CZ135294A3

CZ135294A3 - Novel bht ether compounds and their use as hypolipidemic and anti-atherosclerotic medicaments

Info

Publication number: CZ135294A3
Application number: CZ941352A
Authority: CZ
Inventors: Markus R Gold; Panayiotis Jarglis; Heinz Junglas; Juergen H Leimner; Dezsoe Peteri; Guenter P Quack; Josef Strohmeier; Petra M Wulfroth
Original assignee: Merz & Co Gmbh & Co
Priority date: 1991-12-19
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1995-11-15
Also published as: ZA929867B; JPH07502271A; HU215844B; NO301473B1; AU3159293A; RU2120938C1; EP0619807A1; FI942908A0; PL171225B1; MX9207427A; TW221289B; FI942908A; US5254549A; IL104123A0; AU662193B2; WO1993012089A1; HU9401820D0; IL104123A; CZ283456B6; NO942307D0

Description

Oblast techniky

Hypolipidemickéí a aniiatherosklerotické sloučeniny, farmaceutické přípravky, které je obsahují a jejich použití Dosavadní stav, techniky

Již oď historických počátků medicíny byla atheroskleroza popisována jako důležitá choroba. Avšak až ve dvacátém století bylo objeveno, že infarkt myokardu je vždy spojem s koronární atherosklerozou a trombozou. Epidemiologické studie provedené v sedm£desátých letech ukázaly, že asi padesát procent všech úmrtí v západních: industrializovaných zemích je způsobeno kardiovaskulárním onemocněními.

Nejdůlěžitější faktory ve vývoji atherosklerozy jsou známé. Důležitost zvýšených koncentrací cholesterolu a triglyceridů byla již objevena dříve*. Cholesterol a triglyceridy jsou transportovány ve formě tak zvaných lipoproteinů, jejich frakce o nízké hustotě, bohaté na cholesterol (LDL) a o velmi nízké hustotě bohaté na triglyceridy (VLDL) jsou považovány za atherogenická, jestliže? je jejich koncentrace: v krvi zvýšena.

Nicméně až v poslední době bylo objeveno, že navíc k jejich množství, je také rozhodující”kvalita^w LDL. V experimentech na zvířatech bylo zjištěno,, že stejně vysoké koncentrace LDL cholesterolu! jsou více nebo méně atherogenické v závislosti na vlastnostech léčiva aplikovaného pro snížení zvýšené hladiny LDL cholesterolu. Příčina tohoto objevu by mohla být také ukázána autory, jmenovitě, léčiva, které také je schopno redukovat LDL oxidaci

-2b.ylo také nejúčinnější v potlačování atherosklerozy. (Carew a spol., Proc.Nat.Acad.Sci. USA 84, 7725-7729 (listopad 1987))· Tento pokus působivě demonstruje důležitost LDL kvality. V' těle jsou LDL a VLDL subjekty kontinuální oxidace , která je fyziologicky udržována v rovnováze? přírodními tak zvanými antloxidanty jako je tokoferol a kyselina askorbová. Avšak v případě zvýšených LDL (cholesterol) a VLDL (triglyceridy) hodnot je tato homeostasls. porušena a posunuta ve prospěch zvýšeného sklonu’ směrem k oxidaci.

Proto je riziko vývoje a manifestace atherosklerozy zvýšeno dvěma faktory i

- zvýšená koncentrace? tak zvaných atherogenických lipoproteinů (LDL, VLDL) a

- jejich obsah v oxidačních produktech (např·. oxidované lipidy)..

Causální léčba musí proto ovlivňovat oba faktory. j

Nehledě ha humorrální faktory, zejmnéna lipoproteiny,/ hraje buněčné složení vaskulární stěny důležitou úlohu? v atherogenesis. Tak v případě mechanického nebo. chemického poškozeni' vnitřního vaskulárního potahu, endothelia, je impulz proliferace: generovát stimulací spodní vrstvy buněk hladkých svalů. Tento proces je zvláště průkazný po endotheliálním poškození jako výsledek angioplastie?.

V relativně krátkém čase: může indukovaná proliferace: blokovat cévu, takže w takovém případě může dojít k infarktu. Navíc; k mechanickému endotheliálnímu poškozeni, hrají také důležitou roli noxae tak jako oxidovaný LDL.

Proto navíc; k dvěma výše uvedeným požnostem, musí být účinná intervence proti atheroskleroze provedena při. ochraně endothelia a sníženi nadbytečné proliferace: buněk hladkých svalů.

-3Sloučeniny, splňující výše uvedené požadavky by měly obsahovat dvě farmaceuticky rozdílné skupiny, přinejmejxším:

-nikotinovou kyselinu nebo je^í vhodné deriváty jako látku snižující lipiny,

-anttoxidant jako antiatherosklerotickou látku.

Nikotinová kyselina je léčivo volby, protože působí nejen na lipidy, ale bylo také zjištěno, že má antoathero· sklerotočné vlastnosti.

Avšak pro medicínské účely je třeba znát vedlejší účinky kyseliny nikotinové, např. zčervenání způsobeném rychlým zvýšením koncentrace kyseliny nikotinové v krvi. Ve skutečnosti bylo zjištěn©, že rychlé zvýšeni hladiny a vysoké hladiny kyseliny nikotinové nejsou nezbytné pro dosažení lipidy snižujícího účinku:. Nízké koncentrace nikotinové kyseliny a dostatečná redukce lipidů by měly být hlavními indikátory cenných sloučenin výše uvedeného typu.

DB 2716125 popisuje, jako výhodnou sloučeninu,

BtíT^- (butylaťovaný hydroxytoluen) etherový derivát (zde označený jaká Mrz 3/155) vzorce:

-4Při testování požadovaných vlastností byly pozorovány příliš vysoké hladiny kyseliny nikotinové (srov. tabulka

1) což demonstruje, že tato sloučenina nesplňuje plně dané požadavky.

Intenzivní a usilovné syntetické a farmakologické výsledky potvrzují', že zde existují určité strukturní' požadavky nezbytné pro splnění všech kriterií.

3ylcx vyhodnoceno, že pouze sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce jsou zajímavé»

Mělo by být prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou

- účinné při snižování' lipidů bez nadbytečně vysokých hladin kyseliny nikotinové,

- účinné při maření oxidace lipidů: a liporoteinů,

- účinné při snížení endotheliálního poškození způsobeného) oxidovanými LDL a

- účinné při snížení proliferace? buněk hladkých svalů ve vaskulární stěně.

Objektem vynálezu je poskytnutí nových a účinnějších hypolipidemických a antiatherosklerotickýcíi sloučenin, jejich farmaceutických přípravků a způsobu léčby hyperlipidemie a atherosklerozy jejich pomocí. Dalším objektem vynálezu: je poskytnutí takových nových sloučenin, přípravků a metody, které plně splňují dříve uvedené teoretické požadavky.

Další objekty budou zřejmé z dalšího textu a ještě další objekty budou; zřejmé odborníkům v oboru.

*r

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje následující aspekty, inter alia, jednotlivě nebo v kombinaci:

Sloučeninu; vybranou z 3HT-omega-pyridyíetherových sloučenin obecného vzorce

-3-Pyr = ® - 1 ,1 pro m = 1, £ = 6-9 pro m = 1, $. = 5-11 suma (ξ ) = /m+n+1 (pro kyslík)/ kde vazba mezi dvěma atomy uhlíku (0¾) skupiny nejjfclíže? připojená k pyridinovému kruhu je jednoduchá, dvojná nebo trojná vazba, jedí farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinoun, farmaceutické přípravky vhodné pro léčbu; hyperlipidemies a atherosklerosy, obsahující takovou sloučeninu spolu· s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, a způsob léčby hyperlipidemie a atherosklerosy, zahrnující stupeň podání žijícímu; živočichovi, včetně lidí, v případě potřehy, účinného ahtihyperlididemipkého a antiatherosklerotického množství takové; sloučeniny.

-6Předložený vynález se týká etherů 3HT-derivátů (butylátované hydrox.y toluenové deriváty) a omega-pyridylalkyl-, -alken.yl- nebo -alkinyl-alkoholu jak® aktivní hypcelipidemické a antiatherosklerotické sloučeniny. Konkrét něji se vynález týká etherové sloučeniny vzorce I

(I) kde

N kde m= 1,3, pro m=1, =6-9 pro m=i, =5-11 =/m+n+1 (pro kyslík)/ kde (0¾^n popřípadě obsahovat dvojnou vazbu neb® trojnou vazbu konjugovanou k poloze 3 pyridinového kruhuc, to znamená, vazba mezí. dvěma atomy uhlíku; ¢0¾)^ skupinjr nejblížS připojená' k pyridinovému kruhu může být jednoduchá, dvojná nebo trojná vazba a jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, jakož i farmaceutického přípravku, obsahujícího sloučeninu podle vynálezu jako aktivní složku, použitelného jak jako antilipidemické tak antiatherosklerotické činidlo a způsobu léčby hyperlipidemie a atherosklerosy těmito přípravky.

-7Farmakologie

a) Kinettiky nikotihavzé kyseliny

Kinetiky kyseliny nikotinové uvolňované ze sloučením při hodnocení byly studovány na krysách. Jediná dávka (0,2 mmol/kg) testované substance byla podána normolipidemi©kým hladovějícím krysám žaludeční sondou. 240 a 360 potom byly odebrány krevní vzorky a byla stanovena koncentrace kyseliny nikotinové v séru: použitím· GG/MS metody (n = 5 krys v daném čase)·

Hodnoty jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 : Koncentrace kyseliny nikotinové (mg/1) ve vzorcích poolovaného sér.a po jedné dávce léčiva

Test.sloučenina	kys.nikotino-wá
	čaa 240 *	čas 360*
3/1 56	4,8	5,0
3/16Ί	0,2	0,2
3/187	0,58	0,23
3/192	0,54	0,85
3/1 79	0,21	0,15
3/188	0,17	0,18
3/124	0,67	0,61
3/190	0,18	0,13
3/191	0,47	0,44
3/181	0,23	0,12

-8b) Ověření lipičř-redlikujících vlastností l>ipiď-redukující vlastnosti sloučenin podle vynálezu byly hodnoceny na krysím modelu·. V tomto modelu byla podána jediná dávka (0,2 mmol/kg) testované substance hladovějícím mormolipidemickým krysám orální cestou. 240 a 360 minut po aplikaci byly odebrány krevní vzorky, koncentrace triglyceridů byly měřeny standardní metodou (GPO-PAP metoda, E-tóerck-s.ystém, Darmstadt, Německo) (n » 5 krys pro danď časové měřeni)

V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné změny v procentech ve srovnání s kontrolou s rozpouštědlem; (cremophor’, 30% v aqua čfest ·).

Tabulka 2: Průměr změn ( Δ průměrná redukce) v procentech koncentrací triglyceriidů 240 a 360 minut po jediné aplikaci versus kontrola ošetřená vehikulem

Triglyceridy
Test.sloučenina	čac- 240*	čas 360
3/161	60	67
3/187	65	55
3/192	44	53
3/1 79	57	70
3/188	53	40
3/124	73	76
3/190	55	28
3/191	37	32
3/181	57	57
kontrola	0	0

-9c) Ověření antioxidačních vlastností

Antioxidační vlastnosti sloučenin podle vynálezu; byly studovány v testech in vitro:. V těchto testech byla substance inkubována se substrátem pro oxidaci (syntetické triglyceridy s nenasycenými mastnými kyselinami, tj., trilinolenin nebo: lidský LDL). Po inkubační periodě byl stanoven stupeň oxidace za použití tak zvané zkoušky a. thiobarrbiturovou· kyselinou (T3A')> TSA reaguje a malondialdehydem:

(MDA), který je jedním z podstatných oxidačních produktů. Reakční produkt se sleduje fotometricky.

Cl) Trilinoleninová zkouška

400 /ul trilinoleninu se inkubuje 3 h při 37 °C se 2 ml HAM F 10 media s vehikuletm (ethanol, 0,5% konečná koncentrace) nebo testovanou substancí (koncentrace 5 x 10~^M) (oxidace se uskutečňuje bez speciálního katalyzátoru;).

Celkový T3A-reaktivní materiál byl stanoven v 1 ml inkubátu přídavkem 0,67% TBA roztoku; k 0,05N NaOH a 1,5 ml ke 20% roztoku kyseliny trichloroctové. Směs reagovala 60 min na vroucí vodní lázni. Po ochlazeni byla absorpce stanovena při. 532 nm.

Syly testovány tři preparace na testovanou sloučeninu.

c2) LDL zkouška

LDL (d « 1,019 - 1,063) byl získán z lidské plasmy ultraodstředěním za přídavku EDTA.

