CZ118893A3 - Novel nitriles of 1-aryl-4-piperazinylcyckohexanecarboxylic acids, their preparation and use - Google Patents

Novel nitriles of 1-aryl-4-piperazinylcyckohexanecarboxylic acids, their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CZ118893A3
CZ118893A3 CS931188A CS118893A CZ118893A3 CZ 118893 A3 CZ118893 A3 CZ 118893A3 CS 931188 A CS931188 A CS 931188A CS 118893 A CS118893 A CS 118893A CZ 118893 A3 CZ118893 A3 CZ 118893A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
piperazinyl
cis
methyl
dihydrochloride
Prior art date
Application number
CS931188A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Joerg Dr Treiber
Hans Peter Dr Hofmann
Laszlo Dr Szabo
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of CZ118893A3 publication Critical patent/CZ118893A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nitrilů kyselin l-aryl-4-piperazinylcyklohexankarboxylových, způsobů jejich výroby a jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Deriváty nitrilu kyseliny 4-amino-l-fenylcyklohexankarboxylové jsou již známy. Tak v jihoafrickém patentovém spise (ZA-PS) č. 66/5399 jsou jmenovány sloučeniny s vlastnostmi antagonizujícími morfolin a meskalin a v německém vykládacím spise (DE-AS) č. 17 93 383 jsou popsány sloučeniny se spasmolytickými vlastnostmi, vlastnostmi snižujícími krevní tlak a neuroleptickými vlastnostmi. V evropském zvěřejňovacím spise (EP-OS) č. 34 415 jsou dále popsány nitrily kyselin 4-piperinidyl-l-fenylcyklohexankarboxylových se silným antihistaminovým účinkem.
Dále je již znám velký počet substituovaných piperazinů s antiarytmickými vlastnostmi nebo vlastnostmi podporujícími krevní tlak. U těchto sloučenin jde z větší části o benzhydrylpipeřaziny nebo diarylbutylpiperaziny, z nichž nejznámějši sloučeninou je flunarizin. Tyto sloučeniny jsou používány k terapii periferních nebo cerebrálních poruch krevního tlaku (DE-OS 19 29 330, DE-OS 33 26 148, DE-OS 25 47 570, EP-OS 256 890, DE-OS 36 00 390, EP-OS 159 566 a EP-OS 285 219).
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že nitrily kyselin l-aryl-4-pipe2
ÍU razinylcyklohexankarboxylových obecného vzorce I
ve kterém
Ar představuje fenylový zbytek, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo popřípadě substituovány 1 nebo 2 atomy fluoru,
RJ znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, acetylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, představuje atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu, znamená uhlovodíkový zbytek se 2 až 8 atomy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který může být substituován oxoskupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo acetoxyskupinou a znamená atom kyslíku nebo atom siry, skupinu vzorce NH nebo přímou vazbu, stejné jako jejich soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami máji vynikající antihypoxemický a antiischemický účinek.
Jak fyziologicky snášenlivé kyseliny přicházejí v úvahu anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina dusičná, nebo organické kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina octová, kyselina glukonová, kyselina slizová nebo kyselina methansulfonová.
V obecném vzorci I substituent Ar s výhodou představuje fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem fluoru nebo chloru, R1 znamená s výhodou atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinu a seskupení P-Q představuje zvláště hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo thioalkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako je skupina 2-hydroxy-3-oxypropylenová. Substituenty R1 a R2 mohou být v poloze 2, 3 nebo 4 fenylového kruhu.
Sloučeniny obecného vzorce I mají střed chirality, například v případě, kdy P obsahuje hydroxyskupinu. Tyto sloučeniny tudíž jsou ve formě optických antipodů (enantiomerů). Tyto sloučeniny se mohou získat obvyklými metodami, přípravou solí s chirálnimi pomocnými látkami, jako je kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná nebo kyselina mandlová, a frakcionovanou krystalizaci a nakonec uvolněním báze ze solí nebo také synteticky z vhodných chirálních prekurzorů.
V důsledku cyklohexanového kruhu se mohou sloučeniny dále také vyskytovat ve formě cis- a trans-isomerů. Tyto geometrické isomery se mohou získávat o sobě známými způsoby děleni, jako krystalizaci nebo chromatografickými způsoby v koncovém stupni nebo ve stupních před koncovým stupněm nebo také vhodným provedením reakce.
vzorce
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného
I, který spočívá v tom, že se bud
a) sloučenina obecného vzorce II
Ar
X>°
NC ve kterém
Ar má výše uvedený význam, nechá reagovat s piperazinovým derivátem obecného vzorce III
(III) ve kterém
P, Q, R1 a R2 máji výše uvedené významy, nebo
b) sloučenina obecného vzorce IV
NC
(iv) ve kterém
Ar má opét výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
X
(V) ve kterém
P, R1 a R2 mají výše uvedené významy a
X představuje reaktivní zbytek kyseliny, nebo
c) v případě, že P je substituován hydroxyskupinou a Q má význam, který je jiný než skupina vzorce NH, sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat sloučeninou obecného vzorce VI
ve kterém
Q, R1 a R2 máji výše uvedené významy,
R3 znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhliku a n představuje čislo 1 nebo 2, a takto získané sloučeniny popřípadě nakonec převedou působě nim fyziologicky snášenlivých kyselin na své soli.
O sobé známá reduktivní aminace sloučenin obecného vzorce II piperaziny obecného vzorce III se může provádět redukčními činidly, jako katalyticky excitovaným vodíkem, přičemž se s výhodou používá katalyzátoru na bázi drahých kovů, jako například palladia na uhlí, komplexy hydridů kovů, jako je například natriumkyanborhydrid, nebo také kyselinou mravenči ve vhodném rozpouštědle za teplot, které jsou s výhodou od 0 do 100 'C. Jako rozpouštědla se hodí acetonitril, dimethylformamid, tetrahydrořuran, toluen nebo nižší alkoholy, jako je methanol nebo ethanol.
Vždy podle použitého redukčního činidla a zvolených podmínek se dostanou směsi cis- a trans-isomerů nebo také velmi čisté, stálejší cis-isomery.
Způsob b) se s výhodou provádí v polárních organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol nebo isopropanol), v nižších ketonech (s výhodou v acetonu, methylethylketonu nebo methylisobutylketonu), v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu nebo popřípadě také v uhlovodících, jako je toluen, výhodné v přítomnosti pomocných látek bázického charakteru, zachycujících tvořící se kyselinu (jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu vápenatého, triethylaminu nebo piridinu) při zvýšené teplotě, s výhodou od 20 do 120 °C. Jako reaktivní zbytek kyseliny X se hodí atomy chloru, bromu nebo jodu, stejné jako zbytky sulfonových kyselin, s výhodou methansulfonylové, benzensulfonylové, p-toluensulfonylové nebo trifluormethansulfonylové skupiny.
sobé známá reakce epoxidů obecného vzorce VI s piperaziny obecného vzorce IV se účelně provádi v rozpouštědle, jako je acetonitril, dimethylformamid, tetrahydrořuran nebo nižší alkohol (s výhodou methanol nebo ethanol), při zvýšených teplotách (od 30 do 120 ’C), s výhodou při teplotě varu rozpouštědla. Použije-li se opticky aktivního epoxidu, získají se sloučeniny podle tohoto vynálezu jako čisté enantiomery.
Ί
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II až VI jsou známy z literatury nebo se mohou vyrobit podle způsobů, které jsou známé jako takové.
Využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se hodí pro ošetřování akutních a chronických degenerativnich procesů centrálního nervového systému a jiných orgánů. K takovým procesům se počítají zvláště omenocnění, která jsou odvozena od akutního nebo chronického poškození v zásobování krve nebo látkové výměny v buňkách, jako je například ischemická mozková mrtvice, mozkové krvácení, vaskulárni encefalopatie a z nich vyplývající dementní onemocnění, hypoglykemie, epilepsie migrény, traumatická poškozeni mozku a míchy, stejné jako ischemií podmíněná degenerace srdce, ledvin a jiných orgánů, zvláště také v souvislosti s transplantacemi a jinými operativními zákroky.
Ochranný účinek nových sloučenin pro mozek zahrnuje účinek proti hypoxickému snížení dodávky kyslíku do krve myši, stejně jako proti celkové cerebrální ischemií myši (metody popsal Η. P. Hofmann a kol. v Arzneim.-Forsch./Drug Res. 39, 304-308 /1989/). Nové látky mají u obou modelů vynikající ochranný účinek, který se projevuje výrazným prodloužením doby přežiti zvířat ošetřených látkou podle vynálezu, v porovnáni s kontrolními zvířaty ošetřenými placebem.
Rovněž je doložen neuroprotektivní účinek nových látek na modelu přechodné ischemie předního mozku hraboše Mongolische Wůstenrennmaus (metodu popsal L. Szabo a Η. P. Hofmann v Arzneim.-Forsch./Drug Res. 39/ 314-319 /1989/).
U kontrolních zvířat ošetřených placebem vede krátkodobé přerušení zásobování krve k odumření nervových buněk citlivých na ischemii v hippokampu. Ošetřením novými sloučeninami se zřetelně sníží rozsah poškozeni neuronů, co představuje závažný ukazatel pro antiischemický účinek nových látek.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou obvyklým způsobem zpracovávat pro orální, rektální nebo parenterální (subkutánní, intravenozní, intramuskulárni a transdermálni) podání.
