se míchá po dobu dvou hodin pri laboratorní teplotě a 38 ml 1 M kyseliny hydrochlorové se poté přidá. Dále se míchá další dvě hodiny a reakční směs se nalije do 1 1 vody. Přidá se vodný uhličitan sodný až do pH 9.0 a vysrážená tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu. Roztok se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní a residuum pak /1 , krystalizuje z methanolu v 3,9 g (2/5, 3-<-, 5X.) - 21-chloro3- hydroxy-2-(4-morfolinyl)pregnan-20-onu m.p. 18l'C ;
= + ΙθΟ ( c 0.81, chloroform) .
Příklad 2 .
K promíchané suspensi 100 g ( 21';, 3+-> 5<)-3-hydroxy-2-(4morfolinyl) pregnan-20 onu, připravené podle britského patentu č. 1,039.441 ve 2,5 1 methanolu se přidá 81 ml 3 M methano- : lického hydrogenchloridu a 10 ml acetylchloridu. Brom (16.6 ml) vil methanolu byl přidán po kapkách během l,5hod. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dalších 20 min.: a pak nalita do 18 1 vody. Vodný roztok uhličitanu sodného se přidával až do pH 9.0 a vysrážená tuhá.látka byla odfil- ; trována, promyta vodou a. rozpuštěna v dichlormethanu. Směs byla' vysušena nad síranem sodným, odstraněno rozpouštědlo a residua krystalizovala z aceton-hexanu v 46 g ( 2.;, 3>L, 5£i) -21bromo-3-hydroxy-2-(4-morfolinyl) pregnan-20-onu. 5.0 g této 21-bromo-sloučeniny bylo rozpuštěno v 50 ml 1-methyl2-pyrrolidinonu a 2,5 g chloridu lithného bylo přidáno. Směs:
byla míchána při 80*C v dusíku po dobu 2 hod., ochlazena na laboratorní teplotu a nalita do 500 ml vody . Vysrážená tuhá látka bylo odfiltrována, promyta vodou a rozpuštěna v dichlormethanu. Roztok byl vysušen nad síranem sodným, rozpouštědlo odstraněno a residuum krystalizovalo z acetonΛ hexanu v 2 g (25, 3*-, 5'.<)-21-chloro-3-hydroxv-2-(4-morfo linyl)pregnan-20-onu jako v příkladu 1.
Příklad 3
21-bromosloučenina z příkladu 2 může být také konvertována v ( 2u, 3.<, 5'Z)-21-acetoxy-3-hydroxy-2-(4-morfo linyl)-pregnan-20 onu, m.p. 157’c iiy, Q = + 151* (c 0.78, chloroform ) působením acetátem draselným a jodidem draselným ve směsi dimethylformamidu a kyseliny octové. Za použití nasyceného roztoku uhličitanu drasel ného v methanolu se tento 21-acetoxy-derivát hydrolyzuje na (2.4, 3-<, 5·λ)-3,21-dihydroxy-2-(4-morfolinyl) pregnan-20-on m.p. 199C; j D^“ + “^3* ( c 0.88, chloroform ). K 1 g této sloučeniny v 8.7 ml pyridinu se přidá 0.9 ml methansulfonylchloridu při -40’C a směs se při této teplotě udržuje po 7 min. Roztok se nalije do 100 ml vody. Vodný roztok uhličitanu sodného byl přidán až do pH 9.0 a supernatant byl dekantován, residua promyta vodou a roz puštěna v dichlormethanu. Roztok byl usušen nad síranem sodným, orzpouštědlo odstraněno a tento hrubý produkt se působilo chloridem lithným po dobu 1,5 hod. při 50*C. Po obvyklém zpracování se obdrží (2 i, 3<, 5-x.)-21-chloro-3hydroxy-2-(4-morfolinyl)pregnan-20-on jako v příkladu 1.
Claims (5)
- Patentové nároky1. Derivát 21-chloro-pregnanu o vzorci nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Derivát 21-chloro-pregnanu podle nároku 1 pro užití při terapii.
- 3. Postup pro přípravu deriváéu 21-chloro-pregnanu podle nároku 1, vyznačený tím, že^na odpovídající derivát 21-odstupující skupinu působí činidlo obsahující chlorid \ nebo že se na 20-imino-pregnan derivát působí N-chloroduk- L cinimidem a poté se obdržený produkt vhodně konvertuje na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 4. Farmaceutická sloučenina obsahující derivát 21chléo -pregnanu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné pomocné prostředky.
- 5. Použití derivátu 21-chloro-pregnanu podle nároku 1 pro výrobu léčiva s anestetickým účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92306697 | 1992-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ144493A3 true CZ144493A3 (en) | 1994-03-16 |
Family
ID=8211443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931444A CZ144493A3 (en) | 1992-07-22 | 1993-07-20 | 21-chloropregnane derivative |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5416079A (cs) |
| JP (1) | JPH06184189A (cs) |
| KR (1) | KR940002268A (cs) |
| AU (1) | AU4203893A (cs) |
| CA (1) | CA2100515A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ144493A3 (cs) |
| FI (1) | FI933290A (cs) |
| HU (1) | HUT64971A (cs) |
| MX (1) | MX9304412A (cs) |
| NO (1) | NO932638L (cs) |
| NZ (1) | NZ248197A (cs) |
| PL (1) | PL299768A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA934972B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300694A3 (en) * | 1993-12-02 | 1996-05-15 | Akzo Nobel Nv | Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof |
| US6787530B1 (en) | 1996-08-23 | 2004-09-07 | Monash University | Use of pregnane-diones as analgesic agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL294500A (cs) * | 1962-07-09 |
-
1993
- 1993-07-09 ZA ZA934972A patent/ZA934972B/xx unknown
- 1993-07-14 CA CA002100515A patent/CA2100515A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-16 AU AU42038/93A patent/AU4203893A/en not_active Abandoned
- 1993-07-20 NZ NZ248197A patent/NZ248197A/xx unknown
- 1993-07-20 CZ CZ931444A patent/CZ144493A3/cs unknown
- 1993-07-21 HU HU9302107A patent/HUT64971A/hu unknown
- 1993-07-21 JP JP5180370A patent/JPH06184189A/ja active Pending
- 1993-07-21 NO NO932638A patent/NO932638L/no unknown
- 1993-07-21 FI FI933290A patent/FI933290A/fi unknown
- 1993-07-21 MX MX9304412A patent/MX9304412A/es unknown
- 1993-07-21 KR KR1019930013748A patent/KR940002268A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-22 US US08/096,327 patent/US5416079A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-22 PL PL29976893A patent/PL299768A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2100515A1 (en) | 1994-01-23 |
| FI933290A (fi) | 1994-01-23 |
| NZ248197A (en) | 1994-06-27 |
| AU4203893A (en) | 1994-01-27 |
| PL299768A1 (en) | 1994-01-24 |
| US5416079A (en) | 1995-05-16 |
| MX9304412A (es) | 1994-04-29 |
| NO932638L (no) | 1994-01-24 |
| HUT64971A (en) | 1994-03-28 |
| KR940002268A (ko) | 1994-02-17 |
| NO932638D0 (no) | 1993-07-21 |
| FI933290A0 (fi) | 1993-07-21 |
| JPH06184189A (ja) | 1994-07-05 |
| HU9302107D0 (en) | 1993-10-28 |
| ZA934972B (en) | 1994-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6300730B2 (ja) | ベツリンの誘導体 | |
| AU780989B2 (en) | 3alpha-hydroxy-3beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anesthetic activity | |
| JP3333210B2 (ja) | 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤 | |
| WO1998022432A1 (fr) | Derives d'acylanilide a substitution acylamino ou composition comprenant ces derives | |
| KR20090008258A (ko) | 씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 염 | |
| DK154145B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater | |
| US20100222572A1 (en) | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal modification | |
| US20030149021A1 (en) | Piperazine mono(dithio)carbamate ester compounds and analogs thereof: preparation method and uses thereof | |
| JPS6210519B2 (cs) | ||
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| DE69629341T2 (de) | Pyrrolocarbazolderivate | |
| JPH0649074A (ja) | 新規な９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびエステル | |
| EP0082712B1 (en) | 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole compounds, salts thereof, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ144493A3 (en) | 21-chloropregnane derivative | |
| KR100276527B1 (ko) | 심장혈관계 질환에 유효한 신규 17-하이드록시이미노메틸-14베타-하이드록시-5베타-안드로스탄 유도체와 이들의 제조방법 및 약제학적조성물 | |
| EP0076199A2 (fr) | Nouvelles triazoloquinazolones et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| JPS6231719B2 (cs) | ||
| EP0124384A1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole orthocondensé utiles pour la préparation de nouveaux médicaments et leur préparation | |
| CA2094457C (en) | Monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane derivatives | |
| DE60002891T2 (de) | Streptograminderivate, ihre herstellung und sie enthaltende zubereitungen | |
| EP0583811A1 (en) | 21-Chloro-pregnane derivative | |
| CZ280931B6 (cs) | Opticky aktivní karboxamidové deriváty, farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem a prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům | |
| AT389703B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-substituierten steroidderivaten und von deren salzen | |
| DE2520107A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aminoacyl-verbindungen | |
| EP0682023B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |