HUT71483A - Imidazopyridines - Google Patents

Description

Imldazopirldinek

MERCK Patent GmbH, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság

Feltalálók:

Dr. OSSWALD Mathias,	Zwingenberg,
Dr. MEDERSKI Werner,	Erzhausen,
Dr. DORSCH Dieter,	Ober-Ramstadt,
Prof. Dr. SCHELLING Pierre, Mühltal,
Dr. BEIER Norbert,	Reinheim,
Dr. LUES Ingeborg,	Darmstadt,
Dr. MINCK Klaus-Otto,	Ober-Ramstadt,
	Német Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napja: 1994.	06. 06.
Elsőbbsége: 1993.	06. 07. (P 43 18 813.3)
	Német Szövetségi Köztársaság

79357-903-KY/KmO

Ja

A találmány új (I) általános képletú imidazopiridin-származékokra és sóira vonatkozik, ahol

R jelentése (1) általános képletú csoport,

R¹ jelentése A, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-Cj^H^- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol egy CH2~csoport oxigénnel vagy kénnel van helyettesítve,

R² jelentése -SO2NH-COOR⁵, -SO2NH-COR⁵, -SO2NH-SO2R⁵, -SO2NH-CONR⁵R⁶, -C(NH₂)=NOH,

4.5- dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-,

4.5- dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-,

2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-il-,

2.2- dioxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-il-,

2.3- dihidro-3-oxo-l,2,4-oxadiazol-5-il-,

2.5- dihidro-2,5-dioxo-lH-imidazol-4-il-,

4.5- dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il-,

4.5- dihidro-5-tioxo-lH-l,2,4-triazol-3-il-,

2.3- dihidro-2-oxo-l,3,4-tiadiazol-5-il- vagy

4.5- dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom, R¹¹, szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször COOH, COOA, CN, NO2, NR⁹R¹⁰, NHCOR¹¹, NHSO2rH csoporttal, Hal csoporttal és/vagy Ar csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, ^-CnH2n-R¹², -CHR¹³-C]cH₂]_í-R¹⁴ vagy (2) általános képletú csoport,

R⁴ jelentése H vagy Hal,

R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, /<· ahol az egyik 0Η₂-csoport oxigén- vagy kénatommal lehet helyettesítve, vagy egy további C-C-kettőskötést tartalmazhat, amelyik ezen túlmenően szubsztituálva lehet OH, OR⁷, Ar, Hét², NR⁷R⁸, NR⁷-COOR⁸, NR⁷-COO-C_tH₂t“^Ar, NR⁷-COO-CtH2t“^Het² és/vagy COOR⁷ csoporttal, továbbá CF3,

3-8 szénatomos cikloalkil-, Ar vagy Hét² csoport,

R⁷ és R⁸ jelentése A, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-Cj_cH2k- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol egy CH2~csoport oxigénnel vagy kénnel van helyettesítve,

R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, A, 2 - 6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, Ar, ArC_nH2_n ^- vagy Hét² csoport,

R⁹ jelentése lehet további -CH2COOA, -SC^-A vagy -S02~Ar,

R⁹ és R¹⁰ jelentése együtt 2-5 szénatomos alkilénláncot is képezhet, amely egyszer vagy többször karboniloxigénnel, Ar, Hét², -CO-Ar, -COOA, -C0-N(A)2, -CH₂OH, -SO₂-Ar és/vagy -NH-CO-A csoporttal lehet szubsztituálva és/vagy oxigénnel vagy -NR¹⁹-cel lehet megszakítva,

R¹¹ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, ahol egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet helyettesítve,

R¹² jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, CN, COOA,

COOH, Ar, Hét¹, Hét², ΙΗ-5-tetrazolil, -CO-NR⁹R¹⁰, -CO-R¹¹, -CO-Ar, -CO-Het², -CO-R¹⁷, -C(=NR¹⁵)-A,

-C(=NR¹⁵)-Hét², -S(O)m-A, -S(O)m-Ar, -S(O)m-Het², -SO2-NH-Het² vagy -SO2-OR¹⁸,

R¹³ jelentése COOH, COOA, CONR⁹R¹⁰, CN, N02, NHCOR¹⁴, NHSO2R¹⁴ vagy ΙΗ-5-tetrazolil,

R¹⁴ jelentése Ar vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R¹⁵ jelentése H, OH, CN, R¹⁶ vagy OAr, r!6 jelentése A, 2 - 6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénato mos alkinil-csoport,

R¹⁷ jelentése -NH-CHR¹⁸-COOH, -NH-CHR¹⁸-COOA, -CH2S(0)m-Ar, -CH2-COOA, -CnH2n-NO2, -CnH2n-NR⁹R¹⁰ vagy -CnH_2n-NHCOOA,

R¹⁸ jelentése H vagy A,

R¹⁹ jelentése H, A, Ar, COOA, Hét² vagy SO₂-Ar,

X jelentése hiányzik, vagy -NH-CO- vagy -CO-NH- csoport,

Y jelentése oxigén vagy kénatom,

A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Ar jelentése szubsztituálatlan vagy R¹¹, OH, OR¹¹, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR¹¹, NHCOOA, NHSO2R^1:L Hal és/vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,

Hét¹ jelentése 5- vagy 6-tagú telített 1-3 nitrogén, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely karboniloxigénnel vagy =NR¹⁵ csoporttal és/vagy ennek gyűrűs nitrogénatomja vagy atomjai, A vagy Ar csoporttal lehetnek vagy lehet szubsztituálva,

Hét² jelentése 5- vagy 6-tagú heteroaromás 1-3 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó csoport, amely benzol- vagy piridingyűrűvel lehet kondenzálva,

Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, k értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és t értéke 1, 2, 3 vagy 4.

Hasonló vegyületek ismeretesek az EP-A2-0400 974. számú közzétételi iratból.

A találmány célja az volt, hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket találjunk, különösen olyanokat, melyek gyógyszerek előállításához használhatók fel.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik jó tűrhetőség mellett értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen angiotenzin II antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezáltal gyógyszer hatóanyagként használhatók szív-, keringés- és érbetegségek gyógyítására és/vagy megelőzősére, különösen az angiotenzin II függő magas vérnyomás, az aldoszteronizmus és a szív elégtelenség, valamint a szem belső nyomás kezelésére, és a központi idegrendszer zavarainak kezelésére. Továbbá alkalmazhatók hipertrófia, az éredények és szív túlképződése, angina pectoris, szívinfarktus, szélütés, angioplasztika utáni restenózis, vagy by-pass műtétek, ártérioszklerózis, glaukómák, makuláris degeneráció, hiperurikémia, veseműködés zavarok, például vese elégtelenség, nefropátia diabetika, retinopátia diabetika, pszoriázis, női szaporodási szervekben fellépő angiotenzin II által közvetített zavarok, érzékelési zavarok, például demencia, amnézia, memória működés zavarok, félelmi állapotok, depressziós és/vagy epilepszia esetében használhatók.

Ezek a hatások a szokásos in vitro vagy in vivő módszerekkel kimutathatók, ezek leírása megtalálható például a

880 804, 5 036 048 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a WO 91/14367 nemzetközi bejelentésben, továbbá A.T. Chiu és munkatársai [J. Pharmacol. Exp. Therap.

250, 867-874 (1989) és P. C. Wong és munkatársai, ibid, 252,

719-725 (1990; in vivő, patkányon) irodalmi helyen.

A találmány tárgya az (I) általános képletú vegyületek és sói, valamint eljárás ezen vegyületek és sói előállítására oly módon, hogy (a) egy (II) általános képletú vegyületet, ahol

E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szabad vagy reakcióképesen átalakított hidroxilcsoport, és

R² és X jelentése a fenti, (III) általános képletú vegyülettel - ahol R jelentése a fenti

- reagáltatunk, vagy (b) egy (IV) általános képletú vegyületet, ahol r20 jelentése Ri-CO vagy H és r21 jelentése H (ha R²⁰ RÍ-CO-t jelent), vagy RÍ-CO (ha R²⁰ jelentése H), és R¹, R², R³, R⁴, X és Y jelentése a fenti, egy ciklizálószerrel kezelünk, vagy (c) X helyén -NH-CO- vagy -CO-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek előállítására egy (V) általános képletú vegyületet - ahol

X¹ jelentése amino- vagy karboxilcsoport, és

R jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékát egy (VI) általános képletú vegyülettel - ahol

X² jelentése COOH (ha X¹ jelentése amincsoport), vagy NH₂ (ha X¹ jelentése COOH), és

R² jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy (d) egy (I) általános képletű vegyület előállítására ahol R² -C(NH2)=N0H, egy (I) általános képletű vegyületet, amely azonban R² helyén nitrilcsoportot tartalmaz, hidroxil-aminnal reagáltatunk, vagy (e) egy (I) általános képletű vegyület előállítására ahol R² jelentése -SO2NH-COOR⁵, -SO2NH-COR⁵, -SO2NH-SO2R⁵ vagy -SO2NH-CONR⁵r6 csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, amely R² helyén -SO2NH2- csoportot hordoz, egy E-COOR⁵, E-COR⁵, E-SO2R⁵, E-CONR⁵R⁶ vagy O=C=NR⁵ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy (f) egy (I) általános képletű vegyületet reakcióképes származékából szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve felszabadítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy vagy több csoportot, mégpedig R, R² és/vagy R³ csoportot egy másik vagy több másik R, R² és/vagy R³ csoporttá alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű bázist vagy savat sójává alakítunk.

Az R, R¹ - R²¹, X, Y, A, Ar, Hét¹, Hét², Hal, k, m, n, t,

E, X¹, X² jelentése az (I) - (VIII) általános képletekben ugyanaz, ha külön nem adunk meg mást.

A fenti képletekben A jelentése 1-6, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos. A előnyösen metilcsoport lehet, továbbá lehet etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szék···

- 8 -butil- vagy terc-butil-csoport, továbbá lehet pentilcsoport is. Lehet továbbá 1-, 2- vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2- vagy

2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil-, 1- vagy 2-etil-butil-, 1-etil-l-metil-propil-, 1-etil-2-metil-propil-, 1,1,2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-csoport. Az alkenil előnyösen vinil-, 1- vagy 2-propenil-, 1-butenil-csoport lehet, továbbá lehet 1-pentenil- vagy 1-hexenil-csoport. Az alkinil előnyösen etinil-, 1- vagy 2-propinil-, továbbá 1-butinil-, 1-pentinil- vagy 1-hexinil-csoport. Hogyha egy (I) általános képletben több A, alkenil- vagy alkinilcsoport lehet, akkor ezek lehetnek azonosak vagy egymástól eltérőek.

Hal jelentése előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, de lehet jódatom is.

R jelentése egy 3H-imidazo[4,5-c]piridinből (3H-IP) csoportból származó csoport, pontosabban 2-R¹-4-(tio)oxo-5-R³-6-R⁴-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il-csoport.