Dávkování je závislé na stáři, stavu a hmotnosti pacientů, stejně jako na způsobu použiti. Zpravidla činí denní dávka účinné látky přibližné od 0,1 do 20 mg/kg tělesné hmotnost-i při perorální dávce a přibližně od 0,01 do 2 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterální dávce. V obvyklých případech se uspokojivých výsledků dosahuje u denních dávek od 10 do 100 mg při perorálnim podáni a od 1 do 10 mg při parenterálním podání.
Nové sloučeniny se mohou používat v obvyklých galenických pevných nebo kapalných aplikačních formách, například jako tablety, tablety potažené filmem, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy, spreje nebo transdermálni terapeutické systémy. Tyto aplikační formy se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky se mohou přitom zpracovávat s obvyklými galenickými pomocnými látkami, jako látkami napomáhajícími spojeni v tablety, plnivy, konzervačními látkami, prostředky napomáhajícími k rozpadu tablet, přísadami regulujícími tekutost, antioxidačnimi činidly a/nebo vynášecími plyny (srov. H. Sucker a kol., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart /1978/). Takto získané aplikační formy obvykle obsahuji účinnou látku v množství od 1 až do 75 % hmotnostních.
Příklady provedeni vynálezu
A) Výroba výchozích sloučenin
a) Nitril kyseliny 4-(4-benzylpiperzinyl)-1-fenylcyklohexankarboxylové
35,0 g (0,176 mol) 4-kyan-4-fenylcyklohexanonu (vyrobeného podle J. Amer. Chém. Soc. 74., 773 /1972/) se rozpustí s 31 g (0,176 mol) 1-benzylpiperazinu a 21 g kyseliny octové ve 200 ml ethanolu a k roztoku se za teploty místnosti pomalu přikape roztok 12,5 g (0,19 mol) natriumkyanborhydridu. Reakční směs se míchá přes noc, poté se přidá voda a provede extrakce dichlormethanem. Po vysušeni* a oddestilování rozpouštědla zbývá 46,6iFg oleje (výtěžek odpovídá 76 % teorie).
Zpracováním s isopropanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové se dostane dihydrochlorid vzorce C24H29N3 x 2 Sloučenina má teplotu táni nižší než 30Φ ’C.
Produkt, který byl získán tímto způsobem, sestává podle chromatografie na tenké vrstvě a NMR spektrální analýzy z přibližné stejných dílů cis- a trans-Isomeru.
b) Nitril kyseliny cis-4-(4-benzylpiperazinyl)-1-fenylcyklohexankarboxylové
Isomerni směs z části a) se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a přidává se hexan až do začátku zakaleni. Reakční smés se nechá krystalovat přes nxss a dostane se čistý cis-isomer sloučeniny. Po okyseleni se získá 15,5 g požadované sloučeniny (výtěž eŤč''cřdpoví dá 33 % teorie) C24H29N3' která má teplotu táni 120 aA-ťŽl ’C.
c) Nitril kyseliny cis-4-(4-benzylpiperazinyl)-1-fenylcyklohexankarboxylové g (0,025 mol) 4-kyan-4-fenylcyklohexanonu se zahřeje dohromady s 4,4 g (0,025 mol) 1-benzylpiperazinu na teplotu 100 °C. Poté se za míchání pomalu přikape 1,5 ml kyseliny mravenčí a vše se dále míchá za teploty 100 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazeni se přidá 10 ml směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a reakční směs se nechá stát přes noc. Tak se dostane 5,0 g čisté sloučeniny (výtěžek odpovídá 55 % teorie) C24H29N3' která teplotu tání 120 až 123 ’C.
d) Nitril kyseliny 4-piperazinyl-l-fenylcyklohexankarboxylové
12,7 g (0,035 mol) sloučeniny vyrobené ad a) se hydrogenuje na 1 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru vodíkem za atmosférického tlaku v methanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové. Poté co skončí pohlcování vodiku, katalyzátor se odfiltruje a roztok odpaří. Zpracováním s alkálií a extrakci etherem se izoluje svrchu uvedená báze jako smés cis- a trans-isomeru C17H23N3. Výtěžek odpovídá 95 % teorie. C17H23N3 x 2HC1, dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 330 ’C.
e) Nitril kyseliny cis-4-piperazinyl-l-fenylcyklohexankarboxylové
Sloučenina se dostane z látky získané pod b) hydrogenaci, která se provádí analogicky jako je uvedeno ad d). C17H23N3 teplotu táni 109 až 113 ’C.
