CZ12097A3

CZ12097A3 - Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ12097A3
Application number: CZ97120A
Authority: CZ
Inventors: Tomio Kimura; Tetsushi Katsube; Takashi Nishigaki
Original assignee: Ube Industries; Sankyo Co
Priority date: 1994-07-18
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1997-09-17
Also published as: NZ287550A; FI970195A; RU2140919C1; MX9700497A; AU2629295A; HU9700148D0; FI970195A0; HUT76643A; EP0773214A4; NO970144D0; US6034086A; KR970704693A; CN1152916A; CA2194435A1; EP0773214A1; WO1996002512A1; AU683569B2; NO970144L; NO307704B1

Description

Vynález se týká derivátů kyseliny trifluormethylchinolinkarboxylové , které způsobují inhibici růstu viru lidské imunodeficience, HIV a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.

Dosavadní stav techniky

HIV infikuje převážně CD^-positivní lymfocyty (pomocné buňky, vyvolávající buněčnou reakci),postupně snižuje počet těchto buněk a nakonec vyvolá závažný syndrom získané imunodeficience, označovaný jako AIDS. Až dosud byly vyvíjeny intensivní snahy léčit toto onemocnění, avšak vývoj vakciny je nesmírně obtížný, takže bylo zapotřebí vyhledávat látky s protivirovým účinkem. I když byly získány protivirové látky s inhibičním účinkem na reverzní transkriptázu viru, mohou tyto látky prodloužit život nemocných s AIDS, avšak nemohou je zcela vyléčit. Mimoto mají tyto inhibiční látky celou řadu vedlejších účinků, které jsou velmi závažné, může například dojít k myelopathii a k poruchám zažívacího systému, mimoto však často dochází k izolaci resistentních virů z nemocných, jimž byly tyto látky podávány dlouhou dobu. Z tohoto důvodu by bylo zapotřebí nalézt nové chemické látky s inhibičním účinkem, které by bylo možno použít ke kombinovanémiyiéčení, které má v těchto případech nejpravděpodobněji naději na úspěch.

V poslední době byly podávány zprávy o účinnosti sloučeniny DR-3355, která je optickým isomerem syntetické antibakteriální látky Ofloxacinu, proti viru HIV. Uvedená látka má kostru chinolinkarboxylové kyseliny podle publikace J. Nozaki, Renard a další, AIDS 4, 1283, 1990. Avšal při dalších studiích účinnosti DR-3355 na buňkách, infikovaných HIV způsobem podle R. Pauwela a dalších, nebylo možno prokázat žádnou účinnost uvedené látky proti HIV. Byly popisovány také určité typy účinnosti proti HIV v případě dalších látek, jako jsou Norfloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin, Lomefloxacin, Difloxacin, Tosufloxacin a podobně (WO 90/13542), avšak při opakování popsaných pokusů nebylo možno ani v těchto případech prokázat žádnou účinnost proti HIV.

Z tohoto důvodu byly provedeny zkoušky na účinnost proti HIV s celou řadou dalších derivátů kyseliny chinolinkarboxylové a bylo prokázáno, že deriváty kyseliny chinolinkarboxylové, jejichž hydrofobnost byla zesílena a jejichž antibakteriální účinnost byla zeslabena navázáním trifluormethylové skupiny v poloze 8 a současně je navázán cyklický diamin (například piperazinylová nebo homopiperazinylová skupina, popřípadě substituovaná), substituovaný fenylovou skupinou nebo aromatickým heterocyklickým kruhem v poloze 7, jsou schopné specificky potlačit růst HIV u buněk, infikovaných HIV a mimoto mají tyto látky schopnost potlačit cytopathický účinek (CPE) viru HIV.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří deriváty kyseliny 8-trifluormethylchinolinkarboxylové obecného vzorce I

a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a estery, v nichž

R^· znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, nebo cykloalkyl,

0 R znamená fenyl, popřípadě substituovaný skupinou R ,

5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 a S, popřípadě substituovaný skupinou R nebo aromatický heterocyklický kondenzovaný kruh, v němž jsou kondenzovány aromatický heterocyklický kruh a benzenový kruh, rQ znamená atom halogenu, nižší alkyl, popřípadě substituovaný fluorem, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkythioskupinu, . .

R znamena atom vodíku nebo nizsi alkyl a m znamená celé číslo 2 nebo 3.

Nižší alkylovou skupinou ve významu R¹ v obecném vzorci I může být například alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terč.butyl, s výhodou jde o methyl, ethyl, propyl a isopropyl, zvláště výhodnými skupinami jsou methyl a ethyl.

Z nižších halogenalkylových skupin ve významu R¹ je možno uvést například halogenalkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, jako fluormethyl, chlormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-jodethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 3-fluorpropyl, 3-chlorpropyl, 3-brompropyl, 4-fluorbutyl a podobně, výhodnými skupinami jsou 2-fluorethyl, 2-chlorethyl a 2,2,2-trifluorethyl, zvláště výhodným zbytkem je 2-fluorethyl.

Z cykloalkylových skupin ve významu je možno uvést například cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, výhodnými skupinami jsou cyklopropyl, cyklcčutyl a cyklopentyl, zvláště výhodný je cyklopropyl.

Z aromatických heteromonocyklických skupin nebe z kondenzovaných aromatických heterocyklických skupin ve vý2 známu R je možno uvést například 2-thienyl, 2-furyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyridazinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazoly1 a 2-benzoimidazolyl, výhodnými skupinami jsou 2-thienyl, 2-furyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl a 3-pyridazinyl, zvláště výhodnými skupinami jsou 2-pyridyl a 2-pyrimidinyl.