Ar előnyösen szubsztituálatlan, továbbá, mint megadtuk, monoszubsztituált fenilcsoport lehet, előnyösen fenil, ο-, nivagy p-tolil, ο-, m- vagy p-etil-fenil-, inért oldószer-, Γηvagy p-trifluor-metil-fenil-, ο-, m- vagy p-metoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-etoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-(difluor-metoxi)-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-karboxi-fenil-, ο-, m- vagy p-metoxi-karbonil-fenil-, ο-, m- vagy petoxi-karbonil-fenil-, ο-, m- vagy p-ciano-fenil-, ο-, m- vagy p-nitrofenil-, ο-, m- vagy p-amino-fenil-, ο-, m- vagy p-metil• · ··· · • · · · amino-fenil-, ο-, m- vagy ρ-dimetil-amino-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluor-acetamido-fenil-, p-, m- vagy p-metoxi-karbonil-amino-, ο-, m- vagy ρ-etoxi-karbonil-amino-, ο-, m- vagy p-metil-szulfonamido-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-szulfonamido-fenil-, ο-, m- vagy p-fluor-fenil-, ο-, m- vagy p-klór-fenil-, ο-, m- vagy ρ-bróm-fenil-, ο-, m- vagy p-(lH-5-tetrazolil)-fenil-, továbbá előnyösen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,

3.4- vagy 3,5-dimetil-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy

3.5- dimetoxi-fenil-csoport.

Hét¹ jelentése előnyösen tetrahidro-2- vagy -3-furil-, tetrahidro-2- vagy -3-tienil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolidinil-, 2-, 3-, 4- vagy 5-oxazolidinil-, 2-, 3-, 4- vagy 5-tiazolidinil-,

1- , 2-, 3-, 4- vagy 5-imidazolidinil-, 2-, 3- vagy 4-tetrahidropiranil-, 2-, 3- vagy 4-tetrahidro-tiopiranil-, 1-, 2-, 3vagy 4-piperidinil-, 2-, 3- vagy 4-morfolinil-, 1-, 2- vagy 3piperazinil-, l-metil-2- vagy -3-pirrolidinil-, l-metil-2-, -3vagy -4-piperidinil-, 4-metil-2- vagy -3-morfolinil-, 1-metil-2-, -3- vagy -4-piperazinil-, l-fenil-2- vagy -3-pirrolidinil-, l-fenil-2-, -3- vagy -4-piperidinil-, 4-fenil-2- vagy -3-morfolinil-, l-fenil-2-, -3- vagy 4-piperazinil-, 2-oxo-3-, -4- vagy -5-oxazolidinil-, 2-OXO-3-, -4- vagy -5-tiazolidinil-,

2- oxo-l-, -3-, -4- vagy -5-imidazolidinil-, 2,4-dioxo-l-,

-3- vagy -5-imidazolidinil-, 2-oxo-3-fenil-4- vagy -5-oxazolidinil-, 2-ΟΧΟ-3-Ο-, -m- vagy -p-tolil-4- vagy -5-oxazolidinil-, 2-hidroxi-imino-3~, -4- vagy -5-oxazolidinil-, 2-metoxi-imino-3-, -4- vagy -5-oxazolidinil-, 2-hidroxi-imino-4-oxo-3- vagy -5-oxazolidinil-, 2-metoxi-imino-4-oxo-3- vagy -5-oxazolidinil• · · · · · · • · ··· • · · ·

-csoport.

Hét² jelentése előnyösen 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3 tienil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-imidazo lil-, 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-, 2-, 4- vagy 5-oxazolil-,

3-, 4- vagy 5-izoxazolil-, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-, 3-, 4- vagy

5-izotiazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-piri midinil-, továbbá előnyösen 1,2,3-triazol-l-, -4- vagy -5-il,

1,2,4-triazol-1-, -3- vagy

-5-il-, 1,2,3-oxadiazol-4- vagy

-5-il-,

1,2,4-oxadiazol-3vagy

-5-il-, 1,3,4-tiadiazol-2- vagy

-5-Í1-,

1,2,4-tiadiazol-3vagy

-4-il-, 2,1,5-tiadiazol-3- vagy

-4-il-,

3- vagy 4-piridazinil-, pirazinil-,

2-, 3-, 4-, 5-,

6vagy 7-benzofuril-, vagy 7-izoindolil-,

1-, 2-, 3-, 4-, 5-,

2-	, 3-,	4-, 5-, 6-
6-	vagy	7-indolil-,
1-	, 2-,	4- vagy 6-k

vagy

1-,

2-, 3-, 4-, 5-,

6zolil-, 1-,

3-,

4-, 5-, 6- vagy 7-benzopirazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benz oxazolil-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizoxazolil-, 2-, 4-, 5-,

6- vagy 7-benztiazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizotiazo lil-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benz-2-l,3-oxadiazolil-, 2-, 3-, 4-,

5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izo- kinolil-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7vagy

8-kinnolil-, 2-, 4-, 5-, 6-,

7- vagy 8-kinazolil-, 1H-1-,

-2-,

-5-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-b]piridil-,

3H-2-, -3-,

-5-,

-6- vagy -7-imidazo[4,5-b]piridil-, 1H-1-,

3H-2-, -3-, -4-,

-2-, -4-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-c]piridil-,

-6- vagy -7-imidazo[4,5-c]piridil-csoport.

A Hét² fogalmába tartoznak a homológ csoportok is, amelyekben a heteroaromás gyűrű egy vagy több, előnyösen egy vagy két alcsoporttal, előnyösen metil- és/vagy etilcsoporttal * · · · · » • · · ·» • · · szubsztituált, például 3-, 4- vagy 5-metil-2-furil-, 2-, 4vagy 5-metil-3-furil-, 2,4-dimetil-3-furil-, 3-, 4- vagy 5metil-2-tienil-, 3-metil-5-terc-butil-2-tienil-, 2-, 4- vagy 5

-metil-3-tienil-, 2- vagy 3-metil-l-pirrolil-, 1-, 3-, 4- vagy

5-metil-2-pirrolil-, 3,5-dimetil-4-etil-2-pirrolil-, 2-, 4 vagy 5-metil-l-imidazolil-, 4-metil-5-pirazolil-, 4- vagy 5 metil-3-izoxazolil-, 3- vagy 5-metil-4-izoxazolil-, 3- vagy 4metil-5-izoxazolil-, 3,4-dimetil-5-izoxazolil-, 4- vagy 5-

-metil-2-tiazolil-,	4- vagy 5-etil-2-tiazolil-, 2- vagy 5-
-metil-4-tiazolil-,	2- vagy 4-metil-5-tiazolil-, 2,4-dimetil-5-
-tiazolil-, 3-, 4-,	5- vagy 6-metil-2-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy
6-metil-3-piridil-,	2- vagy 3-metil-4-piridil-, 4-metil-2-pi-

rimidinil-, 4,5-dimetil-2-pirimidinil-, 2-, 5- vagy 6-metil-4pirimidinil-, 2,6-dimetil-4-pirimidinil-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy

7-metil-2-benzofuril-, 2-etil-3-benzofuril-, 3-, 4-, 5-, 6 vagy 7-metil-2-benzotienil-, 3-etil-2-benzotienil-, 1-, 2-, 4-,

5-, 6- vagy 7-metil-3-indolil-, l-metil-5- vagy 6-benzimidazolil-, l-etil-5- vagy 6-benzimidazolil-csoport.

A -CkH₂k-, -C_nH_2n- és CtH₂t csoportok előnyösen egyenesláncúak, és jelentésük előnyösen -(CH₂)n-, -(CH₂)k- és -(CH₂)t-, különösen -CH₂-, továbbá -CH₂CH₂-, -(CH₂)3-, -(CH₂)4-, -(CH₂)5- vagy -(CH₂)6-, de lehet például -CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)- vagy -C(CH₃)2- csoport is. A k paraméter előnyösen 0, tehát ilyenkor a CkH₂k- csoport hiányzik.

Az R¹ csoport jelentése előnyösen egyenesláncú, és előnyösen A csoportot jelent, különösen etil-, propil- vagy butilcsoportot, továbbá metil-, pentil- vagy hexilcsoportot, valamint

3-7 szénatomos cikloalkil-, különösen ciklopropil-, továbbá ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-csoportot, továbbá különösen 3-6 szénatomos alkenil-, mindenekelőtt allil- vagy 1-propenil-csoportot, lehet továbbá 1-butenil-, 1-pentenil- vagy 1-hexenil-csoport, a 3 - 6 szénatomos alkinilcsoport lehet mindenekelőtt propargil- vagy 1-propinil-csoport, továbbá 1-butinil-, 1-pentinil- vagy 1-hexinil-csoport. A cikloalkil-alkil-csoport előnyösen 4-8 szénatomos, mindenekelőtt ciklopropil-metil-, 1- vagy 2-ciklopropil-etil, továbbá ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-csoport, valamint előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, izobutoxicsoport, valamint alkoxi-alkil-csoport, amely előnyösen 2-5 szénatomos, lehet metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, 2-etoxi-etil-csoport; és az előnyösen 1-4 szénatomos alkiltiocsoport lehet metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-csoport; a 2-5 szénatomos alkiltio-alkil-csoport lehet metiltio-metil-, etiltio-metil-, propiltio-metil-, 2-metiltio-etil-, 3-metil-tio-propil- vagy 2-etiltio-etil-csoport.

R² előnyösen -SO2NH-COOR⁵, különösen -SO2NH-COOA; vagy -SC>2NH-CO-r5 , különösen -SC^NH-COAr, például -SO2NH-COC6H5 ; -SO2NH-CONR⁵R⁶, különösen -SO2NH-CO-NHAr, például -SO₂NH-CO-NHC₆H₅ vagy -SO₂NH-CO-NHCH₂Het², valamint -SO₂NH-CO-NHCH₂-(2-piridil)-csoport. R² jelentése továbbá előnyösen 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-, továbbá előnyösen 4,5-dihidro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4- 13 -il-, 2,2-dioxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-il- vagy 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il-csoport.

R³ jelentése előnyösen hidrogénatom, R¹¹, különösen CH3, CF3, C2H5, C2F5, CH2CF3, CH2CH2CF3; Ar-2-6 szénatomos alkenil-, például cinnamil-csoport, az alkenil-részben COOA csoporttal szubsztituált Ar-(2-6 szénatomos alkenil)-, például 3-etoxi-karbonil-2-fenil-2-propen-l-il-csoport; -CnH2n^-R12< előnyösen -CH2-R¹², különösen -CnH2n^-3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, mint például ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-csoport, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-csoport, -CnH2n-CN (mint például ciánmetil-, 2-ciánetil-, 3-ciano-propil-csoport), ^_<3n^H2n -COOA (mint például metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, 2-etoxi-karbonil-etil-csoport), -CnH2_n-C00H (mint például karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, 3-karboxi-propil-csoport) , -C_nH2_n-Ar (mint például benzil-, 1- vagy 2-fenil-etil-, 1-, 2- vagy 3-fenil-propil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-fenil-butil-, 0-, m- vagy p-fluor-benzil-csoport (előnyösen) 0-, m- vagy p-klór-benzil-csoport, o-, m- vagy p-bróm-benzil-, o-, m- vagy p-metil-benzil-, o-, m- vagy p-trifluor-metil-benzil-, ο-, m- vagy p-metoxi-karbonil-benzil-, o-, m- vagy p-etoxi-karbonl-benzil-, o-, mvagy p-ciano-benzil-, 0-, m- vagy p-karboxi-benzil-, 0-, mvagy p-nitro-benzil-, 0-, m- vagy p-amino-benzil-, o-, m- vagy p-trifluor-acetamido-benzil-, o-, m- vagy p-trifluor-metil-szulfonamido-benzil-, 0-, m- vagy p-(ΙΗ-5-tetrazolil)-benzil-, 2-klór-6-nitro-benzil-csoport), -C_nH2_n-Het¹ (előnyösen -CH2Het¹, például -CH2-(2-oxo-3-Ar-5-oxazolidinil-csoport), például ···

2- oxo-3-m-tolil-5-oxazolidinil-metil-csoport); -C_nH2_n ^_Het² (előnyösen -CH2-Het², például 2- vagy 3-furil-metil-, 2- vagy

3- tienil-metil-, 5-izoxazolil-metil-, 5-metil-3-izoxazolil-metil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-, pirazinil-metil-, 2-,

4- , 5- vagy 6-pirimidinil-metil-, 3- vagy 4-piridazinil-metil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzofuril-metil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-benzotienil-metil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indolilmetil-csoport); -C_nH2n(ΙΗ-5-tetrazolil-csoport), (például 1H-5-tetrazolil-metil-, 2-(ΙΗ-5-tetrazolil)-etil-, 3-(ΙΗ-5-tetrazolil)-propil-csoport; -C_nH2_n-CONR9RÍ0 csoport (ahol n előnyösen 1 vagy 2, R^ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy A és R¹⁰ jelentése előnyösen hidrogénatom, A, Ar, ArC_nH2_n vagy Hét², például karbamoil-metil-, 2-karbamoil-etil-, N-metil-karbamoil-metil-, 2-N-metil-karbamoil-etil-, N-etil-karbamoil-metil-, N-propil-karbamoil-metil-, N-izopropil-karbamoil-metil-, N-butil-karbamoil-metil-, N-izobutil-karbamoil-metil-, N-szek-butil-karbamoil-metil-, N-terc-butil-karbamoil-metil-, N,N-dimetil-karbamoil-metil-, 2-N,N-dimetil-karbamoil-etil-, N-metil-N-etil-karbamoil-metil-, N,N-dietil-karbamoil-metil, N,N-dipropil-karbamoil-metil-, N,N-diizopropil-karbamoil-metil,

N,N-dibutil-karbamoil-metil-csoport; továbbá például pirrolidino-karbonil-metil-, piperidino-karbonil-metil-, morfolino-karbonil-metil-, -C_nH2_n-C0-NHAr, például N-fenil-karbamoil -metil - , 2-N-fenil-karbamoil-etil-, N-ο-, -m- vagy -p-tolil-karbamoil-metil-, N-ο-, m- vagy -p-trifluor-metil-fenil-karbamoil-metil-, N-ο-, -m- vagy -p-karboxi-fenil-karbamoil-metil-, N-ο-, -m- vagy -p-etoxi-karbonil-fenil-karbamoil15

-metil-, Ν-ο-, -m- vagy p-fluor-fenil-karbamoil-metil-, N-o-, -m- vagy -p-klór-fenil-karbamoil-metil-, Ν-(2,3-, Ν-(2,4-, N-(2,5-, N-(2,6-, N-(3,4- vagy N-(3,5-dimetil-fenil)-karbamoil-metil-, 2-Ν-(2,3-, 2-Ν-(2,4-, 2-Ν-(2,5-, 2-N-(2,6-, 2-N-(3,4vagy 2-N-(3,5-dimetil-fenil)-karbamoil-etil-, -C_nH_2n-CO-NH-Het², például N-(2-, N-(3- vagy N-(4-piridil)-karbamoil-metil-, 2-N-(2-piridil)-, karbamoil-etil-, N-(2- vagy N-(3-tienil)-karbamoil-metil-csoport, -CnH2n-C0-NAAr, például N-metil-N-fenil-karbamoil-metil-, 2-N-metil-N-fenil-karbamoil-etil-, N-etil-N-fenil-karbamoil-metil-, -CnH2n^_C0-Na(CnH2n -Ar) , például N-metil-N-benzil-karbamoil-metil-, N-metil-N-(2 -fenil-etil)-karbamoil-metil-, N-metil-N-(1,l-dimetil-2-fenil-etil)-karbamoil-metil-, 2-N-metil-N-(1,l-dimetil-2-fenil-etil)-karbamoil-etil-csoport; -Cn^H2n^_C0-N(^Ar)²' például N,N-difenil-karbamoil-metil-csoport; -C_nH2n^-C0-R11 (előnyösen -CH2-CO-R¹¹, például 2-oxo-propil-csoport; 2-oxo-butil-, 3-metil-2-oxo-butil-, 3,3-dimetil-2-oxo-butil-, 3,3,3-trifluor-2-oxo-propil-, 3,3,4,4,4-pentafluor-2-oxo-butil-csoport; -Cn^H2n -CO-Ar (előnyösen -CH2-C0-Ar, így fenacil (= 2-oxo-2-fenil-etil), 0-, m- vagy p-metil-fenacil, ο-, m- vagy p-etil-fenacil, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-fenacil, 0-, m- vagy p-metoxi-fenacil, 0-, m- vagy p-etoxi-fenacil, ο-, m- vagy p-(difluor-metoxi)-fenacil, ο-, m- vagy p-(trifluor-metoxi)-fenacil, ο-, m- vagy p-karboxi-fenacil, 0-, m- vagy p-metoxikarbonil-fenacil, ο-, m- vagy p-etoxi-karbonil-fenacil, ο-, mvagy p-ciano-fenacil, ο-, m- vagy p-nitro-fenacil, 0-, m- vagy p-amino-fenacil, 0-, m- vagy p-acetamido-fenacil, 0-, m- vagy p-trifluor-acetamido-fenacil, ο-, m- vagy p-metilszulfonamido-fenacil, ο-, m- vagy p-trifluor-metilszulfonamido-fenacil, ο-, m- vagy p-(ΙΗ-5-tetrazolil)-fenacil); -C_nH_2n-CO-Het² (előnyösen -CH2-CO-Het², így 2-furoil-metil-, 2-tenoil-metil-, pikolinoil-metil-, nikotinoil-metil-, izonikotinoil-metil-, pirazin-karbonil-metil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-pirimidin-karbonil-metil, 3vagy 4-piridazin-karbonil-metil-, benzofurán-2-, -3-, -4-, -5-, -6- vagy -7-karbonil-metil-, benzotiofén-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, vagy -7-karbonil-metil-, indol-2-, -3-, -4-, -5-, -6- vagy -7-karbonil-metil) ; -CnH2n-CO-CH2-N02, például 3-nitro-2-oxo-propil-, 4-nitro-3-oxo-propil-csoport; -(CH2)t-CO-CnH2n-NH-COOA, például 4-B0C-amino-2-oxo-butil-, 5-BOC-amino-2-oxopentil, 6-BOC-amino-2-oxohexil; -CnH2n- CO-CnH2n-NH2, például 3-amino-2-oxo-propil, 4-amino-2-oxo-butil-, 5-amino-2-oxopentil-, 6-amino-2-oxohexil, 4-amino-3-oxobutil-csoport; -CnH2n-^CO-NH-SO2Ar, például N-fenil-szulfonil-karbamoil-metil-csoport; -C_nH_2n-C(=NR¹⁵)-A (előnyösen -CH2-C(=NR¹⁵)-A, például -CH2-(=NOH)-CH₃, -CH₂-C(=NOCH₃)-C(CH₃)3-csoport; -C_nH_2n-S-A, például metil-tio-metil-csoport; -C_nH_2n-SO-A, például metil-szulfinil-metil-csoport; -C_nH_2n-SO₂-A, például metil-szulfonil-metil-csoport; -C_nH_2n-S-Ar, például feniltio-metil-csoport; -C_nH_2n-SO-Ar, például fenilszulfinil-metil-csoport; -C_nH₂n -SO₂-Ar, például fenilszulfonil-metil-csoport; -C_nH_2n-S-Het², például (2-tienil)-tio-metil-csoport; -CnH2n-SO-Het², például (2-piridil)-szulfinil-metil-csoport; -CnH_2n-SO₂-Het², például (2-, (3- vagy (4-piridil)-szulfonil-metil-csoport;

-CH(COOA)-Ar, például α-metoxi-karbonil-benzil-, a-etoxi-kar17 bonil-benzil-, a-izopropoxi-karbonil-benzil-csoport. R² jelentése lehet még továbbá (2) általános képletű csoport.

R⁵ jelentése előnyösen A, különösen metil-, etil-, propilvagy butilcsoport, Ar jelentése különösen fenilcsoport, Het²alkil-, különösen 2-, 3- vagy 4-piridil-metil- vagy cikloalkil-, különösen ciklopropilcsoport.

R⁶ jelentése előnyösen hidrogénatom, továbbá A.

R⁷ és R⁸ jelentése előnyösen A.

R⁹ és R¹⁸ előnyösen hidrogénatom vagy A. R⁹ lehet még előnyösen Ar, Ar-C_nH2n vagy Hét².

További előnyös -NR⁹R¹⁰ csoportok azok, ahol R⁹ és R¹⁰ együttesen 2-5 szénatomos alkilénláncot képeznek, amelyek a megadott módon lehetnek szubsztituálva és/vagy oxigénatommal vagy -NR¹⁹-cel megszakítva. Különösen előnyös csoportok ebből a fajtából -NR⁹R¹⁰ esetén például a következők: aziridino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 2-oxo-pirrolidino, 2-alkoxi-karbonil-pirrolidino-csoport (ahol az alkoxicsoport 1-4 szénatomot tartalmaz), mint például 2-metoxi-karbonil-pirrolidino- vagy 2-etoxi-karbonil-pirrolidino-csoport,

2- vagy 3-alkanoil-amino-pirrolidino-, például 2- vagy 3-acetamido-pirrolidino-, 2-, 3- vagy különösen 4-oxo-piperidino, 2-,

3- vagy különösen 4-Ar-piperidino-, például 2-, 3- vagy 4-fenil-piperidino-csoport, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-metoxi-fenil-piperidino-, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-nitro-fenil-piperidino-,

4- 0-, 4-m- vagy 4-p-klór-fenil-piperidino-, 3-hidroxi-metil-4-p-klór-fenil-piperidino-, 2-, 3- vagy 4-(2-tienil)-piperidi no-, 2-, 3- vagy 4-Ν,Ν-dimetil-karbamoil-piperidino-, 2-, 3- vagy 4-N,N-dietil-karbamoil-piperidino-, 2-, 3- vagy 4-benzoil-piperidino-, 2-, 3- vagy 4-p-metoxi-benzoil-piperidino-, 4-metil-piperazino-, 4-fenil-piperazino-, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-metoxi-fenil-piperazino-, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-nitro-fenil-piperazino-, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-klór-fenil-piperazino-, 4-(2-pirimidinil)-piperazino-, 4-metoxi-karbonil-piperazino-, 4-etoxi-karbonil-piperazino-, 4-BOC-piperazino-, 4-fenil-szulfonil-piperazino-, 4-p-tolil-szulfonil-piperazino-, 4-o-, 4-mvagy 4-p-fluor-fenil-szülfonil-piperazino-csoport.

R¹¹ előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, és jelentése előnyösen metil-, etil-, trifluor-metil-, pentafluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy 3,3,3-trifluor-propil-csoport. Ha egy (I) általános képletű vegyület két R^ csoportot tartalmaz, akkor ezek lehetnek azonosak vagy egymástól eltérők.

R¹² jelentése előnyösen Ar, -COOA, -COOH vagy -CO-NR⁹R¹⁰, továbbá előnyösen -CO-R¹¹, -CO-Ar, -CO-R¹⁷ vagy -C(=NR¹⁵)-A.

R¹³ előnyösen COOH vagy COOA.

R¹⁴ előnyösen Ar, különösen fenilcsoport.

R¹⁵ előnyösen hidroxil- vagy OR¹*’, különösen OA csoport. R¹⁸ előnyösen A.

R¹⁷ előnyösen -0ηΗ2η^_Νθ2 ^va9Y ^_CnH2n^_NR^^R1®< különösen -C_nH_2n ^NH2 csoport.

R¹⁸ előnyösen hidrogénatom, továbbá 1-4 szénatomos A.

R¹⁹ előnyösen hidrogénatom vagy A.

k értéke előnyösen 0 vagy 1. m értéke előnyösen 0 vagy 2. n értéke előnyösen 1, továbbá előnyösen 2, 3 vagy 4.

X csoport előnyösen hiányzik, vagy jelentése -NH-CO- vagy

-CO-NH-.

Y előnyösen oxigénatom, de lehet kénatom is.

Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több, aszimmetrikus centrumot tartalmaznak, és ezért különböző, optikailag aktív vagy inaktív formákban fordulhatnak elő.

Az (I) általános képlet valamennyi formát magában foglalja.

Ennek megfelelően a találmány tárgya különösen olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a megadott csoportok közül legalább egy a fent megadott előnyös jelentésű. A vegyületek egy előnyös csoportját az alábbi (la) - (Ic) részképletekkel lehet kifejezni, melyek megfelelnek az (I) általános képletnek, ahol azonban a közelebb meg nem jelölt csoportok az (I) általános képletben megadott jelentésűek, ahol azonban:

az (Ia)-nál X hiányzik;

az (Ib)-nél X jelentése -NH-CO-;

az (Ic)-nél X jelentése -CO-NH-.

Előnyösek az (la) képletű vegyületek.

Továbbá előnyösek:

az (Id) képletű vegyületek, valamint az (lad) - (led) jelű vegyületek, amelyek megfelelnek az (I) képletű vegyületeknek, valamint az (la) - (Ic) képletű vegyületeknek, ahol azonban még Y oxigénatomot is jelent.

Az (le), (Iae) - (Ide) képletű vegyületek, valamint az (Iade) - (ledé) képletű vegyületek, melyek megfelelnek az (I), (la) - (Id), valamint (lad) - (led) képletű vegyületeknek, aholo azonban még R⁴ hidrogénatomot is jelent;

(If) képletü vegyületek, (Iaf) - (Ief) és (Iaef) - (Idef) képletü vegyületek, valamint az (Iadef) - (Icdef) jelű vegyületek, melyek megfelelnek az (I), (la) - (le), (Iae) - (Ide), valamint (Iade) - (ledé) jelű vegyületeknek, ahol azonban még R² jelentése (a) -SO₂NH-COOA, (b) -SO₂-NH-CO-Ar, (c) -S0₂-NH-CO-ciklopropil, vagy (d) 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-csoport.

Ezek közül a vegyületek közül előnyösek azok, ahol R¹ jelentése A vagy 3-6 szénatomos alkenil- vagy ciklopropil-csoport.

További előnyös (I) általános képletü vegyületek, valamint a többi fent megadott jelű vegyületek, ahol R³ jelentése a következő:

(a) alkenil-Ar, amely az alkenil részben 2-6 szénatomos, (b) ^_C_nH_2n-RͲ, (c) -C_nH_2n-Ar, (d) -C_nH_2n-C0-NR⁹R¹⁰, (e) -CH₂-CFO-NR⁹R¹⁰, ahol R⁹ és R¹⁹ jelentése hidrogénatom, A vagy fenilcsoport, (f) -CH₂-CO-NR⁹R¹⁹, ahol R⁹ és R¹⁹ együtt 2-5 szénatomos alkilénláncot képez, amely egyszer vagy többször szubsztituálva lehet karboniloxigénnel, Ar, Hét², -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)2, -CH₂OH, -S0₂-Ar és/vagy -NH-CO-A csoporttal,

és/vagy meg lehet szakítva oxigénnel vagy -NR¹⁹ csoporttal , (g) -CH2~CO-NR⁹R¹⁰, ahol -NR⁹R¹⁰ pirrolidino-, piperidinovagy morfolinocsoport, (h) H, (i) A, (j) -CH₂Ar, (k) -CH₂COOH, (l) -ch₂cooa, (m) -CH₂-CO-Ar, (n) -CH2“tienil, (o) cinnamil, (p) -CH(COOA)-Ar, (q) -CH₂-S(O)_m-Ar, (r) -CH₂-S-Ar, (s) -CH₂-SO₂Ar.

Az (I) általános képletü vegyületek és kiindulási anyagaik is ismert módon előállíthatok, mint ahogy az az irodalomból megismerhető, például Houben Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart standard műből, különösen azonban az EP-A2-0 430 709 számú európai szabadalmi bejelentésből és az US-PS 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Az előállítást mégpedig olyan reakciókörülmények között végezhetjük, amelyek a nevezett reakcióknál ismertek és alkalmasak. Önmagában ismert, itt közelebbről nem részletezett eljárás változatokat is alkalmaz22 hatunk.

A kiindulási anyagokat különösen a (IV) általános képletü vegyületeket kívánt esetben in situ is képezhetjük, úgy, hogy ezeket nem izoláljuk a reakcióelegyből, hanem azonnal tovább reagáltatjuk az (I) általános képletü vegyületekké.

(a) Az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen úgy kaphatjuk, hogyha egy (II) általános képletü vegyületet (III) általános képletü vegyületekkel reagáltatunk. Különösen jól állíthatók elő ily módon azok az (I) általános képletü bifenil-származékok, ahol X hiányzik.

A (II) általános képletü vegyületekben E jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy reakcióképesen átalakított hidroxilcsoport, például 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi, előnyösen metil-szulfoniloxi- vagy

6-10 szénatomos aril-szulfoniloxi, előnyösen fenil- vagy para-tolil- szülfőniloxi-csoport.

A (II) és (III) általános képletü vegyületek reakcióját célszerűen úgy végezzük, hogy először egy (III) általános képletü vegyületet bázissal kezelünk és sóvá alakítunk, például alkálifém-alkoholáttal, például nátrium-metiláttal vagy kálium-terc-butiláttal reagáltatjuk alkoholban, például metanolban vagy terc-butanolban, vagy alkálifém-karbonáttal, például kálium-karbonáttal, vagy alkálifémhidriddel, például nátrium-hidriddel, vagy alkálifém-al23 koholáttal dimetil-formamidban, és ezt azután egy inért oldószerben, például amidban, például dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban vagy dimetil-acetamidban vagy szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban reagáltatjuk egy (II) általános képletű vegyülettel, célszerűen -20 és 100 °C, előnyösen 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként használhatunk alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogénkarbonátot is.

(b) Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a (IV) általános képletű vegyületek ciklizálásával. Ezt a ciklizálást célszerűen úgy végezzük, hogy polifoszforsavval, ecetsavval vagy diglimmel melegítjük, 80 - 180 °C-ra, előnyösen 120 - 160 °C-ra az elegyet.

(c) X helyén -NH-CO- vagy -CO-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű savamidokat előállíthatunk úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékukat reagáltatunk (VI) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával. A (V) és (VI) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként (X¹ illetve X² = COOH) előnyösen a megfelelő kloridokat, bromidokat vagy anhidrideket alkalmazhatjuk. Célszerűen inért oldószer, például halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán, kloroform, triklór-etán vagy 1,2-diklór-etán, éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlé- tében hajtjuk végre 0 - 150, előnyösen 20 - 80 °C hőmérsékleten. Ha savhalogenideket reagáltatunk, akkor célszerű egy bázist, például tercier-amint, például trietil-amint, piridint vagy 4-dimetil-amino-piridint alkalmazni.

(d) Egy (I) általános képletnek megfelelő nitrilt, amely azonban R² helyén nitrilcsoportot tartalmaz, hidroxil-aminnal reagáltatva a megfelelő (I) általános képletű karboxamid-oximot adja, ahol R² = -C(NH2)=NOH. Ennél a reakciónál célszerűen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban dolgozunk 20 - 100 °C közötti hőmérsékleten.

(e) Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R² jelentése -SO2NH-COOR⁵, -SO2NH-COR⁵, -SO2NH-SO2R⁵ vagy -SO2NH-CONR⁵R⁶ csoport, az (I) általános képletű vegyületek N-acilezésével is előállíthatjuk, ahol a kiindulási anyagnál R² helyén -SŰ2-NH₂- csoport van. Acilezőszerként alkalmazhatunk például E-COOR^ általános képletű vegyületeket, például klórhangyasav-metil- és -etil-észtert, E-COR⁵ képletű vegyületeket, például acetil-kloridot, ciklopropán-karbonil-kloridot vagy benzoil-kloridot; E-SO2R⁵ képletű vegyületeket, például metánszulfonil-kloridot, para-toluol-szulfonil-kloridot; E-CO-NR⁵R⁸ képletű vegyületeket, például difenil-karbamoil-kloridot; O=C=Nr5 képletű vegyületeket, például fenil-izocianátot.

A reakciót rendszerint bázis, előnyösen tercier-amin, például trietil-amin, piridin, 4-dimetil-amino-piridin je25 lenlétében hajtjuk végre, célszerűen 0 - 100 °C közötti hőmérsékleten. Az amin feleslege oldószerként is szolgálhat . Az O=C=NR⁵ képletü izocianátokkal végzett reakciót a megfelelő szulfonil-karbamidokká, előnyösen 50 - 100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, miközben az izocianát feleslege oldószerként szolgál.

(f) Az (I) általános képletü vegyületeket szolvolízissel, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel is felszabadíthatjuk egy reakcióképes származékukból.

így az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek legalább egy COOH csoportot tartalmaznak, a megfelelő alkilészterek elszappanosításával kaphatjuk, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vizes oldatban, inért szerves oldószer hozzáadásával vagy anélkül, oldószerként használhatunk metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, és 0 - 100 °C hőmérsékleten dolgozunk, vagy a megfelelő benzilésztereket hidrogenolizálhatjuk például palládium csontszénen, 1 - 200 bar nyomáson, és 0 - 100 °C közötti hőmérsékleten a megadott inért oldószerek egyikében.

Egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely R² helyén 5-triklór-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-csoportot tartalmaz, és amely úgy állítható elő, hogy egy (I) általános képletü karboxamid oximot, ahol R² jelentése • · « · · · · ·« • · ··· · • · · · ·

-C(NH2)=N0H, triklór-ecetsavanhidriddel reagáltatunk, lúgosán hasíthatunk, például nátrium-hidroxiddal víz és dioxán jelenlétében, 0 - 10 °C hőmérsékleten, és így a megfelelő R² helyén 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-csoportot tartalmazó vegyületet kapjuk.

A kiindulási anyagok, különösen a (II) és (VI) általános képletű anyagok részben ismertek, amennyiben nem ismertek, ismert módon, ismert anyagok analógiájára állíthatók elő.

Az Y helyén oxigénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy R¹-COOH általános képletű karbonsavat (VII) általános képletű vegyülettel polifoszforsav jelenlétében reagáltatunk, eközben előnyösen klóratom hidrolizálódik, és először (III) általános képletű vegyületek keletkeznek, ahol R³ jelentése hidrogénatom, és ezt ezt követően E-R³ képletű vegyülettel lehet reagáltatni, ahol R³ hidrogéntől különböző.

A (IV) általános képletű vegyületeket például úgy lehet előállítani, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol az aminocsoport amino védőcsoporttal, például benzil, A-O-COvagy benziloxi-karbonil-csoporttal védve van, (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd ezt követően a védőcsoportot lehasítjuk, és R¹-COOH képletű savval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, és a vegyületeket általában nem izoláljuk, hanem az utolsó reakciónál in situ keletkeznek.

Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, • · *·· * • « · · · hogy (III) általános képletü vegyületet CI-CH2-p-CgH4~X³ általános képletü benzilkloriddal reagáltatunk, ahol X³ védett amino- vagy COOH-csoport, majd ezt követően a védőcsoportot lehasítjuk.

Egy (I) általános képletü vegyületet továbbá átalakíthatunk másik (I) általános képletü vegyületté oly módon, hogy egy vagy több R csoportot és/vagy R² csoportot másik R és/vagy R² csoporttá alakítunk, például úgy, hogy egy R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet E-R³ általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy nitrocsoportot, például Raney-nikkelen hidrogénezéssel vagy palládium csontszénen inért oldószerben, például metanolban vagy etanolban aminocsoporttá redukálunk, és/vagy szabad amino- és/vagy hidroxilcsoportot reakcióképesen átalakítunk, és/vagy reakcióképesen átalakított amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítunk, és/vagy nitrilcsoportot karboxilcsoporttá hidrolizálunk, és/vagy tioétercsoportot S0- vagy SO2-csoporttá oxidálunk, például hidrogén-peroxiddal vág persavval, például 3-klór-perbenzoesawal, és/vagy (I) általános képletü vegyületeket, amelyek egy karbonilcsoportot tartalmaznak, olyan (I) általános képletü vegyületekké alakítunk, amelyek -C(=NR¹⁵)-csoportot tartalmaznak, például úgy, hogy H2N-R¹³ képletü vegyülettel reagáltatjuk, például ammóniával, hidroxi1-aminnal, Ο-alkil-, O-alkenil-, O-alkinil- vagy O-aril-hidroxilaminnal, ciánamiddal vagy H₂N-R¹⁶ képletü primer aminnal, egy karbonsavcsoportot észterezünk • ·

- 28 vagy amidálunk például úgy, hogy egy A-OH képletü alkohollal vagy egy HNR^rIO képletü aminnal vagy H2N-CHR18-COOA képletü vegyülettel reagáltatunk, és/vagy egy karbamidoxim-csoportot (a) 1,1'-karbonil-diimidazollal vagy klór-hangyasav-alkilészterrel 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-csöpörttá alakítunk, (b) 1,1'-tiokarbonil-diimidazollal 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il-csoporttá alakítunk, (c) S0C12-vel 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-il-csoporttá alakítunk, vagy (d) SC>2C12-vel 2,2-dioxo-3H-l, 2,3,5-oxatiadiazol-4-il-csoporttá alakítunk, és/vagy egy egy -SÖ2NH-C00R⁵-csoportot amidálással HNR⁵r6 általános képletü vegyület segítségével -SC>2NH-CO-NR⁵R⁶csoporttá alakítunk.

így az R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket E-R³ képletü vegyületekkel alkilezhetjük. Az alkilezést előnyösen inért oldószerben, például savamidban, például dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, 1,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidinben vagy foszforsav-hexa-metil-triamidban, alkoholban, például metanolban vagy terc-butanolban, éterben, például tetrahidrofuránban, vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, vagy ezen oldószerek elegyében, és/vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében, például nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát, alkálif ém-hidrid, például nátrium- vagy kálium-hidrid, alkálifém-karbonát, például nátrium- vagy kálium-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát, vagy tercier-amin, például trietil-amin vagy etildiizopropil jelenlétében hajthatjuk végre -30 - 200, előnyösen

- 60 °C hőmérsékleten.

Továbbá a szabad aminocsoportot ismert módon sav-kloriddal vagy anhidriddel acilezhetünk, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-halogeniddel alkilezhetünk, célszerűen inért oldószerben, például diklór-metánban, vagy tetrahidrofuránban, és/vagy bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, -60 - 30 °C közötti hőmérsékleten.

Kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületben egy reakcióképesen átalakított amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel ismert módon szabadíthatunk fel. így például egy (I) általános képletü vegyületet, amely NHCOR⁵- vagy -COOA-csoportot tartalmaz, átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletü vegyületté, amely ehelyett NH2vagy HOOC-csoportot tartalmaz. A COOA- csoportokat például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, vízben, víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében elszappanosíthatunk 0 100 °C hőmérsékleten.

A karbonsav-csoportok amidálásánál célszerűen a peptid szintézis ismert módszere szerint járunk el, például HoubenWeyl, 15/11. kötet, 1-806. oldala szerint (1974). A reakciót előnyösen dehidratálószer, például karbodiimid, például N,N'diciklohexil-karbodiimid (DCCI), 1,1'-karbonil-diimidazol vagy N-3-dimetil-amino-propil-N'-etil-karbodiimid (DAPECI), továbbá propán-foszforsav-anhidrid [lásd Angew. Chem. 92, 129 (1980)], difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolin jelenlétében, inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy a ·

- 30 éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, például acetonitrilben végezhetjük, -10 - 40 °C, előnyösen 0 - 30 °C közötti hőmérsékleten.

A karbonsavak helyett megfelelő reakcióképes származékait is használhatjuk ezen anyagoknak a reakció során, például olyanokat, amelyekben a reakcióképes csoportok átmenetileg védőcsoportokkal vannak védve. A savakat például aktivált észtereik formájában alkalmazhatjuk, melyeket célszerűen in situ képezhetünk, például úgy, hogy 1-hidroxi-benzotriazolt vagy N-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá.

Egy karbamidoxim-csoport fenti átalakítását [(I) képlet, R² = -C(NH2)=NOH] különböző fent megadott heterociklusos csoportokká, előnyösen inért oldószerben hajthatjuk végre, oldószerként hasnzálhatunk például étert, például tetrahidrofuránt, szénhidrogént, például toluolt, amidot, például dimetil-formamidot, halogénezett szénhidrogént, például diklór-metánt, vagy bázist, például piridint, vagy két oldószer elegyét 0 100 °C hőmérsékleten.

Egy (I) általános képletű bázist savval átalakíthatunk megfelelő savaddiciós sóvá, például úgy, hogy ekvivalens mennyiségű bázist és savat inért oldószerben, például etanolban reagáltatunk, majd bepárlás következik. A reakcióhoz különösen savakat használhatunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. Ilyenek a szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, halogén-hidrogenid, például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, orto-foszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tej sav, borkősav, almasav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzolszulfonsav, para-toluol-szulfonsav, naftalin mono- és diszulfonsav, lauril-kénsav. Fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat, például pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálásához és/vagy tisztításához alkalmazhatunk .

Másrészt az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek karboxil- vagy például 1,2,4-oxadiazol-csoportot tartalmaznak, bázisokkal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy karbonáttal átalakíthatunk megfelelő fém, különösen alkálifémvagy alkáliföldfém, vagy ammóniumsókká. Az 1,2,4-oxadiazol- származékok káliumsói különösen előnyösek.

Az (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazhatók gyógyszerkészítmények előállításához oly módon, hogy a vegyületekmet legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal, kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal együtt megfelelő dózisformává alakítjuk. Az így kapott készítményeket a humán és állatgyógyászat területén használhatjuk gyógyszerként. Hordozóként szóba jönnek szerves vagy szervetlen anyagok, melyek az enterális, például orális vagy rektális vagy parenterális alkalmazásra vagy • ·

inhaláló spray-ként történő alkalmazásra megfelelőek, és nem reagálnak az új vegyületekkel, ilyenek például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát és más zsírsav-gliceridek, zselatin, szója lecitin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Az orális adagoláshoz különösen megfelelők a tabletta, drazsé, kapszula, szirup, lé vagy cseppek. Érdekesek a speciális lakk tabletták és a gyomorsav ellenálló bevonattal ellátott kapszulák, illetve kapszula burkok. A rektális adagoláshoz alkalmasak a kúpok, a parenterális adagoláshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Az inhaláló spray-ként történő alkalmazáshoz spray-ket használhatunk, melyek vagy oldott vagy szuszpendált formában egy felhajtógáz elegyben tartalmazzák a hatóanyagot. Célszerűen a hatóanyagot eközben mikronizált formában használjuk, és itt jelen lehet egy vagy több további fiziológiailag elfogadható oldószer, például etanol. Inhaláló oldatokat a szokásos inhalátorok segítségével adagolhatunk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállításához használhatjuk fel. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, például konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmózis nyomást befolyásoló sókat, puffereket, színező és/vagy aromaanyagokat is adhatunk hozzájuk. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagokat is tartalmazhatnak, például egy vagy több vitamint, diuretikumot vagy gyulladásgátlót.

- 33 A találmány szerinti anyagokat rendszerint más, kereskedelmi forgalomban lévő készítmények, például kaptopril vagy enalapril analógiájára, különösen a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak analógiájára adagolhatjuk, előnyösen 1 mg és 1 g, különösen 50 és 500 mg dózisban dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,1 - 50 mg/kg, különösen 1-10 mg/testtömeg kg között változik. Az egyes pacienseknél használatos speciális dózis különböző tényezőktől függhet, például függhet az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, az adagolás időpontjától és útjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszer kombinációtól és a betegség súlyosságától. Előnyös az orális adagolás.

A fentiekben és a továbbiakban a hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. A következő példákban a szokásos feldolgozás azt jelenti, hogy szükség esetén vizet adunk hozzá, szükség esetén a végtermék szerkezetétől függően a pH-értéket 2-10 közé állítjuk, etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, kovasavgélen kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk.

IP = imidazo[4,5-c]piridin. Az Rf értékek a kovasavgélen; futtatószer: diklór-metán/metanol 95:5.

1. Példa

0,7 g kálium-karbonát, 3,04 g 2-butil-5-(N,N-dietil-karbamoil-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP (előállítható valeriánsav és 3,4-diamino-2-klór-piridin polifoszforsav jelenlétében történő kondenzálásával, és a kapott 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo1(vagy 3)H-IP benzil-bromiddal metanolban történő reagáltatásával CH3ONa jelenlétében és a kapott 3-benzil-2-bútil-4,5dihidro-4-oxo-3H-IP dimetil-formamidban kálium-terc-butilát jelenlétében, N,N-dietil-klór-acetamiddal történő reagáltatásával, és a kapott 3-benzil-2-butil-5-(N,N-dietil-karbamoil-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-ben a benzilcsoport hidrogenolitikus lehasításával), és 30 ml dimetil-formamid elegyét 1 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. Ezt követően 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 3,31 g 4-bróm-metil-2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil (előállítható 4-metil-2'-cián-bifenil és hidroxilamin reagáltatásával, és a kapott 4-metil-2'-(amino-oximinometil)-bifenil klórhangyasav-etil-észterrel történő reagáltatásával, és akapott 4-metil-2¹ -(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadkiazol-3-il)-bifenil brómozásával), 35 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. 16 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, és 2-butil-3-(2'(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metii) -4,5-dihidro-4-oxo-5-(N,N-dietil-karbamoil-metii)-3H-IP-t kapunk, olvadáspont: 142 °C.

Káliumsó, bomlás közben 275 °C-on olvad.

2. Példa

1,02 g valeriánsav, 5 g 4-amino-l,2-dihidro-2-oxo-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil-amino)-1-piperidino-karbonil-mewtil)-piridin (előállítható 3-amino-4-benzil-amino-1,2-dihidro-2-oxo-1-piperidino-karbonilmetil-piridin és 4-bróm-metil-2'-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil reagáltatásával és a benzilcsoport hidrogenolitikus lehasításával), és 50 g polifoszforsav elegyét 5 óra hosszat melegítjük 140 °C hőmérsékleten. Közbenső termékként in situ keletkezik 4-amino-l,2-dihidro-2-oxo-3-(N-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-N-valeril-amino)-1-piperidino-karbonil-metil-piridin és

1,2-dihidro-2-oxo-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3il)-bifenilil-4-metil-amino)-l-piperidino-karbonil-metil-4-valeril-amino-piridin. Lehűtjük, jégre öntjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, szokásos módon feldolgozzuk és így 2-butil-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-piperidino-karbonil-metil-3H-IP-t kapunk. A káliumsó bomlás közben 284 °C-on olvad.

Analóg kapjuk ecetsavval, propionsawal, vaj savval, ciklopropil-karbonsavval, ciklopropil-ecetsavval valeriánsav helyett a következő 3-(2¹ -(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-pipe-

ridino-karbonil-metil-3H-IP-t:

2-metil-,

2-etil-,

2-propil-,

-ciklopropil-,

2-ciklopropil-metil-csoport.

3. Példa

3,86 g 2-butil-3-p-amino-benzil-4,5-dihidro-4-oxo-5benzil-3H-IPt (előállítható 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP p-nitrobenzil-bromiddal történő reagáltatásával, és a kapott 2-butil-3-p-nitrobenzil-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP nitrocsoportjának sósav és ón jelenlétében történő redukálásával), 3 ml trietil-amin, 0,5 ml 4-dimetil-amino-piridin és 120 ml diklór-metán elegyét 5 °C-ra lehűtjük, és hozzácsepegtetjük 2,25 g o-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil-klorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatához. 16 óra hosszat keverjük 20 °C-on. Bepároljuk, feldolgozzuk és 2butil-3-p-(o-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamido)-benzil-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-t kapunk.

4. Példa

4,15 g 2-butil-3-p-karboxi-benzil-4,5-dihidro-4-oxo-5benzil-3H-IP, 12 g tionil-klorid és 35 ml kloroform elegyét 6 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A kapott nyers savkloridot többszörösen oldjuk toluolban, és a tionil-klorid maradékoktól bepárlással megszabadítjuk és 80 ml tetrahidrofu37 ránban oldjuk. Az oldatot hozzácsepegtetjük, 1,77 g 3-o-amino-fenil-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-5-on és 0,4 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatához. 24 óra hosszat keverjük, majd szokásos módon feldolgozzuk. 2-butil-3-(p-(o-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-anilino-karbonil) -benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-t kapunk.

5. Példa

a) 7,1 g hidroxil-ammónium-klorid 30 ml dimetil-szülfoxiddal készített oldatát 14,4 ml trietil-aminnal elegyítjük 40 ml tetrahidrofuránban. Leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és összekeverjük 3,82 g 2-butil-3-(2¹-ciano-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-vel, valamint 3,5 ml trietil-aminnal. Az oldatot 16 óra hosszat keverjük 75 °Con, majd lehűtjük, vízbe öntjük, a kivált 2-butil-3-(2-

-(amino-oximino-metil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4oxo-3H-IP-t leszűrjük, kromatografálással tisztítjuk. Rf = 0,28 (kovasavgél; metil-terc-butil-éter/metanol 9:1).

b) 4,15 g fenti vegyületet 32 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót elegyítjük 2,4 g 1,1'-karbonildiimidazollal és 7 óra hosszat forraljuk keverés közben. Bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk (etil-acetát/híg sósav), és 2-butil-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3HIP-t kapunk. Olvadáspont: 244 °C. Káliumsó, olvadáspont: 186-190 °C.

Az a) pont analógiájára kapjuk 2-butil-3-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(N,N-dietil-karbamoil-metil)-3H-IP-ből a 2-butil-3-(2'-amino-oximino-metil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(N,N-dietil-karbamoil-metil)-3H-IP-t, amely 220 °C-on olvad, és ebből analóg kapjuk b) a 2-butil-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(N,N-dietil-karbamoil-metil)-3H-IP-t, amely 142 °C-on olvad.

6. Példa

a) 526 mg 2-butil-3-(2'-amino-szulfonil-bifenilil-4-metil) -4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP [A; olvadáspont: 153 °C; előállítható 2-butil-4-oxo-4,5-dihidro-l(vagy 3)H-IP 4' -bróm-metil-bifenil-2-szulfonsav-(N-tere-bútil-amid) eagáltatásával, és a kapott 2-butil-3-(2'-N-terc-butil-aminoszulfonil-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP (B, FAB 493) benzil-bromid és kálium-terc-butilát elegyével dimetil-formamidban 20 °C-on történő reagáltatásával, és a kapott 2-butil-3-(2¹-N-terc-butil-aminoszulfonil-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil3H-IP (olvadáspont: 71 °C) tercier-butil csoportjának trifluor-ecetsav és anizol elegyével történő lehasításával), és 360 mg 4-dimetil-amino-piridin 12 ml piridinnel készített oldatához 550 mg klórhangyasav-etilésztert adunk, az elegyet 48 óra hosszat keverjük 20 °Con, majd hozzáadunk 8 ml metanolt és szokásos módon feldolgozzuk. 2-butil-3-(2'-(N-etoxi-karbonil-amino-

szulfonil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil3H-IP-t kapunk, amely 95 °C hőmérsékleten olvad.

Analóg kapjuk az A vegyületből és klór-hangyasav-butilészterből a 2-butil-3-(2'-(N-butoxi-karbonil-amino-szulfonil)bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-t, amely 79 °C-on olvad.

A B vegyületből a megfelelő halogenidekből, például etil-bromidból kapjuk az alábbi 2-butil-3-(2'-(N-terc-butil-amino-szulfonil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R³-3H IP-ket:

-5-etil-,

-5-karboxi-metil-,

-5-metoxi-karbonil-metil - ,

-5-etoxi-karbonil-metil-,

-5-karbamoil-metil-,

-5-N,N-dimetil-karbamoil-metil-,

-5-N,N-dietil-karbamoil-metil-,

-5-N,N-difenil-karbamoil-metil-,

-5-N-fenil-karbamoil-metil - ,

-5-N-metil-N-fenil-karbamoil-metil - ,

-5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)- ,

-5-fenacil-,

-5-(2-karboxi-fenacil)-,

-5-(2-metoxi-fenacil)- ,

-5-pirrolidino-karbonil-metil-,

-5-piperidino-karbonil-metil-,

-5-morfolino-karbonil-metil-,

-5-(2-metoxi-karbonil-benzil)-,

-5-(2-etoxi-karbonil-benzil)

-5-(2-klór-benzil)-,

-5-(2-klór-6-nitro-benzil)-,

-5-(2-tienil-metil)-,

-5-cinnamil-,

-5-(a-metoxi-karbonil-benzil)

-5-(α-izopropoxi-karbonil-benzil)-,

-5-feniltio-metil-,

-5-fenilszulfonil-metil-, és ebből a következő 2-butil-3-(2¹ -(amino-szulfonil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R²-3H-IP-két:

-5-etil-,

-5-karboxi-metil-,

-5-metoxi-karbonil-metil-,

-5-etoxi-karbonil-metil-,

-5-karbamoil-metil- ,

-5-N,N-dimetil-karbamoil-metil- ,

-5-N,N-dietil-karbamoil-metil- ,

-5-N,N-difenil-karbamoil-metil- ,

-5-N-fenil-karbamoil-metil -,

-5-N-metil-N-fenil-karbamoil-metil-,

- 41 -5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)- ,

-5-fenacil-,

-5-(2-karboxi-fenacil)-,

-5-(2-metoxi-fenacil)-,

-5-pirrolidino-karbonil-metil-,

-5-piperidino-karbonil-metil-,

-5-morfolino-karbonil-metil-,

-5-(2-metoxi-karbonil-benzil) - ,

-5-(2-etoxi-karbonil-benzil)-,

-5-(2-klór-benzil)-,

-5-(2-klór-6-nitro-benzil)-,

-5-(2-tienil-metil)-,

-5-cinnamil-,

-5-(α-metoxi-karbonil-benzil) - ,

-5-(a-izopropoxi-karbonil-benzil)-,

-5-feniltio-metil-,

-5-fenilszulfonil-metil-, és ebből az alábbi 2-butil-3-(2'-(N-butoxi-karbonil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R³-3H-IPket:

-5-etil-,

-5-karboxi-metil-,

-5-metoxi-karbonil-metil-,

-5-etoxi-karbonil-metil-,

-5-karbamoil-metil-,

-5-N,N-dimetil-karbamoil-metil-, op.: 146 °C

-5-N,N-dietil-karbamoil-metil-,

-5-N,N-difenil-karbamoil-metil-, op.: 92 °C

-5-N-fenil-karbamoil-metil - ,

- 5-N-metil-N-fenil-karbamoil-metil- ,

-5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil) - ,

-5-fenacil-,

-5-(2-karboxi-fenacil)

-5-(2-metoxi-fenacil)

-5-pirrolidino-karbonil-metil-,

-5-piperidino-karbonil-metil-,

-5-morfolino-karbonil-metil-,

-5-(2-metoxi-karbonil-benzil)-, op.: 77 °C

-5-(2-etoxi-karbonil-benzil) -,

-5-(2-klór-benzil)

-5-(2-klór-6-nitro-benzil)-,

-5-(2-tienil-metil)-,

-5-cinnamil-,

-5-(α-metoxi-karbonil-benzil)

-5-(α-izopropoxi-karbonil-benzil)-, op.: 80 °C

-5-feniltio-metil-,

-5-fenilszulfonil-metil-.

Analóg kapjuk acetil-kloriddal, propionil-kloriddal, butiril-kloriddal, ciklopropil-karbonil-kloriddal, ciklopropil-acetil-kloriddal, ciklopentil-karbonil-kloriddal, benzoilkloriddal, para-metoxi-benzoil-kloriddal, para-klór-benzoil43 kloriddal vagy 2-tienil-karbonil-kloriddal a klór-hangyasav-etil-észter helyett az alábbi 2-butil-3-(2'-R²-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-t:

-3-(2'-(acetil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)-,

-3-(2¹ -(propionil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)- ,

-3-(2'-(butiril-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil) - ,

-3-(2'-(ciklopropil-karbonil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)-, op.: 142 °C

-3-(2'-(ciklopropil-acetil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)-,

-3-(2'-(ciklopentil-karbonil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)-,

-3-(2'-(benzoil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)-,

-3-(2'-(p-metoxi-benzoil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)- ,

-3-(2'-(p-klór-benzoil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)-,

-3-(2'-(2-tienil-karbonil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)-.

Analóg a megfelelő kiindulási anyagból kapjuk az alábbi 2-butil-3-(2'-R²-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R³-3H-IP vegyületeket:

-3-(2'-ciklopropil-karbonil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil) -5-(2-etoxi-karbonil-benzil)-, olvadáspont: 118 °C

-3-(2'-(benzoil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)-5-N,N-dimetil-karbamoil-metil-, olvadáspont: 209 °C

-3-(2'-(trifluor-acetil-aminoszulfonil)-bifenilil-4-metil)44

-5-(2-klór-benzil)-, olvadáspont: 121 °C

b) 598 mg (a) pont szerint kapott etoxi-karbonil-vegyületet és 108 mg 2-amino-metil-piridint 30 ml toluolban oldunk, és az oldatot 2 órát forraljuk, lehűtjük, szokásos módon feldolgozzuk. 2-butil-3-(2'-N-(Ν-2-piridil-metil-karbamoil)-aminoszulfonil-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-t kapunk.

7. Példa

526 mg A vegyület és 7 ml fenil-izocianát elegyét 4 óra hosszat forraljuk 80 °C-on, majd lehűtjük, a felesleges fenil-izocianátot ledesztilláljuk, és kromatográfiás tisztítás után

2- butil-3-(2'-N-(N-fenil-karbamoil)-amino-szulfonil-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-t kapunk.

8. Példa

4,41 g 2-butil-3-(2¹ - (4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP (lásd 5.

példa) 35 ml dimetil-formamiddal készített oldatát keverés közben 20 °C-on elegyítjük 1,25 g kálium-terc-butiláttal. 45 perc keverés után 1,27 g benzil-klorid 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Még 16 órát keverjük 20 °C-on, majd feldolgozzuk szokott módon, és 2-butil-

3- (2'-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-t kapunk, amely 220 °C hőmérsékleten bomlik. (C).

Analóg kapjuk az alábbi 2-butil-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R³-3H-IP vegyületeket:

etilj odiddal:

-5-etil-, bróm-ecetsavval:

-5-karboxi-metil- (E), olvadáspont: 203 °C bróm-ecetsav-metilészterrel:

5-metoxi-karbonil-metil-, bróm-ecetsav-etilészterrel

5-etoxi-karbonil-metil-, bróm-ecetsav-tere-bútil-észterrel:

-5-terc-butoxi-karbonil-metil-, olvadáspont: 168 °C, káliumsó: olvadáspont: 219 °C bróm-acetamiddal:

-5-karbamoil-metil-, olvadáspont: 156 °C; káliumsó, olvadáspont: 195 °C

N,N-dimetil-klór-acetamiddal:

-5-N,N-dimetil-karbamoil-metil-, Rf: 0,25, káliumsó, olvadáspont: 189 °C

N,N-dietil-klór-acetamiddal:

-5-N,N-dietil-karbamoil-metil-, olvadáspont: 142 °C

N,N-difenil-klór-acetamiddal:

-5-N,N-difenil-karbamoil-metil-,

N-fenil-klór-acetamiddal:

-5-N-fenil-karbamoil-metil-,

N-metil-N-fenil-klór-acetamiddal:

-5-N-metil-N-fenil-karbamoil-metil-,

-2-ΟΧΟ-3,3-dimetil-butil-bromiddal:

-5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-, fenacil-bromiddal:

-5-fenacil-,

2-karboxi-fenacil-bromiddal:

-5-(2-karboxi-fenacil)-,

2-metoxi-fenacil-bromiddal·.

-5-(2-metoxi-fenacil)-, bróm-ecetsav-pirrolididdel:

-5-pirrolidino-karbonil-metil-, bróm-ecetsav-piperididdel:

-5-piperidino-karbonil-metil-, káliumsó, olvadáspont: 284 °C (bomlik) bróm-ecetsav-morfoliddal:

-5-morfolino-karbonil-metil-, bróm-metil-benzoesav-etil-észterrel:

-5-(2-etoxi-karbonil-benzil)-,

2-klór-benzil-bromiddal:

-5-(2-klór-benzil)-,

2-klór-6-nitro-benzil-bromiddal:

-5-(2-klór-6-nitro-benzil) - ,

2-tienil-metil-kloriddal:

-5-(2-tienil-metil)-, cinnamil-bromiddal:

-5-cinnamil-, a-bróm-fenilecetsav-metil-észterrel:

-5-(α-metoxi-karbonil-benzil)- , α-bróm-fenilécétsav-izopropil-észterrel:

-5-(a-izopropoxi-karbonil-benzil)-, op.: 175 °C • · · · · • ·· · · * · · α-bróm-fenilecetsav-piperididdel:

-5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-, Rf 0,45, káliumsó, op.: 193 °C fenil-tiometil-kloriddal:

-5-fenil-tiometil-, fenil-szulfonil-metilkloriddal:

-5-fenil-szulfonil-metil-, l-bróm-3-nitro-acetonnal:

-5-(3-nitro-2-oxo-propil)

6-BOC-amino-l-klór-2-hexanonnal:

-5-(6-BOC-2-amino-2-oxo-hexil)-.

9. Példa

0,7 g 2-butil-3-(2'-amino-oximino-metil-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP (D; op.: 224 °C) (előállítható 2-butil-3-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-4-oxo-5benzil-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin hidroxil-aminnal etanol és víz elegyében történő reagáltatásával) 20 ml toluollal készített szuszpenzióját 0,13 ml klór-hangyasav-etil-észterrel elegyítjük, és 18 óra hosszat keverjük 60 °C-on. Hozzáadunk 10 ml dimetil-formamidot, további 18 óra hosszat keverjük, majd ezt követően hozzáadunk 1,3 ml 1 n nátrium-hidroxidot, 4 óra hosszat forraljuk, lehűtjük és pH 4-re állítjuk.

Szokásos módon feldolgozzuk, és a C vegyületet kapjuk, amely

220 °C-on olvad.

10. Példa

5,05 g D vegyületet argon áramban 70 ml piridinben szuszpendálunk, 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 0,85 ml szulfinil-diklorid 35 ml diklór-metánnal készített oldatához. 2 óra hosszat 0 °C-on keverjük, 500 ml vízbe öntjük, szokott módon feldolgozzuk és 2-butil-3-(2'-(2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bifenilil-4-metil) -4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-t kapunk.

11. Példa

A 10. példa analógiásjára a D-ből és SÖ2C12-ből 2-butil-3-(2'-(2,2-dioxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bifenilil-4-metil) - 4,5-dihgidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-t kapunk.

12. Példa

505 mg D, 10 ml tetrahidrofurán és 180 mg 1,1'-tiokarbonil-diimidazol elegyét 30 percig keverjük 20 °C-on és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, híg sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk, ismét bepároljuk. Az így kapott maradékot 60 ml kloroform és 12 ml metanol elegyében oldjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 3,5 g Kieselgélt, 48 órát keverjük 20 °C-on, leszűrjük, bepároljuk, kromatográfiásan Kieselgélen tisztítjuk. 2-butil-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-(1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-t • · ··· · * • · · · · kapunk.

13. Példa

5,05 g D-t feloldunk 50 ml diklór-metánban, hozzáadunk 1,15 g trietil-amint és 1,15 acetanhidridet. 2 órát keverjük 20 °C hőmérsékleten, bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk (etil-acetát/víz; nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk). A kapott nyers acetil-származékot feloldjuk 30 ml dimetilformamidban, hozzáadunk először 4 g CS2-t, majd 10 percen belül

1,4 g 60 %-os nátrium-hidridet olajban, 2 óra hosszat 20 °C-on keverjük, a szokott feldolgozás után (pH 3, jeges víz), 2butil-3-(2'-(4,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-t kapunk.

14. Példa

Jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 1,5 ml 1 n nátriumhidroxidot 1 g 2-butil-3-(2'-(5-triklór-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP (előállítható 3-(4'-bróm-metil-2-bifenilil)-5-triklór-metil-1,2,4-oxadiazolból (EP-A2 520423, 22 c. példa), és 2-butil-

4,5-dihidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP-ből az 1. példa analógiájára), 8 ml dioxán és 2 ml víz elegyével készített oldatához és 30 percig jeges hűtéds közben keverjük, majd szokásos módon feldolgozzuk (híg sósav/etil-acetát). C vegyületet kapunk, amely 220 °C-on olvad.

• ·· « · • · ·

15. Példa

499 mg E vegyület 14 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 210 mg DCCI-t adunk, majd 20 °C-on 10 percig keverjük, hozzáadunk 72 mg pirrolidint és további 18 órát keverjük 20 °C-on. Leszűrjük, a szűrletet szokásos módon feldolgozzuk, a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. Etil-acetát és metanol 80:20 arányú elegyével eluálva 2-butil-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-pirrolidino-karbonil-metil-3H-IP-t kapunk.

16. Példa g E és 2,44 g 1-p-fluor-fenil-szulfonil-piperazin 90 ml dimetil-formamiddal készített oldatához egymás után hozzáadunk 1,94 g DAPECI-t, 1,36 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 1,1 ml N-metil-morfolint. Az elegyet 5 órát keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd a terméket vízzel kicsapjuk, leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 2-Butil-3-(2¹ -(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(4-p-fluor-fenil-szulfonil-piperazino-karbonil-metil)-3H-IP-t kapunk.

17. Példa g E 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 1,6 g 1,1'-karbonil-diimidazol 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, majd 30 percig melegítjük. Lehűlés után hozzáadunk 1,6 g benzol-szulfonamidot, 10 percig keverjük, hozzácsepegtetünk 1,48 g 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént 10 ml tetrahidrofuránban oldva, 18 óra • · ··· · · • · · ♦ · ···· ···· ·· · ·?· ··»· hosszat keverjük 20 °C-on, majd szokott módon feldolgozzuk (1 n sósav/diklór-metán), és 2-butil-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(N-fenil-szulfonil-karbamoil-metil)-3H-IP-t kapunk.

18. Példa g 2-butil-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3ilO-bifenilil-4-metil)-4,5-diohidro-4-oxo-5-etoxi-karbonilmetil-3H-IP-t (E-etil-észtert), 12 ml vizes 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 48 ml metanol elegyét 2 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. Vizes sósav és diklór-metán elegyével feldolgozzuk a szokott módon, és E vegyületet kapunk, amely 203 °C-on olvad.

19. Példa

A 15. példa analógiájára 2-butil-3-(2¹ -(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3 -il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-ΙΡ-5-ecetsavból és dietil-aminból DCCI jelenlétében 2-butil-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil)-3H-IPt kapunk, amely 142 °C-on olvad.

20. Példa g 2-butil-3-(2¹ -(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(3-nitro-2-oxopropil)-3H-IP 20 ml metanollal készített oldatát 20 °C hőmérsékleten 0,3 g 5 %-os palládium csontszénen és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük a számított mennyiségű hidrogén elfogyásáig. A katalizátort leszűrjük, bepároljuk, és 2-butil-3-[2'-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil]-4,5-dihidro-4-oxo-5-(3-amino-2-oxo-propil)-3H-IP-t kapunk.

21. Példa g 2-butil-3-(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(6-BOC-amino-2-oxo-hexil)-3H-IP 20 ml diklór-metánnal és 20 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 1 óra hosszat keverjük 20 °C-on, bepároljuk, és a szokott módon feldolgozzuk. 2-butil-3-(2'(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilil-4-metil)-

4,5-dihidro-4-oxo-5-(6-amino-2-oxo-hexil)-3H-IP-t kapunk.

Az alábbi példákkal az (I) általános képletű hatóanyagot vagy sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását illusztráljuk.

A Példa

Tabletta és drazsé

Szokott módon az alábbi összetételű tablettákat préseljük, amelyeket egy szokásos drazsé bevonattal látunk el, amely szacharóz alapanyagú:

100 mg (I) általános képletű hatóanyag

Mikrokristályos cellulóz

278,8 mg «

··· • ·

Laktóz	110	mg
Kukoricakeményítő	11	mg
Magnézium-sztearát	5	mg
Finom eloszlású szilicium-dioxid	0,2 mg

B Példa

IKemény zselatin kapszula

Szokásos kétrészes kemény zselatin kapszulákat töltünk meg a következőkkel:

(I) általános képletü hatóanyag	100	mg
Laktóz	150	mg
Cellulóz	50	mg
Magné z ium-sztearát	6	mg

C Példa

Lágy zselatin kapszula

Szokásos lágy zselatin kapszulákat töltjük meg 50 mg hatóanyagból és 250 mg olíva olajból álló eleggyel.

D Példa

Ampulla

200 g hatóanyagot 2 kg 1,2-propándiolban oldunk, és az oldatot vízzel 10 1-re feltöltjük, ampullákba töltjük úgy, hogy minden ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

• · ··· · · • · · · ·

- 55 E Példa

Orális adagolásra szolgáló vizes szuszpenziő

Vizes hatóanyag szuszpenziót állítunk elő szokott módon.

ml egységdózist, 100 mg hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot és 100 mg szorbitot tartalmaz.

Claims (8)

1. (I) általános képletű imidazopiridin-származékok - ahol

R jelentése (1) általános képletű csoport,

R¹ jelentése A, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-C]_CH₂j_c- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol egy CH₂-csoport oxigénnel vagy kénnel van helyettesítve,

R² jelentése -SO2NH-COOR⁵, -SO2NH-COR⁵, -SO2NH-SO2R⁵, -SO2NH-CONR⁵R⁶, -C(NH₂)=NOH,

4.5- dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-,

4.5- dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-,

2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-il-,

2.2- dioxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-il-,

2.3- dihidro-3-oxo-l,2,4-oxadiazol-5-il-,

2.5- dihidro-2,5-dioxo-lH-imidazol-4-il-,

4.5- dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il-,

4.5- dihidro-5-tioxo-lH-l,2,4-triazol-3-il-,

2.3- dihidro-2-oxo-l,3,4-tiadiazol-5-il- vagy

4.5- dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom, R¹¹, szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször COOH, COOA, CN, N02, NR⁹R¹⁰, NHCOR¹¹, NHSO2R^X1 csoporttal, Hal csoporttal és/vagy Ar csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, -CnH2n-R¹², -CHR¹³-CkH2k-R¹⁴ vagy (2) általános képletű csoport,

R⁴ jelentése H vagy Hal,

R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az egyik CH2-csoport oxigén- vagy kénatommal lehet helyettesítve, vagy egy további C-C-kettőskötést tartalmazhat, amelyik ezen túlmenően szubsztituálva lehet OH, OR⁷, Ar, Hét², NR⁷R⁸, NR⁷-C00R⁸, NR⁷-COO-CtH₂fAr, NR⁷-COO-C-tH₂t~Het² és/vagy COOR⁷ csoporttal, továbbá CF3, 3-8 szénatomos cikloalkil-, Ar vagy Hét² csoport,

R⁷ és R⁸ jelentése A, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-CfcH^- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol egy CH₂-csoport oxigénnel vagy kénnel van helyettesítve,

R⁹ és R¹⁹ jelentése hidrogénatom, A, 2 - 6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, Ar, ArC_nH_2n- vagy Hét² csoport,

R⁹ jelentése lehet további -CH₂COOA, -SO₂~A vagy -SO₂-Ar,

R⁹ és R¹⁰ jelentése együtt 2-5 szénatomos alkilénláncot is képezhet, amely egyszer vagy többször karboniloxigénnel, Ar, Hét², -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)2, -CH₂OH, -SO₂-Ar és/vagy -NH-CO-A csoporttal lehet szubsztituálva és/vagy oxigénnel vagy -NR¹⁹-cel lehet megszakítva,

R¹¹ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, ahol egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet helyettesítve,

R¹² jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, CN, COOA, COOH, Ar, Hét¹, Hét², ΙΗ-5-tetrazolil, -CO-NR⁹R¹⁰, -CO-R¹¹, -CO-Ar, -CO-Het², -CO-R¹⁷, -C(=NR¹⁵)-A,

-C(=NR¹⁵)-Hét², -S(O)m-A, -S(O)m-Ar, -S(0)m-Het², -SO2-NH-Het² vagy -SO₂-OR¹⁸,

R¹³ jelentése COOH, COOA, CONR⁹R¹⁰, CN, NO2, NHCOR¹⁴, NHSO2R¹⁴ vagy ΙΗ-5-tetrazolil,

R¹⁴ jelentése Ar vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R¹⁵ jelentése H, OH, CN, R¹⁶ vagy OAr,

R¹⁶ jelentése A, 2 - 6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport,

R¹⁷ jelentése -NH-CHR¹⁸-COOH, -NH-CHR¹⁸-COOA, -CH2S(0)m-Ar, -CH2-COOA, -CnH2n-NO2, -CnH2n-NR⁹R¹⁰ vagy -CnH_2n-NHCOOA,

R¹⁸ jelentése H vagy A,

R¹⁹ jelentése H, A, Ar, COOA, Hét² vagy SO₂-Ar,

X jelentése hiányzik, vagy -NH-CO- vagy -CO-NH- csoport,

Y jelentése oxigén vagy kénatom,

A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Ar jelentése szubsztituálatlan vagy R¹¹, OH, OR¹¹, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR¹¹, NHCOOA, NHSO2R^X1, Hal és/vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,

Hét¹ jelentése 5- vagy 6-tagú telített 1-3 nitrogén, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely karboniloxigénnel vagy =NR¹⁵ csoporttal és/vagy ennek gyűrűs nitrogénatomja vagy atomjai, Avagy Ar csoporttal lehetnek vagy lehet szubsztituálva,

Hét² jelentése 5- vagy 6-tagú heteroaromás 1-3 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó csoport, amely benzol- vagy piridingyűrűvel lehet kondenzálva,

Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, k értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,

m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és t értéke 1, 2, 3 vagy 4 - és sói. 2. 2-Butil-3 -(2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-

-il)-bifenilil-4-metil)-4-oxo-5-benzil-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin.

3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazo-piridinek és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol

E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szabad vagy reakcióképesen átalakított hidroxilesöpört, és

R² és X jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fenti

- reagáltatunk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol

R²⁹ jelentése R^-CO vagy H és r21 jelentése H (ha R²⁰ R^-CO-t jelent), vagy R¹-CO (ha R²⁰ jelentése H), és R¹, R², R³, R⁴, X és Y jelentése a fenti, egy ciklizálószerrel kezelünk, vagy (c) X helyén -NH-CO- vagy -CO-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - ahol

X¹ jelentése amino- vagy karboxilcsoport, és

R jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékát egy (VI) általános képletű vegyü• · ·4» « · • · · · » lettel - ahol

X² jelentése COOH (ha X¹ jelentése amincsoport), vagy NH2 (ha X¹ jelentése COOH), és

R² jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy (d) egy (I) általános képletű vegyület előállítására ahol R² -C(NH2)=NOH, egy (I) általános képletű vegyületet, amely azonban R² helyén nitrilcsoportot tartalmaz, hidroxil-aminnal reagáltatunk, vagy (e) egy (I) általános képletű vegyület előállítására ahol R² jelentése -SO2NH-COOR⁵, -SO2NH-COR⁵, -SO₂NH-SO₂R⁵ vagy -S02NH-C0Nr5r6 csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, amely R² helyén -SO2NH2- csoportot hordoz, egy E-COOR⁵, E-COR⁵, E-SO2R⁵, E-CONR⁵r6 vagy O=C=NR⁵ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy (f) egy (I) általános képletű vegyületet reakcióképes származékából szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve felszabadítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy vagy több csoportot, mégpedig R, R² és/vagy R³ csoportot egy másik vagy több másik R, R² és/vagy R³ csoporttá alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű bázist vagy savat sójává alakítunk.

4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy egy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig szilárd hordozóval vagy segédanyaggal megfelelő dózisformává alakítunk.

5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazza .

6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sói betegségek ellen.

7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek és/vagy fiziológiailag elfogadható sói alkalmazása gyógyszerek előállítására.

8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sói alkalmazása betegségek ellen.