B) Výroba sloučenin podle tohoto vynálezu
Způsob a)
Příklad 1
Nitril kyseliny cis-(4-cinnamyl)piperazinyl-l-fenylcyklohexankarboxylové
6,0 g (0,03 mol) 4-kyan-4-fenylcyklohexanonu se zahřeje dohromady s 6,1 g (0,03 mol) cinnamylpiperazinu na teplotu 100 ’C. Poté se pomalu za mícháni přikape 1,5 g (0,033 mol) kyseliny mravenčí a vše se dále míchá za teploty 100 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se poté zředí ethylesterem kyseliny octové a promyje 2-normálním roztokem hydroxidu sodného. Fáze obsahující rozpouštědlo se vysuší a odpaří. Odparek se vyjme isopropanolem a hydrochlorid se dostane přidáním isopropanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výtěžek odpovídá 50 % teorie C26H31N3 x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 ’C.
Příklad 2
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropyl/ piperazinyl]-l-(4-fluorfenyl)cyklohexankarboxylové, C26H41F2N3 x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 °C.
Příklad 3
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropyl/ piperazinyl]-1-(2-chlorfenyl)cyklohexankarboxylové, C26H41C^FN3°2 x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 ’C.
Příklad 4
Nitril kyseliny cis-4-/4-(3-fenoxy-2-hydroxypropyl)piperazinyl/-l-(3-methoxyfenyl)cyklohexankarboxylové, C27H35n3°3 x 2 HC^· Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 290 °C.
Přiklad 5
Nitril kyseliny cis-4-/4-(3-fenoxy-2-hydroxypropyl)piperazinyl/-l-fenylcyklohexankarboxylové, C26H33N3°2 x 2 HC1’ Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 ’C.
Přiklad 6
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropyl/piperazinyl ]-l-( 2-pyridyl)cyklohexankarboxylové, C25H31FN4°2 x 2 Hc-L· Dihydrochlorid má teplotu táni 274 až 278 °C.
Přiklad 7
Nitril kyseliny cis-4-[4-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazinyl ] -1- ( 2-pyridyl)cyklohexankarboxylové, C24H29FN4° x 2 HC1· Dihydrochlorid má teplotu táni 282 až 287 °C.
Přiklad 8
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropyl/piperazinyl ] -l-( 2-thienyl )cyklohexankarboxylové, C24H30FN3°2s x 2 HC1' Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 °C.
Příklad 9
Nitril kyseliny cis-4-[4-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazinyl ]-l-( 4-chlorfenyl)cyklohexankarboxylové, C25H29C^FN3° x 2 Hcl· Dihydrochlorid má teplotu táni 270 až
280 ’C.
Přiklad 10
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropyl/piperazinyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexankarboxylové, C27H34FN3O3 x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu táni od 290 do 300 °C.
Příklad 11
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropyl/piperazinyl]-l-(3-chlorfenyl)cyklohexankarboxylové, c26h31c1fn3°2 x 2 HC1· Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 °C.
Příklad 12
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropyl/piperazinyl ] -1- (4-me thoxyf enyl )cyklohexankarboxy lově, C27H34FN3O3 x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 280 °C.
Přiklad 13
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropyl/piperazinyl]-1-(2-methoxyfenyl)cyklohexankarboxylové, C27H34FN3O3 x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 °C.
Přiklad 14
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropyl/piperazinyl]-1-(4-hydroxyfenyl)cyklohexankarboxylové, c26H32FN3°3 x 2 Hcl· Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než
250 ’C.
Příklad 15
Nitril kyseliny 4-/4-(3-fenoxypropyl)piperazinyl/-l-fenylcyklohexankarboxylové
5,0 g (0,025 mol) 4-kyan-4-fenylcyklohexanonu a 5,5 g (0,025 mol) 3-fenoxypropylpiperazinu se rozpustí dohromady s 3,0 g kyseliny octové v 70 ml ethanolu a poté se pomalu přikape za teploty místnosti při mícháni roztok 1,7 g (0,027 mol) natriumkyanborhydridu. Reakční směs se míchá přes noc a poté zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Tento roztok se poté promyje zředěnou kyselinou (hodnota pH 4), zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou, organická fáze se vysuši a odpaří. Odparek se převede isopropanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové na hydrochlorid a rekrystaluje z vodného isopropanolu. Výtěžek činí 50 % teorie C26H33N3° x 2 HCI. Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 °C.
Podobným způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:
Příklad 16
Nitril kyseliny 4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropyl/piperazinyl]-l-(2-methylfenyl)cyklohexankarboxylové, c27h34FN3°2 x 2 HC1, Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 °C.
Přiklad 17
Nitril kyseliny 4-[4-/2-(4-chlorthiofenoxy)ethyl/piperazinyl]-l-fenylcyklohexankarboxylové, c25h30c2n3s x 2 HCI. Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 270 °C.
Příklad 18
Nitril kyseliny 4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové, C26H32FN3° * 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 °C.
Směs cis- a trans-isomeru této sloučeniny se dělí preparativné pomocí sloupcové chromatografie.
Sorbčni činidlo: silikagel.
Eluční činidlo: dichlormethan s 1,5 % methanolu.
Chromatografie na tenké vrstvě: desky silikagelu.
Vymývaci činidlo: směs dichlormethanolu a methanu v poměru 90:10.
Vymývaci dráha: 10 cm.
Metoda obarveni: páry jodu.
Dále byly získány tyto sloučeniny:
Příklad 19
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/piperazinyl ]-1-f enylcyklohexankarboxylové, C26H32FN3° x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 'C. Rf = 0,17.
Přiklad 20
Nitril kyseliny trans-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové, C26H32FN3° x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 ’C. Rf = 0,17 (směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1, silikagel ) ·
Způsob b)
Příklad 21
Nitril kyseliny cis-4-[4-/2-(4-chlorfenoxy)ethyl/piperinyl]-l-fenylcyklohexankarboxylové
5,4 g (0,02 mol) piperazinu ze stupně f) se zahřívá s 4,7 g (0,02 mol) 2-(4-chlorfenoxy)ethylbromidu a 5,5 g uhličitanu draselného ve 100 ml methylethylketonu k varu za míchání po dobu 4 hodin. Po oddělení soli se filtrát odpaří, odparek vyjme dichlormethanem, promyje vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v isopropanolu a přídavkem isopropanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové se dostane látka ve formě hydrochloridu. Výtěžek činí 60 % teorie c25H30clN3° x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 ’C.
Analogickým způsobem se získají tyto sloučeniny:
Příklad 22
Nitril kyseliny cis-4-[4-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové, c25H30FN3° x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 260 °C.
Příklad 23
Nitril kyseliny cis-4-[4-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazinyl]—1—(4-fluorfenyl)cyklohexankarboxylové, c25H29F2ří3° x 2 HC1· Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Přiklad 24
Nitril kyseliny cis-4-[4-/(4-chlorfenoxy)acetyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové, C25H28C1N3°2 x 2 HCl.
Dihydrochlorid má teplotu táni 165 až 170 °C.
Přiklad 25
Nitril kyseliny cis-4-[4-/(N-fenylkarboxamido)methyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové, C25H30N4° x 2 HC1 Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 300 ’C.
Příklad 26
Nitril kyseliny cis-4-[4-/(N-(2,6-dimethylfenyl)karboxamido)methyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové,
C27H34N4O x 2 HC1. Dihydrochlorid má teplotu tání 295 až 300 •C.
Příklad 27
Nitril kyseliny cis-4-/4-(3-fenoxypropyl)piperazinyl/-l-fenylcyklohexankarboxylové, C26H33N3° x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 °C.
Způsob c)
Příklad 28
Nitril kyseliny cis-4-[4-/4-(fluorfenoxy)-2-hydroxybutyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové
3,7 g (0,0147 mol) piperazinu vyrobeného podle přikladu A.e) se rozpustí s 2,5 g (0,0147 mol) l,2-epoxy-4-(4-fluorfenoxy)butanu v 70 ml ethanolu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po skončeni reakce se násada uvede do styku s isopropanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a získaný hydrochlorid se rekrystaluje z vodného isopropanolu. Výtěžek činí 70 % teorie C27H34FN3O2 x 2 HCl. Dihydro18 chlorid má teplotu táni vyšší než 250 ’C.
V případě, že se vychází z piperazinu získaného podle přikladu A.e), analogickým způsobem se reakci s různými substituovanými 1,2-epoxy-3-fenoxypropany dostanou tyto sloučeniny:
Přiklad 29
Nitril kyseliny cis-4-/4-(3-fenoxy-2-hydroxypropyl)piperazinyl/-l-fenylcyklohexankarboxylové, C26H33N3°2 x 2 HC^·· Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 ’C.
Přiklad 30
Nitril kyseliny cis-4-(4-/3-(fenylmerkapto)-2-hydroxypropyl/ piperazinyl ]-1-fenylcyklohexankarboxylové,
C26H33N3°S x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 ’C.
Příklad 31
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(chlorfenoxy)-2-hydroxy/propylpi perazinyl ] -1-fenylcyklohexankarboxylové, C26H32C^N3°2 x 2 HC^· Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 ’C.
Přiklad 32
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(2-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl/piperazinyl ]-1-fenylcyklohexankarboxylové, C27H32N4°2 x 2 HC1· Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 C.
Příklad 33
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-nitrofenoxy)-2-hydroxypropyl/ piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové, C26H32N4°4 x 2 HC1· Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 °C.
Přiklad 34
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(3-trifluormethylfenoxy)-2-hydro xypropyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové, c27h32f3n3°2 x 2 Η<-1· Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 °C.
Příklad 35
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(2-methoxyfenoxy)-2-hydroxypropyl /piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové,
C27H35N3O3 x 2 HC1. Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 ’C.
Za použití 1,2-epoxy-3-fenylpropanu se získá:
Příklad 36
Nitril kyseliny cis-4-/4-(3-fenyl-2-hydroxypropyl)piperazinyl/-l-fenylcyklohexankarboxylové, C26H33N3° x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 °C.
Podobným způsobem se reakci piperazinu z přikladu e) s p-chlorstyrenoxidem ziská:
Příklad 37
Nitril kyseliny cis-4-[4-/2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové, c25h30c1n3° x 2 Η<~1· Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 ’C.
Příklad 38
Nitril kyseliny cis-4-[4-/2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl/piperazinyl ] -1-f enylcyklohexankarboxylové, c25H30FN3° x 2 Hcl· Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 300 °C.
Příklad 39
Nitril kyseliny cis-4-/4-(3,3-dimethyl-3-fenyl-2-hydroxypropyl )piperazinyl/-l-fenylcyklohexankarboxylové, c28h37n3° x 2 HC1· Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 300 ’C.
Příklad 40
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-chlorfenoxy)-2-terc.-butyl-2-hydroxypropyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové, c30H40clN3°2 x 2 HC1· Dihydrochlorid má teplotu táni 285 až 290 °C.
Přiklad 41
Nitril kyseliny cis-4-/4-(3-fenoxy-2-hydroxy-2-methyl)piperazinyl/-l-fenylcyklohexankarboxylové, C27H35N3O2 x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 270 ’C.
Přiklad 42
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(2,4-dichlorfenoxy-2-hydroxy-2-methyl)propyl/piperaziny1]-1-fenylcyklohexankarboxylové, C27H33C12N3°2 x 2 Hcl· Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 270 °C.
Přiklad 43
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(4-acetylfenoxy)-2-hydroxypropyl/piperazinyl ]-1-fenylcyklohexankarboxylové, C28H35N3°3 x 2 HCl· Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 280 °C.
Příklad 44
Nitril kyseliny cis-4-[4-/3-(2-karbmethoxy)fenoxy-2-hydroxypropyl/piperazinyl ] -1-fenylcyklohexankarboxylové, C28H35N3°4 x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu tání 250 až 260 ’C.
Reakci směsi cis- a trans-isomerů piperazinu získané podle přikladu A.d) s (+)-l,2-epoxy-3-(4-fluorfenoxy)propanem, obdobné jako v příkladě 28, se získá směs cis- a trans-isomerů, která se dělí preparativní sloupcovou chromatografií, jako je popsáno v příkladě 18.
Izoluji se tyto sloučeniny:
Příklad 45
Nitril kyseliny (-)-trans-4-(4-/3-(4-fluorfenoxy)-(S)-2-hydroxypropyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové, c26H32FN3°3 x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 ’C, [a]2°589nm = ~12'1 ° (c= 10 mg/ml, methanol 95 %), Rf = 0,4.
Přiklad 46
Nitril kyseliny (-)-cis-4-(4-/3-( 4-fluorfenoxy)-(S)-2-hydro22 xypropyl/piperazinyl ]-1-fenylcyklohexankarboxylové
a) C26H32FN3°2 x 2 HC1' dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 °C,
b) C26H32FN3°2 x 2 CH3SO3H, bis-methansulfonát má teplotu tání vyšší než 250 aC,
c) C26H32FN3°2' káze ma teplotu táni vyšší než 250 aC, [α12θ589ηιη = - 10,1 ° (C = 10 mg/ml, methanol 95 %),
Rf = 0,3.
Analogickou reakci s (-)-l,2-epoxy-3-(4-fluorfenoxy)propanem a následujícím chromatografickým dělením se dostanou tyto sloučeniny:
Příklad 47
Nitril kyseliny ( + )-trans-4-(4-/3-(4-fluorfenoxy)-(R)-2-hydroxypropyl/piperazinyl ] -1-fenylcyklohexankarboxylové, C26H3 2FN3°2 x 2 HC1· Dihydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 aC, [α]2θ589ηιη = 11,1 ’ (C = 10 mg/ml, methanol 95 %),
Rf = 0,4.
Příklad 48
Nitril kyseliny ( + )-cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-(R)-2-hydroxypropyl/piperazinyl ]-1-fenylcyklohexankarboxylové, c26h32fn3°2 x 2 HC1· Dihydrochlorid má teplotu táni vyšší než 250 °C, C26H32FN3°2' káze má teplotu táni 143 až 149 aC, ta]2°589nm = 9/6° (c = 10 mg/ml, methanol 95 %).
Provede-li se reakce s čistým cis-piperazinem z příkladu A.e) a (+)-1,2-epoxy-3-(4-fluorfenoxy)propanem nebo (-)-1,2-epoxy-3-(4-fluorfenoxy)propanem, tak se dostanou sloučeniny z příkladů 46 a 48 ve výtěžku 70 % teorie.
Příklad 49
Nitril kyseliny cis-(-)-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-acetoxypropyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové g báze z příkladu 29 se vaří pod zpětným chladičem s 30 ml anhydridu kyseliny octové po dobu 90 minut a poté se přebytečný anhydrid kyseliny octové oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v diisopropyletheru a látka se dostane působením etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové ve formě dihydrochloridu. C28H34FN3°2 x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu táni 272 až 275 ’C.
Příklad 50
Nitril kyseliny cis-(-)-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)-2-methoxypropyl/piperazinyl]-1-fenylcyklohexankarboxylové
4,4 g (0,01 mol) báze z příkladu 29 se míchá s 0,3 g 80% natriumhydridu v 50 ml dimethylformamidu a 1,4 g (0,01 mol) methyljodidu za teploty 25 až 40 °C po dobu 12 hodin. Po ukončení reakce se reakčni směs zředí 250 ml vody, báze se extrahuje methylenchloridem a po vysušení roztoku a oddestilováni rozpouštědla se odparek převede isopropanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové na dihydrochlorid, C27H34FN3O2 x 2 HCl. Dihydrochlorid má teplotu táni 270 až 280 ’C.
Tt Μ -13

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nitrily kyselin l-aryl-4-piperazinylcyklohexankarboxylových obecného vzorce I ve kterém
    Ar představuje fenylový zbytek, 2- nebo 3-thienylovou i skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, které” jsou popřípadě substituovány atomem chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo popřípadě substituovány 1 nebo 2 atomy fluoru,
    R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, acetylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu,
    R2 představuje atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu,
    P znamená uhlovodíkový zbytek se 2 až 8 atomy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který může být substituován oxoskupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo acetoxyskupinou a
    Q . znamená atom kyslíku nebo atom siry, skupinu vzorce NH nebo přímou vazbu, jakož i jejich soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
  2. 2. Nitril kyseliny (-)-cis-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)- (S) -2-hydroxypropyl/piperazinyl ]-1-fenylcyklohexankarboxylové.
  3. 3. Nitril kyseliny (-)-trans-4-[4-/3-(4-fluorfenoxy)- (S) -2-hydroxypropyl/piperazinyl ]-1-fenylcyklohexankarboxylové.
  4. 4. Nitrily kyselin l-aryl-4-piperazinylcyklohexankarboxylových obecného vzorce I podle nároku 1 k použití při přemáhání nemocí.
  5. 5. Způsob výroby nitrilů kyselin l-aryl-4-piperazinylcyklohexankarboxylových obecného vzorce I ve kterém
    Ar představuje fenylový zbytek, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem chloru, methylovou skupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo popřípadě substituovány 1 nebo 2 atomy fluoru,
    R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, acetylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu,
    R2 představuje atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu,
    P znamená uhlovodíkový zbytek se 2 až 8 atomy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který může být substituován hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo acetoxyskupinou a
    Q znamená atom kyslíku nebo atom síry, skupinu vzorce NH nebo přímou vazbu, jakož i jejich soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami, vyznačující se tim, že se bud
    a) sloučenina obecného vzorce II x>° «
    NC ve kterém
    Ar má výše nechá reagovat uvedený význam, s piperazinovým derivátem obecného vzorce III R2 ve kterém
    P, Q, R1 a R2 máji výše uvedené významy, nebo (III) (IV)
    b) sloučenina obecného vzorce IV ve kterém
    Ar má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (V) ve kterém
    P, R1 a R2 mají výše uvedené významy a
    X představuje reaktivní zbytek kyseliny, nebo
    c) v případě, že P je substituován hydroxyskupinou a Q má význam, který je jiný než skupina vzorce NH, sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat sloučeninou obecného vzorce VI ve kterém
    Q, R1 a R2 mají výše uvedené významy, (VI)
    R3 znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a n představuje číslo 1 nebo 2, a takto získané sloučeniny popřípadě nakonec převedou působením fyziologicky snášenlivých kyselin na své soli.