Ze substituentů ve významu na fenylovém kruhu a , , , 2 na aromatickém heterocyklickem kruhu ve významu R je možno uvést například atom halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl a terc.butyl a podobně, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný fluorem, jako mono-, di- nebo trifluormethyl,

2-fluorethyl, 2- nebo 3-fluorpropyl, 2-, 3- nebo 4-fluorbutyl a podobně, dále může jít o alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku jako jsou methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy- a terc.butoxyskupina a podobně, a o alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methylthio-, ethylthio-, propylthio-, isopropylthio-, butylthio-, isobutylthio-, sek.butylthio- a terč.butylthioskupinu a podobně, výhodnými substituenty v tomto významu jsou atom fluoru nebo chloru, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylthioskupina a ethylthioskupina, zvláště výhodný je atom fluoru nebo chloru, methyl, trifluormethyl, methoxyskupina a methylthioskupina.

Z nižších alkylových skupin ve významu R je možno uvést například alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, a terč.butyl, výhodný.je zejména methyl, ethyl, propyl a isopropyl a zvláště methyl nebo ethyl.

Karboxylová skupina sloučenin obecného vzorce I může být chráněna ochrannou skupinou za vzniku esteru. Z těch to ochranných skupin je možno uvést například alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl, aralkyl, jako benzyl nebo fenylethyl nebo alkanoyloxyalky1 o 2 až 5 atomech uhlíku, který se snadno hydrolyzuje in vivo na karboxylovou skupinu, může jít například o acetoxymethyl, nebo pivaloyloxymethyl a podobně, dále může jít o alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, jako l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl a l-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl a podobně nebo také o Ν,N-dialkylsubstituované aminokarbonylalkylové skupiny, jako Ν,Ν-dimethylaminokarbonylmethyl.a podobně, o N,N-dialkylsubstituované aminoalkylové skupiny, jako 2-(N,N-dimethylamino )ethyl a podobně, o alkylové skupiny, substituované 5- nebo 6-členným nasyceným heteromonocyklickým zbytém, obsahujícím 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny Ni 0, S, jako 2-morfolinoethyl, 2-piperidinoethyl a 2-(4-methylpiperidinoethyl) a podobně, nebo může jít o (5-methyl)- nebo (5-fenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylMethylovou skupinu.

V případě, že se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, rozumí se pod tímto pojmem vždy také jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Z těchto solí je možno uvést adiční soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydro jodidy, sulfáty, fosfáty a podobně, soli s organickými kyselinami, jako methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, maleáty, fumaráty, tartráty, citráty a podobně a také soli karboxylové kyseliny s kovy, jako soli sodné nebo draselné, soli vápenaté, hořečnaté, hlinité a soli manganu a železa.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity také ve formě hydrátu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I budou dále uvedeny v tabulkách 1 až 10.

Ί

Tabulka 1

COOH

Η 2	R²
phenyi	2-oxazolyl
2 -fluorophenyl	2-thiazolyi
3 -	2-imidazolyl
4-	2-pyridyl
2 -chloroDnenyl	o-methoxy-2-pyridyl
3-	3-fluoro-2-pvridyl
4-	3-pyridyl
2 -me thoxyphenyl	4-
3 -	2-benzoxazolyI
4-	5-chioro-2-benzoxazolyl
2-ethoxyphenyl	2-benzothiazolyl
2-1r i ž1uo rome thyIpheny1	5-me thy1-2-benzothiazolyl
3-	2-benzoimidazolyl
4-	2-pyrimidiny1
2, 4-difluorophenyl	5-chloro-2-pyrimidinyI
2-me chylu henv1	4-methoxy-2-pyrimidiny1
3-	4,6-dimethoxv-2-pyrimidinyl
2-methylthiochenyl	4-pyr imidiny1
3-	6-ethy1-4-pyrimidinyI
4-	6-chloro-4-pyrimidiny1
2-echvlthioDhenyl	5-chloro-6-methyl-4-pyrimidinyI
3-	3-pyridazinyl
4-	6-chloro-3-pyridazinyl 2-ovrazinvl

R²	R²
phenyl	2-oxazolyl
2-fluorofenyl	2-thiazolyi
3-fluorofenyl	2-imidazolyl
4-	2-pyridyl
2-chlorophenyi	o-methoxy-2-pyridy1
3-	3-fluoro-2-pyridyi
4-	3-pyridyl
2-metnoxypheny1	4-
3-	2-benzoxazolyl
4-	5-chloro-2-benzoxazolyl
2-ethoxyphenvl	2-benzothiazolyl
2-trif' uoromethvlDheny'1	5-methy1-2-benzothiazolyl
3-	2-benzoimidazolyl
4-	2-pyrimiainyl
2,4-difluorophenyl	5-chloro-2-pyrimidinyl
2-methyIphenvl	4-methoxy-2-pyrimidinyl
3-	4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyi
2-methylthiopnenyl	4-pyrimidinyl
3-	6-ethyl-4-pyrimidinyl
4-	5-chloro-4-pyrimidinyl
2-ethylthiophenyl	5-chloro-6-methyl-4-pyrimidi
3-	3-pyridazinyl
4-	6-chloro-3-pyridazinyl 2-ovrazinvl

R²	R²
pnenyl	2-oxazolyl
2-fiuorophenyl	2-thiazolyl
3-	2-imidazolyl
4-	2-pyridyl
2-chlorophenvl	6-methoxy-2-pyridyl
3-	3-fluoro-2-pyridyl
4-	3-pyridyl
2-methoxyphenyl	4-
3-	2-oenzoxazolyl
4-	5-chloro-2-benzoxazolyl
2-ethoxyphenvl	2-benzothiazolyI
2-trifluoromechylphenyl	5-methyl-2-benzochiazolyl
3-	2-benzoimidazolyl
4-	2-pyrimidinyl
2,4-difIuorophenyl	5-chloro-2-pyrimidinyl
2-methylpheny1	4-methoxy-2-pyrimidinyl
3-	4, 6-dimethoxy-2-pyrimidinyl
2-methylthiophenyl	4-pyrimidiny1
3-	6-ethyl-4-pyrimidinyl
4-	6-chloro-4-pyrimidinyl
2-ethylthiophenyl	5-chloro-6-methyl-4-pyrimidiny1
3-	3-pyridazinyl
4-	6-chloro-3-pyridazinyl 2-ovrazinvl

Tabulka

COOH

R¹	R²	R¹	R²
2-fluoro- ethyl	phenyl	2-chloroethyl	phenyl
	2-chlorophenyl	2,2,2-trifluoroethyl	II
	3-	2-chloroethyl	2-chlorophenyl
	4-	2,2,2-trifluoroethyl	ti
	2 -fluorophenyl	2-chloroethyl	4-fluorophenyl
	3-	2,2,2-trifluoroethyl	II
	4-	2-chloroethyl	2 -me thoxypher.y 1
	2-methoxyphenyl	2,2,2-trifluoroethvl	II
	3-	2-chloroethyl	2-pyridyl
	4-	2,2,2-trifluoroethyl	II
	2-trifluoromethylphenyl	2-chloroethyl	2-pyrimidinyl
	3-	2,2,2-trifluoroethyl	II
	4-
	2-pyridyl
	3-
	4-
	2-pyrimidinyl
	4- 2-methylthio- phenyl
	3-
	4- 2-ethylthio- phenyl
	3-
	4-

Tabulka

COOH

R¹	R2	R³
methyl	2-pyridyl	methyl
II	2-pyrimidiny1
II	2-methoxyphenyl
II	2-chlorophenyl
ethyl	2-pyridyl 2-pyrimidiny1 2-methoxyphenyl	II
II	2-chlorophenyl
isopropyl	2-pyridyl
ii	2-pyrimidiny1
II	2-methoxyphenyl 2-chlorophenyl	II
cyclopropyl	2-pyridyl 2-pyrimidiny1 2-methoxyphenyl 2-chlorophenyl
2-fluoroethyl	2-pyridyl
II	2-pyrimidiny1 2-methoxyphenyl
II	2-chloroohenvl

T a b u 1 k- a 10

cf₃ r¹

R¹	R²
methyl	2-pyridyl
It	2-pyrimidiny1
II	2-methoxyphenvl
II	2-chlorophenyl
ethyl	2-pyridyl
It	2-pyrimidinyl 2-methoxyphenyl
II	2-chlorophenyl
isopropyl	2-pyridyl
II	2 - py r imi di ny 1
II	2-methoxyphenvl
II	2-chlorophenyl
cyclopropyl	2-pyridyl 2-pyrimidinyl 2-methoxypheny1
II	2-chlorophenyl
2-fluoroethyl	2-pyridyl
II	2-pyrimidinyl
'·	2-methoxyphenyl
	2-chloroohenvl

Dále budou uvedeny výhodné deriváty vzorce I.

Kyselina 1-cyklopropy1-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropy1-6-fluoro-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-,( 4-fenylpiperazin-l-yl) chinolin-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropy1-6-fluoro-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropy1-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(4-fluorfenyl)piperauin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(3-trifluormethylfeny1)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-oxo-l-methy1-7-/4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methy1-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 1-ethy1-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina l-ethyl-6-fluoro-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina l-ethyl-6-fluoro-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-ΟΧΟ-7-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-isopropyl-7-/4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-isopropyl-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-oxo-l-isopropyl-7-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-l-(2-fluorfenyl)-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-l-(2-fluorfenyl)-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl/chino1in-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-l-(2-fluorethyl)-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/chino lin-3 -karboxylová , kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methy1-7-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-oxo-l-methy1-7-/4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-y1/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methy1-7-(4-fenylpiperazin-l-yl)chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methy1-7-/4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methy1-7-/4-(2-thiazolyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methy1-7-/4-(2-methylthiofenyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 1-ethy1-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-ΟΧΟ-7-/4-(4-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 1-ethy1-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-ΟΧΟ-7-/4-(4-chlorfenyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina l-ethyl-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(4-chloro-2-pyridyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 1-ethy1-6-fluoro-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4 -oxo-7-/4-(2-fluorfenyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 1-ethyl-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(3-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová,

2-morfolinoethylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyridyl)piperazin- 1-yl/chinolin-3-karboxylové, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-/3-methy1-4-(2-pyrimidiny1)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová a kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-/4-(2-pyrimidinyl)homopiperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, jako další výhodné sloučeniny podle vynálezu je možno uvést následující látky:

kyselina l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-/4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina l-ethyl-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6—fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-/4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová a kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-/4-(2-thiazolyl)piperazin-l-yl/chino1in-3-karboxylová jako zvláště výhodné sloučeniny je možno uvést následující látky:

kyselina l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová, kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methy1-7-/4-(2-pyrimidiny1)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová a kyselina 6-fluoro-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methy1-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit dále uvedeným způsobem A nebo B-.

Způsob

COOH >

NH (III) λ

látka, odštěpující kyselinu

O

COOH (I)

Způsob Β

R-- N NH (III) \ch₂)/ látka, odštěpující kyselinu

R^J

c=o /\

R--N Ν'

LhL _r1 'N' (V) baze/hydratovaný alkohol (I)

3 „ .

kde R , R , R a m mají svrchu uvedeny význam a L znamena atom fluoru nebo acetoxyskupinu.

Při provádění způsobu A se produkt obecného vzorce I připraví reakcí kyseliny chinolinkarboxylové vzorce II s cyklickým diaminem vzorce III v přítomnosti nebo nepřítomnosti látky, odnímající kyselinu a v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla.

Z použitelných rozpouštědel jsou výhodná aprotická polární rozpouštědla, jako dimethylsulfoxid, N,N-dimethyl formamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, N,N23 dimethylacetamid a podobně. Mimoto je možno použít ketony, jako aceton, methylethylketon a podobně, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a podobně, estery, jako ethylaeetát a podobně, alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a podobně a nitrily, jako acetonitril. Z látek, odnímajících kyselinu je možno užít terciární aminy, jako 1,8-diazabicyklo/5.4.0/-7-undecen,

1,5-diazabicyklo/4.3.0/-5-nonen, triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin, lutidin a kolidin a podobně, alkoxidy kovů, jako methoxid sodíku, ethoxid sodíku a terc.butoxid draslíku nebo anorganické baze, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně.

Uvedená látka se užívá s výhodou v ekvimolárním množství až v pětinásobném přebytku, vztaženo na sloučeninu vzor ce II, avšak v případě terciárních aminů je možno tyto látky užít ve velmi vysokém přebytku současně jako rozpouštědlo. Přebytek cyklického aminu vzorce III může rovněž působit jako příjemce kyseliny, takže reakce dobře probíhá i bez přidání další látky, odnímající kyselinu. Reakci je možno uskutečnit při teplotě 0 až 200 °C, reakční doba je obvykle v rozmezí 0,5 až 24 hodin.

Při provádění způsobu B je možno požadovaný produkt obecného vzorce I připravit reakcí chelátu boru s karboxychinolinem obecného vzorce IV s cyklickým diaminem vzorce III v přítomnosti nebo nepřítomnosti látky, odnímající kyselinu a v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla stejně jako při provádění způsobu A za získání sloučeniny vzorce V, která se pak uvede do styku s hydratovaným alkoholem v přítomnosti baze k rozložení chelátu. Reakce podle způsobu B se provádí za týchž podmínek jako způsob A.

Z baží, které je možno použít pro rozklad chelátu při provádění způsobu B lze uvést hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a podobně, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně, terciární aminy, jako 1,8-diazabicyklo/5.4.0/-7-undecen, 1,5-diazabicyklo/4.3.0/-5-nonen, triethylamin a 4-dimethylaminopyridin nebo alkoxidy kovů, jako methoxid sodíku, ethoxid sodíku, terc.butoxid draslíku a podobně.

Množství použité baze je s výhodou v rozmezí ekvimolárního množství až pětinásobného molárního přebytku, vztaženo na sloučeninu vzorce V, je však možno použít i vysoký přebytek této látky.

Pokud jde o hydratovaný alkohol, který je použit jako rozpouštědlo, může jít o methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a podobně s obsahem 5 až 90 % hmotnostních vody.

Reakci je možno uskutečnit při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C, reakční doba je 0,5 až 24 hodin.

Po ukončení reakce je možno výsledné produkty získat tak, že se reakční směs zpracuje běžným způsobem a produkt se popřípadě čistí obvyklými postupy, například překrystalováním, chromatografii na sloupci a podobně.

Získané produkty vzorce I je možno převést v případě potřeby na soli běžnými postupy.

Sloučeniny vzorce I , v nichž substituent Ti ve vzorci I znamená aromatický heterocyklícký kruh, je možno připravit také následujícím způsobem C.

Způsob C

13. . 2 kde R a R mají svrchu uvedeny význam, R znamena aromatický heterocyklický kruh a Hal znamená atom halogenu.

Reakce podle způsobu C se provádí stejným způsobem jako reakce ve způsobu A.

Postupuje se tak, že se sloučenina vzorce i' připraví reakcí derivátu kyseliny chinolinkarboxylové vzorce VI s ekvimolárním množstvím až pětinásobným molárním přebytkem sloučeniny vzorce VII v přítomnosti látky, odnímající kyselinu a v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla.

Z rozpouštědel, použitelných pro provádění způsobu C, jsou výhodná aprotická polární rozpouštědla, jako dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, Ν,Ν-dimethylacetamid a podobně. Mimoto je možno použít ketony, jako aceton nebo methylethylketon, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, estery, jako ethylacetát, alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol, nitrily, jako acetonitril a další rozpouštědla.

Z látek, odnímajících kyselinu je možno použít terciární aminy, jako 1,8-diazabicyklo/5.4.0/-7-undecen, 1,5-diazabicyklo/4.3.0/-5-nonen, triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin, lutidin a kolidin nebo je možno použít anorganickou bázi, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně.

Pokud jde o množství této látky, je možno užít ekvimolární množství, až desetinásobný molární přebytek, vztaženo na množství sloučeniny vzorce VII, avšak v případě použití terciárních aminů je možno použít velmi vysoký přebytek vzhledem k tomu, že tyto látky jsou současně rozpouštědla

Reakci je možno uskutečnit při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, reakční doba je obvykle 1 až 24 hodin.

Výchozí látky vzorce VI pro způsob C je možno připravit při použití sloučenin II nebo IV jako výchozích látek „ , „ „ 2 pri použiti cyklického diaminu vzorce III, v nemz R znamená atom vodíku, reakce se provádí podle způsobu A nebo B.

Sloučeninu II jako výchozí látku pro způsob A je možno připravit například způsobem D při použití sloučeniny vzorce VII, získané podle zveřejněné japonské patentové přihlášky č. 66180/1989, například postupem podle zveřejněné japonské patentové přihlášky č. 255183/1993.

Způsob D

, , 4 , ___ kde R ma svrchu uvedeny vyznám, R znamena nizsi alkyl a

6 β

R a R znamenají stejné nebo různé alkylové skupiny.

Chelát boru obecného vzorce IV, který se užívá jako výchozí látka při postupu B se snadno připraví ze sloučeniny obecného vzorce II, získané způsobem D nebo z jejího alkylesteru vzorce XIII způsobem E, například podle zveřejněné japonské patentové přihlášky č. 198664/1988 (referenční příklad 8), podle japonské zveřejněné patentové přihlášky č. 124873/1990 (referenční příklad 7) a podle zveřejěnné japonské patentové přihlášky č. 287577/1991 (referenční příklad 4).

Způsob E

HBF BF Et 0

II nebo XIII -------> (IV) (IV) nebo B(OCOCH )

Ve sloučeninách obecného vzorce I, připravených svrchu uvedenými postupy se v některých případech mohou vyskytovat optické isomery. V těchto případech je možno optické isomery sloučenin vzorce I získat tak, že se postup provádí při použití opticky rozdělených výchozích látek ve vhodném stupni. Mimoto je možno tyto optické isomery získat také tak, že se obvyklým způsobem zpracuje směs optických isomerů sloučeniny obecného vzorce I.

Karboxylovou skupinu ve sloučeninách obecného vzorce I je možno chránit za vzniku esteru, tak, jak bylo svrchu uvedeno. Esterifikační reakce se provádí při použití sloučeniny, obsahující karboxylovou skupinu a alkoholu běžným způsobem, například dehydratační kondenzací při použití kyselého katalyzátoru, přes halogenid kyseliny, působením karbodiimidu a podobně.

Výsledné látky obecného vzorce I je možno použít k léčení infekce HIV včetně syndromu AIDS. K tomuto účelu je uvedené látky možno podat například perorálně ve formě tablet, kapslí, granulátů, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně, například nitrožilní nebo nitrosvalovou injekcí, ve formě čípků a podobně. Příslušné farmaceutické prostředky je možno připravit známými postupy, v případě potřeby při použití různých pomocných látek, jako jsou nosiče, pojivá, desintegrační činidla, kluzné látky, stabilizátory, látky pro úpravu chuti a podobně. Dávka účinné látky závisí na věku, hmotnosti a celkovém stavu nemocného, na povaze onemocnění, lékové formě a na častosti podání, obecně se pro dospělého pohybuje v rozmezí 10 až 500 mg denně v jedné dávce nebo rozděleně na několik dílčích dávek. Při perorálním podání sloučenin vzorce I krysám v dávce, odpovídající několikanásobku svrchu uvedené dávky (přepočítáno na hmotnost zvířat), nebylo možno pozorovat žádné známky toxicity těchto látek.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylové

Ve 20 ml pyridinu se rozpustí 1,0 g, 0,003 mol kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a 1,23 g, 0,0075 mol 1-(2-pyrimidinyl)piperazinu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 105 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se nanese na sloupec, naplněný silikagelem, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a metha nolu v poměru 9,5 : 0,5. Tímto způsobem se získá 0,68 g kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylové jako žlutý prásek s teplotou tání 285-287 °C.

NMR (DMSO-dg): 0,91 (2H, m, 1,17 až 1,18 (2H, m), 3,49 (4H, br s), 3,94 (4H, br. s), 4,07 (IH, m), 6,69 až 6,71 (IH, t, J = 9,3 Hz), 8,06 až 8,09 (IH, d, J = 11,7 Hz), 8,42 až 8,43 (2H, d, J = 4,4 Hz), 8,85 (IH, s), 14,58 (IH, s).

Hmotové spektrum (CI): m/e 478 (M⁺ + 1).

Příklady 2 až 29

Obdobným způsobem jako v příkladu 1 je možno připravit také sloučeniny z tabulky 11.

Tabulka 11

příkl.	R¹	R²	R³	vlastnost	t.tání	°C
2	cyklo- propyl	2-pyridyl	H	žlutý prášek	225 až	226
3	11	2-methoxyfeny1	H	bělorůžový prášek	196 až	197
4	II	fenyl	H	červenavý prášek	245 až	247
5	ff	3-chlorfenyl	H	okrově žlutý prášek	235 až	237
6	II	4-fluorfenyl	H	světleoranžový prášek	230.5 231.5	až
7	II	3-trifluormethy] fenyl	H	šedobílý prášek	233 až	234
8	methyl	2-pyrimidinyl	H	bleděžlutý prášek	280 až	282
9	II	2-pyridyl	H	žlutý prášek	264 až	266
10	ethyl	2-pyrimidinyl	H	žlutý prášek	265,5-	267
11	II	2-pyridyl	H		259 až	260
12	II	2-methoxyfenyl	H	žlutavěbílý	197 až	199

prášek

příkl.	R¹	R²	R³	vlastnost	t.tání °C
13	isopro- pyi	2-pyrimidinyl	H	žlutý prášek	285 až 288
14	tl	2-pyridyl	H	bleděžlutý prášek	266 až 268
15	It	2-methoxyfenyl	H	okrověžlutý prášek	196 až 198
16	2-fluor- ethyl	2-pyrimidinyl	H	žlutý prášek	271.5 až 273.5
17	It	2-pyridyl	H	žlutý prášek	246 až 248
18	II	2-methoxyfenyl	H	žlutavěbílý prášek	225 až 226
19	methyl	2-methoxyfeny1	H	okrověžlutý prášek	252 až 253
20	II	2-chlorfenyl	H	jasně oranžový prášek	275 až 278
21	II	fenyl	H	_ II _	258.5 až 260.5
22	II	4-fluorfenyl	H	_ II _	269 až 270
23	II	2-thiazolyl	H	žlutý prášek	266 až 267
24	II	2-methylthiof enyl	H	okrověžlutý prášek	242 až 243
25	ethyl	4-methoxyfenyl	H	světlečervený prášek	235 až 236
26	II	4-chlorfenyl	H	růžový prášek 274 až 276
27	II	5-chlor-2- -pyridyl	H	bleděžlutý prášek	283 až 285
28	II	2-fluorfenyl	H	okrověžlutý prášek	228 až 230
29	It	3-methoxyfenyl	H	světlečervený prášek	217.5 až 218.5

Příklad 30

Příprava 2-morfolinoethylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluor-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4- (2-pyridyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylové

K 5 ml methylenchloridu se přidá 100 mg, 0,21 mmol kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylové, 0,055 g, 0,42 mmol 4-(2-hydroxyethy1)morfolinu,

0,045 g, 0,37 mmol 4-dimethylaminopyridinu a 0,091 g, 0,48 mmol l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu, směs se nechá stát 7 dnů při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nanese na vrchol chromatografického sloupce, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a 28% vodného amoniaku v poměru 40 : 9 : 1, čímž se získá 60 mg 2-morfolinoethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylové ve formě bleděžlutého prášku.

Teplota tání: 203 až 205 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 590 (M⁺ + 1).

Příklad 31

Příprava kyseliny 6-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methy1-7-/3-methy1-4-(2-pyrimidiny1)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylové

Ve 30 ml pyridinu se rozpustí 1,5 g, 0,0049 mol kyseliny 6,7-difluor-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-karboxylové a 1,5 g, 0,015 mol 2-methylpiperazinu, směs se míchá 3 hodiny při teplotě 105 °C a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethanol, vytvořené krystalky se odfiltrují, promyjí se ethanolem a usuší, čímž se získá 1,49 g kyseliny

6-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7/3-methylpiperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylové ve formě žlutého prášku.

Ke 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,49 g,

0,0039 mol kyseliny, získané v předchozím odstavci, 0,88 g, 0,0077 mol 2-chlorpyrimidinu a 0,78 g, 0,0077 mol triethylaminu, směs se míchá 10 hodin při teplotě 130 °C a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku.

Odparek se nanese na sloupec silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 9 : 1 čímž se získá 0,35 g výsledné kyseliny 6-fluor-8-trifluormethyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7-/3-methy1-4-(2-pyrimidinyl )piperazin-l-yl/chinolinkarboxylové ve formě okrově žlutého prášku.

Teplota tání: 283 až 284,5 °C.

Hmotové spektrum (CI): m/e 466 (M⁺ + 1).

Elementární analýza pro C₂₁H_lgF₄N₅0₃.0,5H₂0 vypočteno C 53,17, H 4,25, N 14,76 % nalezeno C 53,47, H 4,07, N 14,95 %.

Příklad 32

Příprava kyseliny 6-fluor-8-trifluormethy1-1,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-/4-(2-pyrimidinyl)homopiperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylové

Ve 12 ml pyridinu se rozpustí 0,8 g, 0,0026 mol kyseliny 6,7-difluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-karboxylové a 2,1 g, 0,0118 mol l-(2-pyrimidinyl)homopiperazinu, směs se 3 hodiny míchá při teplotě 105 °C a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nanese na chromatografický sloupec s náplní silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 9,5 : 0,5 , čímž se získá 0,45 g kyseliny 6-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-/4-(2-pyrimidinyl)homopiperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylové ve formě žlutého prášku.

Teplota tání: 243 až 245 °C.

Hmotové spektrum (CI): m/e 466 (M⁺ + 1).

Elementární vypočteno nalezeno analýza pro ^C2^H19^F4^N5°3 C 54,20, H 4,11, N 15,05 % C 54,06, H 4,03, N 14,96 %.

Příklad 33

Protivirová účinnost sloučenin podle vynálezu proti HIV byla měřena způsobem podle publikace R. Pauwel a další,

J. Virological Method 20, str. 309 - 321, 1988. Postupuje se tak, že se buňky MT-4 odstředí 5 minut při 1000 g a roztok, v němž se uvede buněčná usazenina do suspenze se odstraní a buněčný materiál se smísí s prostředím RPMI-1640 bez séra a naočkuje se HIV. Směs se inkubuje 1 hodinu při teplotě 37 °C a pak se přidá do prostředí RPMI-1640, k němuž bylo přidáno 10 % fetálního telecího séra (dále bude toto prostředí označováno jako prostředí s obsahem séra), pak se směs promyje a odstředí 5 minut při 1000 g. Buňky, infikované HIV a buňky, získané stejným způsobem, avšak neinfikované HIV se uvedou do suspenze v prostředí s obsa5 hem séra v množství 4 x 10 /ml, a vždy 100 mikrolitrů suspenze se uloží do jednotlivých vyhloubení ploten pro tkáňové kultury s 96 vyhloubeními. Pak se přidá vždy 100 mikrolitrů zkoumané látky, předem postupně ředěné prostředím s obsahem séra a plotny se ponechají 5 dnů při teplotě 37 °C v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Opět se stejným způsobem pěstují buňky, infikované HIV i kontrolní neinfikované buňky. Po uplynutí svrchu uvedené doby se stanoví počet živých buněk při použití MTT, to znamená 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu, čímž se stanoví účinnost sloučenin podle vynálezu, pokud jde o potlačení nepříznivých účinků HIV na buněčný materiál. Bylo ověřeno, že suspenze buněk, infikovaná i neinfikovaná neobsahuje žádné bakterie čeledi Mycoplasma.

Účinnost proti HIV pro neinfikované buňky, k nimž nebyla přidána žádná účinná látka, se stanoví jako 100 % a účinnost proti HIV u infikovaných buněk, k nimž nebyla přidána žádná účinná látka se považuje za 0 %. Pak se stanoví koncentrace účinné látky, při níž je možno dosáhnout 50% potlačení poruch u buněk, infikovaných HIV, to znamená ECj-θ. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 12.

Tabulka 12

sloučenina z příkladu	^EC50 (/^Ug/ml)
2	0,02
8	0,02
9	0,005
11	0,01
22	0,0096
23	0,011
sloučenina z příkladu 67 zveřejněné japonské pat.přihlášky č. 116241/1994	0,2

Referenční příklad 1

Příprava kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové (II, = cyklopropyl) ml benzenu, 17 ml thionylchloridu a několik kapek

N, N-dimethylformamidu se přidá k 8,5 g, 0,0348 mol kyseliny 2,4,5-trifluor-3-trifluormethylbenzoové (VII) a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po této době se benzen a přebytečný thionylchlorid odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá chlorid kyseliny 2,4,5-trifluor-3-trifluormethylbenzoové (VIII).

5,47 g, 0,0383 mol ethy1-3-dimethylaminoakrylátu /3 4 5 (IX, R = ethyl, R = R = methyl) se rozpustí ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá 4,2 g,

O, 0415 mol triethylaminu a pak se ke směsi při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok svrchu uvedeného chloridu kyseliny v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se výsledná směs 3 hodiny zahřívá na teplotu 50 °C, pak se zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje. K filtrátu se přidá 3,9 g, 0,0417 mol cyklopropylaminhydrochloridu (XI, R = cyklopropyl) a směs se 30 minut míchá při teplotě 40 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se nanese na sloupec silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 4, čímž se získá 10,63 g ethyl-2-(2,4,5-trifluor-3-trifluormethylbenzoy1)1 3

-3-cyklopropylaminoakrylátu (XII, R = cyklopropyl, R » ethyl) ve formě bleděžluté pevné látky. Tento produkt se rozpustí ve 100 ml bezvodého diethyletheru a k roztoku se za chlazení ledem postupně přidá 1,6 g, 62,4% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji (0,0416 mol), načež se směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá 41,7 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se energicky míchá k okyselení celé směsi, vysrážené krystalky se odfiltrují, promyjí se vodou a pak diethyletherem, čímž se získá 7,32 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor -8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové (XIII, R - cyklopropyl, R = ethyl) ve formě bílého prášku

Teplota tání: 184 až 185 °C.

Hmotové spektrum (CI): m/e 362 (M⁺ + 1).

Pak se 0,8 g, 0,0022 mol tohoto esteru uvede do suspenze ve směsi 5 ml kyseliny octové, 3 ml vody a 0,3 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se za stálého míchání 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se voda, nerozpustný podíl se odfiltruje a promyje vodou a pak suší, čímž se získá 0,7 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové (II, R^ - cyklopropyl) ve formě bílých krystalků.

Teplota tání: 210 až 212 °C.

Hmotové spektrum (CI): m/e 334 (M⁺ + 1).

Referenční příklad 2

Příprava kyseliny l-ethyl-6,7-difluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová (II, R’'’ = ethyl)

Postupuje se obdobným způsobem jako v referenčním příkladu 1, avšak místo cyklopropylaminhydrochloridu se užije ethylamin (XI, R¹ = ethyl), čímž se získá kyselina l-ethyl-6,7-difluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová (II, R =ethyl) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 159 až 162 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 322 (M⁺ + 1).

Referenční příklad 3

Příprava kyseliny 6,7-difluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxochinolin-3-karboxylové (II, R^ = methyl)

Postupuje se obdobným způsobem jako v referenčním příkladu 1, avšak místo cyklopropylaminhydrochloridu se užije methylaminhydrochlorid (XI, R^ = methyl), čímž se získá kyselina 6,7-difluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-karboxylová (II, R¹ = methyl) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 197,5 až 199 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 308 (M⁺ + 1).

Referenční příklad 4

Příprava kyseliny 6,7-difluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-l-isopropyl-4-oxochinolin-3-karboxylové (II, R'¹' = isopropyl)

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak místo cyklopropylaminhydrochloridu se užije isopropylaminhydrochlorid (XI, R¹ = isopropyl), čímž se získá kyselina 6,7-difluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-l-isopropy1-4-oxochinolin-3-karboxylová (II, R¹ = isopropyl) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 197,5 až 200 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 336 (M⁺ + 1).

Referenční příklad 5

Příprava kyseliny 6,7-difluor-l-(2-fluorethyl)-8-trifluormethyl-1 ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové (II, R¹ = 2-fluorethyl)

Postupuje se obdobným způsobem jako v referenčním příkladu 1, avšak místo cyklopropylaminhydrochloridu se užije 2-fluorethylaminhydrochlorid (XI, = 2-fluorethyl), čímž se získá kyselina 6,7-difluor-l-(2-fluorethyl)-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová (II, r! = 2-fluorethyl) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 183 až 185 °C.

Hmotové spektrum (CI): m/e 340 (M⁺ + 1).

Referenční příklad 6

Příprava l-(2-pyrimidyl)homopiperazinu ml acetonitrilu se přidá k 10,0 g, 0,1 mol homopiperazinu ve směsi s 2,9 g, 0,025 mol 2-chlorpyrimidinu,

6,9 g, 0,05 mol uhličitanu draselného a katalytickým množstvím jodidu draselného a výsledná směs se 11 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs chladí na teplotu místnosti, zfiltruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se nanese na sloupec silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 8:2, čímž se získá 2,14 g 1-(2-pyrimidyl)homopiperazinu ve formě bleděžluté kapaliny.

Hmotové spektrum (CI): m/e 179 (M⁺ + 1).

Referenční příklad 7

Příprava l-(2-methylthiofenyl)piperazinu ml ethanolu se přidá ke směsi 2,8 g, 0,02 mol 2-methylthioanilinu a 13,7 g, 0,044 mol N-bis-(2-bromethyl)aminhydrobromidu a směs se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a ke směsi se přidá 10,2 g uhličitanu draselného, výsledná směs se pak ještě 10 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs opět zchladí na teplotu místnosti, zfiltruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se nanese na sloupec silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, metha nolu a 28% vodného amoniaku v poměru 40 : 9 : 1, čímž se získá 1,31 g, l-(2-methylthiofenyl)piperazinu ve formě bleděžluté kapaliny.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 209 (M⁺ + 1).

Referenční příklad 8

Příprava l-(2-thiazolyl)piperazinu

V 50 ml acetonitrilu se rozpustí 5,0 g, 0,0305 mol 2-bromthiazolu a pak ještě 13,1 g, 0,153 mol piperazinu a 8,4 g, 0,061 mol uhličitanu draselného, k roztoku se přidá katalytické množství jodidu draselného a směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, zfiltruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se nanese na sloupec silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a 28% vodného amoniaku v poměru 40 : 9 : 1, čímž se získá 3,62 g výsledného 1-(2-thiazolyl)piperazinu ve formě bezbarvé kapaliny.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 170 (M⁺ + 1).

Průmyslová využitelnost

Vynález poskytuje skupinu nových derivátů kyseliny

8-trifluormethylchinolinkarboxylové. Tyto látky specificky potlačují růst viru HIV v buňkách, infikovaných tímto virem a mimoto potlačují také cytopathické účinky (CPE) tohoto viru. Stejný účinek mají také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a jejich estery.

Claims

N Á R 0

< Ό 73 O co X <3 —! ~< Λ CO > O cr. σ K . —1 < <; ΓΤΛ ΣΕ Cb

O α o 1 xfc. ) rc czx ‘ ZJ\ CO · o ¹ σ: SZ

1. Deriváty kyseliny xylové obecného vzorce I

8-trifluormethylchinolinkarbo-

COOHx (I) a farmaceuticky přijatelné soli těchto Látek a eszery, v nichž

R^ znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, nebo cykíoalkyl,

5 „ 0

R” znamena fenyl, popřípadě substituovaný skupinou R ,

5- nebo δ-členný aromatický heterocyklický 'kruh, obsahující jeden nebo dva heteroazomy ze skupiny N, 0 a S, popřípadě substituovaný skupinou R^u nebo aromatický heterocyklický kondenzovaný kruh, v němž jsou kondenzovány aromatický heterocyklický kruh a benzenový kruh, rO znamená atom halogenu, nižší alkyl·, popřípadě substituovaný fluorem, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkythioskup inu,

R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a m znamená celé číslo 2 nebo 3.
2. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R¹ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku.
3. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R¹ znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, fluormethyl, chlormethyl, difluormethy1, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-jodethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 3-fluorpropyl, 3-chlorpropyl, 3-brompropyl, 4-fluorbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
4. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž znamená methyl, ethyl, propyl, isorpopyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, a cyklopentyl.
5. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž r! znamená methyl, ethyl, 2-fluorethyl nebo cyklopropyl .
6. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R znamena fenyl.

.
7. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v 0 ~ 2 nichž se substituent R ve skupině R voli ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný fluorem, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku a alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku.
8. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v 0 2 nichž se substituent R ve skupině R se volí ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu, jodu, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, terč.butyl, mono-, di- nebo trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2- nebo 3-fluorpropyl, 2-, 3- nebo 4-fluorbutyl, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxymethylthio-, ethylthio-, propylthio-, isopropylthio-, butylthio-, isobutylthio-, sek.butylthio- a terč.butylthi skupina.
9. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v

0 ~ 2 χ nichž se substituent R ve skupině R voli ze skupiny atom fluoru, chloru, methyl, ethyl, trifluormethyl, metho xyskupina, ethoxyskupina, methylthioskupina a ethylthioskupina.
10. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v

0 2 nichž se substituent R ve skupině R volí ze skupiny atom fluoru nebo chloru, ethyl, trifluormethyl, methoxyskupina a methylthioskupina.
11. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž se aromatický monocyklický kruh nebo kondenzovaný 2 aromatický heterocyklický kruh ve významu symbolu R voli ze skupiny 2-thienyl, 2-furyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyrídyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyridazinyl, 2-benzoxazolyl, 2-beznothiazolyl a 2-benzoimidazolyl.
12. Deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, v nichž se aromatická heteromonocyklická skupina nebo aroma tický kondenzovaný heterocyklický kruh ve významu symbolu 2

R volí ze skupiny 2-thienyl, 2-furyl, 2-oxazolyl, 2-thia zolyl, 2-imidazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl a 4-pyridazinyl.
13. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž se aromatická heteromonocyklická skupina nebo aromatický kondenzovaný heterocyklický kruh ve významu sym2 bolu R voli ze skupiny 2-pyridyl nebo 2-pyrimidinyl.
14. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v q nichž R znamená atom vodíku.
15. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
16. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R znamená methyl, ethyl, propyl, nebo isopropyl.
17. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R znamená methyl nebo ethyl.
18. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž je karboxylová skupina ve vzorci I chráněna ochrannou skupinou, která se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aralkyl, alkanoyloxyalkyl o 2 až 5 atomech uhlíku v každé části, alkoxykarbonyloxyalky1 o 2 až 4 atomech uhlíku v každé části, Ν,N-dialkylsubstituovaná aminokarbonylalkylová skupina, alkyl, substituovaný 5- nebo 6-členným nasyceným heteromonocyklickým kruhem, obsahujícím jeden nebo dva heteroatomý ze skupiny N, 0 a S a (5-methyl)- nebo (5-fenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl.
19. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž je karboxylová skupina ve vzorci I chráněna ochrannou skupinou ze skupiny methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, benzyl, fenylethyl, acetoxymethyl, pivaloyl oxymethyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethyl), 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, Ν,Ν-dimethylaminokarbonylmethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl, 2-morfolinoethylsubstituovaný alkyl, 2-piperidinethylsubstituovaný alkyl, 2-(4-methylpiperidino)ethylsubstituovaný alkyl a (5-methyl- nebo (5-fenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl.
20. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve formě farmaceuticky přijatelných solí, a to adičních solí s anorganickou kyselinou, s organickou kyselinou nebo ve formě solí karboxylové kyseliny s kovem.
21. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž se sůl volí ze skupiny hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, fosfát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, oxalát, maleát, fumarát, tartrát, citrát, sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl, hořečnatá sůl, hlinitá sůl nebo sůl s manganem nebo železem.
22. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, l-cyklopropyl-6-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl/chinolín-3-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
23. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

6-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-/4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl/chinolin-3-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
24. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

6-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl/chinolin-3-karboxylová kyselina nebo její famraceuticky přijatelná sůl nebo ester.
25. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m , že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát obecného vzorce I podle nároku 1, včetně farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, popřípadě ve směsi s farmaceutickými pomocnými látkami.
26. Použití derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 k inhibici růstu viru HIV.