CZ137694A3 - Imidazopyridines - Google Patents

Description

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových imidazopyridinderivátů obecného vzorce I (i)-----—í

-2 ;\ '3 2 '4 vor r u i; j j

T t 7, I '·'

R

R¹ znamená A, C^-Cg-alkenyl, C^-G^-alkinyl, C^-Cg-c.ykloalkyl-C^H^- nebo C^-Cg-alkyl, kde jedna CH^-skupina je nahrazena O nebo S,

R² znamená -SO2NH-COOR⁵, -SCyíff-COR⁵, -SO2NH-SO₂R⁵, -SO2NHCOHR^R⁶, -C(NH2)=NOH,

4.5- dihydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl,

4.5- dih.ydro-5-thi oxo-1, 2,4-oxadiazol-3-.yl,

2-oxo-3H-1 ,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,

2.2- dioxo-3H-1,2,3,6-oxathiadiazol-4-yl,

2.3- dihydro-3-oxo-1,2,4-oxadiazol-5-yl,

2.5- dihydro-2,5-diox o-1H-imidazol-4-yl,

4.5- dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl,

4.5- dihydro-5-thioxo-1H-1 ,2,4-triazol-3-yl,

2.3- dihydro-2-oxo-1,3,4-thiadiazol-5-yl nebo

4.5- dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yI,

-2znamená &, R^{1 1} , nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát COOH, COOA, CřT, NO₂, nr⁹r¹⁰, NHCOR¹¹,

NHSO₂R^{1 1} , Hal a/nebo Ar substituovaný C2-Cg-alkenyl, C^Cg-alkinyl, -C^H^-R¹², -CHR¹ -^Gk^H2k-R¹⁴ nebo· -ΟΗ₂-ζ />- ^x -ζ

R⁴ znamená H·. nebo Hal,

R⁵ a R⁶ znamenají vždy H, -Cg-alkylskupinu, kde také jedna C^-skupina může být nahrazena O nebo S nebo může být přítomna další dvojná vazba a která navíc může být substituována OH, OR⁷, Ar, Het², NR⁷R⁸, NR⁷-C00R⁸, NR⁷-C00-GtH2t-Ar, NR⁷-COO-CtH_2t Het² a/nebo COOR⁷,

CFj, C^-Cg-cykloalkyl, Ar nebo. Het²,

R⁷ a R⁸ znamenají vždy A, Cg-Gg-alkenyl, C^-Cg-alkinyl, C^-Cg-cykloalkyl-C^Hgj^- nebo C^-Cg-alkyl, kde jedna GHg-skupina je nahrazena O nebo S,

R⁹ a R¹ θ znamenají vždy H, A, C₂-Cg.-&lkenyI nebo C₂-Cgalkinyl, Ar, ArC^H^- ^ne^° ^He^»

R⁹ znamená také -CH^COOA, -SO₂-A nebo -SO₂«Ar,

R⁹ a R¹ θ znamenají také společně alkylenový řetězec se 2 až 5 C-atomy, který může být substituován jednou nebo vícekrát substituován karbonylkyslíkem, Ar, Het², -CO-Ar, -COOA, -C0-N(A)₂, -CHgOff, -SO₂-Ar a/nebo -NH-CO-A a/nebo může být přerušen O nebo

3r^{1 1} znamená C^-C^-alkyl, kde také jeden nebo více H-atomů může být nahrazeno F,

R¹ 2 znamená C^-Cg-c.ykloalkyl, CN, COOA, COOH, Ar, Het ,

Het², 1H-5-tetrazolyl, -CO-NR⁹R¹⁰, -CO-R¹¹, -CO-Arr, -CO-H_et², -CO-R¹⁷, -C(=NR¹⁹)-A,

-C(=NR¹⁵)-Het², -S(O)a-A, -S(O)m-Ar, -S(O)m-Het² -SO2-NH-H_et² nebo -SO₂-OR¹⁸,

R¹³ znamená COOH, COOA, CONR⁹R¹⁰, CIT, N02, NHCOR¹⁴, NH302R¹⁴ nebp 1H-5-tetrazolyl,

R¹⁴ znamená Ar nebo cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁹ znamená H_ř OH^-, CN. R¹ OR¹⁸ nebo OAr, _r16 znamená A, C₂-C_&-alken.yl nebo C₂-C₆-alkinyl,

R^{1 7} znamená -NH-CHR¹⁸-C00H, -NH-CHR¹⁸-C00A, -CH2S(O)m-Ar, -CH2-COOA, -C^n-^N02» ”^n^n”^N^^Rl^ ^nebo

-C HA-NHCOOA', n

8

R znamená H nebo A,

R¹⁹ znamená H, A, Ar, COOA, Het² nebo SO₂-Ar,

X není přítomno, -NH-CO- nebo -CO-NH-,

Y znamená O nebo S,

A znamená Cj -Cg-alkyl,

Ar znamená nesubstituovanou nebo R

OH.

OR^{1 1} ,

NHA, N(A)₂, NHCOR

COOH, COOA, NHCOOA,

CN, NO₂, NH₂,

NHSO₂R*¹, Hal a/nebo 1 H-5-tetrazolyl mononebo disubstituovanou fenylskupinu,

-4Het^ znamená pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický zbytek s 1 až 3 N-, O- a/nebo S-atomy, který jednoduše může být nahrazen karbonylkyslíkent nebo _a ^zne5₀ jehož kruhový N-atom(y) vždy může(mohou) být substituovány A nebo Ar,

Ket znamená pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek.

s 1 až 3 N-, O- a/nebo S-atomy, který také může být kondenzovát s benzenovým nebo pyridinovým kruhem,

Hal znamená F, Cl, Bp nebo J, k znamená 0,1,2,3 nebo· 4, m znamená 0, 1 nebo 2, n znamená 1,2,3,4,5 nebo 6 a t znamená 1_r 2, 3 nebo 4, a jejich solí»

Podobné sloučeniny jsou známy z EP-A2-Q400974·

Úlohou vynálezu je nalézt nové sloučeniny s cennými vlastnostmi., zejména takové, které mohou být použity k výrobě léčiv.

Bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce i a jejich soli vykazují velmi cenné farmakologciké vlastnosti při dobré snášitelnosti. Zejména vykazují angiotensin Il-antagonis tické vlastnosti a mohou proto být použity jaká účinná látka léčiv pro profylaxi a^znebo terapii srdečních, oběhových a cévních chorote, především pru léčbu na angio-5tenzinu II-závislé hypertenze, aldosteronisnu, srdeční nedostatečnosti a zvýšeného vnitroočního tlaku^- jakož i poruch, centrálního nervového systému, dále h.ypertrofie a hyperplasie krevcích cév a srdce, angíny pectoris, srdečního infarktu, mrtvice, restenos po angioplastii nebo by-pass operacích:, arterioskleroze, glaukomech, makulární degeneraci, hyperurikemii, poruchách' funkce ledvin, např. selhání ledvin, nephropathia diabetica, retinopathia diabetica, psoriasis:-, angiotenzin Il-sprostredkovaných poruch v samičích rozmnožovacích orgánech, poruch yníaán^,např. demence, amnesie:, poruch paměti, stavů strachu, deprese a/nebo epilepsie.

Tyto účinnosti byly stanoveny běžnými in vitro- nebo in vívq metodami jako jsou např. popsány v US-PS 4880804, US-PS 5036048' a WO 91/14367, dále A.T.Chiu-em a spol., J-Pharmacol.Exp.Therap-. 250, 867-θ74 (1989'ů a P.C.Wohn-em a spol., ibiď.252 , 719-725 (1990, in vivo, na krysách).

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jakož i způsob výroby těchto sloučenin a jejich solí, který se vyznačuje tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

R² kde

E znamená Cl, Br, I jeho volnou: nebo reakceschopnou funkčně obměněnou OH-skupinu a

R a X mají v nároku 1 uvedený význam, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce III

H-R (III) kde

R má význam uvedený v nároku 1 , nebo

b) se sloučenina obecného vzorce IV

kde

R²^ znamená S^-CO a Ha

R²¹ znamená H( jestliže R²⁰ je R¹-CO) nebo R¹-CO (jestliže R²⁰ je H), a R¹ , R², r\ R⁴, X a Y mají významy uvedené v nároku 1, zpracuje s cyklizačním činidlem, nebo

-Το) pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde X znamená -NH-COnebo -CO-NíT-, se sloučenina obecného vzorce V (7) kde

X¹ znamená NH^ nebo COOH a

R má význam uvedený v nároku 1 , nebo reakce schopný derivát této sloučeniny nechá reagovat se sloučeninou vzorce VI

2__/ (VI) kde

X² znamená COOH (jestliže X¹ je NH^) nebo ΝΕ₂ (jestliže X¹ je COOH) a

R² má v nároku 1 uvedený význam, nebo s reakceschopným derivátem této sloučeniny, nebo

d) pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde R znamená

-C(NH'_o)=N0H', se sloučenina, odDovídající vzorci I, ale 2 nesoucí na místě zbytku- R CN-skupinu, nechá reagovat s hydroxylaminem nebo

e) pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde R znamená

-SO₂NH-COOR⁵, -SO2NH-COR⁵, -SO2NH-SO₂R⁵ nebo -SO₂NR-CONR⁵R⁶, se sloučenina, která odpovídá vzorci I, ale na místě 2 zbytku R nese -SO^R^-skupinu·, nechá reagovat se sloučeninou vzorce E-COOR , E-COR·’, E-SO₂R^, E-CONR^R^' nebo O=C=Nr5 nebo

f) se sloučenina vzorce I uvolní ze svých funkčních derivátů zpracováním se solvolyzujícím nebo hydrogenolyzujícfm činidlem·, a/nebo se ve sloučenině vzorce I převede jeden nebo více zbytků R, R² a/nebo R^ na jeden nebo více· jiných zbytků R, R² a/nebo R^ a/nebo se báze nebo kyselina vzorce I převede na svoji sůl.

Vpředu a dále mají zbytky popř. parametry R, R¹ až

R²¹ , Χ,Υ,Α,Αγ, Hét¹, Het², Hal, k,m,n,t,E,X¹ a X² významy uvedené pod vzorci I až VIII, pokuď není důrazně uvedeno něoo jiného.

V uvedených vzorcích má A 1-6, výhodně 1,2,3 nebo 4

C-atomy. A znamená výhodně methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl, dále také pent.yl, 1-,2- nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- nebo 2,2dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- nebo 4methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbutyl, 1-eth.yl-1-methylpropyl, 1-ethyl2-methylpropyl, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropyl. Alken.yl představuje výhodně vinyl, 1- nebo 2-propenyl, 1-butenyl, dále

-91-pentenyl nebo 1-hexenyl. Alkinyl výhodně představuje ethinyl, 1- nebo 2-propinyl, dále 1-butinyl, 1-pentin.yl nebo

1-hexinyl. Jestliže ve sloučenině vzorce 1 je přítomno vícer zbytků A, alkenylů nebo alkinylů, mohou tyto mít stejný nebo rozdílný význam..

Hal znamená výhodně F, Cl nebo Br ale také I.

R je 3H-imidazo/4,5-c/p.yridinem (3H-IP”) zaváděný zbytek, přesněji 2-R^-4(thi)oxo-5-R^-6-R^-4,5-dihydro-2Himidazo/4,5-c/pyridin-3-.yl ·

Ar je výhodně nesubstituovaný, dále - jak bylo uvedeno- monosubstituovaný fenyl, konkrétně výhodně fenyl, o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-ethylfenyl, o-,m- nebxt p-trifluocmethylfenyl, o-,m- nebo p-hethoxyfenyl, o-,πιnebo p-ethoxyfenyl, o-,m- nebo p-(difluormethox.y)-fenyl, o-, m- nebo p-trifluormethoxyfenyl, o-,m- nebo p-karboxyfenyl, o-,m- nebo p-methoxykarbonylfenyl, o-,m- nebo pethoxykarbon.ylfenyl, o-,m- nebo prkyanfenyl, o-,m- nebo p-nitrofenyl, o-, m- nebo p-aminofenyl, o-,m- nebo pmethylaminofenyl, o-,m- nebo p-dimeth.ylaminof enyl, o-, mnebo p-trifluoracetamidofenyl, o-,m- nebo p-methoxykarbonylamino, o-,m- nebo p-ethox.ykarbon.ylamino, o-m- nebo p-meth.ylsulf onamidofenyl, o-,m- nebo p-trifluormethylsulfonamidofenyl, o-,m- nebo p-fluorfenyl, o-,m- nebo p-chlorfenyl, o-,m- nebo p-bromfenyl, o-,m- nebo p-(lH-5tetrazolyl)-fenyl, dále výhodně 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,

3,4- nebo 3,5-dimethylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4nebo 3,5-dimethoxyfenyl.

Het^ je výhodně tetrahydro-2- nebo -3-fur.yl, tetrahydro-2- nebo -3-thienyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinyl, 2-, 3-1 04- nebo 5-oxa!idinyl, 2-, 3-, 4- nebo 5-thiazolidinyl, 1-,

2- , 3-,4- nebo 5-imÍdazolidinyl, 2-_t 3- nebo 4-tetrahydropyranyl-, 2-, 3- nebo 4-tetrahydrothiopyranyl, 1-, 2-, 3nebo 4-piperidinyl, 2-, 3- nebo 4-morfolinyl, 1-, 2- nebo

3- pi$erazinyl, 1-methyl-2- nebo -3-p.yrrolidinyl, 1-methyl-2-, -3- nebo -4-piperidinyl, 4-methyl-2- nebo -3-morfolinyl, 1meth.yl-2-, -3- nebo- -4-piperazin.yl, 1-fenyl-2- nebo- -3-pyrrolidinyZL, 1-fenyl-2-, -3- nebo -4-piperidinyl, -4-fenyl-2nebo -3-morfolinyl·, 1-fenyl-2-, -3- nebo -4-píperazinyl,

2-ΟΧΟ-3-, -4- nebo -5-oxazolidinyl, 2-oxo-3-, -4- nebo -5thiazolidinyl, 2-oxo-1-, -3-, -4- nebo -5-imidazolidinyl_r

2,4-dioxo-1-, -3- nebo -5-imídazolidinyl, 2-oxo-3-fenyl-4něbo -5-oxazcrlidinyl_r 2-oxo-3-o-, -m- nebo -p-tol.yl-4nebo‘ -5—oxazolidinyl, 2-hydrox.yimina-J-, -4- nebo -5-oxazolidinyl, 2-methoxyimino-3-, -4- nebo -5-oxazolidinyl,

2-hydrox.yimina-4-oxo-3- nebo -5-oxazolidinyl, 2-methox.yimino-4-oxo-3- nebo -5-oxazolidinyl.

o

Het je výhodně 2- nebo 3-furyl, 2- nebo J-thienyl,

1- , 2- nebo 3-p.yrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-ioidazolyl, 1-, 3-,

4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo

5- isoxazol.yl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, dále výhodně 1 ,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-yl, 1,2,4triazol-1-, -3- nebo -5-.yl, 1 ,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-yl, ,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -4-yl, 2,1,5-thiadiazol-3nebo -4-yl, 3- nebo 4-p.yridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-,

5- , 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl, 1-, 2-, 3-,

4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-,

6- nebo 7-benzoxazolyl, 3“> 4-, 5-, 6- heba 7-benzisoxazolyl,

2- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo

7- benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2-1,3-oxadiazolyl,

-112-, 3-, 4-,5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- neber 8-isochinolyl, 3“> 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolyl,

2-, 4-,5-,6-, 7- nebo 8-chinazolyl, 1H-1-, -2-, -5-, -6nebo -7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 3H-2-, -3-, -5-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-b/pyridyl_τ 1H-1-, -2-, -4-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-c/pyridyl, 3H-2-, -3-, -4-, -6- nebo-7-imidazo/4,5c/pyridyl.

Do výrazu Het² rovněž spadají také homologní zbytky, ve kterých je heteroaromatický kruh substituován jednou nebo v£ée, výhodně 1 nebo 2, A-skupinami, výhodně methyla/nebo ethylskupinaari, např. 3-, 4- nebo 5-methyl-2-furyl,

2-, 4- nebo 5-methyl-3-furyl, 2,4-dimethyl-3-furyl, 3-, 4nebo 5-methyl-2-thienyl, 3-methyl-5-terc.butyl-2-thienyl,

2-, 4- nebo 5-methyl-3-thienyl, 2- nebo 3-aeth.yl-1-p.yrrolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-pyrrolyl, 3,5-dimethyl-4ethyl-2-pyrrolyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-1-imidazolyl, 4methyl-5-pyrazolyl, 4- nebo 5-methyl-3-isoxazoly2, 3- nebo

5- methyl-4-ixoxazolyl, 3- nebo 4-methyl-5-isoxazolyl, 3,4dimethyI-5-isoxazolyl, 4- nebo 5-methyl-2-thiazolyl, 4nebo 5-eth.yl-2-thiazolyl, 2- neba’5-methyl-4-thiazolyl, 2nebo 4-methyl-5-thiazolyl, 2,4-dimethyl-5-thiazolyl, 3-,

4-, 5- nebo 6-methyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-methyl-3pyridyl', 2- nebo 3-meth.yl-4-pyridyL, 4-methyl-2-pyrimidinyI,

4,5-dimethyL-2-p.yrimidinyl, 2-, 5- nebo 6-methyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dimethyI-4-p.yrimidinyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7methyl-2-benzofuryl, 2-ethyl-3-benzofuryl, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-methyl-2-benzothienyl, 3-ethyl-2-benzothienyl, 1-,

2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-3-indolyl, 1-methyl-5- nebo

6- benzimidazolyl, 1-ethyl-5- nebo 6-benzimidazolyI.

Skupiny , a -C_tH_2t- jsou výhodně přímé a tak znamenají výhodně “^θ^2^η”’ ~ ^a zejména -Cff₂-, dále -CH^CHg-, -(0¾)^ -(0¾ )₄>, -(0¾)^

-12nebo -(0¾ )₆-, nebo také např. -CH(CH-j)-, -Cí^-CHÍCH^)nebo -G(Cff^)2~ · Parametr k může výhodně také být O, takže? skupina chybí.

Zbytek R^ má výhodně přímý řetězec a výhodně představuje A, zejména ethyl, propyl nebo butyl, dále methyl, pent.yl nebo hexyl, jakož i cykloalkvl se 3 3Ž 7 atomy uhlíku, zvláště cyklopropyl, dále cyklobutyl, c.yklopent.yl, cyklohex.yl, cykloheptyl, dále zvláště alkenyl výhodně se 3 až 6 atomy uhlíku, především allyl nebo 1-rpropenyl, dále

1-butenyl, 1-pentenyl nebo 1-hexenyí; alkinyl výhodně se

3-6 atomy uhlíku, především propargyl nebo 1-propinyl, dále 1-butinyl, 1-pentinyl nebo 1-hexinyl;. cykloalkylalk.yl výhodně se 4 až 8 atomy uhlíku, především c.yklopropylmethyl,

1- nebo 2-cykloprop.ylethyl, dále c.yklobutylmeth.yl, cyklopentylmethyl·; alkox.yl s výhodně 1 až 4 C-atomy jako je methoxy, ethox.y, propox.y, butoxy, isobutoxy; alkoxyalkyl výhodně se 2 až 5 C-atomy jako je methoxymeth.yl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyeth.yl, 3-methoxypropyl,

2- ethoxyethyl; alkylthio s výhodně 1 až 4 C-atomy jako je meth.ylthio, ethylthio, prop.ylthio, butylthio, isobutylthio; alkylthioalkyl s výhodně 2 až 5- C-atomy jako je methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, 2-methylthio— ethyl, 3-methylthiopropyl, 2-eth,ylthio-ethyl.

Zbytek R² je výhodně -SC^NH-COOR^, zejména -SOgNH-COOA; -SO2NH-CO-R^?, zejména -SO2NH-COAr jako -SO₂NH-COCgH₅; -SO₂NH-CONR⁵R⁶, zejména -S02NH-C0-NHAr jako. je? -SO2NH-CO-NHC6ff5 netto -SO2NH-CO-NHCff2Het² jako -SO2NH-CO-NHCR₂-(2-pyridyl)* Zbytek R ² je dále výhodně 4,5-dih.ydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-.yl, dále výhodně 4,5-dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol3- yl, 2-oxo-3H-1 ,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl, 2,2-dioxo-3H-1,2,

3,5-oxathiadiazol-4-yl nebo 4,5'-dih.ydro-5-oxo-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl.

-13Zbytek R^ výhodně znamená H, R^, zvláště CH^, CR^,

C₂H^, ^G2^F5’ ®’^H2^CF3’ ^c^2^CÍÍ2^CF3’ Ar-C₂-Cg-alkenyI, např. cinnamylj- v alkenyl^-části COOA substituovaný Ar-C₂_galken.yl, např- 3~ethoxykarbonyl-2-fenyl-2-propen-l-yl _f*

-C_nE_2n-R¹² (zvláště výhodně -Cf^-R¹²), zejména pro -C^H^ C^-Gg-cykloalkyl (jako cyklopropyImethyl), cyklobutylmethyl, c.yklopentylmeth.yl, c.yklohex.ylmeth.yl, (jako kyanmethyl, 2-k.yanethyl, 3-kyanpropyl), (ja^° methoxykarbonylmethyl., ethoxykarbonylmethyl, 2-methoxykarbonyleth.yl, 2-ethoxykarbonyl-eth.yl), -C_n^_n-COOH (jako karboxymeth.yl, 2-karboxyeth.yl, 3-karboxypropyl), -C^H^-Ar (jako benzyl, 1- nebo 2-fenylethyl, 1-, 2- nebo 3-fenylpropyl,

1-, 2-, 3- nebo 4-fenylbutyl, o-, m- nebo p-fluorbenzyl(výhodně) o-, m- nebo p-chlorbenzyl, o-, m- nebo p-brombenzyl, o-, m- nebo p-methylbenzyl, o-, m- nebo p-trifluormethylbenzyl, o-, m- nebo p-methox.ykarbonyl benzyl, o-, m- nebo p-ethoxykarbonylbenzyl, o-,m- nebo ú-kyanbenzyl, o-,mnebo p-karboxybenzyl, o-, m- nebo p-nitrobenzyl, o-, mnebo p-aminobenzyl, o-, m- nebo p-trifluoracetamidobenz.yl, o-,m- nebo p-trifluormethylsulfonamidobenzyl, o-, m- nebo p-(1 H-5-tetrazolyD-benzyl, 2-chlor-6-nitrobenzyl) J,

Het¹ (výhodně -CH2-Het¹ jako -CH2-(2-oxo-3-Ar-5-oxazolidinyl), napři. 2-oxo-3-m-tol.yl-5-oxazolidinylmethyl); -C H^-Het (výhodně -Cí^-Het² jako 2- nebo 3-fur.ylmethyl, 2- nebo 3thienylmethyl, 5-isoxazolylmethyl, 5-methyl-3-isoxazolylmeth.yl, 2-, 3- nebo 4-p.yridylmethyl, p.yrazinylmethyl, 2-,

4-, 5- nebo 6-pyrimidÍQylmeth.yl, 3- nebo 4-pyridazinylrnethyl·, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurylmethyl, 2-, 3-,

4-, 5-, 6- nebo 7.benzothienylmethyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, nebo 7-indolylmethyl); -C_nH_2n-(1H-5-tetrazolyl) (jako 1H-5tetrazolyl-methyl, 2-(1H-5-tetrazolyI)-ethyl, 3-(1 H-5-tetra— zolyD-propyl i -C^H^-CONR^R^{1 0} (kde n je výhodně 1 nebo 2,

R^ je výhodně H nebo A a R^ θ výhodně H, Ar, A, ^^_n^2n ^ne^⁰ Het², jako karbamoylmethyl, 2-karbamoyleth.yl_r N-methyl-karbamoylmethyl, 2-N-methylkarbamoylethyl, N-ethyl-karbamoyl-14methyl, N-propylkarbamoylmethyl, N-isoprop.yl-karbamoylmethyl, N-butyl-karbamoylnethyl, N.-isobut/l-karbamoylmethyl, N-sek. butyl-karbamo.ylciethyl, N.-terc. but.yl-karbamoylmethyl, Ν,Ν-dimethyl-karbamoylmethyl, 2-N,N-dimethyl-karbamoyleth.yl, N-methyl-N-ethylkarbamo.ylmethyl, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethyl, Ν,Ν-dipropylkarbamoylmethyl, Ν,Ν-diisopropylkarbamo.ylmethyl, Ν,Ν-dibutylkarbamoylmethylý dále napr. pyrrolidinokarbonylmethyl, piperidinokarbonylmethyl, morfolinokarbonylmethylj -C^í^n-CO-NHAr, např·- N-f enyl-karbamoylmethyl, 2-N-fenyl-karbamo.ylethyl, N.-O-, -m- nebo -ptolyl-karbamoylmeth.yl, N-Ο-, -m- nebo -p-trifluormethylfenyl-karbamoylmethyl, N-ο-, -m- nebo -p-karboxyfenyl-karbamoylmeth.yl, N-ο-, -ca- nebo -p-ethoxykarbon.ylf enyl-karbamoylmeth.yl, N-Ο-, -m- nebo. p-fluorfenyl-karbamoylmethyl, N-o-,

-m- nebo -p-chlorfenylkarbamoylmethyl, Ν-(2,3-, N-(2,5-, N-(2,6 N-(3,4- nebo N-(3,5-dimeth.ylfenyl)-karbamoylmethyl, 2-N-(2,32-Ν-(2,4-, 2-N(2,5-, 2-N-(2,6, 2-N-(3,4- nebo 2-N-(3,5-dimethylfenyl).karbamoylethyiř -C^^a-CO-NH-Het^ např. N-(2N-(3- nebo N-(4-pyridyl)-karbacaoylmethyl, 2-N-(2-pyridyl)karbamoylethyl, N-(2- nebo N-(3-thienyl)-karbamoylmethyl; -C_nH^_n-CO-NAAr, např- N-methyl-N-fenyl-karbamoylmethyl, 2-N-methyl-N-fenyl-karbacnoylethyl, N-ethyl-N.-fenyl-karbamoylmethylj -Ar), ^naP^ř· N-methyl-N.-benzylkarbamoylmethyl, N-methyl-N-(2-fenylethyl)-karbamoylmeth.yl, N-methyl-N-(1,1-dimethyl-2-fenylethyl)-karbamoylmethyl_r 2-N-methyl-N- (1 ,1 -dimethyl-2-f enylethyl )-karbamoyleth,yl; -C_nE^_n-CO-N(Air)2 např. Ν,Ν-difenylkarbamoylmethylj “^Cn^IÍ2n^C0'^{Rl 1} (výhodně -CH^-CO-R¹¹ jako je 2-oxopropyl,

O ____Ί -I _ Xl_ .Ί O ____*5 1 __XV— 1 O — Ί

ΙΑ AA fenyl-ethyi:

p-ethylf enacyl., o-,m- nebo p-trífluormethylfenacyl, _ , nebo p-methoxyfenacyl, o-,m- nebo p-ethox.yfenacyl, o-,m-1 5nebo p-(difluorraethoxy )-fenacyl, o-,m- nebo p-(tri_luormethox.y)-fenacyl, o-,m- nebo p-karbox.yfenac.yl, o-,m- nebo p-methoxykarbonylfenacyl, o-,m- nebo p-ethoxykarbonylfenacyl_T o-,m- nebo p-k.yanf enacyl, o-,m- nebo p-nitrof enac.yl, o-,mnebo p-aminofenacyl, o-,o- nebo p-acetamldofenacyl, p-,taného p-trifluoracetamidofenacyl, o-,m- nebo p-methylsulfonamidof enac.yl, o-,m- nebo p-trifluormeth.ylsulf onamidof enacyl, o-, m- nebo --(i H-5-tetrazolyl)-fenacyl); -C^^^-CO-Het² (výhodně -CH^-CO-Het² jako 2-furoylmeth.yI, 2-theno.ylmethyl, pikolinoylmeth.yl, nikotinoclmeth.yl, isonikoťino.ylmeth.yl, p.yrazin-karbonylmethyl., 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidínkarbon.ylmethyl, 3- nebo· 4-pyridazinkarbonylmethyl, benzofuran-2-, -3-, -4-, -5-, -6- neb.o -7-karbonylmethyl, benzothiofeo-2-,

-3-, -4-, -5-, -6- nebo -7-karbonylmethyl_Ť indol-2-, -3-,

-4-, -5-, -6- nebo -7-karbonylmethyl); -(^H^-CO-CH^-NC^, napr. 3-nitro-2-oxo-prop.yI, 4-nitro-3-oxopropyl; ^^CH2^ť CO-C^H^-NH-COOA, např- 4-3OC-amino-2-oxobutyl, 5-BOCamino-2-oxopentyl, 6-BOC-amino-2-oxohex.yl} “^η^2α“^σθ“^ση^2η-·^^2 např. 3-amino-2-oxopropyl, 4-amino-2-oxobut.yl, 5-amino-2oxopentyl, 6-amino-2-oxohexyl, 4-amino-3-oxobutylJ -C Hg -CO-NH-SOgAr, např- N-fenylsulfohylkarbamoylmethyl; -^cn^_n-C(=NR^15í)-^A (výhodně -CH2-C(=NR¹⁵)-A jako -CH2-(=NOH)-CH₃ -Cff₂-C(=N0GH₃)-C(CH₃)₃; “^cn^H2n~^{S A např}* methylthiomethyl,* “^ση^2η³θ“^Α’ ^aap^· methylsulfin.ylmeth.yl; -^Gn^H2n^-S^O2~A> ^např· methylsulfonylmethyl; ^-Cn^2n~^S-Ar’ ^naP^ř· íeaylthiomethyl;

-C Hg -SO-Ar, např. fenylsulf inylmeth.yl; ^ση^Η2η“³θ2“^ΑΓ např. fenyIsulfony1-methyl; -C ^H2n'^S -Het², např. (2-thienyl)thiomethyl; -C H^-SO-Het², napr. (2-pyridyl )-sulf inylmeth.yl; ~^Cn^íí2n“^S^2“^ÍÍe^’ ^naP^ř· ^²> ^3- nebo> (4-pyridyl )-sulfonylmethyl; -CR(COOA)-Air, např- -methoxykarbon.ylbenzyl, pf -ethoxy karbonylbenzyl, -isopropoxykarbonylbenzyl. Déle může zb.y-16tek také znamenat

-ce₂

Zbytek R je výhodně A, zejména methyl, ethyl, prop.yl 2 nebo butyl; Ar, zejména fenyl; Het -alkyl, zejména 2-, 3nebo 4-pyridylmethyl; nebo cykloalkyl, zejména cyklopropyl.

Zbytek R^ je výhodně H, dále A.

8

Zbytky R' a R jsou výhodně vždy A.

q i π 9 z

Zbytky R a R výhodně představují' H nebo A, R výhodně představuje Ar_r Ar-C nebo Ket^.

10 9

Další výhodné skupiny -NR R jsou ty, ve kterých R a R.¹ θ spolu znamenají alkylenový řetězec se 2 až 5 C-atomy, které mohou být substituovány jak bylo již uvedena a/nebo přerušeny 0 nebo vNR -. Zvláště výhodné jsou / skupiny -NR^R¹⁰ takového typu jako např. aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolirto, piperazino, 2-oxo-pyrrolidino, 2-alkoiykarbonyl-pyrrolidino (kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 C-atomy) jako· 2-methoxykarbonyl-p.yrrolidína nebo 2-ethoxykarbonyL-pyrrolidino, 2- nebo 3-alkanoylaminopyrrolidina jako 2- nebo 3-acetamÍdo-pyrrolidina, 2-, 3- nebo zejména

4-oxo-piperidino, 2-, 3- nebo zejména 4-Ar-piperidino jako

2- , 3- nebo 4-fenyl-piperidino, 4-o-, 4-m- nebo 4-p-methoxyfenyl-piperidino, 4-o-, 4-m- nebo 4-p-nitrofenyl-piperidino,

4-o>, 4-m- nebo 4-p-chlorfenylpiperidino, 3-hydiOx.ymethyl4-p-chlorfenyL-piperidino, 2-, 3- nebo 4-(2-thienylj-piperidina?, 2-, 3- nebo 4-N,.N-dimethylkarbamoyl-piperidino, 2-,

3- nebo 4-N,N-diethylkarbamoylpiperidino, 2-, 3- nebo 4-benzoyl-piperidino, 2-, 3- nebo 4-p-methoxybenzoyl-piperidino,

4- methylpiperazino, 4-fenylpiperazino, 4-0-, 4-m- nebo 4-p-1 7methoxyfenyl-piperazino, 4-ο-, 4-m- nebo 4-p-nitrofenylpiperazino, 4-0-, 4-m- nebo 4-p-chlorfen.yl-piperazino,

4- (2-pyrimidin.yl)-piperazino, 4-methoxykarbon.yl-piperazino, 4-ethoxykarbonyl-piperazino, 4-BOC-piperazino, 4-fenylsulfonyl-piperazino·, 4-p-tolylsulfonyl-piperazino, 4-0-, 4-mnebo' 4-p-fluorfenylsulfonylpiperazino.

Zbytek R¹¹ výhodně obsahuje 1,2 nebo 3 12-atomy a výhodně znamená methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl,

2,2,2-trifluorethyl, nebo 3,3,3-trifluorpropyl. V případě, že sloučenina vzorce I obsahuje dva zbytku R^, mohou tyto být stejné nebo rozdílné'..

r! 2 j_e výhodně Ar, -COOA, -COOH nebo -CO-NR^R^, dále výhodně -CO-R¹¹ , -CO-Ar, -CO-R¹⁷ nebo -C(=NR¹⁵)-A.

R¹ 3 je výhodně COOH nebo COOA.

R¹4 j_e výhodně Ar, zejména fenyl.

R^1? je výhodně OH nebo OR¹⁶, zvláště OA.

R¹ 6 je výhodně A.

R¹® výhodně H, dále A s 1 až 4 C-a torny.

R¹9 je výhodně H nebo A.

Parametr k je výhodně O nebo 1. Parametr m je výhodně O nebo 2. Parametr n je výhodně 1, dále výhodně 2,3 nebo 4.

-18Zb.ytek X výhodně chybí nebo znamená -NH-CO- nebo

-CO-NH-.

Zbytek Y je výhodně O ale také S.

Sloučeniny vzorce 1 mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a mohou ss proto vyskytovat v různýchopticky aktivních, nebo opticky neaktivních - formách. Vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.

Vzhledem k výše uvedenému jsou podstatou vynálezu zvláště ty sloučeniny vzorce I, ve kterých alespoň ječen z uvedených zbytků má dříve uvedené výhodné významy, ^ěkteré výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími podvzorci Ia až Ic, které odpovídají vzorci I a kde blíže neoznačené zbytky mají významy uvedené u vzorce I, kde však:

Ia	X	chybí,
Ib	X	znamená -NH-CO-,
IC;	X	znamená -CO-NH-.

Sloučeniny vzorce Ia jsou zvláště výhodné.

Dále jsou výhodné:

Sloučeniny vzorců Id až lad, které odpovídají vzorcům I i Ia až Ic.·, kde však navíc Y znamená atom kyslíku;

sloučeniny vzorců le, lae až Ide, jakož i lade až lede, které odpovídají vzorcům I, Ia až Iď i laď až led, kde však navíc: znamená H;

-19sloučenin.y vzorců If, Iaf až Ief, Iaef až Idef jakož i Iadef až Icdef, které odcovídají vzorcům I, Ia až le, lae' 2 až Ide jakož i lade až lede, kde však navíc R znamená

a) -S0₂NH-C00A,

b) -SO₂-NH-CO-Ar,

c) -SOg-NH-CO-c.ykloprop.yl, nebo

d) 4,5-dihydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl·

Z uvedených sloučenin jsou zvláště výhodné ty, kde R znamená A nebo alkenyl vždy se 3 až. 6 C-atom.y nebo ογκίοpropyl.

Další výhodné skupiny sloučenin odpovídají vzorci I jakož i jiným dříve/uvedeáýa vsoraůa,. kde však. zbytek R^ má následující významy;

a) alkenyl-Ar se 2-6 C-atomy v alkenylové’’ Částí, ^b> -^Cn^ff2n-^R’^{2 o)} -°η^Κ2π'^ΑΓ’ ₉ ,₀

d) -C_nH_2n-C0-NR^yR^1U,

e) -CE^-CO-NR^r^{1 0}, kde R⁹ a R¹⁰ znamenají' vždy H, A nebo f en.yl.,

f) -CH^-CO-NR^R¹°, kde R⁹ a R¹⁰ spolu znamenají alkylenový řetězec· se 2 až 5 C-atomy_r který může být jednou nebo 2 vícekrát substituovány karbon.ylkyslíkem, Ar, Het , -CO-Ar

-COOA, -C0-N(A)_o, -CHAOH, -S0_o-Ar a/nebo -NH-CO-A a/nebo í .g 4 být přerušeni O nebo -NR -, _g) -CIF₂-CO-NR⁹R¹⁰, kde -NR^R¹⁰ znamená pyrrolidino, piperidino nebo morfolino,

h) H_r

i) A,.

j) -CHgAr,

k) -CH₂COOH, i) -cr₂cooa,

-20m) -CI^-CO-Ar,

n) -CH^-thienyl,

o) cinnamyl,

p) -CE(COOA)-A_r,

q) -CHhS(O) -Ar',

r) -GH₂-S-Ar,

s) -Gír₂-SO₂Ar.

Sloučeniny vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu je většinou možno vyrobit o sobě známými metodami, které jsou popsány v literatuře (např. ve standardních dílech jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen 6hemie, GeorgThieme-Verlag, Stuttgart; zejména ale v EP-A2-Q430709 a v US-PS 4880804), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reajce známé a vhodné. Je přitom možno také' použít o sobě známých variant,provedení, které zde nejsou blíže popsány.

Výchozí sloučeniny, zvláště ty vzorce IV, mohou také. být, je-li to žádoucí, připraveny in šitu·, takže se neizolují z reakční směsi, ale použijí se ihneď dále pro přípravu, sloučenin vzorce I.

a) Sloučeniny vzorce I mohou být výhodně získány tak, že se sloučeniny vzorce II nechají reagovat se sloučeninami vzorce III. Zvláště dobře lze tímto způsobem získat bifenylderiváty vzorce I (kde X chybí).

Ve sloučeninách vzorce II znamená E výhodně Cl, Br, 1 nebo reakceschopnýu funkčně obměněnou OH-skupinu jaká alkylsulfonyloxy s 1 až 6 C-atomy (výhodně methylsulfonyloxy) nebo arylsulfonyloxy s 6 až 10 C-atomy (výhodně fenyl- nebo p-tolylsulfonyloxy).

-21Reakce sloučenin vzorce II se III se výhodně provádí tak, že se nejprve III zpracováním s bází převede na sůl, např. a alkoholátem alkalického kovu jako je CH^ONa nebo terc.butylátem draselným v alkoholu jako je methanol nebo terč.butanol nebo s uhličitanem alkalického kovu jako je K₂CO^ nebo s h.ydridem alkalického kovu jako je NaH nebo s alkoholátem alkalického kovu v dimethylformamidu (LMF), a tato pak v inertním rozpouštědle, např. amidu; jako je DMF, N-methylpyrrolidon nebo dimeth.ylacetamiď nabo sulfoxidu jako je dimethylsulfoxid (DMSO), reaguje se II, výhodně při teplotách mezi -20 a 100 °C, výhodněji mezi 10 a 30 °C. Jako báze jsou také vhodné hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je NaHCO^ nebo KHCO₃.

b) Sloučeniny vzorce I jsou také připravitelné dále cyklizací sloučenin vzorce IV. Tato cyklizace se výhodně daří zahří váním s kyselinou polyfosforečnou, kyselinou octovou nebo diglymem na teploty mezi asi 80 a 180 °C, výhodně mezi 120 a 160 °C»

c) Amidy kyselin vzorce I (X = -NH-CO- nebo -CO-NH-) jsou dále připravitelné reakcí sloučenin vzorce V (neba· jejich reakceschopných derivátů) se sloučeninami vzorce VI (nebo jejich reakceschopnými deriváty).

Jako reakceschopné deriváty karboxylových kyselin vzorců V a VI (X¹ popř. X² = COOH) jsou vhodné zejména odpovídající chloridy, bromidy nebo anhydridy. Reakce se účelně provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla, např. halogenovaného uhlovodíku; jako je dichlormethan, chloroform, teichlorethen nebo 1 ,2-dichlorethan nebo etheru jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně mezi 20 a 80 °C. Jestliže se použije halogenid ky-22seliny, doporučuje se přídavek báze, např. terciárních aminů jako je triethylamin, pyridin nebo 4-rdimethylaminopyridin

d) Heakce nitrilu, který odpovídá vzorci I, ale obsahuje o

na místě' zbytku R CN-skupinu, s hydroxylaminem. poskytuje o odpovídající karboxamid-oxim I, R = -CÍNH^sNOE. Při této reakci se výhodně pracuje v inertním rozpouštědle jako je THE při teplotách mezí 20 a 100 °C.

e) Sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená -SC^NH-COOR^,

-S0₂NH-C0R^?, -SO₂NH-SO₂?? nebo -SO₂NH-CONR⁵R ⁶, mohou být získány N-acylací' sloučenin, které odpovídají vzorci I, ale na místě zbytku R obsahují -SC^NH^-skupinu. Jako acylační činidla jsou vhodné např. sloučeniny vzorců E-COOR^, např* methyl- a ethylester kyseliny chlormravenčí; E-COR^, např.

acet.ylchlorid, cyklopropankarbonylchloriď nebo benzoylchlorid; E-S0_or5, např. methansulfonylchloriď, p-toluolsulfoA 6 nylchlioríd; E-CO-NR^?R , např. difenylkarbamoylchlorid; O=C=NR^, např. fen.ylisokyanát.

Reakce se pravidelně provádf’za přítomnosti báze', výhodně terciárního aminu·, např. triethylaminu, pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu, účelně při teplotách mezi 0 a 100 ⁰ Přebytek aminu může také sloužit jako rozpouštědlo. Reakce s isokyanáty vzorce O=C=NR^ na odpovídající sulfonylmočovíny se výhodně provádí při teplotách mezi 50 a 100 °C, přičemž přebytek isokyanátu slouží jako rozpouštědlo.

f) Dále se může sloučenina vzorce I uvolnit ze svého funkč ního derivátu? solvolýzou (např.hydrolýzou) nebo h.ydrogenolýzou* lak je možno karboxylové kyseliny vzorce I, které (nejméně) obsahují jednu COOH-skupinu, získat zmýdelněním odpovídajícího alkylesteru, např. pomocí NaOH nebo KOH ve vodném

-23roztoku? za nebo bez přídavku inertního organického rozpouštědla jako je methanol, ethanol, THE nebo dioxan při teplotách mezi Q a 100 °C, nebo hydrogenolýzou? odpovídajícího benzylesteru, např. na Pd-uhlí při tlacích mezi 0,1 a 20 MPa a při teplotách mezi 0 a 100 ^QC v odpovídajícím inertním rozpouštědle.

Je také možné sloučeninu, která.' odóovíďď vzor<2 ci I, ale na místě zbytku R obsahuje J-trichlormethyl-í,2,4oxadiazol-3-yl-skupinu (připravitelná reakcí karboxamid-oximu o vzorce I, R = -C(NHg)=NOH, s anhydridem- kyseliny trichloroctové) alkalicky štěpit, např. pomocí NaOřT ve vodě/dioxanu při 0 až 10 °C, čímž se získá odpovádající sloučenina I, R²= 4,5-dihydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl.

Výchozí látky, zejména ty vzorce II a VI, jsou částečně známé. V případě, že známé nejsou?, je možno je připravit známi, metodami analogicky ke známým látkám.

Sloučeniny vzorce III (Y = O) jsou např. přepravitelné reakcí karboxylových kyselin vzorce R^-COOH se sloučeninami vzorce VII

(VII) za přítomnosti polyfosforečné kyseliny, přitom se skupina (výhodně Cl) hydrolyzuje a vznikají nejprve sloučeniny, odpovídající vzorce III, ale s R^=H, které potom mohou reagovat se sloučeninami vzorce E-R^ (kde R^ se liší od H).

-24Sloučenin.y vzorce IV jsou např. připravítelné reakcí sloučenin vzorce VIII

Y (VIII) kde však je jedna z aminoskupin chráněna chránící skupinou aminoskupiny (např. benzylem, A-O-CO- nebo benz.yloxykarbonylem), se sloučeninami vzorce II ss následujícím odštěpením chránící skupiny a reakcí s kyselinami vzorce R^-COOíT, nebo jejich; funkčními deriváty; obvykle se neizolují, ale vznikají in sítu při poslední z jmenovaných reakcí.

Sloučeniny vzorce V mohou být vyrobeny reakcí III s benzylchloridy vzorce Cl-C^-p-GgR^-X^ (kde X^ znamená chráněnou NI^- nebo COOH-skupinu·) a po.tom odštěpením chránící' skupiny.

Je dále možné přeměnit sloučeninu vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I, tak, že se jeden nebo více-' zbytk. R a/nebo R^ převede na jiné zbytky R a/nebo R , například¹ tak, že se sloučenina vzorce I (R^=H) nechá reagovat se sloučeninou vzorce E-R^ (kde R^ neznamená vodík) nebo se nitroskupiny (například hydrogenací na Rane.y-niklu nebo Pd-uhlí v inertním rozpouštědle jako methanolu nebo ethanolu) redukují na aminoskupiny a/nebo se volné amino- a/nebo hydroxyskupiny funkčně obmění a/nebo se funkčně obměněné amino- a/nebo hydroxyskupiny uvolní solvolýzou nebo hydrogenolýzoix a/nebo se nitrilskupiny h.ydrolyzují na COOíT-skupiny a/nebo se thioetherskupiny

-25oxydují na S0- nebo SC^-skupin.y, např. pomocí ^2^2 ^ne*-^>0 perk.yseliny jako je kyselina 3-chlorperbenzoová a/nebo se slou čeniny vzorce I, které obsahují karbonylskupinu, převedou na sloučeniny vzorce I, které obsahují -C(=NR ^y)-skupinu,

5 např. reakcí se sloučeninou vzorce H^N-R ' jako je amoniak, hydroxylamin, O-alkyl, O-alkenyl-, O-alkin.yl- nebo O-arylhydroxylaminy, kyanamid nebo primární aminy vzorce ff₂N-R , skupina karboxylové kyseliny se esterifikuje nebo amiduje, např. reakcí a alkoholem vzorce A-Off nebo aminem vzorce HNR^r¹⁰ nebo vzorce H^N-CHR¹⁸-C00A a/nebo se karbamidoximskupina reakcí a) s 1 ,1 *-karbonyldiimidazolel nebo alkylesterem kyseliny chlormravenčí převede na 4,5-dihydro-5-oxo1,2,4-oxadiazol-3-.yl-skupinu, b) s 1,1'-thiokarbonyl-diimidazolem na 4,5-dihydro-5-oxo-1, 2,4-thiadiazol-3-.yl-skupinu,

c) s SOC1₂ na 2-oxo-3H-1,2,J,5-oxathiadiazol-4-yl-skupinu nebo

d) s SO₂C1₂ na 2,2-dioxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-ylskupinu a/nebo se -S0_oNH-C00R^-skupina amidací sloučeninou c; a. 2 ^r 5 g vzorce HNR^R převede na skupinu vzorce -SO₂NH-GO-NR R .

Sloučeniny vzorce I (R^= Hj se mohou reakcí se sloučeninami vzorce E-R^ alkylovat. Výhodně se přitom pracuje v inertním rozpouštědle, např. amidu kyseliny jako je DMF, N-methylpyrrolidin, 1 ,3-dimethyl-2-oxohexahydropyrimidin nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, alkoholu jako je methanol nebo terč,butanol, etheru jako je THF nebo halogenovaném uhlovodíku jako je dichlormethan nebo jejich směsi jako rozpouštědle a/nebo za přítomnosti alkoholátu alkalického kovu jako je methylát sodný nebo terc.butylát draselný, hydridu alkalického kovu· jako je h.ydrid sodný nebo draselný, uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný nebo draselný, hydrogenuhličitanu alkalického kovu jako je hydrogenuhlčitan sodný nebo draselný nebo terciárního aminu jako je triethylamin nebo ethyldiisoprop.ylamin při teplotách mezi asi -30 a 200 °C, výhodně mezi 20 a 60 °C.

-26Dále se mohou volné amínoskupin.y obvyklým způsobem acylovat chloridem kyseliny nebo anhydridem nebo nesubstituovaným nebo substituovaným alk.ylhalogenidem alkylovat, výhodně v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo THF a/nefao za přítomnosti báze jako je trieth.ylamin nebo pyridin při teplotách mezi -60 a +30 °C.

Je-li to žádoucí, může se ve sloučenině vzorce I funkčně obměněná amino- a/nebo hydrox.yskupina solvolýzou nebo hydrogenolýzou? obvyklými metodami uvolnit. Tak například může být sloučenina vzorce I, která obsahuje NHCOR — nebo COOA-skupinír, přeměněna na odpovídající sloučeninu; vzorce 1, která obsahuje místo? skupinu HOOC. COOA-skupiny mohou být například zmýdelněny pomocí NaOH nebo KOH ve vodě, vodě-THF nebo vodš-dioxanu při teplotách mezi 0 a 100 °C.

Při amidaci karboxyskupin se pracuje výhodně běžnými metodami peptidové syntézy, jak jsou například popsány v Houben-Weyl, 1 .c.,sv.15/11, strany 1-806 (1974). Reakce se· výhodně prováďf za přítomnosti dehydratačního činidla, např·. karbodiimidu jako je N,N*-dicyklohexylkarboďiimid (DCCI), ,1 *-karbonyl-diimidazolu nebo N-3-dimethyIaminopropyl-N*ethyl-karbodiimidu (DAPECI), dále anh.ydridu kyseliny propanfosfonové (srov. Angew.Chem.92, 129 (1980)), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbon,yl-1,2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, např. halogenovaném uhlovodíku jako je? dichlormethan, ether jako je THF nebo dioxan, amidu jako je DMF nebo dimethylacetamid, nitrilu jako je: acetonitril, při teplotách mezi asi -10 a 40, výhodně mezi 0 a 30 °C.

Místo karboxylových kyselin mohou být použity také

-27vhodné reakce schopné deriváty těchto látek v této reakci, např. takové, ve kterých, jsou reaktivní skupiny intermediárně blokovány chránícími skupinami. Kyseliny mohou být například použity ve formě dvých aktivních esterů, které se výhodně vytvářejí in šitu, např. přídavkem 1-hydroxy-benzotriazolu nebo N-hydroxysukcinimidu.

Výše uvedené přeměny karbamidoximskupiny (I, R = -C(NH₂= NOFT) na různé výše uvedené heteroc.yklické zbytky se výhodně provádějí, za přítomnosti inertního rozpouštědla, např. etheru jako je THF, uhlovodíku jako je toluen, amidu jako je DMF, halogenovaného uhlovodíku jako je dichlormethan nebo báze jako je pyridin nebo.· ve směsi dvou těchto rozpouštědel při teplotách mezi 0 a 100 °C.

Báze vzorce I může být převedena kyselinou na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentních' množství báze a kyseliny v inertním rozpouštědle jako Je ethanol a potom odpařením. Pro tuto přeměnu přicházejí zejména v úvahu kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné sole. Mohou tak být použity anorganické kyseliny, např. kyselina sírová', kyselina dusičná, kyseliny halogenovndíkové jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné jako je kyselina orthofosforečná, sulfaminové kyseliny, dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sírné kyseliny, např. kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pinie lová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina niko-28tinová, kyselina isonikotinová, methan- nebo ethansulfonová kyselina, ethandisulfonová kyselina, 2-hydrox,yethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, naftalen-mono- a disulfonové kyseliny, laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami např. pikráty, mohou být použita pro izolaci a/nebo přečištění sloučeniny vzorce I.

Naopak mohou být sloučeniny vzorce I, která obsahují COOff-skupinu nebo např'·. 1,2,4-oxadiazolskupinu, být bázemi převedny (např·. hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající soli kovu, zejména alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo na odpovídající amonné sole. Zvláště výhodné jsou draselné sole 1,2,4-oxadiazolderivátů.

Nové sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné sole mohou být použity pro výrobu farmaceutických preparátů, při které se s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a je-li to žádoucí, spolu s jednou nebo více dalšími účinnými látkami, uvede do vhodné dávkové formy.

Takto získané přípravky mohou být použity jako léčivo v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí w úvahui organické nebo anorganické látky, které se pro enterální (např. orální nebo rektální podání) nebo parenterální aplikaci nebo pro aplikaci ve formě inhalačních sprej^-!! hodí a s novými sloučeninami nereagují, například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, uhlohydréty jako je laktoza nebo škroby, stearát hořečnatý, talek, celulóza. Pro orální podání slouží zejména

-29tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky; zajímavé jsou; speciální lakované tablety a kapsle; s potahy- rezistentními vůči žaludeční štávě popř. takové kapslové obaly. Pro rektální podání slouží čípky, pro parenterální aplikaci roztoky, výhodně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro aplikaci jako inhalačni spreje mohou být použity spreje, které obsahují účinnou látku bu3 rozpuštěnou nebo suspendovanou ve směsi nosného plynu. Výhodně se přitom používá účinná látka v mikronizované formě, přičemž může být přidáno jedno nebo. více přídavných fyziologicky přijatelných rozpouštědel, např. ethanol. Inhalační roztoky mohou být podávány za pomoci obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny mohou být lyofilizovány a získané lyofilizáty např. použity pro výrobu injekčních preparátů. Uvedené přípravky motou být sterilizovány a/nebo obsahovat pomocné látky jako konzervační, stabilizační a/nebo zesilující činidla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, tlumivé substance_r barviva a^znebp aromatické látky.

e-li to žádoucí, také. obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, např. jeden nebo více vitaminů, diuretik, antiflogistik.

Substance podle vynálezům se odvykle používají analogicky jiným známým, obchodně dostupným preparátům, např. captoprilu nebo elanaprilu, zejména ale analogicky sloučeninám popsaným v US PS 4880804, výhodně v dávkách mezi asi 1 mg a 1 g, zejména mezi 50 a 500 mg na dávkovou jednotku. Denní dávka leží výhodně mezi asi 0,1 a 50 mg/kg, zejména 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Speciální dávka pro každého jednotlivého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, na věku, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na stravě, době a způsobu nasazení, na vylučovací rychlosti,

-30kombinaci léčiw a obtížností onemocnění, které je—léčeno.__

Výhodné je orální aplikace.

Teploty jsou v popise uváděny vždy ve °C. V následujících příkladech znamená (obvyklé zpracování”: Je-li to potřebné, přidá se voda, nastaví se, je-li to žádoucí, podle konstituce konečného produktu pH na hodnotu áezi 2 a 10, extrahuje se ethylacetátem nebo dichlormethanem:, oddělí se, organická fáze se suší nad síranem sodným, odpaří a přečistí se chromatografií na silikagelu a/hebo krystalizací.'.

IP = imidazo/4,5-c/pyridin. R^-hodnota na silikagelu, eluční činidloř dichlormethan/methanol = 95:5·

Příklady provedení' vynálezu

Příklad 1

Směs 0,7 g K₂C0p 3,04 g 2-butyl-5-(N_řN-diethylkarbamoylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (připravítelný kondenzací kyseliny valerové s 3,4-diamino-2-chlorpyridinem. za přítomnosti kyseliny polyfosforečné na 2-butyl-4,5-dihydro-4oxo-1 (nebo 3.)H-IP, reakcí s benzylbromidem· v methanolu za přítomnosti CH^ONa na 3-benzyl-2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo3H-IP, reakcí s Ν,Ν-diethyl-chloracetamidem v DMF za přítomnosti terč.butylátu draselného na 3-benzyl-2-but.yl-5-(N,Ndiethylkarbamoyl-methyl )-4,5-dih.ydro-4-oxo-3H-lP a hydrogenolytickým odštěpením benzylskupiny) a 30 cil ^se míchá hodinu při 20 °C. Potom se přikape při 0 °G za míchání roztok 3,31 g 4-brommethyl-2*-(4,5-dihydro-5-oxo.-1 ,2,4-oxadiazol3-yl)-bifenylu (přepravitelný reakcí 4-methyl-2 -kyan-bifenylu s hydroxylaminem-na 4-methyl-2 -(amino-oximinomethyl)bifenyl, reakcí s ethylchlorformiátem na 4-methyl-2 -(4,5-31dih.ydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl).bifenyl a bromace) ve 35 ml DMF. Míchá se 16 h při 20 °C, odpaří se, zpracuje jak je obvyklé a získá se 2-butyl-3-(2^z-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadiazol-3-yl)-bifenylyl-4-methyl)-4,5-dih.ydro-4-oxo-5(Ν,Ν-diethylkarbamoylmethyl)-3H-IP, teplota tání 142 °C, K-sůl, t.t. 275 °G (rozkl.).

Příklad 2

Směs 1,02 g-kyseliny valerové, 5 g 4-amino-1,2-dih.ydro2- oxo-3- (2'- (4,5-dih.ydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifen.ylyl-4-methyl-amino)-1 -piperidinokarb.onylmethyl) -pyridinu (připravítelný reakcí 3-aniino-4-benzylamino-1 ,2-dihydro-2-oxo-1-piperidinokarbonylmethyl-p.yridinu se 4-brommethyl 2^z-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenylem a hydrogenolytickým odštěpením benzylskupiny) a 50 g kyseliny polyfosforečné se 5 h zahřívá na 140 °G. Jako meziprodukty vznikají in šitu 4-amino-1,2-dihydro-2-oxo-3-(N-(2*-(4,5dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenylyl-4-methyl )N-valeryl-amino)-1-piperidinokarbonylmethyl-pyridin a ,2-dihydro-2-oxo-3-(2 *-(4,5-dih.ydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol3- yl)-bifenylyl-4-methyl-amino)-1-piperidinokarbonylmethyl4- valerylaminopyridin. Ochladí se, nalije na led, zalkalizuj hydroxidem sodným, zpracuje jak je obvyklé a získá se 2-butyl-3-(2(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-.yl)-hifenylyl_4__meth.yl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-piperidinokarbonylmethyl3H-IP. K-sůl, t.t. 284 °C (rozkl.).

Analogicky se získá s kyselinou kyselinou kyselinou kyselinou kyselinou octovou propionovou, méselnou, cyklopropylkarboxylovou, cyklopropyloctovou

-32místo kyseliny valerové následující 3-(2 *-(4,5-dih.ydro-5oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-.yl )-bifenylyl-4-methyl )-4,5-dih.ydro4- oxo-5-piperidinokarbonylmethyl-3H-lP:

2-meth.yl2-ethyl2-propyl2-cyklopropy12-cyklopropylmethyl-.

Příklad 3

Směs 3,θ6 g 2-butyl-3-p-aminobenzyl-4,5-dihydro-4-oxo5- benz.yl-3H-lP (připravítelný· reakcí 2-but.yl-4,5-dihydro4-oxo-5-benzyl-3H-IP s p-nitrobenzylbromidear na 2-butyl-3-pnitrobenz.yl-4,5-dih.ydro-4-oxo-5-benzyl-3H-IP a potom redukcí nitroskupin.y s HCl/Sn), 3 ni triethylaminu, 0,5 g 4-dimethyl aminopyridinu-a 120 ml dichlormethanxr. se ochladí na 5 °C a po kapkách se smísí s roztokem 2,25 g o-(4,5-dihydro-5-oxo1 ,2,4-oxadiazol-3-.yl)-benzoylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. &íchá se 16 h při 20 ^aC, odpaří se, zpracuje jak je obvyklé a získá se 2-butyl-3-p-(o-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4oxadiazol-3-yl)-benzamido)-benzyl-4,5-dih.ydro-4-oxo-5-benzyl 3H-IP.

Příklad 4

Směs 4,17 g 2-but.yl-3-p-karboxybenzyl-4,5-dihydro4-oxo-5-benzyl-3H-lP, 12 g thionylchloridu a 35 ml CHCl^ se 6 h vaří a potom se odpaří. Získaný surový chlorid kyseliny uvolní vícenásobným rozpuštěním v toluenu a odpařením thionylchloridových zbytků a rozpustí se v 80 ml THF. ^ento roztok se přikape k roztoku 1,77 g 3-o-aminofenyl4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-5-onu a 0,4 g NaOH ve vodě, míchá se 24 h a zpracuje se jak je obvyklé. Získá se 2-butyl3_ (p_ (o_ (4,5-dih.ydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-.yl )-anilino-33karbonyl )-benzyl'J-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-lP.

Příklad 5

a) Roztok 7,1 g hydroxylamoniumchloridu· ve 30 ml DMSO se smí sí s 14,4 ml triethylaminu ve 40 ml THP. Odfiltruje se, filtrát se odpaří a smísí se 3,82 g 2-butyl-3-(2*-kyanbifenylyI-4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo-3H-lP a s dalšími 3,5 ml triethylaminu·. Roztok se 16 h míchá při 75 °C. Ochladí se, nalije do vody, vyloučený 2-but.yl-3-(2-(aaino-oximino-methyl )-bifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo3H-IP se odfiltruje a přečistí chromatografií'. R^ 0,28 (silikagel, methyl-terc.butylether/methanol 9:1).

b) Suspenze 4,15 g této sloučeniny ve 32 ml THF se smísí se 2,4 g 1 ,1'-karbonyldiimidazolu a za míchání 7 hodin vaří. Odpaří se, zpracuje jak je obvyklé (ethylacetát/ zředěná H₂S0^) a získá se 2-butyl-3-(2(4,5-dihydro-5oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro 4-oxo-3H-IP. t»t.244 °C, K-súI t.t. 186 až 190 °C.

Analogicky a) se získá' ze 2-butyl-3- (2 *-kyan-bifenyly 14-methyl )-4,5-diřiydra-4-oxo-5- (N_rN-diethylkarbamo.yloethyl )3H-IP 2-butyl-3-(2*-(amino-oximino-methyl)-bifenylyl-4methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(Ν,Ν-diethylkarbamoyl-methyl)3H-IP, t.t. 220 °C a z něj analogicky b) 2-butyl-3-(2'-(4,5dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl0-bifenylyl-4-methyl-4,5dihydro-4-oxo-5-(Ν,Ν-diethylkarbamoyl-methyl)-3H-lP, t.t.

142 °C.

Příklad 6

a) K roztoku 526 mg 2-butyl-3-(2*-aminosulfonyl-bifenylyl4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-!P /”A”, t.t.

153 °0, připravítelný reakcí 2-butyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 (nebo 3)H-IP se 4 '-brommethyl-bifenyl-2-sulfonovou kyše-34linou ve formě N-terc.butylamidu na 2-butyl-3-(2'-liteře . butyl-aminosulf onyl-bifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro4-ΟΧΟ-3Η-ΙΡ (3, PA3493), reakcí a? benzylbromidem/K-terc. butanolátem v DMF při 20 °C na 2-butyl-3-(2^#-N-terc-butylaminosulfonyl-bifenyiyl-4-methyI)-4,5-dihydro-4-oxo-5benzyl-3H-IP (t.t. 71 °C) a odštěpením terč.butylskupiny pomocí CF^COOH/anisolem/ a 3c0 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 12 ml pyridinu se přidá 550 mg ethylchlorformiátu, směs se míchá 48 h při 20 °C, přidá se 8 ml methanolu·· a zpracuje se jak je obvyklé. Získá se 2-butyl3- (2(N-ethoxykarbonyI-aainosulfonyl)-bifen.ylyl-4methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-IP- t.t. 95 °C.

Analogicky se získá z Aů a butylchlorformiétu 2-but.yl3-(2 (N-butoxykarbonyl-aminosulfonyl)-bifenylyl-4-methyl)4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-IP, t.t. 79 °C.

Analogicky se získá z S s odpovídajícími halogenidy (napr. ethylbromidem) následující 2-butyl-3-(2*-(N-terc. butyl-aminosulfonyl )-bifenylyl-4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo5-R³-3H-lP:

-5-ethyl-5-karboxymethyl-5-methoxykarbonylmeth.yl-5-ethoxykarbonylmeth.yl-5-karbamoylmethyl-5-N,N-dimethyl-karbamoylmethyl-5-N,N-die thyl-karbamoylmethyl-5-N,N-difenyl-karbamoylmethyl-5-N-fenyl-karbamoylmethyl-5-N-methyl-N-fenyl-karbamoylmethyl-5- (2-oxo-3,3-dimethylbut.yl)-35-5-f enac.yl-5-(2-karbox.y-f enacyl )-5-(2-methoxy-f enacyl )-5-pyrrolidinckarbonylmethyl-5-piperidinokarbonylmethyl-5-morfolinokarbon.ylmethyl-5-(2-methoxykarbonyl-benzyl)-5- (2-ethoxykarbon.yl-benzyl )-5-(2-chlorbenzyl)-5-(2-chlor-6-nitro-benzyl)-5-(2-thienylmethyl)-5-cinnamyl_5_(-methoxykarbonyl-benz.yl)-5- ( -isopropox.ykarbonyl-benzyl)-5-fenylthiomethyl-5-fenyIsulfonylmethyl-, z těchto sloučenin následující 2-butyl-3-(2 -(aminosulfo nyl)-bifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R^-3H-lP:

-5-ethyl-5-karboxymethyl-5-methox.ykarbonylmethyl-5-ethoxykarbonylmethyl-5-karbamoylmethyl-5-N,N-dimethyl-karbamoylmethyl-5-N,N-diethyl-karbamoylmethyl-5-Nj.N-aifenyX-karbamoylmethyl-5-N-fenyl-karbamoylmethyl-5-N-methyl-N-feny1-karbamoyImethy1-5- (2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-5-fenacyl-5-(2-karboxy-fenacyl)-36-5- (2-methoxy-f enac.yl )-5-pyrrolidinokarbonylmethyl-5-piperidinokarbonylmethyl-5-morfolinokarbonylmethyl—

-5-(2-methoxykarbonyl-benzyl)-5- (2-ethoxykarbonyl-benzyl )-5-(2-chlorbenzyl)-5-(2-chlor-6-nitro-benzyl)-5-(2-thienylmethyl)-5-cínrtamyl-5-( <Á-methoxykarbonyl-benzyl)-5- (-isopropoxykarbonyl-benz.yl )-5-fenyíthi ome thyl-5-f en.ylsulf onylmethyl-, a z nich se získají následující 2-butyl-3-(2*-(N-butoxykar bonylaminosulfonyl )-bif enylyl-4-methyl )-4,5-dihydro-4oxo-5-r3-3H-IPí

-5-eth.yl-5-karboxymethyl-5-methoxykarbonylmethyl-5-ethoxykarbonylmethyl-5-karbamoylmethyl-5-N,N-dimethyl-karbamoylmethyl-, t.t. 146 °C

-5-N,N-diethyl-karbamoylmethyl-5-N, N-diethyl-karbamoylmeth.yl-5-N,N-dif enyl-karbamoylmethyl-, t.t. 92 °G

-5-N-fenyl-karbamoylmethyl^-N-meth.yl-N-f enyl-karbamoylmethyl-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl )-5-fenacyl-5-(2-karboxy-fenacyl)-5-(2-methoxy-fenacyl)-375-p.yrrolidinokarbonylmethyl-5-piperióinokarbonylmethyl-5-morfolinokarbonylmethyl-5-(2-methoxykarbonyl-benzyl)-, t.t. 77 O

-5-(2-ethoxykarbonyl-benzyl)-5-(2-chlorbenzyl)-5-(2-chlor-6-nitro-benzyl)-5- (2-thienylmeth.yl )-5-cinnamyl_5_( ^-ňethoxykarbonyl-benzyl)-5-C £^-isopropoxykarbonyl-benzyi)-, t.t. 80 °C

-5-fen.ylthiomethyl-5-f en.ylsulf ony lme thyl-.

Analogicky se získají s acetylchloridem, propionylchloridem, butyrylchloridem, cyklopropylkarbonylchloridem^ c.yklopropylacetylchloridem, cyklopentylkarbonylchloridem, benzoylchloridenr., p-methoxybenzoylchloridem, p-chlorbenzoylchloridem nebo 2-thienylkarbonylchloridem· místo ethyl chlorformiátu následující 2-butyl-3-(2*)R²-bifenylyI-4meth.yl)-4,5-dih.ydro-4-oxo-5-benzyl-3H-iP:

-3- (2 *- (acetyl-aminosulf on.yl )-bif enylyl-4-methyl )-3- (2 *- (propioňyl-aminosulf onyl )-bif enylyl-4-me thyl )-3- (2 *- (but.yr.yl-aminosulf onyl )-bif enylyl-4-me thyl)-3- (2 (c.yklopropylkarbonyl-aminosulf onyl )-bif enylyl4-meth.yl)-, t.t. 142 °G

-3- (2 *- (cykloprop.ylacet.yl-aminosulf onyl )-bifenylyl-4methyl)-3- (2 * —(cyklopent.ylkarbon.yl-aminosulf onyl )-bif enyl.yl-4methyl-, '

-3- (2 *- (benzoyl-aminosulf onyl )-bif enylyl-4-methyl )-3- (2 (p-methoxybenzoyl-aminosulf onyl )-bif enylyl-4-methyl)-38-3- (2 (p-chlorbenzo.yl-aminosulf onyl )-bifenylyl-4-methyl )-3- (2 *- (2- thienylkarbonyl-aminosulfonyl )-bif en.ylyl-4meth.yl-_Ť

Analogicky se z odpovídajících výchozích látek získají následující 2-buty1-3-(2 *-R²-bifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro

4- oxq-5-R³-3H-IP:

-3- (2 *- (c.ykloprop.ylkarbonyl-aminosullf onyl )-bif en.ylyl-4methyl)-5-(2-ethoxykarbonyl-benzylú-, t.t. 118 °O -3- (2 *- (benzoyl-aminosulfonyl)-bifenylyl-4-methyl)-5-N_rNdimeth.yl-karbamo.ylmethyl-, t.t. 209 °C

-3-(2(trifluoracetyl-aminosulfonyl)-bifenyly1-4-methyl)5- (2-chlorbenzyl)-, t.t. 121 °C

b) Roztok 598 mg podle a) získané ethox.ykarbonylové sloučeniny a 108 mg 2-aminomethylpyridinu ve 3θ ml toluenu se 2 h vaří, ochladí se a zpracuje jak je obvyklé. Získá se 2-butyl-3-(2*-N-(N-2-pyridyl-methyl-karbamoyl)-aminosulf on.yl-bif enylyl-4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl3H-IP.

Příklad 7

Směs 526 mg ”A a 7 ml fenylisokyanátu se zahřívá 4 h na 80 °C. Ochladí se, přebytek fenylisokyanátu se oddestiluje a po chromatografickém přečištění se získá 2-butyl-3(2*-N-(N-fenylkarbamoyl)-a inosuilfonyl-bifenylyl-4-methyl)4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-IP.

Příklad 8

Roztok 4,41 g 2-butyl-3-(2*-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-39oxadiazol-3-yl)-bifenylyl-4-methyl)-4,5-dihyóro-4-oxo3H-IP (viz příklad 5) ve 35 ml DMF se za míchání smísí při 20 °C. s 1,25 g terč. bu.y tlátu draselného. Po 45 mtn míchání se přikape roztok 1,27 g benzylchloridu v 1 5 ml DUP, Míchá se ještě 16 h při 20 °C, zpracuje se jak je obvyklé a získá se 2-butyl-3- (2(4,5-dihydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-yDbifenylyl-4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-lP, t.t.

220 °C (G).

Analogicky se získají následující' 2-but.yl-3-(2^z-(4,5— dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenylyl-4-methyl)4,5-dihydro-4-oxo-5-E^-3H-lP;

s ethyljodidem:

-5-ethyls kyselinou bromoctovou;

-5-karboxymethyl- (E), t.t. 203 °θ s methylesterem kyseliny bromoctové:

-5-methoxykarbonylmethyLs ethylesterem kyseliny bromoctové:

-5-ethoxykarbonylmethyΙέ terč.but.ylesterem kyseliny bromoctové:

-5-terc-butoxykarbonylmethyl-, t.t. 168 °C, K-sůl, t.t. 219 °G s bromacetamidem:

-5-karbamoylmeth.yl-_r t_rt. 156 °C, K-sůl, t.t. 195 ^aG s N,N-dimethyl-chloracetamidem:

-5-N,N-dimethyl-karbamo.ylmethyl-, R^. 0,25, K-sůl, t.t.

189 °G s N,.N-diethy 1-chloracetamidem:

-5-N,.N-diethyl-karbamoylmethyl-, t.t. 142 °C

-40s Ν,Ν-difenyl-chloracetamidem:

-5-N ,N-dif enyl-karbamo.ylmethyls N-fenyl-chloracetamidem:

-5-N-fenyl-karbamoylmethyls N-me thyl-N-f en.ylchloracetamidem · -5-N.-me thyl-N-f enyl-karbamoylmethylse 2-oxo-3,3-dimethyl-butylbromidemi

-5- (2-oxo-3,3-dimethyl-but.yl)s fenacylbromidem:

-5-f en^c.ylse 2-karboxy-fenacylbromidem:

-5-(2-karboxy-fenacyl)se 2-methoxy-fenacylbromidem:

-5-(2-methoxy-fenacyl)s pyrrolididem kyseliny bromoctové:

-5-pyrrolidimokarbonylmethyl“ s piperididem kyseliny bromoctové':

-5-piperidinokarbonylmethyl-, K-súl, t.t. 284 °C (rozkl.) s morfolidem kyseliny bromoctové:

-5-morfolinQkarbonylmethyls ethyles terem: kyseliny 2-brommethylbenzoové:

-5-(2-ethoxykarbonyl-benzyl)se 2-chlorbenzylbromidem:

-5-(2-chlorbenzyl)se 2-chlor-6-nitro-benzylbromidem:

-5-(2-chlor-6-nitro-benzyl)-41se 2-thien.ylmethylchloridem: -5 - (2-thienylmeth.yl )s cinnamylbromidem:

-5-cinnam.yls methyiesteren kyseliny Λ-brom-fen.yloctové :

-5- ( Λ* -methoxykarbonyl-benzyl )s isoprop.ylesterm kyseliny íÁ-brom-fen.yloctové

-5- ( Z-isopropoxykarbonyl-benz.yl)-, t.t. 175 °£ s piperididem cA-brom-f enyloctové' kyseliny:

-5-(A-piperidinokarbonyl-benzyl)-, R^ 0,45, K-sůl, t.t193 °O s f en.ylthiomethylchloridem::

-5-fenylthiomethyls feny 1 s ulf.onylme th.ylchl orid em:

-5-fenylsulfonylmethyls 1-brom-3-nitro-acetoneni:

-5- (3-nitro-r2-oxo-propyl )se 6-B0C-amino-1 -chlon-2-hexanonem.:

-5-(6-3OC-amino-2-oxo-hexyl)-.

Příklad 9

Suspenze 0,7 g 2-butyl-3-(2'-amino-oximino-methyl-bi fenylyl-4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-lP /D,

-42t-t. 224 °C, připravíteln.ý reakcí 2-but.yl-3-(2'-kyanbif enylyI-4-methyl)-4-oxo-5-benzyl-4,5-dihydro-3H-imidazo/4,5c/pyridinu s hydroxylaminenr v ethanolu/vodě/ ve 20 ml toluenu: se smísí s 0,1 3 nil ethylchlorf ormiátu; a 18 h se míchá při 60 °C. Přidá se potom 10 ml IMF, míchá se dalších 18 Jiř, potom se přidá' 1,3 ml NaOH (IN), vaří se 4 h, ochladí se, pH se nastaví na 4, zpracuje se jak je obvyklé a získá se C”, t.t* 220 °C.

Příklad 10

Suspenduje se 5,05 g D” pod argonem v 70 ml pyridinu a smísí se aa míchání při Q °G po kapkách, s roztokem 0,85 ml SOC1₂ ve 35 ml CH₂C1₂. Míchá se ještě 2 h při Q °C, nalije se do 500 ml vody, zpracuje se jak je obvyklé a získá se 2-butyl-3- (2*-(2-oxo-3H-1,2,3,5-oxathiazol-4-yl)-bifenylyl-4-methyl )-4,5-dih,ydro-4-oxo-5-benzyl-3H-lP.

Příklad 11

Analogicky příkladu. 10 se získá z D” a SO₂C1₂ 2-butyl-3-(2(2,2-dioxo-3H-1,2,3,5-oxathiazol-4-yl)-bifenylyl4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-lP.

Příklad 12

Směs 505 mg ”D^M, 10 ml THF a 180 mg 1 ,1'-thiokarbon.yldiimidazolu se 30 min míchá při 20 °G a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou,, suší a znovu se odpaří. Takto získaný zbytek se rozpustí v 60 ml chloroformu a 1 2 ml methanolu. K tomuto roztoku se přidá 3,7 g silikageltx, míchá se 48 h při 20 °G, odfiltruje se, odpaří a chromatograficky se přečistí na silikagelu. Získá se 2-butyl-3(2*-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-bif’enylyl-4methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-lP.

43Příklad 13

Rozpustí se 5,05 g D v 50 ml dichlormethanu, přidá se 1,15 g triethylaminu a 1,15 g acetanhydridu a míchá se 2 h při 20 °C. Odpaří se, zpracuje se jak je obvyklé (ethylacetát/voda, prom.ytí roztokem NaHCO^) a získaný surový acet.ylderivát se rozpustí ve 30 ml DMF. Nejprve se přidají 4 g GS₂, potom během 10 minut NaH (60%, v oleji, ,4 g) a míchá se 2 hodiny pří 20 °C. Po obvyklém zpracování (pH 3, ledová voda) se získá2-butyl-3-(2^z-(4,5-dihydro-5-thioxo-1 , 2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenylyl-4-methyl)4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-IP.

Příklad 14

Za chlazení ledem se prikape? 1,5 ml 1N NaOH k roztoku 1 g 2-butyl-3-(2*-(5-tríchlormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3yl )-bif enylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-IP (připravítelný ze 3-(4*-brommethyl-2-bifenyl.yl)-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazolu (EP-A2-520423, příklad 22 c) a 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-lP analogicky příkladu 1 ) ve směsi 8 ml dioxanu a 2 ml vody, míchá se 30 min za chlazení ledem, zpracuje se jak je obvyklé (zředěná kyselina chlorovodíková/ethylacetát) a získá se C, t.t.

220 °C.

Příklad 15

K roztoku 499 mg E ve 14 ml THF se přidá 210 mg DCCI, míchá se 10 min při 20 °C, smísí se se 72 mg pyrrolidinu a míchá se dalších 18 h při 20 °C. Odfiltruje se, zpracuje jak je obvyklé pro filtrát, surový produkt se chromatografuje na silikagelu· (eth.ylacetát/methanol 80:20) a získá se 2-but.yl-3-(2 *-(4,5-dihydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)bif enylyl-4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-pyrrolidinokarbonylmethyl-3H-lP·

-44Příklad 16

K roztoku 5 g ”E a 2,44 g 1 -p-fluorf en.ylsulfonylpiperazinu v 90 ml DMF se postupně přidá 1,94 g DAPECI, 1,36 g 1-hydrox.ybenzotriazolu' a 1,1 ml N-methylmorfolinu, směs se míchá 5 h pří 20 °C, produkt se vyloučí vodou, odfiltruje, promyje se vodou, suší a získá se 2-butyl-3-(2(4,5-dihydro-5-oxc-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenylyl-4-methyl)-4,5dihydra-4-oxo-5-(4-p-fluorfenyIsulfon,yl-piperazino-karbony Imethyl)-3H- IP.

Příklad 17

Roztok 5 g ”E’’ ve 20 ml THF se za míchání přikape k roztoku·· 1,6 g 1,1 '-karbonyldiimidazolu ve 20 ml THF a potom se zahřívá 30 minut. Po ochlazení se přidá 1,6 g benzensulfonamidu, míchá se 10 min, přikape se roztok 1,48 g 1 ,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-enu v 10 ml THF, míchá se 18 h při 20 °C, zpracuje se jak je obvyklé (1N kyselina chlorovodíková/dichlormethan.) a získá se 2-butyl-3- (2(4,5dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenylyl-4-methyl)4,5-dihydro-4-oxo-5- (N-fenylsulfony1-karbamoylmethyl)3H-IP.

Příklad 18

Směs 1 g 2-butyl-3-(2*-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-ethoxykarbonyImethyl-3H-IP (^ME-ethylester), 12 ml vodného 2N roztoku Na OH a 48 ml methanolu se 2 hodiny vaří, potom se odpaří. Zpracuje se s vodnúu kyselinou chlorovodíkovou/ dichlormethaneta jak je obvyklé a získá se E, t.t. 203 °θ·

-45Příklad 19

Analogicky příkladu 15 se získá ze 2-but.yl-3-(2 -(4,5dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl )-bif enylyl-4-methyl )-4,5dihydro-4-oxo-3H-IP-5-ethyloctové kyseliny a diethylaminu za přítomnosti DCCI 2-butyl-3- (2 (4,5-dih.ydro-5-oxo-1 ,2,4oxadiazol-3-.yl )-bif enylyl-4-methyl )-4,5-dih.ydro-4-oxo-5(N,N-diethyl-karbamoylmethyl)-3H'-IP_r t.t. 142 °G.

Příklad 20

Roztok 1 g 2-but.yl-3-(2*-(4,5-dih.ydro-5-oxo-1,2,4oxadiazol-3-yl) bifenyly 1-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(3nitro-2-oxo-propyl)-3H-IP ve 20 ml methanolu se hydrogenuje? na 0,3 g⁵ Pd-uhlí při 2Q °G a normálním tlaku· až do ukončení spotřeby vypočteného množství vodíku'. Katalyzátor se odfiltruje a získá se 2-butyl-3-/2 *-(2 *- (4,5-dihydro-5oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)^_bifanylyl-4-methyl/-4,5-dihydro-4oxo-5- (3-amino-2-oxo-propyl)-3H-lP.

Příklad 21

Roztok 1 g 2-butyl-3-(2^z-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4oxadiazol-3-yl)-bifenyly 1-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5- (6BOC-amino-2-oxo-hexyl)-3H-Tp ve 20 ml dichlormethanu a 20 mlkyseliny trifluoroctové se míchá 1 h pří 20 °C, ,odpaří a zpracuje jak je obvyklé. Získá se 2-buty1-3-(2*-(4,5dih.ydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl )-bif enylyl-4-methyl )4,5-dih.ydro-4-oxo-5- (6-amino-2-oxo-hes:yl)-3H-lP.

Dále uvedené příklady se týkají farmaceutických přípravků, obsahujících účinnou látku vzorce I nebo její sůl.

-46Příklad A

Tablety a dražé

Obvyklým způsobem se slisují tablety následujícího složeni, které se podle potřeby potáhnou obvyklým potahem pro dražé na základě sacharozy:

účinná látka vzorce I	1 00	mg
mikrokrvstalická celulóza v	278,	,θ <
laktoza	1 10	mg
kukuřičný škrob	1 1	mg

stearát horečnatý 5 mg jemně dělený oxid křemičitý 0,2 mg

Příklad B

Tvrdé želatinové kapsle

Obvyklé dvoudílné tvrdé želatinové kapsle se naplní kaž-

dá
účinnou látkou vzorce I	100	mg
laktozau;	150	mg
celulózou	50	mg
stearátem hořečnatým Příklad C Měkké želatinové kapsle	6	mg

Obvyklé měkké želatinové kapsle se naplní směsí vždy 50 mg účinné látky a 250 mg olivového oleje.'

-47Příklad D

Ampule

Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou na 10 1 a rozplní do ampulí tak, že každá ampule obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad E

Vodná suspenze pro orální aplikace

Vodná suspenze účinné látky se vyrobí obvyklým způsobem. Jednotková dávka (5 ml) obsahuje 100 mg účinné látky, 100 mg Na-karboxymethylcelulozy, 5 mg Na-benzoétu a 100 mg sorbitu.

Claims (8)

1 . imidazopyridinčeriváty obecného vzorce I

H¹ znamená A, C₂-Cg-alken.yl, C₂-Cg-alkinyI, C^-Cg-c.ykloalkyl-C^H^- nebo Cj-Cg-alkyl, kde jedna CE₂-skupina je nahrazena 0 nebo S,

R² znamená -SOgNH-COOR⁵, -SO2Nff-COR⁵, -SO2tfK-SO₂R⁵ř -SO₂NH_ conr⁵'r⁶, -c(nh₂)=noh,

2. 2-3utyl-3-(2*-(4,5-dihydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl) bifenylyI-4-methyl )-4-oxo-5-benzyl-4,5-dihydro-3H-imidazo/4,5 c/pyridin.

-523. Způsob výroby imidazop.yridinů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich solí, vyznačující se t í d, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

E-Cír₂- t

(H) kde

E znamená Cl, 3r, I jeho volnou; něha reakceschopnou funkčně obměněnou OH-skupinu a

-53o

R a X mají v nároku 1 uvedený význam, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce III

H-R (III) kde

2.3- dihydro-2-oxo-1,3,4-thiadiazol-5-yl nebo

2.5- dihydro-2,5-diox o-1H-imidazol-4-yl,

2.3- dihydro-3-oxo-1,2,4-oxadiazol-5-yl,

2.2- dioxo-3H-1 , 2,3,6-oxathiadiazol-4-yl,

3. má význam uvedený v nároku 1 , nebo

b) se sloučenina obecného vzorce IV kde

R²0 znamená R^-CO a Ha

R²¹ znamená H(jestliže R²^ je R^-CO) nebo R^-CO (jestliže R²⁰ je Η), a R¹ , R², R^, R⁴, X a Y mají významy uvedené v nároku 1 , zpracuje s cyklizačním činidlem, nebo

-54c) pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde X znamená -NK-COnebo -CO-Nff-, se sloučenina obecného vzorce V ^R~^GE2 ^{X (7)} kde znamená Nl·^ nebo COOR a

R má význam uvedený v nároku 1 , nebo reakce schopnýř derivát této sloučeniny nechá reagovat se sloučeninou vzorce VI (VI) kde

X² znamená COOH (jestliže X¹ je NR₂) nebo NR^ (jestliže X¹ je COOH) a

S² má v nároku 1 uvedený význam, nebo s reakceschopným derivátem této sloučeniny, nebo

-552

d) pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde H znamená

-C(NFL,)=ΝΟίΓ, se sloučenina, odpovídající' vzorci I, ale 2 nesoucí na místě zbytku^- R CN-skupinu, nechá reagovat s h.ydroxylaminem· nebo

e) pro výrobu sloučeniny vzorce 1, kde R znamená

-SO₂NH-COOR⁵, -SO2NH-COR⁵, -SO2NH-SO₂R⁵ nebo -SO₂NH-COITR⁵R⁶ t se sloučenina, která odpovídá vzorci I, ale na místě zbytku R nese -SO^H^-skupinu', nechá reagovat se slou' čeninou vzorce E-COOR , Ξ-COR^, S-SO₂R^, E-CONR^R^ nebo

O=C=NR^ neber

f) se sloučenina vzorce 1 uvolní' ze svých funkčních derivátů zpracováním se solvoiyzujícím nebo hydrogenolyzujícím činidlem·, a/nebo se ve sloučenině vzorce I převede jeden nebo· více zbytků R, Br a/nebo R^J na jeden nebo více· jiných zbytků 2 i

R, R^ a/nebo R^ a/nebo se béze nebo kyselina vzorce I převede na svoji sůl.

4· Způsob výroby farmaceutických přípravků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/neho její fyziologicky přijatené adiční soli uvedou spolus s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem a pomocnou látkou do vhodné dávkové formy.

-565. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že- obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

4.5- dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl,

49eP znamená H, R¹¹, nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát GOOH, COOA, crr, NO₂, NR⁹R^1Q, nhcor¹¹,

NHSO^^{1 1} , Hal a/nebo Ar substituovaný Cp-Cg-alkenyl, C^Cg-alkinyl, -C^H^-R¹², -CHR¹ “^G^H2k-R¹ nebo -CH2-^ X znamená H. nebo Hal,

R⁵ a H⁶ znamenají vždy H, C^Cg-alkylskupinu, kde také jedna CB^-skupina může být nahrazena O nebo S nebo může být přítomna další dvojná vazba a která navíc může být substituována OH, OR⁷, Ar, Het², NR⁷R⁸, NR⁷-C00R⁸, NR⁷-C00-GtH2t-Ar, NR⁷-COO-CtH_2t Het² a/nebo COOR⁷,

CFp C^-Cg-cykloalkyl, A** ^nei3a

R⁷ a H⁸ znamenají vždy A, C₂-Cg-alkenyI, C₂-Gg-alkin.yl, G^-Cg-cykloalkyl-C^H^ir“ nebo C^-Cg-alkyl, kde jedna CH₂-skupina je nahrazena O nebo S,

R^ _a R¹ θ znamenají vždy H, A, C2-Cg.-aíkenyI nebo Cg-Cgalkinyl, Ar, ^ArCn^2n“ ^ne^° ^t²»

Q

R. znamená taká -CHgCOOA, -SO₂-A nebo -S0₂-Ar·,

R a R znamenají také společně alkylenový řetězec se 2 až 5 C-atomy, který může být substituován jednou nebo vícekrát substituován karbonylkyslíkem, Ar, Het², -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)₂, -C^OR, -SO₂-Axr a/nebo; -NH-CO-A a/nebo může být přerušen O nebo

-50R^{1 1} znamená C^-C^-alkyl, kde také jeden nebo více H-atamů může být nahrazeno F,

R¹ 2 znamená C^-Cg-cykloalkyl, CN, COOA, COOH, Ar, Het¹,

Het², 1 H-5-tetrazolyl, -CO-NR⁹R^, -CO-R¹¹ , -CO-Arr, -CO-Het², -CO-R¹⁷, -C(=NR¹⁵)-A, -C(=ER¹⁵')-Het², -S(O)„-A, -S(O) -Ar, -S(O) -Het², -SO2-NH-Het^z nebo -SO₂-OR^ia,

R¹³ znamená COOff, COOA, COER⁹R¹⁰, CE, NO2, NHCOR¹⁴, NHSO2R¹⁴ nebp 1 H-5-tetrazolyl,

R^{1 4} znamená Ar nebo cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená H_r OfT, CE. R¹⁶, OR^{1 6} nebo OAir, _r16 znamená A, C^-C^-alkeny! neba C₂-Cg-alkinyl,

R^{1 7} znamená -NÍT-CHR^{1 8}-COOH, -Nff-CHR¹⁸-C00A, -CH_oS(0) -Arr, o ig m ’

-C^-COOA, “^c^_n“^N02» R nebo

-C HA-NHCOOA', a *a ¹

R znamená H nebo A, t

R¹9 znamená H, A, Ar, COOA, Het² nebo- SO2-Ait,

X není přítomno, -NH-CO- nebo -CO-NH-,

Y znamená O nebo S,

A znamená -Qg-alkyl ,

Ar znamená nesubstituovanou nebo R¹¹ , OH, OR^{1 1} CE, NO_?, NE₂, NHA, N(A)₂, NHCOR¹¹,

NHSO₂R , Hal a/nebo 1H-5-tetrazolyl mononebo disubstituovanou fenylskupinu, , COOH·, COOA, NHCOOA.

-51Het¹ znamená pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický zbytek s 1 až 3 N-, 0- a/nebo S-atomy, který jednoduše může být nahrazen karbonylkyslíkem

15/ _f nebo = NR ' anebo jehaž kruhový N-atom(y) vždy může (mohou) být substituovány A nebo Ar,

Het znamená pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 3 N-, O- a/nebo S-atomy, který také může být kondenzovát s benzenovým nebo pyridinovým kruhem,

Hal znamená F, Cl, 3e nehxx.

J, k .znamená 0,1,2,3 nebr 4, m znamená 0, 1 nebo 2, n znamená 1,2,3,4,5 nebo 6 a t znamená 1 _r 2, 3. nebo 4, a jejich solí.

4.5- dihydro-5-thi oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl,

4, ^-dihydro-í-oxo-lH-1,2,4-triazol-3-yl,

4.5- dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-.yI, 2-oxo-3H-1 ,2,3,5-oxathiadiazol-4-.yI,

4.5- dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl,

6» Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a její fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami pro potírání chorob.

7. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiva.

8.. 'PoužLťi sloučenin vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami pro po£iráni\chorob.