100 /Ug LDL bylo inkubováno s 0,5 ml HAM P 10 mediapo 24 h při 37 °C s yehikulem. (ethanol, 0,5% konečná konoentrace) nebo testovanou substanci (koncentrace: 5 » 10 M) 2+ za přítomnosti 10 /UM Cu ·

-10Celkový T3A-reaktivní materiál byl stanoven podle? trilinoleninové zkoušky.

Pro testovanou sloučeninu byly testovány tři preparace.

Tabulka 3a (trilinoieninová zkouška) a 3b (LDL zkouška) představují průměrné změny v procentech ve srovnání s. kontrolou s rozpouštědlem^

Tabulka 3: Průměrná změna (Δ průměr redukce) v procentech koncentrace T3A-reaktivního materiálu: po 3 h (a: trilinoieninová zkouška) a 24 h (b: LDL zkouška) inkubace?versus vehikulem ošetřená kontrolní preparace

Test.sloučenina	a trilinoieninová zkouška %	b LDL zkouška %
3/161	58	79
3/187	71	82
3/192	74	86
3/1 79	79	73
3/188	66	71
3/1 24	76	90
3/190	72	89
3/191	76	86
3/181	76	78
kontrola	0	0

-1 1d. Zřejmost. endotheliální ochrany proti cytotoxickým vlivům oxidovaného LDL.

Lidské endotheliální buňky umbilikální vény byly Izolovány po vaskulárnlm ošetření kolagenasou· a kultivovány.

Pro zkoušku byly buňky dispergovány v hustotě 50000 na misku a kultivovány 4 dny s Hamsovým F 12/DMEM mediem (poměir4:1) za přídavku 15% fetálního telecího séra, 5% koňského séca a 10 ng/ml ECGF heparinu.

Po 4 dnech byly buňky promyty séra prostým mediem a použity w cyctotoxlcké zkouška.

V této zkoušce byly buňky inkubovány po 24 h při 37 °C v 1 ml Ham F 10 media (+ ECG heparin) s LDL (200 /Ug/ml). Sehem této časové periody byly přítomny buň vehikulum, jmenovitě ethanol, v 0,5 % finální koncentraci (kontrolní preparace 1) nebo testovaná substance (2 x 10 ^ZM)„ Paealelně byla jedna preparace inkubována bez LDL a bez jakékoliv jiné substance a s vehikulem (0,5 % ethanolu) pro vyhodnocení maximální proliferační rychlosti (kontrolní preparace 2).

Po 24 h byl výsledný T3A-reaktivní materiál stanoven v mediu nebo byl spočten počet buněk.

Pro každou testovanou sloučeninu byly testovány tři preparace.

Tabulka 4a představuje průměrné změny v procentech versusB vhodná kontrolní preparace 1·

Tabulka 4 ukazuje počet buněk v procentech ve srovnání s vhodnou kontrolní preparací 2.

-12Tabulka 4a: Průměrná změna (Δ průměrná redukce) v procentech: koncentrace T3A-reaktivního materiálu po inkubaci, endotheliálních buněk po 24 h s LDL versus: vhoďhá kontrolní preparace 1.

Tabulka 4b: Průměrný počet buněk v procentech po 24 h inkubaci s LDL ve srovnáni se vhodnou kontrolou - preparace 2.

a) b)

Test TSA-reaktivní materiál počet endotheliálních buněk % %

3/137	51	80
3/192	47	79
3/161	64	107
3/181	65	122
3/1 79	43	76
3/188	54	79
3/1 24	57	118
3/190	36	65
3/191	33	63
kontrola	0	100

Zřejmost antiproliferativníhcc vlivu na buňky hladkých: svalů in vitro3unky hladkých svalů získané po izolaci z aorty balónkem katetrizovaných kyys byly kultivovány v DMEM za přídavku 10 % fetálního telecího séra a podrobeny pasážování.

Pro zkoušku bylo 10000 buněk z jednoho pasážovánf inokulováno na misku a inkubováno po 3 dny a vehikulem (jmenovitě DMSO, 0,5% finální koncentrace) nebo testovanou sloučeninou (5 x 10”^M) 4 h po inokulací. Po 3 dnech; byl

-13stanovenc. počet buněk. Pro testovanou sloučeninu bylo těsto váno šest preparací.

Tabulka 5 představuje průměrné změny v procentech versus kontrola s rozpouštědlem.

Tabulka 5^:í Průměrná změna (_ průměrná redukce) v procentech počtu buněk hladkých vaskulárních svalů po inkubaci s testovanou substancí po 3 dnech ve srovnání s vehikulem ošetřenou kontrolní preparací

Test.sloučenina počet buněk %

3/161 98

3/187 93

3/192 95

3/179 55

3/188 63

3/124 71

3/190 91

3/191 79

3/181 81

Syntéza sloučeniny podle vynálezu

Příprava sloučenin podle vynálezu se provádí tak,že se vychází z omega-pyridylalkyl-, alkenyl- nebo alkinylalkoholu, který reaguje s 3»5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzylalkoholem ve formě jeho acetátu:

-14CH

^CHj H

^CH, H (CHj)_m-O-(CHj>,-3-P>r

I.

kde další detaily a prostředky byly definovány dřívecd -Pyridyl-alkyl-alkohol se připraví Wittigovoti -reakcí tak, 2e se vychází s pyridyl-3-aldehydir a fosfonfové soli, syntetizované z odpovídajícího halogenalkylalkoholu. Výsledný nenasycený u)-pyridyl-alkyl-alkohol se přímonebo po hydrogenaci - převede na nárokovaný ether.

P(Ph)j +· Br-ČCHjLi-Ttfí

Alternativně může být výchozí u)-pyridyl-alkyl-alkohol připraven reakcí 3-brompyridinu a odpovídajícího omega-15alkinyl-alkoholu. Výsledný (J -pyridyl-alkinyl-alkohol se převede přímo - nebo po hydrogenaci na u)-pyridylalkenyi- nebo yj-pyridyl-alkyl-alkohol -a na nárokovanou sloučeninu vzorce I.

HCSC-ÍCHjX-O-WP

-15aΛ»

Vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami, výše uvedených sloučenin.

Sloučeniny podle vynálezu· vzorce I zahrnují specificky následující sloučeniny:

. 2,6-di-terc. butyl-4-/8-(3-p.yridyl )-2-oxaoktyl/f enol (Mrz 3/161)

2· 2,6-di-terc·butyl-4-/6-(3-pyridyl)-2-oxahexyl/f enol (Mrz 3/187)

3- 2,6-di-terc. buty 1-4-/7- (3-pyridyl)-2-oxaheptyl/fenol (Mrz 3/192)

4. (Z)-2,6-di-terčb_rbutyl-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7enyl/fenol (Mrz 3/181)

5· 2,6-di-terc. butyl-4-/9- (3-p.yridyl)-2-oxanonyI/fenol (Mrz 3/188)

6. 2,6-di-terc.but,yl-4-/5-(3-pyridyl )-4-oxapentyl/fenol (Mrz 3/124)

7- 2,6-di-terc.buty 1-4-/7-(3-pyridyl)-4-oxaheptyl/fenol (Mrz 3/190)

8- 2,6-di-terc♦ buty 1-4-/9-(3-pyridyl)-4-oxanonyl)fenol (Mrz 3/191)

9. 2,6 -di-terc. buty I-4-/8-(3-pyridyl )-2-oxaokt-7-inyl/fenol (Mrz 3/179), z nichž jsou preferovány 2,6-dlterc-butyl-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaoktyl/fenol a 2,6-di-terc. buty 1-4-/5-(3-pyridyl )-4-oxapentyl/fenol.

Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu, ale v žádném případě nejsou míněny jako omezující.

-16PMkiady-Proveďeni-vynálezu

Příklad 1

Syntéza 2,6-di-terc. but.yl-4-/8- (3-pyridyl )-2-oxaoktyl/fenolu °tupeň 1

3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxybenzylacetát

102,1 g (1 mol) acetanh.ydridu se pomalu přidá k míchanému roztoku 118 g (0,5 mol) 3>5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzylalkoholu v 90 ml pyridinu při 0 °C. Po 15 minuv tách se odstraní chladící lázeň a roztok se nechá reagovat. další dvě hodiny při teplotě okolí. Potom se reakční směs nalije za intenzivního mícháni do ledu-vody. Po 15 minutách se vysrážený produkt oddělí filtraci, promyje se vodou, suší a rekrystaluje se z hexanů, získá se 110 g (8Q 3>5-di.terc.butyl-4-hydroxybenzylacetátu jaká nažlout lé krystalické pevné látky, t.t. 108 °C. ((^γί^βθ^» ®^o1· hmotnost (formula weight (F.W.) 278,2).

R^.: 0,57 (SiO₂ 60, n-hexan-diethylether 3:1)

Stupen 2

6-(3-Pyrid.yl )hexanol

Roztok 45 ml (0,47 mol) 3-brompyridinu; a 52 g (0_r53 mol) 5-hexin-1-olu ve 150 ml triethylaminu a 500 ml dichlormethanu· se odplyňuje 15 minut argonem a přidá se 3 g (4,3 mmol) biszítrifenylf osf in)palladium(II)chloridu a 450 mg chloridu: měďnatého. Směs se zahřívá pod refluxens 3 h. Ochlazená reakční směs se zředí 1 litrem dichlormethanu? a promyje se vodou a solankou, suší (K₂CO^), zahustí a destiluje systémem banka-banka (t.v. 120 -130 °O, 0,05 mbar) a

-17·/ získá se 63 g: 6-(3-pyridyl-hex-5-inol jako žlutý olej’, který se rozpustí ve 300 ml isopropanolu a hydrogenuje 16 h naď 6 g 10# palladia na uhlf v Srrově hydrogenační aparatuře. Surový produkt se odpařované odďestiluje (t.v. 120 až 130 ^aG/0,5 mbar) a získá se 61,8 g (65 5-(3-p.yridyl)hexanolu jako žluté, viskozní kapaliny. (C^H^NO, F.tf. 179,3)

Stupeň 3

2,6-Di-terc.butyl-4-/8-(3-pyrid.yl )-2-oxaoktyl/f enol

Roztok 1,53 & (5,5 mmol) 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxybenzylacetátu·, 895 mg (5 mmol) 6-(3-pyrid.yl )hexanolu a 3θ mg tetraki&ítrifenylfosfin)palladia(O) v 60 ml odplyněného, suchého acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku; 5 dní. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozdělí mezi ether a nasycený vodný hydrogenuhličitan a sušený extrakt se po zahuštění dělí sloupcovou chromatografií' na silikagelu. Výtěžek 2,6-di-terc.butyl4-/8-(3-pyridyi)-2-oxaoktyl/fenolu: činí 59 % žlutého viskozního oleje, který pomalu krystaluje, t.t. 63 °C(C₂₆ff₃₉NO₂, F.W.. 397,6)

R^í 0,6 (Si0₂ 60, n-hexan/ethylacetát 3*1 )

Příklad 2

Syntéza 2,6-di-terc.buty1-4-/6-(3-pyridyl)-2-oxahexyl/fenolu

Stupeň 1 , (3-3rompropylox,y) tefcrahydropyrarc

K roztoku 35 g (0,251 mol) 3-brompropanolu a 1 g kyseliny p-toluensulfonové v 500 ml diethyletheru se přikape

-1832,5 ml (0,357 mol) 3,4-dihydro-2H-pyranu’ za chlazení ledovou vodou; a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místností.. Směs se neutralizuje nasyceným hydrogen uhličitanovým vodným roztokem, promyje se solankou a zahustí potom dosucha. Získá se 56 g 2-(3-brompropyloxy)tetrahydropyranu v prakticky kvantitativním výtěžku jako viskozní kapalina, která může být použita bez dalšího čištění. (C₈ff_15;3r0₂, F..W, 223,1 )

R^.: 0,9 (SSOg 60, n-hexarr/ethylacetát 1:1)

Stupeň 2

3-(Tetrahydropyranyloxy )propyl-trifenylfosfoniumbromid?

66,5 g (0,298^- mol) 2-(3-brompropyloxy)tetrahydropyranu se refluxuje spolu s 82 g (0,312 mol) trifenylfosfinu a 1 g tetrabutylamoniumjodídu v 500 ml acetonitrilu 24 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje několikrát se vroucím· diethyletherem* Získá se 144 g (100 %)

3-(tetrahydropyranyloxyJpropyl-trífenylfosfoniumbromidu ve formě těžkého oleje. (Ο₂₆-Η_3θ3ϋΝΟ₂Ρ, F.W. 485,4)

Stupeň 3

2-/4- (3-PyridyI) but-3-enoxy/tetrahydropyran

K roztoku 33,6 ml (0,24 mol) diisopropylamininu ve 300 ml suchého tetrahydrofuranu, 149 ml (0,244 mol, 15% roztok v hexanech) but.yllithia se přikape pod atmosférou dusíku při 78 ^σ0. Po míchání po dalších 15 minut se ke směsi pomalu přidá 115 g (0,237 mol) 3-(tetrahydropyranyloxy)propyl-trifenylfosfoniumbromidu rozpuštěného ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu a po 30 minutách se přidá roztok 1 9 ml (0,199 mol) čerstvě destilovaného pyridin-3-aldehydu. Reakční

-19•t směs se pak 3 hodiny míchá při -78 °C a potom reakce probíhá dalších 16 hodin při teplotě okolí. Po obvyklém zpracování se izoluje 8? g· (79 %) 2-/4-(3-pyridyl )but-3-enoxy/tetrahydropyranu jako viskozní kapaliny chromatografickým dělením směsi surového produktu. (C^R^ÍřOg, F.W. 233,3)

R^: 0,2 (SiOg 60, n-hexan/diethylether 1:1)

Stupeň 4

4- (3-Pyrid,yl) butanol g (43 mmol) 2-/4-(3-p.yridyl )but-3-enoxy/tetrahydropyranu ve 200 ml methanolu/vody 1:1 (obj-/obj.) se okyselí 2íí kyselinou chlorovodíkovou? a hydrogenuje se 16 hodin nad 2 g 10% palladia na uhlí. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní, zbývající zbytek se neutralizuje nasyceným vodným h.ydrogenuhliěitanem a produkt se extrahuje několika podíly etheru- Čištění surového produktu; sloupcovou chromatogarfií na silikagelu poskytne 15, 7 g (87 %) 4-(3pyridyDbutanolu jako bezbarvého viskozního oleje.

(C^HjýTO, F-W. 151,2)

R^: 0,2 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 1:1)

Stupen 5

2', 6-Di-terc-butyl-4-/6- (3-pyridyl )-2-oxahex.yl/fenol podle- příkladu 1 , stupeň 3

2,6-Di-terč.butyl-4-/6-(3-pyridyl)-2-oxahexyl)fenol se získá jako ambrový olej v 62% výtěžku pro finální etherifikační stupeň. (Ct^H^NO ₂, 369,6)

R^: 0,42 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 3:2)

Příklad 3

Syntéza 2,6-di-terc»butyl-4-/7-(3-pyridyl)-2-oxaheptyl/

-20fenolu podle příkladu 1, stupeň 2 (výchozí látka 4-pentinl-ol, E.R.H.Jones a spol., Org.Synthesis Coll, Vol.4, 755 (1963)) na stupen 3, se získá 2,6-di-terc.butyl-4-/7-(3pyridyl)-2-oxaheptyl)fenol jako těžký žlutý sirup v 59% výtěžku· ve finálním etherifikačním stupni.

(C₂₅H₃₇NO₂, F>W. 383,6)

R^: 0_r49 (Si0₂ 60, n-hexarr/eth.ylacetát 3:2)

Příklad 4

Syntéza (Z)-2,6-di-terč.butyl-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxa-okt7-enyl/fenolu

Stupeň 1 (Z)-6-(3-Pyridyl)hex-5-enol

Roztok 45 ml (0,47 mol) 3-brompyridinu a 52 g (0,53» mol) 5-hexin-1-olu ve 150 ml/-triethylaminu a 500 ml dichlor methanu se 15 minut odplyfjuje argonem a přidá se 3 g (4,3 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a 450 mg: jodidu měánatého. Směs se zahřívá pod refluxem 3; h. Ochlazená reakční směs se zředí 1 litem dichlormethanu a promyje se vodou*a solankou, suáí (KgCO^), zahusti a destiluje baňka-baňka (t..v. 120 až 130 °C/0,05 mbar). Získá se 63 g 6-(3-pyridyl)hex-5-inol jako žlutý olej, který se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a potom se přidá 15 ml chinolinu a hydrogenuje se 5 h naď 6 g Lindalr-katalyzátorvc (Pb-otrávený Pd katalyzátor) v Parrově hydrogenační aparatuře. Surový produkt se odpařované odděstiluje (t.v* 120 až 130 °C/ 0,05 mbar),získá se 61 g (73 %) (Z)-6-(3-pyridyl)hex-5enolu jako bezbarvé viskozní kapaliny.

(C₁₁H₁₅FO, F.V. 177,3)

R_fí 0,21 (SiO₂ 60, CR₂Cl₂AeOir 97:3)

-21•s

Stupeň 2 (Z)-2_f6-Di-terc.butyl-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-enyl/ fenol podle příkladu 1, stupeň 3, za použití (Z)-6-(3pyridyl)hex-5-enolu jako alkoholové složky v etherifikační reakci. Výtěžek (Z)-2,6-di-terc.butyl-4-/8-(3-pyridyl)2- oxaokt-7-enyl/fenol - 49%, žlutavý viskozní olej’, pornalu krystalizující, t.t. 44 C.

⁽^H₃₉N°₂,F.W. 397,6)

Rfí 0,4 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 2:1)

Příklad 5

Syntéze 2,6-di-terc. but.yl-4-/9- (3-pyridyl)-2-oxanonyl/fenolu

Výchozí materiál 7-(3-pyridyl)heptanol se připraví Witťigovým způsobem ze 6-bromhexanolu a nikotinaldehydUj analogicky příkladu· 2, stupeň 1 až stupeň 4. Etherifikaoí podobnou příkladu 1, stupeň 3 se získá í,6-di-terc.butyl4-/9-(3-pyridyl)-2-oxanonyl/fenol (43 %), ambrová bezbarvá viskozní kapalina.

(C₂₇R₄₁NO₂ , F.W. 411,6)

R_f: 0,48 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 3:2)

Příklad 6 ^ntéza 2,6-d i-terč..buty 1-4-/5-(3-pyridyl)-4-oxapentyl/feaolu

Stupen 1

3- (3,5-Di-terc · butyl-4-hydroxyfenyl )propanol

Roztok 5T,76 g (0,2 mol, 70% roztok v toluenu) bia.(2methoxyethoxy)aluminiumhydridui sodného ve 100 ml suchého

-22•s toluenu) se připraví v 1 litrové tříhrdlé baňce opatřené^ mechanickým míchadlem, chladičem opatřeným přívodem pro dusík: a 5O0ml tlakovou kapací nálevkou. Směs se míchá za chlazení na ledové lázni a udržuje se pod atmosférou dusíku, zatímco se pomalu přidává během 30 minut roztok 29,24 g (0,1 mol) methyl-3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionátu (Ionox 520, Shell Chemie GmbH) ve 300 ml bezvodého toluenu. V míchání se pokračuje? po dalších 30 minut při teplotě okolí a potom 80 minut pod refluxem. Ochlazená reakční směs, ve které se v průběhu reakce usadila viskozní skelná sraženina, se pečlivě rozruší 1 litrem 3M kyseliny chlorovodíkové. Po obvyklém zpracování se získá olejovitý produkt, který odpařováním banka-banka destiluje při 145 až 150 ®C (1 Torr) a získá se 25,7 g (97%) 3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propanolu jako bezbarvé pevné látky, t.t. 69 až 70 °C po rekrystalizaeá. z n-hexanu (C₁ γΗ₂θΟ₂, F.W.. 264,4)

R_f: 0,49 (SiO₂ 60, tol/i-PrOH 9:1 )

Stupeň 2

3-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-1-(tetrahydropyran>-2yloxy)propan

Ledem chlazený, míchaný roztok 31,06 g (0,117 mol) 3_(3_>5-.<3i-terc.butyl-4-hydroxyfenyI)propanolu a 500 mg pyridinium-p-toluensulfonátu (PPTS) ve 120 ml bezvodého dichlormethanu se zpracuje během 15 minut po kapkách s 11,91 g (0,142 mol) 3,4-dihydro-2H-pyranu a nechá se reagovat dalších 60 minut na chladící lázni a při teplotě místnosti přes noc:. Reakční směs se promyje nasyceným vodným: hydrogenuhličitanem, suší nad NagSO^ a zahuštěním ve vakuu se získá 40,74 g (prakt.100%) 3-(3,?-di-terc.butyl-4hydroxyfenyl )-1 - (tetrahydropyran>2-yloxy)propanu jako žlu^-

-23tého oleje., který se použije bez dalšího čištění. ^(C22^ff36°3» ^F-^W· 348,5)

R_f: 0,57 (SiO₂ 60, tol/i-PrOH 9:1 )

Stupeň 3

3- (4-Acetoxy-3,5-di-terc. butylfenyl )-1-( teťrahydropyran2- yloxy)propan

Intenzivně míchané směs 40,74 g (0,117 mol) 3-(3,5di-terč.butyl-4-hydroxyfenyl )-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)propanu a 5,85 g (16,7 mol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. ve 250 ml dichlormethanu a 250 ml 50% vodného hydroxidu sodného se zpracuje při 0 °C po kapkách se 14,32 g (0,140 mol) acetanhydridu rozpuštěného ve 100 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se směs nechá reagovat další 4 hodiny při teplotě okolí. Po obvyklém zpracování se získá 42,69 g (93 %)

3- (4-acetoxa-3,5-di-terc. butylf enyl )-1 - (tetrahydropyran-2-yloxy)propanu ve formě hnědé, viskozní.' kapaliny, která se použije pro následující deprotekční stupeň bez dalšího čištění. (C₂4^H38°4» ^F-^w· 390,6)

R_f: 0,52 (SiO₂ 60, tol/i-PrOH 9:1)

Stupeň 4

3-(4-Aoetoxy-3,5-di-terc.butylfenyl)-propanol

Roztok 14,6 g (37,38 mmol) 3-(4-acetoxy-3,5-di-terc· butylfen.yl)-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)propanui v 80 ml bezvodého methanolu se míchá spolu s> 1 g Amberlystu 15 (H⁺-forma) 2 hodiny při 45 °C a udržuje se při teplotě místnosti peřs noc· Po zředění suspenze 10Q ml methanolu* se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, získá se 11,53 g surového produktu, který se čistí rychlou ohrom„tografií přes silikagel pomocí H/AcOEt 3£l jako elučního činidla. 6,96 g (61 %) 3-(4-24tf acetoxy-3,5-di-terc.butylfenyl)propanolu se izoluje z frakcí, obsahujících produkt jako slabě nažloutlý olej“, který postupně stáním krystaluje, t.t. 93 až 95 °C. (C₁₉ff₃₍₎O₃ ,F.W.306,4)

R_f: 0,4? (SiO₂ 60, Tpl/i-PrOff 9:1)

Stupeň 5

2,6-Di-terč. butyl-4-/5- (3-pyridyl )-4-oxapent.yl/f enol

Roztok 19,74 g (64,42 mmol) 3-(4-acetoxy-3,5-diterc. but.ylfenyDpropanolu, 12,68^:g (77,3 mmol) hydrochloridu' 3-pikolylchlorÍdu a 5 g tetrabut.ylamoniumhydrogensíránu ve 25Q ml toluenu se zpracuji s.e 250 ml 50% vodného hydroxidu sodného za intenzivního míchání (^400 ot/mim) pod atmosférou dusíku a za vnějšího chlazení na vodní lázni. V míchání tmavé směsi se pokračuje dalších hodím při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se surový produkt (26,3 g) čistí rychlou chromatografií přes silikagel pomocí AcOEt/ff 2:1 jako elučního činidla. Získá se 16,9 g (66 %) 2,6-di-terč,.buty 1-4-/5-(3-p.yridyl)-4oxapentyl/fenylacetátu jako bezbarvého oleje, který se rozpustí ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu a po kapkách se přidá při -78 °C (aceton/suohý led) za inertních podmínek k míchané suspenzi 1,77 g (46,76 mmol) lithiumalujminiumhydridu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc v postupně se oteplující chladící lázní, udržuje se 2 hodiny při 40 °C a rozloží se za intenzivního míchání a vnějšího chlazení ledem-vodou postupným, opatrným přidáváním 1,77 g vody,. 1,77 g 15% vodného hydroxidu sodného a a nakonec 5,31 g voé^y. Po 1 hodině se výsledná suspenze zředí 200 ml THF, suší se 20 g síranu sodného a aluminátová sraženina se odstraní filtrací přes skleněnou fritu a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 12,9 g surového 2,6-di-terč.buty1-4-/5(3-pyridyl)-4-oxapentyl)fenolu jako žluté pevné látky, ze

-25•t které se získá 11,49 g (76% po deprotekčním stupni) čistého produktu^ t.t. 105 °C, po rekrystalizecf s n-hexanem/ethylacetátem. (0₂^Η^ΓΓ0₂· P.W. 355,5)

R_f: 0,37 (SiO₂ 60, Tol?/i-PrOH 9:1 )

Příklad 7

Syntéza 2,6-di-terc.butyl-4-/7- (3-pyridyl)-4-oxahept.yl/fenolu

Stupeň 1

3- (4-Ace toxy-3,5>di- terč. butylf en.yl)-1 - (tosyloxy )pr opare

K 8,41 g (27,44 mmol) 3-(4-acetoxy-3,5-di-terc.butylfenyl )-propanolu (viz příklad 6, stupeň 3 až stupen 4), r

rozpuštěného ve 125 ml- bezvodého pyridinu? se přidá 5,49 g (28,80 mmol) p-toluensulfonylchloridu při 0 °C. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při této teplotě a uchová přes noce v mrazničce a extrakčně zpracuje obvyklým způsobem. Surový' 3“(4-acetoxy-3,5-ďi-terc.butylfenyl)-1-(tosyloxy)propan se čisti rychlou chromatografií přes silikagel s n-hexanem/AcOEt 4:1 jako elučním činidlem, získá se 8,28 g (66%) čistého tosylátu jako bezbarvé viskozní kapali- / ny. ^F,W* ⁴⁶⁰»⁶⁾

R^: 0,42 (Si0₂ 60, Tol/i-PrOH 9:1)

Stupeň 2

2,6-Di-terč. butyl-4-/7-( 3-p.yridyl )-4-oxaheptyl/fenol

Roztok 3,66 g (26,68 mmal) 3-(3-pyridyl)propanolu/ ve 30 ml bezvodého THF a 3,5 ml suchého HMPA se přidá stříkačkou k míchané suspenzi 2,56 g (60% olejová disperzi, 53,33 mmol) IfaH ve 35 ml bezvodého THF pod inertní atmos>

-26férou- při 0 °C s následující 2hodinovou periodou refluxuu Roztok alkoholátu sodného se pak znovu ochladí na 0 °C a přidá se 10,68 g (23,19 mmol) 3-(4-acetoxy-3,5-di-terc. butylfenyl)-1-(tosyloxy)propanu, rozpuštěného ve 35 ml bezvodého THF a potom se refluxuje 2 h a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se surový produkt: (9,88 g, hnědý olej) čistí rychlou chromatografií přes silikagel, za eluce n-hexanem/ethalacetátem: 3:1, získá se 2,88 g (62 % )2,6-di-terc. buty 1-4-/7(3-pyridyl)-4-oxaheptyl/fenolu jako ambrového olejie. ^(C25^ff3/°2* 383,6)

Rjg.: 0,44 (SiOg 60, rr-hexan/ethylacetát 3:2)

Příklad 8

Syntéza 2,6-di-terc ♦ butyl-4-/9- (3-p.yridyl )-4-oxanonyl/fenolu

2,6-Di-terc.butyl-4-/9-(3-pyridyl)-4-oxanonyl/fenol

Vychází se z 5-(3-pyridyl)pentam>lu (příprava viz příklad 1, stupeň 2, vychází ze 4-pentin-1-olu (E.R.H. Jones a spol., Org. Syn thesis; Coll .4, 755 (1963)), etherifikace jak je popsáno výše (viz příklad 7), získá se 2,6di-terc. butyl-4-/9-(3-P.yridyl)-4-oxanonyl/fenol v 57½ výtěžku jako nažloutlý viskozní olej¹.

(C₂₇K₄₁NO₂, F-W.411,6)

R_f: 0,52 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 3:2)

Příklad 9

Syntéza 2,6-di-terč.butyl-4-/8-(3-p.yridyl)-2-oxaokt-7in/l/řenolu

Podle příkladu 1, stupeň 2 (bez hydrogenačního: stupně) až . tupen 3, se získá 2,6-di-terč · but.yl-4-/8-(3-p.yridyl )2-oxaokt-7-inyl/fenoI jako žluý viskozní olej; v 62% výtěžku

-27V konečném stupni. (Q^H^NOg, P.W. 393,6)

R_f: 0,48 (SiOg 6o, n-hexan/ethylacetát 2:1)

Adiční sole s kyselinami

Jako kyseliny vhodné pro tvorbu; adičních solí s kyselinami obvyklými postupy mohou být uvedeny následující anorganické kyseliny: chlorovodíková, bromovodíková, methan sulfonová, isothionová, síroví, fosforečná a sulfamová a z organických k.yselini kyselina octová, propionová, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, štavelová a benzoová, aby byly jmenovány alespoň některé. Preferovanými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, citrónová a maleiinová. Mohou být připraveny jiné farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami, je-li to žádoucí, a jedna adiční sůl s kyselinou může být převedena na jinou neutralizací' jedné soli, například h.ydrochloridu a okyselením jinou: zvolenou anorganickou nebo organickou kyselinou pro přípravu farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou; jak je to v oboru obvyklé.

Farmaceutické přípravky

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být zpracovány do farmaceutických přípravků, obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidla navíc k aktivní sloučenině podle předloženého vynálezu, Tyto přípravky mohou být podávány Žijících živočichům, zejména živým lideqp, orálním nebo parenterálním způsobem. Například pevné přípravky nebo farmaceutické přípravky pro orální podání mohou mít formu kapslí, tablet, pilulek, prášků nebo granulátů. V takových pevných far,aceutických přípravcích s® aktivní' substance nebo její prodrug smísí s alespoň jedním

-28farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem jako je třtinový ciukr, laktoza, škrob, talek nebo syntetické nebo přírodní gumy, pojivo jako je želatina, lubrikant jako je stearát shodný¹ a/nebo dezintegrant jako je hydrogemuhličitani sodný. K dosažení účinku udržovaného uvolňování může být substance jako je hydrokoloiď nebo jiný polymer, inkor pórována do farmaceutického; přípravku. Mohou být také přidány další substance jako jsou lubrikanty nebo pufry, jak je to v oboru běžné. Tablety, pilule nebo granuláty/ mohou být potaženy enterickým potahem, je-li to žádoucí. Kapaliny pro orální aplikaci mohou být ve formě liposomů, emulzí, roztoků nebo suspenzí, obsahujících běžně používaná inertní ředidla jako je voda. Dále mohou také takové kapalné' farmaceutické přípravky obsahovat}· smáčecí, emulgační, dispergační nebo obecně povrchově aktivní činidla jakož i sladidla, ochucovadla nebo substance zlepšující vůni.

Vhodné přípravky pra parenterální aplikaci mohou být, mezi jinými, sterilní vodné nebo nevodné. roztoky, suspenzej liposomy nebo emulze. Další substance, kterých je mnoho, a je o nich známa, že se užívají pro tuto formu farmaceutického přípravku, mohou být použity jako farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

Podle zamýšleného způsobu aplikace a trvání léčby, může se exaktní dávka aktivních sloučenin v přípravcích podle vynálezu měnit, zvláště podle ordinace příslušného lékaře nebo veterináře?. Aktivní činidla podle předloženého vynálezu mohou obvykle být kombinovány pro podání s jinými farmakologicky aktivními činidly.

V přípravcích podle předloženého vynálezu se podíl aktivního činidla nebo činidel v přípravku může měnit v širokém rozsahu, a je pouze nezbytné, aby aktivní ingre29dience podle vynálezu nebe její prodrug tvořily nebo. poskytly účinné množství, tj. že taková vhodná účinná dávka bude získána konzistentně s použitou dávkovou formou. Samozřejmě některé dávkové' formy jakož i některá individuální aktivní' sloučeniny mohou být podány současně nebo téměř současně nebo dokonce v tomtéž: farmaceutickém’, přípravku nebo kompozic.!.

Způsob léčby

Jak bylo dříve uvedeno, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné, zejména ve formě farmaceutických přípravků ne ba kompozic s jejich obsahem, pro orální nebo parenterální podání,, exaktních individuálních dávek jakož i denních dávek v urč-itém případě, stanovených samozřejmě podle dobře známých medicinálních a/nebo veterinárních? zásad v souladu: ss příkazy lékaře nebo veterináře v každém případě.

Navíc může-: být k orálnímu a parenterálnímu podáni použita podání rektální a/neba intravenoznf, kde je obvykle? žádoucí snížit dávky při zvolení parenterálního podání, ačkoliv preferováno je podání orální. Vhodné je množství přibližně jednoho až tří gramů na den ve formě opakovaných dávek.. Může být také použito širší rozmezí od asi 0,5 do 10 gramů na den. v závislosti na stavu jednotlivého případu. I když 500 mg aktivní látky bylo shledáno jaká zvláště vhodné pro použití v tabletách, mohou se individuální dávky měnit od asi 200 do 1_;000 mg a 500 mg dopóiručeňýcrh pro použití v tabletách může být samozřejmě podáváno orálně, například! jednou až třikrát denně. Je zřejmé, že? více než jedna tableta může být podáno v jediné dávce, pokud* to bude. vyžadováno k udržení výše uvedené doporučené denní dávky pro orální podání jednoho až tří gramů denně.

-30Jak již byla konstatováno, může být sloučenina podlevynálezu nebo její prodrug·, podávána žijícím živočichům včetně žijících lidí jakýmkoliv z mnoha způsobů, například], orálně jakcr v kapslích nebo tabletách, parenterálně ve formě sterilních: roztoků nebo suspenzí nebo implantací pelet a v některých případech intravenozně ve formě sterilních roztoků. Jiné možné způsoby podání jsou kutánní, subkutánní a intraperitoneální, bukální, intramuskulární a intraperitoneální a konkrétní způsob podání bude jak je to obvyklé zvolen lékařem nebo veterinářem v konkrétném případě.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vybraná z BHT-omega-pyridyletherových sloučenin vzorce kde m= 1 a n= 4 až m = 3 a n= 1 až kde

7 nebo

7» kde vazba mezi dvěma atomy uhlíku (CH₂)_n skupiny nejblíže sousedící s pyridinovým kruhem je jednoduchá, dvojná nebo trojná vazba a její farmaceuticky přijatelné sole.

-322- Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, zahrnujíní
2.6- di-terc.butyl-4-/8- (3-pyridyl )-2-oxaokt.yl/fenol (Mrz 3/161 ),

2.6- di-terc.butyl-4-/6—(3-pyrid.yl)-2-oxahexyl/fenol (Mrz 3/1 87) _r

2.6- di-terč. but,yl-4-/7- (3-pyridyl )-2-oxahept,yl/f enol (Mrz 3/192), (Z)-2,6-di-terč. butyl-4-/8- (3-pyridyl)-2>oxaokt-7-enyl/fenol (Mrz 3/181),

2.6- di-terc. but.y 1-4-/9- (3-pyridyi )-2-oxanonyl/f enol (Mrz 3/188),

2.6- di-terc. butyl-4-/5- (3-pyrid.yl) -4-oxapent.yl/f enol (Mrz 3/124),

2.6- di-terc.butyl-4-/7- (3-pyridyl)-4-oxaheptyl/fenol (Mraz 3/190),

2.6- di-terc.butyl-4-/9-(3-p.yridyl)-4-oxanonyl)f enol (Mrz 3/191) a

2.6- di-terc.butyl-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-inyl/fenol (Mrz 3/179).
3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2,6-di-terc. butyl-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaoktyl/fenol.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2,6-di-terc·. but,yl-4-/5- (3-pyridyl)-4- oxapeotyl/f enol.
5. Antilipidemický a antiatherosklerotický farmaceutický přípravek,v yznačující s © tím·, že' obsahuje jako účinnou složkut účinná antilipidemické a antisklerotické množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4»
6. Způsob potlačování lipidemie a atherosklerosy u lids-33kého nebo zvířecího subjektu?, vyznačující se t í m, že zahrnuje stupen podání uvedenému subjektu účinného; antilipidemického' a antiatherosklerotickéh© množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
7- Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce kde m je definováno v nároku 1 a R představuje atom vodíku nebo O-chránící skupinu, například esterifikujícař skupinu, výhodně nižší alkanoylovou skupinu jako je acetyl nebo je jícho etherifikovaného derivátu?, např. nižšího alka noátw jako je acetát nebo alifatického nebo aromatického sulfonátw jako je tasylát, se sloučeninou vzorce

HO-(C^)_n-3.-Pýir kde n a-3-Pyr majjf význam definovaný v nároku 1 a -(CIL>)_nskupina, může, je-li n větší než 1, obsahuj.e cis nebo trans dvojnou vazbu? nebo trojnou vazbu? konjugovanou s pyridinovým kruhem:, nebo jejích etherifikovaným derivátem, např. odpovídajícím halogenidem jako je chlorid nebo alkoholát: alkalického

-34kovu jako je alkoholát sodný, s následujícími jakýmikoliv stupni, je-li to nezbytné nebo žádoucí

i) odstranění' O-chránící skupiny R, iii) hydrogenace dvojné nebo trojné vazby přítomné ve skupině P^{r0 z}^^skání jednoduché nebo dvojné vazby a iii) tvorbu?, adiční soli s kyselinou a/nebo konverzi jedné adiční solí na druhou.