CS931188A 1991-03-15 1992-03-05 Novel nitriles of 1-aryl-4-piperazinylcyckohexanecarboxylic acids, their preparation and use CZ118893A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4108527A DE4108527A1 (de) 1991-03-15 1991-03-15 Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung
PCT/EP1992/000488 WO1992016516A1 (de) 1991-03-15 1992-03-05 Neue 1-aryl-4-piperazinyl-cyclohexancarbonsäurenitrile, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ118893A3 true CZ118893A3 (en) 1994-02-16

Family

ID=6427416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS931188A CZ118893A3 (en) 1991-03-15 1992-03-05 Novel nitriles of 1-aryl-4-piperazinylcyckohexanecarboxylic acids, their preparation and use

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5371088A (cs)
EP (1) EP0575361B1 (cs)
JP (1) JPH06505717A (cs)
AT (1) ATE139773T1 (cs)
AU (1) AU658173B2 (cs)
CA (1) CA2099870A1 (cs)
CZ (1) CZ118893A3 (cs)
DE (2) DE4108527A1 (cs)
DK (1) DK0575361T3 (cs)
ES (1) ES2089503T3 (cs)
FI (1) FI933883A7 (cs)
NZ (1) NZ241962A (cs)
TW (1) TW218872B (cs)
WO (1) WO1992016516A1 (cs)
ZA (1) ZA921866B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2257202C2 (ru) * 2000-12-01 2005-07-27 Соболев Дмитрий Владимирович Натриевая соль поли(парадигидрокси- парафенилен)тиосульфокислоты в качестве регулятора метаболизма клеток и антигипоксанта, фармацевтическая композиция на ее основе
US7022402B2 (en) * 2003-07-14 2006-04-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dielectric substrates comprising a polymide core layer and a high temperature fluoropolymer bonding layer, and methods relating thereto

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2722529A (en) * 1955-11-01 Amides of certain l-amevoalkyl-x-phenyl
DE1793383C3 (de) * 1968-09-10 1979-03-01 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
US3773939A (en) * 1971-11-24 1973-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv N-arallyl-n'-aralkyl piperazine pharmaceutical compositions
GB1452413A (cs) * 1973-08-16 1976-10-13 Fuji Chem Ind Co Ltd
IL48309A (en) * 1974-10-25 1980-01-31 Robins Co Inc A H 1-aryloxy-4-amino-2-butanols and pharmaceutical compositions containing them
US4369184A (en) * 1980-01-24 1983-01-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
JPS59101475A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤
JPS60222472A (ja) * 1984-03-30 1985-11-07 Kanebo Ltd 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
JPH08776B2 (ja) * 1986-08-20 1996-01-10 日本ケミフア株式会社 脳細胞保護作用を有する医薬組成物
DE3643009A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-30 Basf Ag Fungizide cyclohexylamine
US4880808A (en) * 1987-04-01 1989-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep

Also Published As

Publication number Publication date
AU658173B2 (en) 1995-04-06
ES2089503T3 (es) 1996-10-01
TW218872B (cs) 1994-01-11
EP0575361B1 (de) 1996-06-26
FI933883L (fi) 1993-09-06
CA2099870A1 (en) 1992-09-16
DE59206667D1 (de) 1996-08-01
NZ241962A (en) 1993-05-26
US5371088A (en) 1994-12-06
FI933883A0 (fi) 1993-09-06
ATE139773T1 (de) 1996-07-15
DE4108527A1 (de) 1992-09-17
DK0575361T3 (da) 1996-07-29
EP0575361A1 (de) 1993-12-29
AU1360192A (en) 1992-10-21
WO1992016516A1 (de) 1992-10-01
JPH06505717A (ja) 1994-06-30
FI933883A7 (fi) 1993-09-06
ZA921866B (en) 1993-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100234600B1 (ko) 중추신경계 약제로서의 1,3-치환된 시클로알켄 및 시클로알칸
IL155875A (en) Piperazinylpirazine compounds as serotonin HT2 - 5 receptor agonists
HU215433B (hu) Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
US5286735A (en) Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics
CA2781858C (en) Modulators of tnf-.alpha. signaling
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
NO178968B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater
RU2193554C2 (ru) Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас
JP2767321B2 (ja) ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬
PL165842B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL
US5356916A (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives having monoamine oxidase B enzyme-inhibitory activity
JPH06509318A (ja) トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物
CZ114099A3 (cs) 1,4-Disubstituované piperaziny
EP3052482A1 (en) Novel substituted n, n-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as h1-receptor antagonists
CA1337653C (en) 2-hydroxy-3-phenoxypropyl-substituted piperazines and homopiperazines, the preparation and use thereof
CZ118893A3 (en) Novel nitriles of 1-aryl-4-piperazinylcyckohexanecarboxylic acids, their preparation and use
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof
US4474783A (en) Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
SK1142001A3 (en) Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
MXPA06013520A (es) Tetrahironaftilpiperazinas como antagonistas, agonistas inversos y agonistas parciales de 5-ht1b.
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
CZ282079B6 (cs) Deriváty 2-amino-N-///4-(aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/alkyl/pyrimidin-4-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující