CZ112694A3 - Derivatives of piperizinecarboxylic acids and process for preparing thereof - Google Patents

Description

Deriváty piperazinkarboxylových kyselin a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se vztahuje k novým derivátům piperazinkarboxylových kyselin majících výtečnou inhibiční účinnost na kolagenázu _a způsobu jejich .výroby.

Dosavadní stav techniky

Kolagenázy rozkládají kolagen, který je jednou z hlavních složek pojivových tkání. Jedna z kolagenáz, kolagenáza typu IV rozkládá kolagen typu IV, který je hlavní složkou basálních membrán. Je známo, že účinnost kolagenázy typu IV je zvýšena v době angiogenese doprovázející rakovinný růst a v době invaze rakoviny a metastáz, a že tyto enzymy hrají důležitou úlohu v rozkladu basálních membrán /Wiliam G. Stetler-Stevenson, Cancer et Metastasis Reviews, sv. 9, 289 - 303, 1990/. Souhlasně s tím, může být kolagenázový inhibitor užitečný pro prevenci a léčení ta-k-o v-ýe-h—ne me c-í-r-------^----—-- --—----·----Až dosud byly podávány zprávy, týkající se látek s nízkou molekulovou hmotností s inhibičními účinky na kolagenazu, včetně peptidových sloučenin obsahujících merkaptoskupinu /Robert D. Gray, Hossain H., Saneli a Arno F. Spatola, Biochemical and Biophysical Research Communications, sv. 101, č. 4, 1251 - 1258, 1981/, Charles F. Věnčili, David Rasnick, Katherine V. Crumley, Norikazu Nishino a James C. Powers, Biochemistry, sv. 24, 3149 - 3157, 1985, popsány byly také peptidové sloučeniny obsahující karboxyloyou skupinu /Jean-Marie Delaisse, Yves Eeskhout, Christopher Sear, Alan C-alloway, Keith McCullagh a Gilbert Vaes, ···· ’·' ' . h^-.eí yif^^C-. SS^SUi^J· X

J :

.,χ -fji ..

-:i.''.

*' to¹· •ť’ i·¹’

Biochemical and Biophysical Research Communications, sv.

133, 483 - 490, 1985/, kyselina benzyl benzyloxykarbonylpropylleucylglycylhydroxaM0V8 /William m.Moore a Curtis A.

. Spilburg, Biochemical and Biophysical Research Communications, sv. 136, 390 - 395, 1986/, a hydroxylaminové deriváty, Japonská patentová přihláška Kokai Kei. č. 1-160 997..

Mimoto bylo uváděno, že SC 44463 /Reuven Reich,

Erik W, Thompson, Yukihide Iwamoto, George R. Martin, James

R. Deason, George G. Fuller a Ruth Miskin, Cancer Research, sv.. 48, 3307-.-·.3312.,. 1988/, je inhibitor relativně specifický na typ IV kolagenázy SC 44463, a bylo potvrzeno, že vykazuje inhibiční účinky na.rakovinné metastázy v pokusech na zvířatech. Svrchu· uvedené sloučeniny jsou však syntetické a nejsou ještě uvedeny do praktického použití.

.........——-Ma—d-r-uhé—s-t-ra-ně—jsou—tkáňo-v-é—i.nh.i.bi-to.r_y_me-t.al.l-0=___..

proteinázy (TMP) a příbuzné látky známy jako kolagenázové

^.inhibitory proteinového typu. ..Jé možné připravit TIMP ve velkém měřítku, rekombinantní DNA technologií, ale tyto látky nebyly ještě uvedeny do praktického použití /A. J. F.

Docherty, A. Lyons, B. J. Smith, E. J. Wright, P. E. Stephens,

- T-. J . R.Harris, G. Mu-rghy a-J.· J. Reynolds, Sequenc-e of human tissue inhibitor of metalloproteinases and its identity to erythroid-potentiating activity, Nátuře, sv. 313, 66 až 69 .

1985/.

«

Jako sloučenina mající hydroxylamino-substituovanou strukturu kyseliny 2-pentyljantarové, byl z kultivačního filtrátu aktinomycet izolován aktinonin. Bylo popsáno, že tato sloučenina inhibuje aminopeptidázu M v nízkých koncentracích /H. Umezzawa, T. Aoyagi, T. Tanaka, T. Suda, A.

Okuyama, H. Naganawa, M. Hamda a T. Takeucni, J. Antibioticy, sv. 38, 1629 - 1630, 1985/, avšak nebylo zkoumáno zda inhibuje kolagenesy typu IV nebo nikoliv.

Mimoto byl izolován přirozený produkt mající následující chemickou strukturu z kmene, který patří ke streptomycetám a. je známo, že má antibakteriální a kolagenasu inhibující účinky, japonská patentová Kokai přihláška č. Hei-3-157 372.

Nad to byla v japonské patentové Kokai přihlášce č. Hei-3-33 891 popsána sloučenina vzorce:

a sloučenina je popisována jako sloučenina mající antibakteriální aktivi tu', avšak není zde žádný průkaz' je j í inhibiční aktivity na kolagenásy typu IV.

ίΊ^Τλ'.ιιΙ»^'

Podstata vynálezu

V poslední době byla podrobně zkoumána možná synthesa derivátů majících lepší inhibiční účinek proti kolagenasám typu IV a farmakologickými účinky těchto derivátů. Studie vedla k nálezu, že nové mathylstatinové deriváty mají výtečný inhibiční účinek proti kolagenáse typu IV a že tyto deriváty mohou být užitečné inhibitory angiogenesy, inhibitory rakovinné invase a inhibitory rakovinných metastáz.

Podstatu vynálezu tvoří deriváty·piperazinkarboxylových kyselin obecného vzorce

(I) kde

3,3.

R znamená skupinu vzorce -OR , ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NR^R^

5 , as , s kde R a R jsou stejne nebo ruzne a kazoy znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

C 7 C

-NHCH(R )COR , kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku , .

a R znamena alkylovou skupinu obsahující 1 až

CO c atomy uhlíku, -NHCH(R°)COOR°, kde R° má svrchu uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo -NHCH(R®)CONRR‘^ÍO, kde r6 má svrchu uvedený význam a R⁹ a jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

10 .

nebo NR R -spolu znamena. heterocyklickou skupinu, . . . .

R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu.obsahujici až 16 atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu obsahující popřípadě substituovanou fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Avšak vyloučeny jsou takové sloučeniny, ve kterých znamená skupinu vzorce -NHCH(R^8a)COR^7a, kde R^8a a R^7a značí isobutylovou a methylovou skupinu nebo ethylovou a 2 sek.Dutylovou skupinu a R znamená pentylovou skupinu.

V uvedeném vzorci 1, pojem alkyl, užitý ve spojení s alkylovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, representovaný R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷..R⁸, R⁹ a R¹⁰ spadají ood ' definici R , alkylovy zbytek aikoxyskupiny obsahující 1 až , . 4 5 atomy uhlíku representované R a R a alkylový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku aralkylové skupiny spadající pod definici R , značí alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.butylová nebo terč.butylová skupina, výhodně, v případě Ηθ spadají' pod definicí R¹, methylová, isopropylová, isobutylová nebo sek.butylová skupina, a v případě

ostatních symbolů R, alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.

V uvedeném vzorci I, kde R znamena aralkylovou skupinu, příklady substituentu na fenylovém zbytku zahrnují alkylovou skupinu jako methylovou nebo ethylovou skupinu, alkoxyskupinu, jako methoxy- nebo ethoxyskupinu, a atom halogenu, jako chlor nebo brom.

V uvedeném vzorci I, kde R znamená aralkylovou skupinu, výhodné příklady úplných aralkylových skupin zahrnují nesubstituovanou benzylovou nebo fenethylovou skupinu.

V uvedeném vzorci I, kde R^ znamená heterocyklickou

10 skupinu representovanou NR R , příklady takových heterocyklických skupin zahrnují dusík obsahující heterocyklické skupiny, jako pyrrolidin-l-ylové, imídazolin-l-ylové, pyrazo- .1idin-l-ylové, pyrazolin-l-ylové, piperidinové, piperazin/

-1-ylové a morfolínové skupiny, výhodně pyrrolidin-l-ylové, piperidinové amorfolínové skupiny ?'’.....-*···2

V uvedeném vzorci 1, kde R znsmrná alkylovou skupinu obsahující 3 aŽ 16 atomů· uhlíku, jde o přímou nebo větvenou alkylovou skupinu, jako n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, terc.butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methyIbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, η-hexyl, 4-methylpentyl, 3-meťhylpentyl, 2-methylpeňtyl, 1-methýlpenty1,

3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbuty1, 1,1-dimethylbutyl,

1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethyIbutyl,

2- ethylbutyl, n-heptyl,' 1-méthylhexyl, 2-methylhexy1, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl, •4,4-dimethylpentyl, n-oktyl, 1-methylheptyl, 2-methylheptyl,

3- methylheptyl,' 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-ďimethylhexy1, ««··.I , · n-nonyl, 3-methyloktyl, 4-methyloktyl, 5-methylokty1,

6-methyloktyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6,6-čimethylheptyl, n-decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloktyl, 3,7-dimethyloktyl, 7,7-dimethylokty! , undecyl, 4,8-dimethylnonyl·, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyl, 4,8,12-trimethyltridecyl, 1-methylpentadecyl, 14-methy.lpentadecyl nebo 13,13-dimethyltetradecyl , výhodná je alkylová skupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, a mnohem výhodnější alkylová skupina obsahující 6 až 10 -atomů uhlíku.

Výhodné sloučeniny jsou takové, ve kterých:

2) r! znamená skupinu vzorce

3

-OR , kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou 1 až 4 atomy uhlíku, jsou stejné nebo různé a každý alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

-—--yeOR——kde^R·^0-zn'sm'en'á^—aťomrvcrdíku^-_nebo'^—alky^ , , 7 lovou skupinu obsahující 1 sz 4 atomy uhlíku, a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo • -NHCH()CONR^rIO, kde R^ má svrchu uvedený význam, ' 9 10 ^ř a R a R jsou stejné nebo různé a každý znamená * atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 10

NR R společně znamená heteroalkylovou skupinu obsahující nebo aralkylovou skupinu tvo~ skupinu, obsahující

5 45

-NR R , kde R a R znamená atom vodíku, atomy uhlíku, nebo cyklickou skupinu, a

R znamena atom vodíku, 3 až 16 atomů uhlíku

řenou popřípadě substituovanou fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

3) R^{1 * *} znamená skupinu vzorce:

3,,

-OR , kde R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

-NR⁴r\ kde R⁴ a R⁵ jsou-stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

-NHCH(R^D)COR^z, kde R° znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, , , a R znamena alkylovou skupinu obsahující 1 az 4 atomy uhlíku, a , ,

R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 16 atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu sestávající z popřípadě substituované fenylové skupiny

—....... ‘ a“alkýlové 'skupiny obsahující^- 1 'až' 4’ atomyuhl iku.,· ~

4) znamená skupinu vzorce

~.NR⁴r5., kde R⁴ a R^ jsou stejné nebo různé a každý., znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a'

R znamená alkylovou skupinu obsahující 3 až 16 atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu tvořenou popřípadě, substituovanou fenylovou skupinou a alkylovou skupinou obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, a

5) R^ znamená skupinu vzorce:

-NR R , kde R a R jsou stejne nebo ruzne a kazaý

- 9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a .

R znamená alkylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku.

Sloučeniny vzorce 1 podle vynálezu mohou existovat v různých stereoisomerních formách v důsledku přítomnosti asymetrických atomů uhlíku majících R- a/nebo Ξ-konfiguraci . Ačkoliv všechny z těchto isomerů jsou zde vyjádřeny jediným vzorcem, vynález pokrývá nejen směsi isomerů, ale také každý z jednotlivých isomerů.

Příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1. Takové příklady nejsou konstruovány jako pro vynález limitující. V tabulce i použité zkratky mají následující význam.

Me: methylová skupina

Et: ethylová skupina, ^z

Pr: propylová skupina, iPr: isopropylová skupina, sBu: sek.butylová skupina, iBu: . isobutylová skupina,

Pen: pentylová skupina,

Hex: hexylová skupina,

Hep: heptylová skupina,

Oct: oktylová skupina,

Dec: decylová skupina,

Ph: fenylová skupina,

PhE: fenethylová skupina,

Am: amylová skupina,

Pyrd: pyrrolidin-l-ylová skupina,

Imid: imidazolidin-l-ylová skupina,

Pyzr: pyrazolidin-l-ylová skupina,

Pyz: pyrazolin-l-ylová skupina, v jV’·. .

Pipe: piperidinová skupina,

Pipr: piperazin-l-ylová skupina a

Mor: morfolinová skupina.

Tabulka 1 sloučenina

sloučenina č.	R1	R2
1	OMe	Pen
2	OMe	i3u
3	OMe	Oct
4	OMe	H
5	OtBu	Pen
6	0t3u	iBu
7	OtBu	oct
8	OtBu	Hex
9	OtBu	Hep
10	OtBu	Dec .
11	OtBu	PhE
12	OtBu	H
13	HNMe	Pen
14	HNMe	iBu
15	HNMe	Oct
16	HNMe	Hex
17	HNMe	Hep
18	HNMe	Dec
19	HNMe	PhE
20	HNMe	Et
21	HNMe	Me
22	HNMe	Pr
23	HNMe	Bu
'24	N(Me) 2	Pen
25	N(Me)2	iBu
26	N(Me)2	Oct
27	N(Me) 2	Hex
28	N(Me)2	Hep
29	N(Me)2	Dec
30	N(Me) 2	PhE
31	N(Me) 2	Et

*- ·’ , - 12 3 ’·

- Λν.ΛίώΚΛ'.'·.. >5 :

32		N(Me)2	H
33		N(Me)0Me	Pen
34		N(Me)0Me	iBu
35		N(Me)0Me	Oct
36		N(Me)0Me	Et
37		N(Me)0Me	H
38		NHOMe	Pen
39		NHOMe	iBu
40		NHOMe	Oct
41		NHOMe	Et
42		NHOMe	H
43		NHPh	Pen
44		NHPh	iBu
45		NHPh	Oct
46		NHPh'	Et
47		NHPh	TV XI
43		NRCH^Ph	Pen
49		NHCH^Ph	iBu
50		NHiBu '	Pen
51		NHiBu	iBu
5.2		NHiAm	Pen
53		NHiAm	iBu
•54-	. .. .. -	'HNCH(i?r)COEt ~	Pen'
55		HNCH(iPr)COEt	iBu
56		HNCH{iPr)COEt	Oct
57		HNCH(iPr)COEt	Et
53		HNCH(iPr)COEt	ř-T
60		HNCH (iBu) COEt-	iBu
61		HNCH(i3u)COEt	Oct
62		HNCH(iBu)COEt	Et
63		HNCH(iBu)COEt	H
64		HNCH(sEu)COEt	iBu
65		HNCH(sBu)COEt	Oct
66		HNCH(sBu)COEt	Et
67		HNCH(sBu)COEt	H
63		HNCH(iPr)COOMe	Pen
69		HNCH(iPr)COOMe	iBu

70, .	J -HNCH(iPr) COOMe	Oct
71	HNCH(iPr)COOMe	Et
72	HNCH(iPr)COOMe	H
73	HNCH(iPr)CONHMe	Pen
74	HNCH(iPr)CONHMe	iBu
75	HNCH(iPr)CONHMe	Oct
76	HNCH(iPr)CONHMe	Et
77	HNCH(iPr)CONHMe	H
73	HNCH{iPr)COOtBu	Pen
79	HNCH(iPr)COOtBu	i3u
80 ,	HNCH(iPr)COOtBu	Oct
81	HNCH(iPr)COOtBu	H
82	• HNCH(iPr)CON(Me)OMe	Pen
83	HNCH (iPr).CON (Me) OMe	i3u
84	HNCH (iPr) CON (Me) OMe	Oct
85	HNCH(iPr)CON(Me)OMe	H
86	HNCH*COOMe * 2	Pen
87	HNCH2COOMe	iBu
88	HNCH2COOMe	Oct
89	HNCH CONHMe	Pen
90	HNCH2CONHMe	iBu
91	HNCH2CONHMe	Oct
92	HNCH2CON(Me)2	Pen
93	HNCH2CON(Me)2	iBu
94	HNCH CON(Me)	Oct
95	HNCH(Me)COOMe	Pen
96	HNCH(Me)COOMe	iSu
97	HNCH(Me)COOMe-	Oct
93	HNCH(Me)CONHMe	Pen
99	HNCH(Me)CONHMe	iBu
100	HNCH (Me) CONHMe	Oct
101	N(Me)CH2COOMe	Pen
102	N(Me)CH2COOMe	iBu
103	N(Me)CH2COOMe	Oct
104	N(Me)CH CONHMe	Pen
105	N(Me)CH2CONHMe	i3u
106	N(Me)CK-CONHMe	Oct

ί,·-:'·

.»4.5· > · · *χΑΛζΛ· ..-.-, +.·-. .' . vť ňť¹·*.'·’ ’’ J.f’ ř“ ') ‘ V ί'ί¹“ l'¹?'*'^{1 r} Γ' ’ ^:''^:r;' ’ .....' :·’</'-γΐ ··.:. ň .·

107	- HNCH (Ph) COOMe	Pen
108		HNCH(Ph)COOMe	iBu
109		HNCH (Ph) COOMe	Oct
110		HNCH(Ph) CONHMe	Pen
111		HNCH (.Ph) CONHMe	iBu
112		HNCH(Ph)CONHMe	Oct
113		HNCH(CHgPh)COOMe	Pen
114		HNCH(CHPh)COOMe	iBu
115		HNCH (C^Ph) COOMe	Oct
116		HNCH (CH^ Ph) CONHMe. .	Pen
117		HNCH (CHgPh) CONHMe	iBu
118		HNCH(CH2Ph)CONHMe	Oct
119		HNCH(iPr) CONH2	Pen
120		HNCH(ÍPr)CONH2	iBu
Γ2Γ	,·. - - _ «. M. · ·.· T ...	HNCH(‘ÍPř)ČONH2	Oct
122 ·		HN-c-Hx á._	.. Pen.
123		HN-c-Hx	Oct
124		HN-c-Hx	iBu
125		HNCH (CH OMe) COOMe	Pen
126		HNCH (C^OMe) COOMe	iBu
127		HNCH (CH OMe) COOMe	Oct
128		HNCH2CONH	Pen
. 129 ·'		HNCH2CCNH2-* ---------	--.•-•-ÝBu’--
130		HNCH2CONH2	Oct
131		HNMe	H
132		HNMe	H
' 133		' N(Me)0Me ' ·	’ h’ '
134		NHOMe	H
135		NHPh	H
136		Pyrd	Pen
137		Pyrd	iBu
13 8		Pyrd	Oct
139.		Pyrd	Hex
140		Pyrd	Hep
141		Pyrd	Dec
142		Imid	Pen
143		Imid	iBu

144	Imid	Oct
145	Imid	Hex
146	Imid	Hep
147	Imid	Dec
143	Py2r	Pen
149	Pyzr	iBu
150	Pyzr	Oct
151	Pyzr	Hex
152	Pyzr	Hep
153	Pyzr	Dec
154	Pyz	Pen
155	Pyz	iBu
156 .	Pyz	'Oct
157	Pyz	Hex
153	Pyz	Hep
159	Pyz	Dec
160	Pipe	Pen
161	Pipe	iBu
162	Pipe	Oct
163	Pipe	Hex
164	Pipe	Hep
165	Pipe	Dec
166	Pipr	Pen
167	Pipr	iBu
163	Pipr	Oct
169	Pipr	Héx
170	Pipr	Hep
171	Pipr	Dec
172	Mor	Pen
173	Mor	iBu
174	Mor	Oct
175	Mor	Hex
176	Mor	Hep
177	- Mor-	Dec

Ze sloučenin ilustrovaných ve svrchu uvedené tabul-

ce jsou	výhodné	sloučeniny	č. 1, 2,	3, 4, 5,	6,	' 7, 13,	14,
15, 16,	17, 18,	19, 23, 24,	25, 26,	27, 28,	29,	30, 33,	34,
35, 54,	55, 56,	60, 61, 62,	64, 65,	66, 67,	68,	69, .73,	74,
82, 83,	86, 87,	88, 89, 90,	91, 95,	101, 104	a	107. Výhod-

nějšími sloučeninami jsou sloučeniny č. 1, 2, 3, 5, 6, 13,

14, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 54, 55, 56, a 64. Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou:

N-methylamíd kyseliny N -/2-(R)-(hyčroxyaminokarbonyl)methyl-1-oxoheptyl/-(S)-piperazinkarboxylové,

N-methylamiď kyseliny N u/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxooktyl/-(S)-piperazinkarboxylové,

N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxononyl/-(S)-piperazinkarboxylové, o

N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methy1-1-oxodecyl/-(Ξ)-piperazinkarboxylové, /

N-methylamid kyseliny -N --/-2-(R)-{h-ydroxyaminpkaPbonyl)methyl-l-oxododecyl/-(S)-piperazinkarboxylové,

N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxo-4-fenylbutyl/--( S)-piperazinkarboxylové, o

N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl Jíme thyl-l-oxohep tyl/-( S)-piperazinkarboxylové ,

N,N-dimethylamid kyseliny N -/2~(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxooktyl/-(S)-piperazinkarboxylové,

N,N-dimethylamid kyseliny N-/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methy1-1-oxononyl/-(S)-piperazinkarboxylové,

N,N-dimethylamid kyseliny N -/22(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxodeeyl/-(S)-piperazinkarboxylové,

N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbony1)methyl-l-oxododecyl/-(S)-piperazinkarboxylové a

N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxo-4-fenylbutyl/-(S)-piperazinkarboxyl'ové.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny postupem shrnutým v následujícím schématu.

Sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu je možno vyrobit tak, že se

1) uvede do reakce sloučenina a), která je klíčovým meziproduktem se sloučeninou b) v přítomnosti kondenzačního činidla za vzniku sloučeniny c),

2) odstraní se ochranná skupina, 3 , ze sloučeniny c) za vzniku sloučeniny d),

3) uvede se do reakce sloučenina d) s. alkoholem nebo aminem, . , ' ' 4

R H, a pak se odstraní ochranné skupiny, B , produkt se uvede do reakce s hydroxylaminem, ΒθΟΝΗ^ za vzniku sloučeniny e), a

4) odstraní se ochranné skupiny A a Βθ. ’

Ve vzorcích svrchu uvedeného reakčního schématu mají R¹ a R² svrchu uvedený význam a význam A, B¹, B⁴ a 3^ bude vyložen později.

Mimoto budou metody pro přípravu sloučenin podle vynálezu vysvětleny detailněji.

<94·

Ve vzorcích svrchu uvedeného reakčního schématu R,R,R,R,R,R,R,R,R aR mají svrchu uvedený význam, A znamená ochrannou skupinu na aminoskupině, výhodně benzyloxykarbonylovou skupinu, 3^ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, výhodně terč.butylovou nebo 2 benzylovou skupinu, B znamena ochrannou skupinu na karboxylové skupině, výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu,

B znamena trisubstituovanou silylovou skupinu, výhodně 4 trimethylsilylovou skupinu, B znamena ochrannou skupinu na karboxylové skupině, výhodně benzylovou, terč.butylovou, trichlorethylovou nebo tribromethylovou skupinu, znamená ochrannou skupinu na aminoskupině, výhodně benzyloxykarbonylovou, terč.butoxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou nebo trichlorethoxykarbonylovou skupinu, Β^& znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu, výhodně benzylovou skupinu, a Z znamená opticky aktivní 2-oxo-oxazolidinylovou skupinu. Sloučenina 4) je buď známá z práce Massall C. M., Johnson M. a Theobald C. J., J. Chem. Soc. Perkin I., 1971, 1451, nebo může být připravena podle stupňů la, lb a 2 popsaných níže.

Stupeň la

Tento stupeň zahrnuje hydrolýzu sloučeniny 2), která je známa ze Synthetic Communications 1988, 2225, v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci a může alespoň do jisté míry rozpouštět výchozí materiál. Příklady takových rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, . ethery, jako. diethylether,. diisoprop.yIether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, .alkoholy, jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terč.butanol isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolvát, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isophoron nebo cyklohexanon, nitrosloučeniny, jako nitroethan nebo nitrobenzen, nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril, amidy, jako formamid, óimethylformamid, dimethylacetamid nebo amid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid nebo sulfolan, výhodně alkoholy.

Není Žádné určité omezení pokud jde o povahu použité zásady za předpokladu, že může být užita jako zásada v běžných reakcích. Příklady takových zásad zahrnují; uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithnu, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitán draselný nebo hydrogenuhličitan lithnu, hydridy alkalických kovů, jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, a hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný,, hydroxid barnatý nebo- hydroxid lithný, výhodně hydroxidy alkalických kovů.

Reakce je Obvykle uskutečněna při teplotě od 20 do 200 °C, výhodně 50 až 130 °C.

Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, jako je povaha výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná v období od 2 do 7 2 hodin, výhodně od 5 do 24 hodin''

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi, například oddestilovánírn rozpouštědla, vlitím reakční směsi do vody, okyselením anorganickou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako benzenem, etherem nebo ethylacetátem, a oddestilovánírn rozpouštědla z extraktu. Takto získaný produkt může být obvykle užit v následující reakci bez dalšího čištění, ale, je-li to požadováno, může být Čištěn běžnými prostředky jako chromatografie nebo rekrystalizace.

Stupeň lb

Tento stupeň sestává z ochrany aminoskupiny v poloze 1 kyseliny piperazinkarboxylové, připravené ve stupni la v inertním rozpouštědle k získání sloučeniny 3).

Jako výhodné ochranné skupiny na aminoskůpíně přicházejí v úvahu aralkyloxykarbonylové skupiny, jako benzyloxykarbonylová skupina.

Reakce se může uskutečnit použitím reakčního činidla· pro.přípravu karbamátů, .výhodně benzyloxykarbonylchloridu, který je komerčně dostupný nebo může být snadno připraven v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do určité míry rozpouštět výchozí materiál. _Rř-í-kl-ady-_Po zp ou št ědel—zahrnu j í-:^-a li-f-a-t ické—uh 1 ο-vodí ky-,—j-a—.—. ko hexan, heptan,'ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, alkoholy, jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terč.butanol, isoamylalkoholy, óiethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolve., voda a směsi vodyr a jednoho nebo více z těchto-organických rozpouštědel, výhodně směs vody a odpovídajícího alkoholu.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu zásady, jež má být užita za předpokladu, že může být užita v běžných reakcích. Příklady takových zásad zahrnují: anorganické zásady, včetně uhličitanů alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný, hydridy alkalických kovů, jako hydrid lithný, hydrid sodný t· a hydrid draselný, a hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý nebo hydroxid lithný a organické zásady,, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin,

4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethy lanilin, - 1,5-diazobicyklo/'4,3,0/non-5-en (DEN), 1,4-diazabicyklo/2,2,2/-óktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo/5,4,Ó/undec-7-en (DBU), výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo organické’ zásady.

Reakce se obvykle uskutečňuje při teplotě od 0. do 50 °C, výhodně od 0 do 20 °C.

Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, jako je povaha výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle dokončena v průběhu období od 1 do 24 hodin, výhodně od 1 do 3 hodin.

/

Po ukončení reakce může být žádaný produkt, izolován z reakční směsi například oddestilováním rozpouštědla, vlitím reakční směsi do vody, okyselením anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako benzen, ether nebo ethylacetát, a oddestilováním rozpouštědla z extraktu. Takto získaný produkt může být obvykle použit v následující reakci bez dalšího čištění, ale je-li třeba, může být čištěn běžnými prostředky, jako chromatografií nebo rekrystalizací.

Stupeň 2

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 4) tak, že se 1) uvede do reakce sloučenina 3) s alkoholem, .ií.,it>..'.i;_ i/jirt^vx ...· “ *r-.X ’ • \ ^:..-^ · 28 zejména benzyl alkoholem nebo terč.butylalkoholem v inertním rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla nebo se 2) uvede do reakce sloučenina 3) s esterifikačním činidlem v inertním rozpouštědle.

Ve způsobu 1, není kritická povaha užitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět výchozí materiál. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, estery, jako mravenčan ethylnatý, ethylacetát, propylacetát, butylacetát, nebo diethylkarbonát, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dio__xan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldlmethylether, ketony, jako aceton, methylethylke,ton, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon, nitrosloučeniny., jako nitroethan nebo nitrobenzen, nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo amid kyseliny hexamethylfosforecné, -a sulf. oxidy.,, jako dim.ethy.l sulf oxid. nebo sulfolan, výhodně aromatické uhlovodíky, ethery, halogenované uhlovodíky, nitrily nebo amidy.

Příklady užitých kondenzačních Činidel zahrnují například: di(nižší alkyl)azodikarboxylát-tri-fenylfosfin,, jako diethylazodikarbonylát-tri-fenylfosfin, N-(nižší alkyl)-5-arylisoxazolium-3^x-suifonáty, jako N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonát, N,N*-dicykloalkylkarbodiimidy, jako N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diheteroaryldiselenidy, jako dipyridyldiseleníd, fosfiny, jako diethylfosforylkyanid (DEPC), arylsulfonyltriazolidy, jako p-nitrobenzen29 sulfonyltriazolid, 2-halogen-l-(nižší alkylJpyridiniumhalogenidy, jako 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid, óiarylfosforylaziay, jako difenylfosforylazid, imidazolové deriváty, jako NjN^karbodiiniidazol (GDI), benzotriazolové deriváty, jako 1-hydroxybenzotriazol (HOBT) , dikarboxamidové deriváty, jako N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximid (HONB), a karbodiimidy, jako l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (EDAPC), výhodně karbodiimidy, zejména DCC a DEPC.

Reakce se obvykle uskutečňuje při teplotě 0 až 100°C, výhodně od 10 do 50 °C.

Cas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, takových jako povaha výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná během období od 1 do 48 hodin, s výhodou od 1 do 12 hodin.

Po ukončení reakce-může být žádaný produkt izolován z reakční směsi, například oddestilováním rozpouštědla, vlitím reakční smsi do vody, okyselením anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, odfiltrováním nerozpustných materiálů, extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako benzenem, etherem nebo ethylacetátem, a oddestilováním rozpouštědla z extraktu. Takto získaný produkt může obvykle být použit v následující reakci bez dalšího čištění, ale je-li to žádáno, může být čištěn běžnými prostředky jako chromatografií nebo rekrystalizaci.

Ve způsobu 2 může být žádaná sloučenina připravena reakcí s ester.if ikačním činidlem, výhodně isobutenem, v. inertním rozpouštědle v přítomnosti kyseliny.

Příklady užitých rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether,

- 30 11 ř ·*'»£*· »»5»'ř^— ίί.ϊ~γ*iÍli wSi řjf t ' · gř j&t/ctó- aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chlorbenzen, nebo dichlorbenzen, estery, jako ethylmravenČan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbónát, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon, nitrosloučeniny, jako nitroethan nebo nitrobenzen, nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid, a sulfoxidy, jako dimethýlsúlfbxiď nebo sulfolán, výhodně etheryze jména dioxan.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užité kyseliny jako katalyzátoru za předpokladu, že může být užit jako katalyzátor v běžných reakcích. Výhodné · příklady takových katalyzátorů zahrnují Bronsťedtovy kyše/ liny včetně anorganických kyselin, jako kyselina chlorovo-díková, - bromo vodí ková,' kyselina- sírová-,- kyselina-chloristánebo kyselina fosforečná, a organické kyseliny, jako kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina štavelová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová nebo trifluormethansulfonová kyselina, nebo Lewisovy kyseliny, jako chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý, nebo bromid boritý, výhodně anorganické kyseliny, a mnohem výhodněji silné anorganické kyseliny, zejména kyselina chlorovodíková.

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od 0 do 50 °C, výhodně od 0 do -25 °C.

Čas potřebný pro reakcí závisí na reakční teplotě a ostatních faktorech, jako povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle'úplná v průběhu období od 1 do 48 hodin, výhodně oč 1 do 24 hodin.

Po ukončení reakce múze být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi například oddestilováním rozpouštědla, vlitím reakční směsi do vody, extrakcí s vodou nemísitelnm rozpouštědlem jako benzenem, etherem nebo ethylacetátem a oddestilováním rozpouštědla z extraktu. Takto získaný produkt může být obvykle použit v následující reakci bez dalšího čištění, ale je-li to třeba, může být čištěn běžnými způsoby jako chromatografií nebo rekrystalizací.

Stupeň 3

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 5) tak, že se 1) uvede do reakce aktivovaný derivát, to je halogenidu kyseliny nebo anhydridu kyseliny, kyseliny malonové

5) s odpovídajícím alkoholem, B OH, zejména methanolem, v přítomnosti zásady nebo se 2) uvede do reakce kyselina malonová 5) s odpovídajícím alkoholem, B OH, v přítomnosti /

kondenzačního činidla.

Ve způsobu 1 žádné určité omezení pokud jde o povahu ušitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a může alespoň v jisté míře rozpouštět výchozí materiál. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, estery,' jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetátbutylacetát nebo diethyIkarbonát, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylísobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon, nitrosloučeniny, jako nitroethan nebo nitrobenzen, nitrily, jako acetonitril

nebo isobutyronitril, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid nebo sulfolan, výhodně alkoholy, aromatické uhlovodíky nebo halogenované uhlovodíky.

Jako halogenovaný zbytek použitých halogenidů kyselin padají do úvahy chlor, brom a jod, výhodně chlor nebo brom.

Nezáleží příliš na povaze zásady užité v této reakci za předpokladu, že může být užita jako zásada v běžných reakcích. Příklady takových zásad zahrnují anorganické zásady solí včetně uhličitanů alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný, hydridy alkalických kovů, jako lithiumhydrid, hydrid sodný nebo hydrid draselný, a hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný nebo hydroxid barnatý, nebo 'organické zásady, jako' triethylamin,' trlbutylamin,· diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin,

4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimetnylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-en (DBN), 1,4—diazabicyklo/2,2,2/oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo— /5,4,0/undec-7-en (DBU), výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo organické zásady.

Reakce se uskutečňuje obvykle při teplotě od 0 do 60 °C, váhodně od 0 do 30 °C.

Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech jako povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je úplná během období od 1 do 24 hodin, výhodně od 1 do 6 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaný produkt izolován z reakční směsi, například oddestilováním rozpouštědla, vlitím reakční směsi do vody, okyselením anorganickou kyselinou jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako benzenem, etherem nebo ethylacetátem, a oddestilováním rozpouštědla z extraktu. Takto získaný produkt může být užit v následující reakci bez dalšího čištění, ale je-li to žádáno,, může být čištěn běžnými prostředky jako chromatografií nebo rekrystalizací.

Ve způsobu 2), není kritická zejména povaha rozpouštědla za předpokladu, že namá účinek na reakci a že může alespoň do určité míry rozpouštět výchozí materiál. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, estery, jako ethylmravencan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran; dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol-.. dimethylether, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon, nitrosloučeniny, jako nitroethan nebo nitrobenzen, nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril a amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid, výhodně halogenované uhlovodíky, zejména dichlormethan, ethery, zejména tetrahydrofuran nebo aromatické uhlovodíky, zejména benzen.

Výhodné příklady užitých kondenzačních .činidel zahrnují: DCC (dicyklohexylkarbodiimid), CDI (Ν,Ν'-karbonyldi fl·.

, íVwj.víí.^ vP*.’.<jsí~-yr>». 5 'ίΐ>ή<1 .^Si-. I*'! ’* : fyAfyA?

imidazol), DPPA (difebykfisfírykazid), HOBT (l-hydroxybenzo~ triazol), HONB (N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximid) a EDAPC- /1-ethy1-3-(3-dimethylamínopropy1)karbodiimid/.

V případě, kde je užito kondenzační činidlo, reakce je mnohem efektivněji uskutečněna v případě jako kombinace s deacidifikačním činidlem.

Výhodné příklady užitých deacidifikačních činidel zahrnují organické aminy, jako pyridin, dimethylaminopyridin nebo pyrrolidinopyridin. V případě, kdy je užito uvedené kondenzační činidlo, je reakce zrychlena užitím těchto aminů.

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od 0 do 60 °C, výhodně od O do 30 °C.

...........__________Č.as -potřebný pro reakcí závisí na reakční teplotě__ a dalších faktorech, jako povaze,výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná v průběhu období od 1 do 48 hodin, výhodně od 1 do 12 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolo. vána z reakční směsi, oddělena, .a. čištěna různými prostředky .- ve vhodné kombinaci. Příklad jedné takové techniky tvoří:

vlití reakční směsi do vody, přidání s vodou němísitelného rozpouštědla, jako benzenu, etheru nebo ethylacetátu, odfiltrování nerozpustného materiálu, je-li nějaký, oddělení vrstvy organického rozpouštědla, promytí extraktu zředěnou . - ·. kyselinou chlorovodíkovou nebo vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nakonec oddestilovánírn rozpouštědla. Takto získaný žádaný produkt může být, je-li třeba, čáštěn běžnými prostředky, .jako absorpcí nebo chromatograf ií na iontoměniči při použití různých nosičů, jako jsou aktivované jí . 4 ·«·' -¹-'.·· *?'· -i· ·.··· .’γ·ν*'1 ' ' ·. -*·'· uhlí' nebo silikagel, gelovou filtrací pres sephadex, nebo rekrystalizací z organického rozpouštědla, jako je ether, ethylacetát nebo chloroform.

Stupeň 4)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina vzorce

7) tak, že se uvede do reakce sloučenina 6) s alkylhaloge2 nidem R X, kde X znamena atom halogenu, výhodně .chlor .nebo brom, v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu ušitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci, a- že může alespoň do jisté míry rozpouštět výchozí materiál. Příklady takových rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroín nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo .xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormetha, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, estery, jako ethylmravencan, ethylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldímethylether, alkoholy, jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terč.butanol, ísoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolve, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isophoron nebo cyklohexanon, nitrosloučeniny, jako nítroethan nebo nitrobenzen, nitrily, jako acetonitrily nebo isobutylronitrily, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo amid kyseliny hexamethylfosforečné, a sulfoxidy, jako dimethylsulfóxid nebo sulfolan, výhodně ethery, zejména diethylether nebo tetrahydrofuran, amidy, zejména dimethylformamid .

:· IjííSíi J ;β/γ.··;ίν.«·Πτ< ⁴ yí^V'· Φ-χΐ ’

Povaha užité zásady není velmi kritická za předpokladu, že může být užita jako zásada v běžných reakcích.

Příklady zásad zahrnují anorganické zásadité sole, včetně uhličitanů alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný, nebo uhličitan lithný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný,'hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný, hydridy alkalických kovů, jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo _a· hydrid draselný, alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný, ethoxid sodný nebo butoxid draselný, a hydroxidy * alkalických kovů, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý, nebo hydroxid lithný, organické' zásady7 jako triethylamin,, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyričin,

N,N-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo/5,4,O/non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo(2,2,2/oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU), výhodně ^hydř^oxitiý^aikarrčkyďh^-kovu] al'kbxiSy^—aikarických~kbvů^— nebo organické zásady. '

Jako halogenovaný zbytek užitého alkylhalogeniču připadá'do úvahy chlor, brom a jod, výhodně chlor· nebo brom.

Reakce se obvykle uskutečňuje při teplotě -20 až do’100 °C, výhodně od -10 do 50 °C,

Oas potřebný pro- reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, jako je povaha výchozího materiálu' a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná v průběhu období ^; od 1 do 48.hodin, výhodně.od 1 do 15 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaný produkt izolován z reakční směsi a čištěn různými prostředky ve vhodné ? ί kombinaci. Příklad takové techniky tvoří vlití reakční směsi do vody, přidání s vodou nemísitelného rozpouštědla, jako benzenu, etheru nebo ethylacetátu, odfiltrování nel rozpustných materiálů, jsou-li ořítomny, oddělení vrstvy ; organického rozpouštědla, promytí extraktu zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nakonec oddestilováním rozpouštědla. Takto získaný žádaný produkt může být, je-li třeba, čištěn běžnými prostředky, jako adsorpcí nebo chromatografií na iontoměničích při použití různých nosičů, jako jsou aktivované uhlí nebo silikagel, gelovou filtrací přes sephadex, nebo rekrystalizací z organického rozpouštědla, jako etheru, ethylacetátu nebo chloroformu.

Stupeň 5)

V tomto stupni může být vyrobená sloučenina 8 hyčrolýzou sloučeniny vzorce 7 působením zásady v inertním rozpouštědle s následnou dekarboxylácí.

Příklady užitých rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofu. ran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylengl.ykoldimethylether, alkoholy, jako methanol, ethanol, n-propanol, iso* propanol, n-butanol, isobutanol, terč .butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolve, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isophoron nebo cyklohexanon, nitrosloučeniny, jako nitroethan nebo nitrobenzen, nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril, amidy, jako formamid, dimethylamíd, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid,

sulfoxidy, jako dimethylsulfoxič nebo sulfolan, a směs vody a jednoho nebo více z těchto organických rozpouštědel, výhodně směs alkoholů a vody.

Povaha užité zásady není velmi kritická za předpokladu, že může být užita jako zásada v běžných reakcích. Příklady užitých zásad zahrnují: anorganické zásadité soli, včetně alkalických uhličitanů kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný, -nebo uhličitan lithný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sočný, hydrogenuhlič.it.an, draselný nebo hydrogenuhličitan lithný, hydridy alkalických kovů, nebo hydrid lithný, hydrid sočný nebo hydrid draselný, a hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý nebo hydroxid lithný, nebo organické zásady, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-en (DBN),

1,4-diazabicyklo/2,2,2-oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU), výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo organické zásady.

Reakce se obvykle uskutečňuje při teplotě od 0 do 120 , výhodně od 20 do 120 °C.

Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, jako povaze výchozího materiálu a rozpouštědel, ale reakce je obvyklé úplná v průběhu období 1. až 48 hodin, výhodně 1 do 16 hodin.

V tomto stupni je hydrolýza malonátového derivátu obecně doprovázena dekarboxylací. Avšak kde pokračuje, pouze hydrolýza a dekarboxylace je neúplná, reakce může být uskutečněna přidáním organické zásady, jako kollidinu nebo lutidinu, s následným zahříváním na 100 ⁰ C až 120 °C.

Po ukončení reakce může být žádaný produkt izolován z reakční směsi, oddělen a čištěn různými způsoby ve vhodné kombinaci. Příklad jedné takové techniky tvoří: vlití reakční směsi do vody, okyselení kyselinou chlorovodíkovou, atd,., přidání s vodou němísitelného rozpouštědla, jak benzenu, etheru nebo ethylacetátu, odfiltrování nerozpustných materiálů, jsou-li nějaké, oddělení vrstvy organického rozpouštědla, promytí extraktu zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nakonec oddestilování rozpouštědla. Žádaný takto získaný produkt, je-li třeba může být Čištěn běžnými způsoby, jako adsorpce nebo chromatografie na iontoměniči přes různé nosiče, jako je aktivované uhlí nebo silikagel, gelová filtrace přes sephadexový sloupec, nebo rekrystalízace z organického rozpouštědla, jako etheru, ethylacetátu nebo /' chloroformu.

Stupeň '6)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 9 ze sloučeniny 8, která je připravena ve stupni 5) nebo která je obchodně dostupná, a reakce je uskutečněna podobným způsobem jako reakce ve stupni. 3) .

Stupeň 7)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 10 tak, že se uvede do reakce halogeni.d kyseliny, připravený reakcí sloučeniny 8 s reakčním Činidlem pro halogenaci karboxylové kyseliny, opticky aktivním oxazolidinem ZH v inertním rozpouštědle v přítomnosti n-butyllithia.

Povaha rozpouštědla užitého v halogenační reakci není kritické za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět výchozí

materiál. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, a halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichiorbenzen.

Příklady reakčních složek užitých pro halogenaci zahrnují thionylhalógenidy, jako thionylchlorid nebo thíonylbromid, a fosforečné sloučeniny, jako chlorid fosfority, bromid fosfority, chlorid fosforečný nebo oxychlorid fosforečný .

Reakce se obvykle uskutečňuje při teplotě od 0 do.

°C.

. Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, jako povaze,výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná v průběhu období 0,2 až 5 hodin, výhodně 0,2 až 1 hodina.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina z reakční směsi.izolována oddestilováním rozpouštědla. Takto získaný produkt může být v následující reakci užit bez dalšího čištění.

Povaha rozpouštědla užitého v reakci s 2-oxazolidinovým derivátem není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět výchozí materiál. Příklady zvláště výhodných rozpouš tědel zahrnují ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol dimethylether.

n-™' :. ...... _ '41 _

Příklady opticky aktivních 2-oxazolidinových derivátů zahrnují (4S)-isopropyl-2-oxazolidinon, (4R)-isopropyl-2-oxazolidinon, (4S)-benzyl-2-oxazolidinon a (4R)-benzyl-2-oxazolidinon.

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od -78 do 20 °C.

v

Cas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, jako povaha výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná v průběhu období od 0,2 do 5 hodin, výhodně od 0,2 do 2 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi například oddestilováním rozpouštědla, vlitím reakční směsi do vody, okyselením anorganickou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako benzenem, z

ethylacetátem nebo etherem, a oddestilováním rozpouštědla z extraktu. Takto získaný produkt může být v následující reakci užit bez dalšího Čištění, ale je-li třeba, může být Čištěn běžnými prostředky, jako chromatografie nebo rekrystalizace.

Stupeň 8)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 11 tak, že se uvede do reakce sloučenina 9 s tri(substituovaným)-.

silylhalogenidem, Β X, kde X má svrchu uvedený význam, v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakce a že může alespoň do jisté míry rozpouštět výchozí materiál. Příklady takových rozpouštědel

zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petroléther, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo·xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran,- dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether a nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitrii.

Povaha užité zásady není silně kritická za předpokladu, že může být užita jako zásada v běžných reakcích. Příklady výhodných zásad zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo lithný, uhličitan alkalických kovů, hydrogenuhličitany jako sodný hyd- .. rogenuhličitan, draselný hydrogenuhličitan nebo hydrogenuhličitan lithný, hydričy alkalických kovů, jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, organické zásady, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-di/ methylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-en (DBN), Γ, 4-diazabicyklo/2,2 ,'2/oktan ‘ (DABCO) nebo '

1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU) a organické zásady kovů, jako butyllithium nebo diisopropylamid lithný.

Příklady užitých trialkylsilylhalogénidů zahrnují trimethylsilylchlorid nebo terč.butyldimethylsilylchlorid, výhodně trimethylsilylchlorid.

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od -78 do 20 °C.

Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, jako povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná v průběhu období od 1 do 10 hodin.

v'/·

Po ukončení reakce-může být žádaná sloučenina získána z reakční směsi například oddeštilováním rozpouštědla, vlitím reakční směsi do vody, okyselením anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako benzenem, etherem -nebo ethylacetátem, a oddeštilováním rozpouštědla z extraktu. Takto získaný produkt může být obvykle v následující reakci užit bez dalšího Čištění, ale je-li třeba, může být čištěn běžnými způsoby jako chromatografií nebo rekrystalizací.

Stupeň 9) ,

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 12 tak·, že se uvede do reakce sloučenina 10 s alfa-halogenacetátem

Δ

XCH^-COOB , ve kterém X má svrchu uvedený význam, v ineřtním rozpouštědle v přítomnosti zásady.

/

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět alespoň do jisté míry výchozí materiál. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin, nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, ethery, jako diethylether, diisopropylether , tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, alkoholy, jako methanol, ethanol, npropanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terč.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolve, amidy, jako formamid, dimethyIformamid, dimethylačetamid nebo hexamethylfosforamid a sulfoxidy,

'♦· ¹ v“·

- 44 jako dimethylsulfoxid nebo sulfolan, výhodně ethery.

Povaha užité zásady není zásadně kritická za předpokladu, že může být užita jako zásada v běžných reakcích.

Výhodné příklady výhodných zásad zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný, hydridyalkalických.kovů, jako hydrid lithný, hydrid sodný, nebo hydrid draselný, alkoxidy '

..........alkalických kovů, jakomethoxid'sodný, ethox-id sodný·, terč.butoxid draselný nebo methoxid lithný, merkaptidy alkalicI kých kovů, jako methylmerkaptid sodný nebo ethylmerkaptid sočný, organické zásady, jako triethylamin, tributylamin_r . diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin,. N,N-diethy1anilin, —--———1—5—d-i-a-z-ab-i-c y ki-o-My-STO/n o n--5--e n—(’DB N —ly-4=ďiazab±c y kio=—————— /2,2,2/oktan (DABCO) nebo 1,8-dia-zabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU)., a organické zásady kovů·, jako butyllithium nebo . lithium diisopropylamid, výhodně lithium diisopropylamid (v tetrahydrofuranu).

- Jako halogenidový zbytek beta-haiogenacetátu přichází do úvahy chlor, brom nebo jod.

Jako esterový zbytek alfa-halogenacetátu přichází do úvahy methyl, ethyl, benzyl a terč.butyl.

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od -78 do 10 °C.

Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, jako povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná v období od 1 do hodin.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi, například oddestilováním rozpouštědla, vlitím reakční směsi do vody,okyselením anorganickou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem·, jako benzenem, etherem nebo ethylacetátem a oddestilováním rozpouštědla z extraktu. Takto získaný produkt může být v následující reakci užit bez dalšího čištění, ale je-li třeba, může být čištěn, konvenčními způsoby., jako chromatografií nebo rekrystalizací.

Stupeň 10)

V 'tomto stupni může být vyrobena sloučenina 13 hydrolýzou sloučeniny 12 v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady k odstranění opticky aktivního 2-oxazolidino- , vého derivátu.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek, na reakci a že může alespoň do jisté iníry rozpouštět výchozí materiál. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin, nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, nebo xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, diethylenglykol nebo diethylenglykoldimethylether, alkoholy, jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terč.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolve, ketony, jako aceton, methylethýlketon, methylisobutylketon, isophoron nebo cyklohexanon, nitrosloučeniny, jako nitroethan nebo nitrobenzen, nitrlly, jako acetonitril nebo isobutyronitril, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid

3} ί' -^řK.L '5 Ί»ιϋΤ>·»··.^:· .’ nebo hexamethylfosforamid,' a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid nebo sulfolan.

Povaha užité zásady není vcelku kritická za předpokladu, že může být užita jako zásada v běžných reakcích. Příklady výhodných zásad zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhliči^ tan lithný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný, hydrid alkalických kovů, jako hydrid lithný, hydrid. sodný nebo hydrid draselný, hydroxi.dy. alkalických kovů, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý, nebo hydroxid lithný, alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný nebo methoxid lithný, merkaptidy alkalických kovů, jako methylmerkaptid sodný nebo ethylmerkaptid sodný, a organické zásady,. .jako_t.r-i.e-thy-l.amin.,.^,t.r-ibu-tv-l-am-i-n-.—d-i-i-so—propylethylamin, N-methylmorfolin,.pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo/2,2,2/oktan (DABCQ) nebo 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU) .

V tomto stupni je. ne j výhodně jší, aby- reakce byla uskutečněna s užitím hydroxidu lithného ve směsi s tetrahydrofuranem a vodou v přítomnosti peroxidu vodíku.

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě'od 0 do 100 °C.

Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a ostatních faktorech,’ jako povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná v období od 1 do 24 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina z reakční směsi oddělena například oddestilováním rozpouštědla, vlitím reakční směsi do vody, okyselením anorganickou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, extrakcí s vodou němísitelriým rozpouštědlem/ jako benzenem, etherem nebo ethylacetátem a oddestilováním rozpouštědla z extraktu. Takto získaný produkt může být použit v následující reakci bez dalšího čištění, ale je-li to žádáno, může být čištěn pomocí běžných prostředků jako chromatografií nebo rekrystalizací .

Stupeň 11)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 14 reakcí sloučeniny vzorce 11 s alfa-halogenkarboxylátem , '

XCH^-COOB , ve kterém X má svrchu uvedený význam, v inertním rozpouštědle.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého /

rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakcí a může alespoň do jisté míry rozpouštět výchozí materiál. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan,. heptan, ligroin.nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované ' uhlovodíky , jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, čichlorethan, chlorobenzen nebo dichlorbenzen, estery, jako mravenČan ethylnatý, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonáť, ethery, jako díethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid, a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid nebo sulfolan.

Jako halogenovaný zbytek alfa-halogenkarboxylátů užívaných v reakci, připadají do úvahy chlor, brom a jod,

- 48 r-.-t •'•'r . · * ·' · výhodně chlor nebo brom. Jako esterový zbytek alfa-halcgenkarboxylátů užívaných v reakci připadají v úvahu methyl, ethyl, terč.butyl a benzyl.

..... í.

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od -78 do 30 °C.

Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech,.jako povaha výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná v průběhu období od ΐ·

0,5 do 10 hodin.

• Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina z reakční směsi izolována například oddestilováním rozpouštědla, vlitím, reakční směsi do vody, okyselením anorganickou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako benzenem, ethe-. rem nebo ethylacetátem, a oddestilováním rozpouštědl z ex- ~ ~ traktu. Takto získaný produkt může být obvykle použit v ná⁴ sledující reakci bez dalšího čištění-,· ale je-li- to·· požadováno, může být čištěn běžnými prostředky, jako chromatografie

·. nebo-rekrystalizace.

Stupeň 12)

V tomto stupni se může vyrobit sloučenina 13 hydrolýzou sloučeniny 14 v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět výchozí materiál. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují alifatické, uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, alkoholy, jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc.buta^. nol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolve, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon, nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril, amidy, jako formamid, dimethylformamíd, dimethylačetamid, ' nebO hexamethylfosforamid',' a sulfoxidy,' jako dimethylsulfoxid nebo sulfolan.

Povaha užité .zásady v reakci není zejména kritická za předpokladu, že může být užita jako zásada v běžných reakcích.· Příklady výhodných zásad zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný, hydridy alkalických kovů, jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, hydroxidy alkylických kovů, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý nebo hydroxid lithný, alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butcxid draselný nebo methoxid lithný.

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od 0 do

100 °C. ·

Čas potřebný prd reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, jako povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná' v průběhu období od 1 do 24 hodin. ,

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi například oddeštilováním rozpouštědla

Cf» ^rf •^tT»! ..',,< <>j iii ••i ·? *- -•ií.'“'- :, '“·/*? -ΐλζί’-ί' ·*%' ’.* · •-’Ί -. .·; '· .· Λ·'* •eppxupo oqxuoezuapuox xqsouiBoqxud λ appaqsnodzou uiTuquaux λ ‘HN Η H ‘ujauxmq s gp nuiuaonops aox/eaj op apaAn as az 016 ' .(9T ^upuaonops euaqouAA qAq aznui xudnqs 04UJ04 λ (VI uadn^s •(2 pudnqs 3Λ o>peC inaqosndz uiAuqopod eusu -oaqrutsn ap ao^eag ’ΰρρτυτο oqiuoBzuapuo>t xqsouuioqxgd a ap -paqsnodzou miuquaup a ho H uiapoqoxpe s ‘A^pajqsojd xuiAuzaq AuppašA^oupute-Bjpa' audnqsop auojauio>i Auxdnxsouxure unuau-Bjqo etre^siz aC leua^x ‘gp Tsupuaonops ao^eau op. apaAn as az ‘>ivq gp éupuaonops auaqouÁA q.Aq aznw xudnqs oquioq λ (£1 uadnqs

-euxdn^s BAOpAxoque>{ xupoAn as / zaoeu ‘Buydnxs euueuqoo suepez apaAaz as xied e (02 xudnqs

3Λ oqauesdod nanqsod appod auadaqspo 7’g '‘-eupdh^s ^uuejqoo * tz ap ‘apn>{apoiu a aAopAxoque>i AuxpasA>í updn^s qoAupoA xuau

-íjqo od oqau τοηχτjfaaqsasuejq, nouzaq auauoaqn^sn aC ao^nau

- quuatuÁA oqej Tiouidnxs nouueuqoo nouxp auaz^uqnu qÁq azntu gi Auxuaonops g auxdn>{S nuuauqoo ‘otrepsz 04 pp-af - V ' ' ' •aoezppBqsAuxaj oqau atj-euSoqeuJOjqo ‘A^paupsoud puiAuzaq uapspo pAq azntu ‘ou

-epvz 04 ρρ-ap ope ‘puapspo oqpsp^p zaq pojpgaa popCnpaps^u a ppznod ap^AAqo pAq azntu p^npoud Αντ^ϊ^τζ TtpxBjpxa z eppapsnodzou'uíxuaAopppsappo e ‘tuapspaovpAqpa oqau uiauauqa ‘tuauazuaq o>íeC *uiappapsnodzou uiAupappspuiau nopoA s poipaupxa ‘noAouxs nouppasA^ oqau noAO>tppoAOuopqo nouppasAx o^eC ‘noupp

-asA^ no>toxuE3uQue tupuapasAiíO ‘ApOA op psauis xuo^nau mppppA

08. ?rr*t7^ -a *·' ’ ·* '· ' ;·¥’’.··*·· ' ' '····/· >· fl '«“-,· A..’,'· - * , t >· - < - . .- . . ·.

ifj >7S*eTV-*~tp,^íff“>^S,Q^iS\-f <>«. ”'-~^r ’- '·*' ·'· ‘ - *fi^w8u*rt£j«b·:- ··:·.···· ’

J, ;.i..-j-._i:«s,^£-··---«_ „. ·, · ?·ϊ-:.·'·. -·;'··· · .

- 51 Není žádné určité omezení pokud jde o povahu ušitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a může rozpouštět, alespoň do jisté míry výchozí materiál. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbénzen, estery, jako ethylnatý mravenčan, ethylacetát., propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, óimethoxyethan nebo diethylenglykoldímethylether, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon', nitrosloučenínú, jako riitroethan nebo nitrobenzen, nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid, a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxió nebo sulfolan. , · Příklady vhodných kondenzačních činidel zahrnují di(nížší alkyl)azodikarboxylát-trifenylfosfiny, jako diethylazodikarboxylát-trifenylfosfin, N~(nižší alkyl)-5-arylisoxazolium-3'-sulfonáty,. jako N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3^x-sulfonát, Ν,Ν'-dicykloalkylkarbodiimióy, jako N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diheteroaryl diseleničy, jako 2,2'-dipyridyl diselenid, fosfiny, jako diethylfosforylkyanid (DEPC), arylsulfonyltriazolidy, jako p-nitrobenzensulfonyltriazolid, 2-halogen-l-(nižší alkyl)pyridiniumhalogenidy, jako 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid, diarylfosforylazidy, jako difenylfosforylazid. (DPPA), imióazolové deriváty, jako N,N -karbodiimidazol (CDI), benzotriazolové deriváty, jako 1-hydroxybenzotriazol (HOBT), dikarboximidové deriváty, jako N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximid (HONB) a karbodiimidové deriváty, jako 1-ethy1-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodiimid (EDAPC), zvláště diarylfosforylazid,

- 52 -v-v·· <-p· ,'···· '•i* =' ·.' ' 7 ' ·η''-γ,'Χ-·» ·; ·<Μ.ί*>· .··· / ’·Ί ζί ’· ” ·',' ' ’· · * ·· -:··_·· .-.. . i

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od 0 do 150 °C, výhodně od 20 do 100 °C.

Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech jako povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná v průběhu období od 1 do 100 hodin, výhodně od 2 do 24 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi například vhodnou neutralizací reakční směsi', odfiltrováním- nerozpustných-materiálů, pokud- jsou . . .

přítomny, přidáním vody a s vodou nemísitelného organického rozpouštědla, jako ethylacetát, oddělením organické vrstvy, promytím extraktu vodou a oddestilováním rozpouštědla z extraktu po sušení pomocí sušicího činidla, jako je bezvodý síran horečnatý.

Stupeň 15)

V tomto stupni může být-vyrobena sloučenina 17 tak, že se uvede do reakce sloučenina 15 s reakční složkou pro deprotekci aminoskupiny v inertním rozpouštědle.

Postup užitý pro deprotekci závisí na povaze skupiny chránící aminoskupinu, ale reakce se sukutečňuje následujícím způsobem.

Kde je ochrannou skupinou na aminoskupině silylová skupina, může být odštěpena působením sloučeniny- schopné vytvořit fluoridovaný anion, například tetrabutylmoniumfluoridu.

Reakční teplota a Čas potřebný pro reakci nejsou kritické, ale reakce je obvykle uskutečněna při okolní teplotě za období 10 až 18 hodin.

Kde ochrannou skupinou na aminoskupině je alkoxykarbonylová skupina nebo substituovaná methylenová skupina, schopná vytvoření Schiffovy zásady, můžcbýt odštěpena působením kyseliny ve vodě rozpustném rozpouštědle.

Pokud'jde o povahu užité kyseliny, není zde žádné určité omezení za předpokladu, že může být obvykle užita jako kyselina v běžných reakcích a že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci. Příklady výhodných kyselin zahrnují anorganické kyseliny, jako kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou nebo kyselinu bromovodíkovou.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že může být užito v běžné hydrolýze. Příklady výhodných'rozpouštědel zahrnují vodu, organická rozpouštědla včetně alkoholů, jako methanol, ethanol, nebo n-propanol, a etherů, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo směs vody a jednoho nebo více z těchto organických rozpouštědel.

Reakční teplota a čas potřebný pro reakci se mění v závislosti na povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, stejně jako povaze užité kyseliny nebo zásady. Ačkoliv zde není žádné určité omezení, reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od 0 do 150 °C, po dobdobí 1 až 10 hodin, aby byly potlačeny vedlejší reakce.

Kde je ochrannou skupinou na aminoskupině aralkylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina, může být výhodně odstraněna uvedením do kontaktu s redukčním činidlem (výhodně

-.·Λά^ς«5“^ώίΐί&-β.β··_;·;.1·_ι;_ι.- · -·*··. ··».·· ,-·¾ -v _; .

. -'·*· T,”’ ' •''4·? ‘•áLil‘„4- · * katalytickou redukcí při teplotě okolí v přítomnosti katalyzátoru) nebo s oxidačním činidlem v rozpouštědle.

V případě deprotekce katalytickou redukcí, není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, alifatické uhlovodíky, jako hexan nebo cyklohexan, estery, jako ethylacetát nebo propylacetát, mastné kyseliny, jako kyselina octová a-směs jedné nebo více z těchto organických rozpouštědel a vody.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého katalyzátoru za předpokladu, že může být užit jako katalyzátor v běžných katalytických redukcích. Příklady Výhodných katalyzatorůFžahrnúji paladium na akTtivním uhTi7~ f

Raneyův nikl, oxid platičitý, platinová čerň, rhodium na oxidu-hlinitém, -trifenylfosf inrhod-iumchlorid a paladium na síranu barnatém.

Není žádné omezení pokud jde o užitý tlak a reakce je obvykle uskutečněna při, atmosférickém tlaku až desetinásobku atmosférického tlaku.

Reakční teplota a čas potřebný pro reakci se mění v závislosti na povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od 0 do 100°C po-období od 5 minut do 24 hodin. .

Vpřípadě deprotekce oxidací není užité rozpouštědlo pro čeprotekci kritické za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci. Výhodným rozpouštědlem je vodné organické rozpouštědlo.

, »' -<- .'./Zf* — -.-*> -ť:'·

Výhodné příklady takových rozpouštědel zahrnují ketony, jako aceton, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform nebo tetrachlormethan, nitrily, jako acetonitril, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo amid kyseliny hexamethylfosforečné, a sulfoxidy, jako dimethylsulfóxid,

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého oxidačního činidla sa předpokladu, že může být použito v běžných oxidacích. Příklady výhodných oxidačních činidel zahrnují persíran draselný, persíran sodný, ceriumnitrát amonný (CAN) a 2,3-díchlor-5,5-dikyano-p-benzochinon (DDQ). .......... ........

Ačkoliv se reakční teplota a čas potřebný pro reakci mění v závislosti na povaze výchozího materiálu a rozpouštědla stejně jako na typu užitého katalyzátoru, reakce je

V W ⁷ O obvykle uskutečněna pri teplote od 0 ,do 150 C, po období od 10 minut do 24 hodin.

Kde ochranná skupina na aminoskupině je alkenyloxykarbonylová skupina, může být obvykle odstraněna působením zásady podobným způsobem jako tam, kde ochranná skupina na aminoskupině je alifatická acylová,_; aromatická arylová nebo alkoxykarbonylová skupina nebo substituovaná methylenová skupina schopná vytváření Schiffovy zásady.

Kde je ochranná skupina ňa aminoskupině aryloxykarbonylová skupina, může být jednoduše odštěpena s použitím paladia na trifenylfosfinu nebo tetrakarbonylniklu a vedlejší reakce jsou potlačeny,

Reakční teplota závisí na povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, stejně jako na typu reakčního činidla,

- 56 y*’·*·'*.: ·-'' ' ’. . f’· ^J'i -*·*· i Za.-? Ί-γΛ »<*>'' ~f- . ..-„ - s Λ. ' · jež má být užito, ale reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od 0 do 150 °C, výhodně od 20 do 100 °C.

Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, jako povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je obvykle úplná v průběhu období od 1 do 100 hodin, výhodně 2 až 24 hodin.

. ...·, Po ukončení reakce je žádaná sloučenina izolována z reakční směsi například neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustného materiálu, je-li přítomen, přidáním vody a ve vodě němísitelného organického rozpouštědla, jako ethylacetátu,.oddělením organické vrstvy, promytím ex- . traktu vodou, sušením nad sušícím činidlem jako bezvodým síranem hořečnatým a oddeštilováním rozpouštědla. Takto získaný žádaný produkt může být čištěn, je-li třeba běžnými způsoby, jako rekrystalizace, reprecipitace nebo chromatograf ie.

Stupeň 16

V tomto stupni je vyrobena sloučenina 19 uvedením sloučeniny · 18· do-reakce s reakčním. činidlem, pro deprotekci ochranné skupiny na aminoskupine v inertním rozpouštědle a reakce je uskutečněna způsobem podobným způsobu ve stupni 15).

Stupeň 17)

V ‘tomto stupni může být vyrobena sloučenina 30 tak, že se uvede do reakce sloučenina 16, za předpokladu, že jak 9 10

R nebo R je methoxyskupina, a druha skupina je methylová '7 , ' skupina, s reakčním činidlem R M, kde M znamena alkalické kovy, jako lithium nebo Grignardovo činidlo (MgBr nebo MgCl)

V inertním rozpouštědle.

·»

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci ,a může alespoň do jisté míry rozpouštět výchozí materiál. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether,'aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, ethery, jako diethylether, diisopropylether,, tetrahydrof uran, dioxan, dime thoxy ethan nebo diethylenglykoldimethylether.

Reakční teplota závisí na povaze výchozího materiálu a rozpouštědla, stejně jako typu užitého reakčního Činidla, ale reakce je obvykle uskutečněna při teplotě oč -70 do 50 °C, výhodně -40 až do 30 °C.

Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a dalších faktorech, jako povaze výbhozího materiálu a rozpouštědla, ale reakce je' úplná v průběhu období od 5 minut do 24 hodin, výhodně od 30 minut do 3 hodin.

Po ukončení reakce je žádaná sloučenina izolována z reakční směsi.například neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných materiálů, jsou-li přítomny, přidáním vody a s vodou němísitelného organického rozpouštědla, jako ethylacetátu, oddělením organické vrstvy, promytím extraktu vodou, sušením nad sušícím činidlem, jako bezvodým síranem hořečnatým a oddestilováním rozpouštědla.

Takto získaný žádaný produkt můžáe být, je-li třeba, čištěn běžnými prostředky jako rekrystalizace, reprecipitace nebo chromatografie.

-.Át,

Stupeň 18)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 21 tak; že se uvede do reakce sloučenina 20 s reakčním činidlem pro deprotekcí skupiny chránící aminoskupinu v inertním rozpouštědle, a reakce je uskutečněna způsobem podobným popsanému způsobu ve stupni 15.

Stupeň 19)

..... -V tomto stupni může. být vyrobena sloučenina 22 uvedením do reakce sloučenina 4 se sloučeninou 13 v inertním rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla, a reakce je uskutečněna způsobempodobnému způsobu ve stupni 1,4.

Stupeň ..20) ·

V tomto stupni může být varóbena sloučenina 23 odstraněním ' ochranné skupiny, B⁴, ze sloučeniny 22 v inertním ... rozpouštědle.

Deprotekční postupy závisí na povaze užité ochranné skupiny, ale mohou být uskutečněny podle metody dobře známé v této oblasti oboru.

Kde ochranná skupina na karboxyskupihe je terc.butyl nebo benzhydrylová skupina, je možno ji odštěpit působením kyseliny trifluoroctová, kyseliny bromovodíkové v kyselině octové nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu..

Kde skupina chránící karboxylovou skupinu je trichlorethylová skupina, je odštěpena reakcí se zinkovým práškem ve směsi kyseliny octové nebo v roztoku fosfátového pufru (pH = 4,27 - 7,2) a etherů, jako tetrahydrofuran.

Kde ochranná skupina chránící karboxylovou skupinu je aralkylová skupina, jako benzylová skupina, je odštěpena stykem s redukčním činidlem v rozpouštědle (výhodně katalytickou redukcí při teplotě okolí v přítomnosti katalyzátoru) .

Stupeň 21)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 24 reakcí sloučeniny 23 s hydroxylaminem B ONH , v inertním rozpouštědle a reakce je uskutečněna způsobem podobným popsanému ve stupni 19).

Stupeň 22)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina IA odg straněním ochranných skupin, A a B ze sloučeniny 24 v inertním rozpouštědle s výhradou, Že R^ má stejný význam jako r\

V tomto stupni jsou uskutečňovány různé metody v závislosti na povaze ochranných skupin.

c

Například v případě sloučeniny 24, ve které B znamená benzylovou skupinu a A znamená benzyloxykarbonylovou. skupinu, takové ochranné skupiny mohou být odstraněny katalytickou .redukcí, která je uskutečněna ve vhodném rozpouštědle jako alkoholu, etheru nebo kyselině octové v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia na aktivním uhlí nebo g

platiny v proudu vodíku. Kde A i B znamenají terc.butoxykarbonylovou skupinu, odštěpení ochranné skupiny může být dosaženo za kyselých podmínek s užitím kyseliny trifluoroctové, kyseliny bromovodíkové v kyselině octové nebo >; * ·&> <::,*·-·# ^;·?Λ;:·'·^;**·’ί.·.·ν {

·. . •':7ⁱ£‘₁;_vfí>i.sřft*'· ' ·. ^,A* .:· - ;?.,.· V^:' •uipoq ς op χ po aupopAA ‘urpop et ze 5‘o xqopqo nqaqrud λ euxdn θχχΑΛςο ap aoxesu aye ‘expsqsnodzoj opaq

-τζη e nie-tjaqeui ορτζορολΛ azeAOd oxep ‘poauoqxej poisxep e aqojdaq juoxeau eu tstaisz xoxeau oud Auqauqod seo ’0_Q Ot op 0 Ρθ oupoqÁA ‘ 0_Q 00t °P 02- P° sqoxdaq pud euauoaqnxsn aC aoxeau •Auexojxns oqau pxxojxnsxApqauipp oxep ‘Apxxojxns ‘pTuieuojsojxApqaiuexap oqau pTUiewjojxAqqaiuTp 'pxureuuoj oxeC ‘Apime ‘ XTuqfuojAqnq -OST oqau xijqxuoqaoe οχυΓ ‘Axijqxu ‘uazuaqouqxu oqau uepqa -ouqxuoxeP 'AuTuaonoxsojqju ‘uouexapoxxAo oqau uouojosx ‘uoqaxxAqnqosxxApqain ‘ uoqaxxApqaxApqaiu ‘uoqaoe oxep ‘Auuoq -9χ ‘θΛχοΞοχχβοχΑρ^οω oqau xouexapoxxAo ‘xoueqxo ‘UTuaqAxS ‘ xoxAxSuaxApqaxp ‘χοροχχυχΑωΒοετ ‘xoueqnq·ouaq ‘xoueqnqosx *xoueqnq-u ‘xouedojdosi ‘xouedoud-u ‘xouepqa ‘xouepqaui oxep ‘Axopoxxe ‘uapqaxApqamxpxoxAxSuaxApqaxp oqau uepqaAxopqawip ‘uexopp ‘uejnjoapApepqaq ‘japqaxAdoudosTTp ‘uapqaxApqaxp οχ -ep ‘Auapqa ‘qeuoqjexxApqaip oqau qeqaoexAqnq ‘qeqaoexAdóud ¹ qeqaoexApqa ‘ qeuuojxApqa oxep ‘Acaqsa ‘ uazuaquoxpoyp oqau uazuaqouoxpo ‘uepqauoxpoxp ¹ uepqaiuuoxpoeuqaq ‘wjojouoxqo ‘uepqaiupoxpoTp oxeC ‘ΑχτροΛοχρη ^ueAOuaSoxep 'uaxAx oqau uanxoq ‘uazuaq oxeC ‘ΑχτροΛοχρη axojqeuioje ‘uapqaxojqad oqau ‘utojStx ‘ueqdap ‘uexap oxep'‘ΑχτροΛοχρη axoxqějxxe xpnuupez xapaqsnodzou poAAOxeq ApexxiJj ‘xexuaqeui tzopoAa qaqsnodzou Auiuj aqsiC op uodsaxe aznui az e xoxeau eu xsu

-xon AAxuzxadau Aupez eiuau az ‘npexxodpaud ez ‘exp.aqsnodzou opaqxzn rtpeAod o app pnxod xuazawo aqxoun aupez xuajq •auxdnxs θΛοχΑχο^ρΑρ oqau auxdnxsouxuie eu euxdnxs poAuueupoo xoxaqoudap oud xauxwpod. poAueAizn auzaq ez euauoaqnxsn aoxaqoudap qAq az -rtui poapedxud poasA a^ *uuexoxp λ θΛοχτροΛοαοχρο AuipasAx

- 02 61

Po ukončení reakce je žádaná sloučenina izolována z reakční směsi například oddestilováním rozpouštědla, vlitím reakční směsi do vody, okyselením anorganickou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako benzenem, etherem nebo ethylacetátem, a oddestilováním rozpouštědla ' z extraktu. Takto získaný produkt může být obvykle užit v následující reakci bez dalšího čištění, ale* je-li to žádáno, může být čištěn běžnými způsoby, jako chromatografií nebo rekrystalizací.

Stupeň 23)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 25 odštěpením ochranné skupiny, B¹ za sloučeniny 24 v inertním rozpouštědle a reakce-je uskutečněna podobným způsobem jako ve stupni 20).

Stupeň 24)

V tomto stupni může- být vyrobena sloučenina 26 re- - 3 akci sloučeniny 25 s alkoholem, R OH, v inertním rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla, a reakce je uskutečněna podobným způsobem jako je popsaný v postupu 2 ve stupni 3.

Stupeň 25)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 27 re, 4 5 akci sloučeniny 25 s aminem, R R.NH, v inertním rozpouštědle v· přítomnosti kondenzačního činidla a reakce je uskutečněna podobným způsobem jako ve stupni 14).

...... . it ’ 1 >-.· ' MS · ·ν..Γ

Stupeň 26)

V tomto stupni je vyrobena sloučenina 1B odstraněním ochranných skupin A a Βθ ve sloučenině 26 v inertním rozpouštědle a reakce je uskutečněna podobným způsobem jako ve stupni 22).

Stupeň 27)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina ÍC odstraněním ochranných skupin A a B⁶, ve sloučenině 27 v inertním rozpouštědle, a reakce je uskutečněna způsobem podobným tomu, jako ve stupni 22).

Stupeň 28)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 28 reakcí sloučeniny 25 se sloučeninou 21, která je komerčně dostupná nebo vyroebná ve stupni 18) v inertním rozpouštědle a reakce je uskutečněna způsobem podobným jako ve

I stupni 25).

Stupeň 29)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 29 reakcí sloučeniny 25 se sloučeninou 19, která je komerčně dostupná nebo vyrobená ve stupni 16), v inertním rozpouštědle -a reakce je uskutečněna způsobem podobným jako ve stupni 25). .

/fewwSiů··/;/

Stupeň 30)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 30, reakcí sloučeniny 25 se sloučeninou 17, která je komerčně dostupná nebo vyrobená ve stupni 15), v inertním rozpouštědle a reakce je uskutečněna způsobem podobným způsobu ze stupně 25 ) .

Stupeň 23)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina ID, reakcí sloučeniny 28 s reakčním činidlem pro deprotěkci v inertním- rozpouštědle, a reakce je uskutečněna podobným způsobem jako ve stupni 22).

Stupeň 32)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina IE reakcí sloučeniny 29 s reakčním činidlem pro deprotekci v inertním rozpouštědle, a reakce- je uskutečněna podobným způsobem· jako ve stupni. 22).

Stupeň 33)

V tomto stupni může být vyrobena sloučenina 1F reakcí sloučeniny 30 s reakčním činidlem pro deprotekci v inertním rozpouštědle, a reakce je uskutečněna podobným způsobem, jako je popsaný ve stupni 22).

iL ll' /Účinek vynálezu/

Farmakologický příklad 1

Inhibiční účinky ma kolagenázu typu IV.

Účinky na kolagenázu typu IV byly stanoveny podle metody Sálo a další, J. Biol. Chem.,' sv. 258, 3058 - 3063, 1983.

.. ,------ V. .deilech byla. aktivita.,.stanovena ..měřením št.ěp.en.í.....

kolagenu užitím kolagenázy typu IV připravené z bezsérového kultivačního media lidských melanomových buněk a kolagenu typu IV připraveného z myšího EHS tumoru značeného radiem jako· substrátu.

.———1-nh-i-b‘ičn-í—ak-t-i-v-i-ta—na—kolag-enáz-y—-ty-pu-I-V—b-y-l-a_mě.ře^. na vypočtením procenta inhibice enzymové reakce, ve které zkušební vz.orký,_ byly^ přidány, kjreakční směsi..

Výsledky vyjádřené jako I jsou uvedeny níže.

Tabulka 2 sloučenina č. IC--, (nmol/ml)

příklad	3	0,33
příklad	4	.....0,35
příklad	5	0,36
příklad	14	0,082
Příklad	16	0,042

•i**-· ·'¹ ť 'ř.í*>: ř.

sloučenina č.

IC_c„ (nmol/ml) bU příklad 17 ' 0,27 příklad 18 0,027 příklad 19 0,080 příklad 20 0,073 příklad 21 0,28příklad 27 0,16 příklad 29 0,25 příklad 30 ’ 0,24 příklad 32 0,75 příklad 33 0,064 příklad 34 ^z 0,037 příklad 35 0,20 příklad 108 1,4 příklad 109 4,3 příklad 110 18,5

Využitelnost v průmyslu

Sloučeniny podle vynálezu mají výtečné inhibiční účinky na typ IV kolagenásy, a jsou užitečné jako inhibitory v

angiogenese, jako inhibitory rakovinné invase nebo.inhibitory rakovinných metastáz.

Jsou-li sloučeniny podle vynálezu užívány jako inhibitory angiogenesy, jako inhibitory rakovinné invaze nebo jako inhibitory rakovinných matastáz, mohou být tyto sloučeniny aplikovány v různých formách. Jako způsob aplikace mohou být uvedeny například orální aplikace pomocí tablet, kapslí, prášků, granulí nebo sirupů, nebo parenterální aplikace injekcemi (intravenosními, intramuskulárními, ⁹ subkutánními), očními kapkami nebo čípky.

Tyto lékové formy mohou být připraveny běžnými způsoby tak, že hlavní složka se mísí s jakýmikoliv přídatnými prostředky obvykle používanými v technologické oblastí farmaceutických přípravků, jako jsou nosná prostředí, pojivá, desintegracní látky, kluzné látky a korigentia, solubilizátory, suspendující činidla a/nebo povlakové látky. Ačkoliv dávkování se může měnit v závislosti na symptomech nemocné- _______ ho, jeho věku, tělesné hmotnosti, aplikační cestě a formě přípravků, obvykle se podává množství od 50 mg do 1000 mg dospělému pacientu na den.

e

É

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (4S)-5-methyl-3-oxohexan-4-ylamid. N -/2-(R)-(hydroxyamino-. karbony1)methy1-1-oxoheptyl/-{S)-piperazinové kyseliny

Roztok 75 mg (4S)-5-methyl-3-oxohexan-4-ylamidu kyseliny 1 '2'

N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)~benzyloxyaminokarbonyl)methyl*

-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové, jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 15, ve 3 ml methanolu byl za přítomnosti 8 mg 10% paladia na aktivním uhlí katalyticky redukován v \ atmosféře vodíku·. Po 1,8 hodině míchání· při teplotě místnosti byl katalyzátor odstraněn filtrací a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při, absorpci na silikágel (velikost 20 x 20 -cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 28 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, ,CDC1₃), ppm:

0,77 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz),

0,93 (3H,. d, J = 6,6 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz) ,

1,13 - 2,68 (15H, komplex), 2,57 (2H, q, J = 7,3 Hz),

2,70 - 3,18 (2H, komplex), 3,98 (1H, široký d, J = 5,9 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 8,6, 4,6 Hz), 4,85 (1H, d, J = 12,5 Hz),

5,37 (1H, široký s), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,91 (1H, m) .

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm~'^L:

3300 (m), 2940 (m), 1715 (m), 1660 (s), 1625 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 426.2851 (, vypočteno 426.2342 /alfa/p⁵ = -30,6° (c = 1,00, EtOH).

Příklad 2 (4S)-6-methyl-3-oxoheptan-4-ylamid N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl) me thy 1-1-oxoheptyl/- (S) -piperazinové kyseliny

Roztok 24 mg (4S)-6-methyl-3-oxoheptan-4-ylamidu

Ϊ. . ? .....

N -benzyloxykarbony1-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazínové kyseliny, .jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 16, ve 3 ml methanolu byl za přítomnosti S mg 10% paladia na aktivním uhlí katalyticky redukován v atmosféře vodíku, k odstranění ochranných skupin. Po 1,8 hodině míchání při teplotě místnosti byl katalyzátor odstraněn filtrací a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativňí chromatografií na tenké vrstvě'při absorpcina silikagel (velikost 20 x 20' cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsi ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 10 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^}, ppm:

0,78 - 0,98 (9H, komplex), 1,09 (3H, t, J = 6,9 Hz),

I, 12- 2,11 (15H, komplex), 2,18 - 2,50 (2H, m) ,

2,59 (2H, m), 2,70 - 3,12 (2.H, komplex), 4,00 (1H, m) ,

4,65 (1H, široký d, J = 5,3 Hz), 4,87 (1H, široký d, J =

II, 9 Hz), 5,28 (1H, široký s), 7·,68 (1H, široký d, J =' 5,'3Hz),

9,90 (1H, m).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

3300.(m), 2945 (m) , 1720 (m) , 1660 (s), 1625 (s).

-7».

- 69 Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M 4- H/⁺ = 441.3069 vypočteno: 441.3077 /alfa/p⁵ = -32,5° (c = 1,00, CHCI ).

Příklad 3

M-methyl-N-methoxyamid kyseliny 2-(S)-N ~/2-(R)~(hydroxyaminokarbonyl)-methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperaziny1/aminoisovalerové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladu 1 za použití 39 mg'N-methyl-l-N-methoxamidu kyseliny1 2

2-(S)-N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-nemzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinyl/a,imoisovaůerové, jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 24,ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci · ’ na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 17 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 18 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,69 - 1,06 (9H, komplex), 1,10 - 2,44 (14H, komplex),

2,57 (1H, t, J = 12,5 Hz), 2,82 (1H, m),

3,00 (1H, široký d, J = 12,5 Hz), 3,26 (3H, s),

3,35' (3H, s), 3,97 (1H, široký d, J = 6,6 Hz),

4,95 (1H, široký t, J· = 7,5 Hz), 5,08 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,47 (1H, s), 8,16 (1H, široký d, J = 8,6 Hz),

10,6 (1H, m).

.·, u·. J* -1 _r

-toč

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^- :

3300 (m), 2945 (m), 1530 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 457.2868 (C₂₁H_3gN₅O_g), vypočteno: 457.2835 /alfa/^⁶ = -43,8° (c = 1,01, EtOH).

Příklad 4 o

Methyl 2-(S)-N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)-methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinyl/aminoisovalerát

-------S-i-oučen-i-na—by-l-a-vy-robena—pod-l-e—postupu-uvedeného-v--—--------—

2 příkladu 1 za použití 49 mg 2-(S)-N -benzyloxykarbonyl-N.- / 2-(R) -benzyl oxy aminokarbonyl) methyl-l-oxoheptyl/-(S) -piperazinyl/aminoisovalerát, jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 25, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 10 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 20 : 1 dvakrát. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 20 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,67 - 1,02 (9H, komplex), 1,04 - 2,50 (15H, komplex),

2,82 (1H, m), 3,01 (1H, široký d, J = 12,5 Hz), 1

3,77 (3H, s), 3,97 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 9,7 a

5,3 Hz), 4,92- (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,38 (1H, s),

7,74 (1H, široký d, J = 7,3 Hz), 9,82 (1H, m).

, >

- ' v !

i * £ . ·Λ· .-r 'VTr-jíM ·“.*·;··'.. t··, ^r 4 . 1' • ‘ »_e, · · -í*.... , -r s ^L ·.· -^J · ' .?·-·-·:“<· r · yA.·..J*-pííťk4lCf.ÍÍ;j-i.lÍÍ·! JI-í.nΛνΧί-ϊϋ,Ζ* f Ě:

IR-absorpČní spektrum- (kapalný film) cm :

3300 (m), 2940 (m), 1730 (m), 1660 (s), 1625 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M/⁺ = 428.2631.

i vypočteno: 428-2635.

/alfa/²⁵= -27,0° (c = 1,02, EtOH).

D .

Příklad 5 ....... .... .....

terč.buty1-2-(S)~N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)-methyll-oxoheptyl/-(S)-pípěrazinyl/aminoisovalerát

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití 42 mg terč.butyl-2-(S)-N^-benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l_oxoheptyl/-(Ξ)-piperazinyl/aminoisovalerát, jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 26, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 10 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 20 : 1 dvakrát. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 16 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,72 - 0,97 (9H, komplex), 1,11 - 2,38 (14H, komplex),

1,48	(9H,	s), 2,49	(1H,	dd, J	= 12,5 a 11,2 Hz),
2,83	(1H,	m) , 3,01	(1H,	široký	d, J = 11,9 Hz),
3,96	(1H,	m), 4,47	(1H,	m), 4,	89 (1H, d, J = 11,2 Hz) ,
5,38	(1H,	široký s), 7,	54 (1H,	široký d, J = 7,9 Hz) ,
9,86	(1H,	m).

I

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^- ;

3320 (m) , 2945 (m), 1720 (w), 1565 (m), 1630 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M/⁺ = 470.3110.

(^C23^H42^N4°6)^: vypočteno: 470.3104 /alfa/p⁵ = -36,6° (c = 1,00, EtOH).

Příklad 6 terč.butylester kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methy1-1-oxoheptyl/-(R)-piperazinové

----Sl“ouč-enTn^byl-a—vyroVena^pOTíle postupu uvedeného v ' ” příkladě 1 za použití 34 mg terč.butylesteru N^-benzyloxy2 karbonyl-N -/.2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(R)-piperazinové kyseliny, jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 29, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absrrpí : na siJikuger (velikost x 20 c:ti, šíře 0,5 my). Jako vyvíje.cí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 20 : 1 dvakrát.

Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 14 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly o teplotě tání 110 až 111 °C, které vznikly rekrys- ⁴ talizací ze srně.si hexanu a ethylacetátu,.

!

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm: /

0,87 (3H, t, J = 5,6 Ht) , 1,12 - 2,04 (11H, komplex),

1,48 (9H, s), 2,18 - 2,49 (3H, komplex), 2,71 (1H, m),

3,07 (1H, široký d, J = 13,2 Hz), 4,00 (1H, m), · ,Α Λ·*.*.', *- “ , ' v L ‘f «ř;i '*·

-«'· -'^;··· - - t tt·· ·. - í

4,16 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,19 (1H, d, J = 4,0 Hz),

9,03 (1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-1:

3240 (m), 2940 (s), 1725 (s), 1630 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 371.2397 (C,_qH^„N„O_), vypočteno: 371.2419 lo 33 3 b /alfa/p⁶ = +30,4° (c = 0,50, EtOH).

Příklad 7 terč.butylester kyseliny N -(3-hydroxyaminokarbonylpropiony1)-(S)-piperazínové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití 84 mg terč.butylesteru bF-benzyloxykarbo2 nyl-N -(3-benzyloxyaminokarbonylpropionyl)-(S)-piperazinové kyseliny, jehož- příprava je popsána v referenčním příklade 35, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 20 : 1-dvakrát. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 36 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl₃)y ppm:

1,41 (1H, m, překrývající se s 1,48), 1,48 (9H, s),

1,61 (1H, m), 1,86 (1H, m), 2,18 (1H, široký d, J = 13,2 Hz),

2,33 - 2,53 (2H, komplex), 2,'66 - 3,12 (4H, komplex),

4,28 (1H, široký d, J = 12,5 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 4,6 a 1,3 Hz), 7,6 - 8,6 (1H, široký s), 9,59 (lH, m).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

3250 (m), 2945 (m) , 1725 (s), 1640 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 301-1631 (^C13^H23^N3°5^’ ^vyP°čteno: 301.1636 - ..... .....

/alfa/p⁵ = -12,9° (c = 1,01, EtOH).

Příklad 8 (4S , 55 )-5-methyl-3-oxoheptan-4-ylamid kyseliny N -*(3-hydroxy ami nokarbonylp rop ionyl )-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v. příkladě 1 za použití 111 mg (4S,5S)-5-methyl-3-oxoheptan-41 2

-ylamid-N -benzyloxykarbonyl-N -(3-benzyloxyaminokarbonylpropionyl)-(S)-piperazinové kyseliny, jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 37, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,25 mm, dv.ě desky) směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů vyrobeno 53 mg výsledné'sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 1,07 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28 (1H, m), 1,42 (6H, komplex), 2,34 -2,52 (2H, komplex), na silikagel . Při eluci 1 : 1 bylo

Hz) , 2,23

2,55 (2H,q, J = 7,3 Hz), 2,75 (1H, m), 2,85 - 3,13 (3H, komplex), 4,58 (1H, dd, J = 7,9 a 5,3 Hz),

4,54 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,6 Hz),

7,31 (1H, m), 8,12 - 8,83 (1H, široký s), 9,83 (1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^:

3280 (s), 2965 (s), 1715 ( S) , 1635 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/Μ + H - 0H/ ⁺ = 354.2261.

(C₁₇H₃₀N₄0-₄) vypočteno: 364.2266......... '' /alfa/⁹⁵ = -12-,2° (c = 1,97, CHCI ).

z

Příklad 9

Methylester kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové

2

Do roztoku 34 mg N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyáminokarbonyl)methy1-1-oxoheptyl/-(S)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladu 13 ve 2,0 ml ethylacetátu se během chlazení v lázni vody a leču přidal roztok diazomethanu tak dlouho, až se přestal vyvíjet plynný dusík. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní chroma.tografií na tenké vrstvě při absorpci na^silikagel (velikost’20 x 20 cm, síře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 30 : 1. Bylo vyrobeno 36 mg výsledné sloučeniny. Podle postupu uvedeného v příkladě 1 byly ochranné skupiny odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromátogra.'ίϋϊίίϊ'Λ í: v-' λ fií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 10 cm, síře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu vpoměru objemů 25 ; i. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 4,2 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 ΜΗζ,ΟΏΟΙ^), ppm:

0,83 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,10 - 2,01 (11H, komplex),

2,22 (1H, m), 2,30 (1H, dd, J = 14,2 a 3,6 Hz),

2,54 (1H, dd, J = 14,2 a 11,2 Hz), 2,73 - 3,14 (2H, komplex), 3,77 (3H, s), 3,95 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 11,9 Hz), d, J = 4,0 Hz), 7,35 - 8,20 (1H, m) , 9,18 (1H, m),'.

Zit: v ±n rn

IR-absorpční spektrum (film) cm

3245 (m), 2950 (s), 1735 (s) , 1630 (s).

Hmotové'spektrům s vysokou rozlišovací schopností: /M/⁺ = 329.1965 (C^₅H₂₇N₃0₅(, vypočteno: 329.1950. /alfa/p⁶ = -15° (c = 0,35, EtOH).

Příklad 10

Terc.butylester kyseliny N -/2-(R)-(oxyaminokarbonyl)methyl/1-oxoheptyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1, při použití 127 mg terč.butylesteru kyseliny N^2

-benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(Ξ)-piperazinové, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 12, ochranné skupiny byly odštěpeny

katalytickou redukcí. Vzniklo 63 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,11 - 1,70 (10H, kompl.ex),

1,48 (9H, s), 1/89 (1H, m) , 2,03 - 2,38 (2H, komplex),

2,52 (1H, m) , 2,82 - 3,13 (2H, komplex), 3,98 (1H, široký s), 4,28 (1H, Široký d, J = 10,6 Hz), 5,20 (1H, s).

IR-ansorpční spektrum (kapalný film) cm :

3225 (m), 2940 (s), 1725 (s), 1640 (široký s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 372.2517 ^18^Η34^Ν3°5^ ’ ^vyP°čteno: 372.2499 / /alfa/^⁶ = -10,7° (c = 1,00, EtOH).

Příklad 11

Terč.butylester kyseliny N -/2-(R)-(oxyaminokarbonyl)methyl-4-methyl-l-oxopentyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1, za použití 20 mg terč.butyl-N^-benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-4-methyl-l-oxopentyl/-(S)-piperazinkarboxylátu, jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 46, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Vzniklo 11 mg výsledné sloučeniny. , i

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,89 (3H, č, J = 6,6 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,10 - 1,70 (4H, komplex), 1,48 (9H, s), 1,88 (1H, m),

V

r.

&

·.·<+! .· · ' ' Z · Λ ‘r · - * 4**· — ffi ' .... . - ‘ - / -i ^;T τ>. ’ ,,·.···¹!: <··.. .. . ·. Ϊ

2.19 (1H, široký d, J = 11,6 Hz), 2,30 (1H, široký d,

J = 11,6 Hz), 2,50 (1H, m), 2,71 - 3,12 (3H, komplex),

4,03 (1H, široký d, J = 5,9 Hz), 4,25 (1H, d, J = 11,9 Hz),

5.20 (1H, široký s) , 9,39 (1H, s).

IR-absorpční spektrum (film) cm¹:

3240 (s), 2960 (s) , 1725 (s), 1630 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 357.2270 (0_1?Η₃₁NgO^), vypočteno: 357.2264 /alfa/^⁶ = -12-,3° (c = 0,51, EtOH).

Příklad 12

Terč . bu tyl-N ^-/2-(R)-(hydroxy aminokarbonyl)methy1-1-oxódecyl/-(S) -piperazinkarboxylát

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1. Za použití 32 mg terč.butylesteru kyseliny N^-benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)-methyl-l-oxodecyl/-(S)-piperazinové , jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 58, ochranné skupiny byly odštěpeny kata- .

. lytickou redukcí. Vzniklo 15 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^}, ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,12 - 1,70 (16H, komplex),

1,49 (9H, s), 1,88 (1H, m), 2,18 (1H, široký d,

J = 11,7 Hz), 2,30 (1H, široký d, J = 11,7 Hz),

2,53 (1H, m) , 2,75 - 3,36 (2H, komplex), 3,93 (1H, m),

4,27 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,20 (1H, široký s).

pft * ,'·* 'Ίί,, J,' · ·, - j'· *- ..· ·-,*.· -·; ' *V>/ j· rt ¹ · ; '·. . - ·.

: . _ -... i »r *·' n .·· ’ >. ·»< .· u-

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

3230 (m), 2940 (s), 1725 (s), 1635 (s).

Hmotové spektrum' s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 413.2903 (^C21^H39^N3°5)^{: v}yP°Čteno: 413.2890 /alfa/²⁶ = -11,9° (c = 1,00, EtOH).

Příklad 13

N-methylamid kyseliny N -/2~(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxodecyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 14 mg N-methylamidu N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-1-oxodecyl/-(Ξ)-piperazinové kyseliny, jehož příprava .je popsána v referenčním příkladě 60, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 10 cm, šíře 0,5 mm).· Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 dvakrát. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 9 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,05 - 2,15 (18H, komplex), 2,3O'(1H, m) , 2,53 (1H, m), 2,80 (3H, d, J = 4,6 Hz),

2.83 (1H, m), 3,03 (1H, široký d, J = 11,9 Hz),

3.84 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,05 (1H, široký s), 6,55 /široký s), 9,2 - 9,8 (1H, široký s) .

/ u: Q*. i a . . u , ,1,, 4’,.T fe

IR-absorpČní spektrum (film) cm :

3260(s), 2930 (s), 1650 (s), 1625 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 352.2466 í^C13^H32^N3°4^’ ^νΥΡθ£^εηο: 352.2466 /alfa/p⁶ - -3,4° (c = 0,82, EtOH).

Příklad 14

N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxooktyl/ - ( Ξ) -piperazinkarboxylové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1, za použití N-methylamidového^derivátu, který vznikl ' , 1 ' ' * ' 2 kondenzací methylaminu se 45 mg N -benzyloxykarbonyl-N -/ 2-(R)-benzy loxyaminokarbonyl) methy 1-1-oxook tyl/-(S) -piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 70, ochranné skupiny byly odštěpeny -katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagelu (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita' směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1,. dvakrát. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 10 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^)·, ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,5 Hz), 0,99 - 1,95 (13H, komplex),

2,05 (1H, široký d, J = 10,6 Hz), 2,29 (1H, dd, J = 13,9 á:.; 3,3 Hz), 2,52 (1H, široký t, J = 13,9 Hz), 2,79'(3H, = 4,6 Hz), 2,81 (1H, překrývající se s 2,79 ppm),

— * ’ f *

- -ΛΑ·.·»·

3,02 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3;88 (1H, m) , 4,67 (1H, d,

J = 11,9 Hz), 5,06 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 4,6 Hz),

9,52 - 9,91 {1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (film) cm^-’^L:

3271 (m), 2.929 (s), 1648 (s) , 1626 (s).

Hmotové spektrum: /M/⁺ = 324.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 342.2256.

(C.^H„_N .0 .), vyoočteno: 342.2267.

io 80 4 4 /alfa/^⁵= -9,3° (c = 0,90, EtOH).

Příklad 15

N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxooktyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití N,N-dimethylamidové sloučeniny, která vznikla kondenzací dimethylaminu se 45 mg N^-benzyloxykarbonyl-N -/2— (R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxooktyl/-(S) -piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 70, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1, dvakrát.

Při elucí směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 21 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^)', ppm:

0,86 (3H, t, J = 6,6.Hz), 1,12 - 2,07 (14H, komplex),

2,29 (1H, dd, J = 13,9 a 4,0 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 13,9 a 12,2 Hz), 2,70 - 3,19 (překrývající se 2H, 3,06 ppm a

2,94 ppm), 2,94 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,92 (1H, m) ,

5,26 .(1H, d, J = 11,9 Hz), 5,51 (1H, široký s),.

8,01 - 8,5 (1H, Široký s), 9,41 - 9,70 {1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (film) cm

3249 (m),. 2929. ( s.) 1645 . (.s1625 ( s.).

Hmotové spektrum: /M/⁺ = 356

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 357.2511 z

~(07^Η₃₃Ν'₄0~ ’) 7~vy pocťeňo f^_3'5'7T2'5'0 2 ———— — —/alfa/p⁶ = +5,9°- (c =-1,0, EtOH). . , Příklad 16

N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxononyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití N-methylamidového derivátu, který vznikl kondenzací methylaminu se 45 mg N -benzyloxykarbonyl-N -/2- (R) -benzyloxyáminok'arbonyl}methyl-l-oxononyl/-(S) -piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 80, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloro.. „V‘ŽV·· ·

formu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru. ob jemu 10 · 1 bylo vyrobeno 20 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1 ), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,00 - 1,95 (15H, komplex),

2,05 (1H, široký d, J = 3,3 Hz), 2,23 (1H, široký d,

J = 3,3 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 13,9 a 11,2 Hz),.

2,78 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,82 (1H, m), 3,02 (1H, široký d, J = 12,5 Hz), 3,87 (1H, m), 4,73 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,06 (1H, široký s) , 6,93 (1H, m), 9,91 - 10,12 (IR, široký s).. ... ..........

IR-absorpční spektrum (film) cm \·

3268 (m) , 2928 (s), 1652 (s), 1626 (s).

Hmotové spektrum: /M + H/⁺ = 357

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ - 357.2493 (C^H^N^O^) , vypočteno: 357.2502.

/alfa/^⁶ = -9,5° (c = 1,0, EtOH).

Příklad 17

N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl) methyl-l-oxononyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití Ν,Ν-dimethylamidového derivátu, který vznikl kondenzací dimethylaminu se 49 mg N -benzyloxykarbo2 nyl-N -/2-(R) -benzy loxy aminokarbony 1) methy 1-1-oxononyl/ -(S) ' , ' ¹ - ji * £

i.H. · -r .

-piperazínové kyseliny,je jíž příprava je popsána v referenčním příkladě 80, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativňí chromatigrafií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí -ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 10 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum ( 270 MHz, CDC1 ) , ppm:

0,83 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,05 - 1,78 (14H, komplex),

1,80 - 2,04 (2H, komplex), 2,26 (1H, široký d, J = 12,5 Hz), 2,50 (1H, široký t, J = 12,5 Hz), 2,72 - 3,12 (2H, komplex), 2,93 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,90 (1H, m), 5,24 (1H, d,

J = 11,9 Hz), 5,53 (1H, m).

IR-absorpční spektrum (film) cm^-1:

3260 (m),.294O (s), 1625 (s).

Hmotové spektrum: /M + H/⁺ = 371

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 371.2677 (C-J-qH^N^^) vypočteno: 371.2658 /alfa/p⁶ = +7,2° (c = 0,81, EtOH).

•n;'<·**··XťSrtř/T.Tí-.ÁTTřfŮ-.-Sf:! < ’!

Příklad 18

N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxodecyl/-(S(-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití N-methylamidového derivátu, který vznikl kondenzací methylaminu s 52 mg N -benzyloxykarbo2 nyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methy1-1-oxodecyl/-(S)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 90, ochranné skupiny byly odštěpeny..

katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13:1.

Při elucí směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 7 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,04 - 2,12 (22H, komplex),

2,19 - 2,63 (2H, komplex), 2,79 (3H, d, J = 3,3 Hz),

2,80 (1H, m), 3,03 (1H, široký d, J = 13,2 Hz),

3,85 (1H, m) , 4,54 (1H, široký d, J = 11,9 Hz),

5,05 (1H, široký s), 6,68 (1H, m), 9,48 - 9,75 (1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (film) cm

3267 (m), 2855 (s), 1652 (sj, 1625 (s)Hmotové spektrum /M/⁺ = 398

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M - H₂0/⁺ = 380.2809 (C₂₀H₂gN₄0₃) vypočteno: 380.2787 ’t..rLk ·; jí ’<► .' .

;,·.% ικΛ.··' ·. :-%/. * .

• > - · ν' 'Arss^sí;·.“?-.* ··/, /alfa/⁹° - -8,9° (c = 0,61, EtOH).

Příklad 19

methy1-1-oxodecyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití Ν,Ν-dimethylamidového derivátu,

-(S)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 90, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagelu (velikost 20 x 20 cm, šíře, 0,5 mm).. Jako vyvíjecí roztok byla__ použita směs chloroformu a methanolu v..poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1, bylo vyrobeno 27 mg výsledné sloučeniny..

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,06 - 1,78 (20H, komplex),

1,80 - 2,02 (2H,'komplex'), 2,29' (1H, dd, J = 14,5' a 4,0 Hz),' 2,52 (1H, dd, J = 14,5 a 10,9 Hz), 2,'70 - 3,12 (2H, komplex),

2,94 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,92 (1H_? m), 5,26 (1H, d,

J = 11,9 Hz), 5,50 (1H, široký s), 7,92 - 8,77 (1H, široký m) ,

9,59 (1H, m).

IR-absorpční, spektrum (film) cm^-·¹·:

3262 (m), 2926 (s), 1649 (s), 1627 (s).

Hmotové spektrum: /M/⁺ = 412.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 412.3036

(^C2l^H40^N4°4) vypočteno: 412.3049 /alfa/²⁶ = +6,3° (c = 1,0, EtOH).

Příklad 20

N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-1-oxofenylbutyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití N-methylamidového derivátu, který \ vznikl‘kondenzací ‘ methy laminu se ' 45 mg N^-benzyloxykarbonyl2

-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)rnethyl-l-oxo-4-fenylbutyl/-(S)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 100_y ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a-methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 17 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

1,37 - 2,09 (6H, komplex), 2,32 (1H; dd, J = 14,2 a 4,3 Hz),

2,43 - 2,90 (4H, komplex), 2,76 (3H, d, J = 4,6 Hz), ·

2,97 (1H, d, J= 13,9 Hz),3,92 (1H, m), 4,74 (1H, d,

J = 12,0 Hz), 5,07 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,82 (1H, široký d, J = 4,0 Hz), 7,05- 7,31 (5H, komplex), 9,69 - 10,10 (1H, široký s). :

IR-absorpČní spektrum (film) cm”^:

3440 (m), 3270' (m), 2939 (m), 1640 (s), 1629 (s). | i

Hmotové spektrum /M + H/⁺ = 363. | í

' '.«Ϊ . ;; ... 1 < ··' . · - . -· « · · '· _Λtg

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 352.1947 ^^C18^H26^N4°4^’ ^vYP°^čteno: 362.1954 /alfa/^⁶ = +1,0° (c = 1,0, EtOH).

Příklad 21 o

N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)~ methyl-l-oxo-4-fenylbutyl/-(S) -piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příklade 1 a za použití N,N-dimethylamidového derivátu, který vznikl kondenzací dimethylaminu s 50 mg N^-benzyloxykarbonylp

N -./2-(R)-benzyloxyami,nok arbony 1) me thy 1 -1 - o x o - 4 - f e ny 1 b u t y 1 / -(S)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 100, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl Čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na siliUagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a 'methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylovyrobeno 9 mg .výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

1,37 - 2,04 (6H, komplex), 2,32 (1H, m), 2,48 - 2,69 (3H, komplex) , 2,71 - 3,12 (2H, komplex), 2,92 (3H, sj,

3,03 (3H, sj, 3,97 (1H, m), 5,26 (1H, široký d, J - 12,5

Hz), 5,52 (1H, široký d, J = 2,6 Hz), 7,08 - 7,30 (5H, komplex)

IR-absorpční spektrum (film) cm

3250 (m), 2925 (m), 1625 (s).

. j ^r * if > “ i“».» ř ^ftíiiiWteTe·'

IR-absorpční spektrum (film) cm :

3265 (m) , 2990 (s), 1635 (s), 1625 (s).

Hmotové spektrum: /M/ ⁺ = 342

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 342.2284 (^C15^H30^N4°4^- vypočteno: 342.2257.

Příklad 23

N, N-dimethylamid kyseliny N -(4-hydroxyamino-l, 4-dioxybutyl·.)-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití N,M-dimethylamidového derivátu, který . vznikl kondenzací dimethylaminu sé 70 mg N^-benzyloxykarbonyl-N —(3-.benzyloxyaminokarbonylpropionýl)-(S)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 36, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm) . Jako vyvíječí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethýlacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 25 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

1,47 - 1,79 (2H, komplex), 1,82 - 2,03 (2H, komplex),

2,29 - 2,56 (2H, komplex), 2,52 - 3,18 (4H, komplex),

2,94 (3H, s), 3,07 (3H, s), 5,18 (1H, d, J = 11,9 Hz),

5,45 (1H, t, J = 4,0 Hz), 9,50 - 9,89 (1H, široký s) ,

i . ÍÍAJOt -'-'i :

* ^Γ>

- 90 IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

3260 (m) , 2942 (m), 1630 (s).

Hmotové spektrum /M/⁺ = 272.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 272.1471 ^^Cll^H20°4^N4^ ’ ^vyP°^čteno: 272.1484 ' 7alfa/p⁶ = +4,0° (c = -1,0,· EtOH) . ........ .. .. .

Příklad 24

N-methylamid kyseliny N -(4-hydroxyamino-l,4-dioxybutyl)-(S)-piperazinové _/

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití N-methyla'midového derivátu, který vznikl kondenzací methylaminu s 82 mg N -benzyloxykarbonyl-N -(3-benzy loxy ami-nokarbony lpropiony 1)-(S)-piperazinkarboxylové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 36, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 24 mg výsledné'sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

1,41 - 1,65 (2H,· komplex, 1,80 (1H, m) , 2,21 (1H, široký d, J = 13,1 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,65 - 2,88 (2H, komplex), 2,76 (3H, s), 2,90 - 3,01 (2H, komplex),

·.·* 1-i FÍ- A υ?<·- *

5,-03 (1H, dd, J = 4,0 a 3,0 Hz) .

XR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-i:

3265 (m), 2941 (m), 1641 (s).

Hmotové spektrum /M/⁺ = 258.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 258.1332 (C. H _fiN.O ), vypočteno: 258.1328.

/alfa/2⁵'= -33,5° (c = 1,0, EtOH).

Příklad 25 /

Pyrrolióinylamíd kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití pyrrolidinylamidového derivátu, který vyznikl kondenzací pyrrolidinu se 42 mg N^-benzyloxykarbonyl2

-N -/ 2- (R) -benzyloxyaminokarbonyl )methy1-1-oxoheptyl/-( S) -piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v-referenčním příkladě 13, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. 2bytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagelu (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla'použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 15 mg výsledné sloučeniny.

'v ’ . v*·'·' v.·

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,86 (3H, t.J = 6,6 Hz), 1,01 - 2,08 (16H, m) ,

2,30 (dd, J = 13,9 a 4,0 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 13,9 a '

10,9 Hz), 2,83 (1H, m), 3,03 (1H, široký d, J = 13,2 Hz),

3,29 - 3,71 (4H, m) , 3,91 (1H-, m) , 5,30 (1H, m) ,

5,32 (1H, široký s), 7,88 - 8,44 (1H, široký s),

9,28 - 9,70 (1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

3250 (m) , 2940 (s) , 1655 (m), 1520 (s)., 1625.„(s).

Hmotové spektrum^-s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 368.2404 '^C18^H32^N4°4^’ ^vMP°čteno: 368.2424

Příklad 26 o

N,N-diethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-píperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v pří- kládě 1 a za použití N,N-diethylamidového derivátu, který vznikl kondenzací diethylaminu se 42 mg N^-benzyloxykarbop nyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbony1)methyl-l-oxoheptyl/- í

-(S)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 13, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní,chromá-.......

tografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 19 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,11 (3H, t, J = 6,9 Hz),

1,13 - 2,08 (15H, komplex), 2,29 (1H, dd, J = 14,5 a 4,0 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 14,5 a 11,0 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 13,9 a 11,9 Hz), 3,04 (1H, široký d,

J = 13,9 Hz), 3,08 - 3,47 (3H, komplex), 3,53 (1H, m) ,

3,90 (1H, m) , 5,32 (1H, d* J = 11,2 Hz), 5,43 (1H, d,

J = 5,3 Hz), 7,97 -8,62 (1H, široký s), 9,25 - 9,69 (1H, široký s).

IR-absorpČní spektrum (film) cm^-l;

3255 (m), 2940 (m), 1620 (s).

Hmotové spektrum /M/⁺ = 370.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 370.2584.

( CygH^N^O^) , vypočteno: 370.2580

Příklad 27

N-ethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-1-oxoheptyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití N-ethylamidového derivátu, který vznikl'

- 1 2 kondenzaci ethylaminu se 45 mg N -benzyloxykarbony1-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methy1-1-oxohepty1/-(S)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 13, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 19 mg výsledné sloučeniny,

NMR-spektrum (270 MHz, CDCŮ^), ppm:

0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,3 Hz),

1,15 - 1,95 (11H, komplex), 2,05 (1H, m) , 2,28 (1H, dd,

J = 13,9 a 3,3 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 13,9 a 11,2 Hz),

2 ,-85	(1H,	m),	3,02	(1H,	široký d, J = 12,5	Hz) ,
3,26	(2H,	m),	3,91	(1H,	m) , 4,72 (1H, d, J	= 12,5 Hz),
5,05	(1H,	s) ,	6,74’	(ΪΗ,	široký s)9 i 73 -	10,12 (1H,

široký s) .

IR-absorpcní spektrum (film) cm~^:

3255 (m) , 2910 (m) , 1645 / s) , 1605 (s).

Hmotové spék?tTumT~/M^_^dTHE-t-/-—= -2-9 8-.— --Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M - NHRt/⁺ = 298.1771.

(^C14^H24^N3°4^’ ^vyP°čteno: 298.1767.

Příklad 28

Piperazinylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina .byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití N-benzylpiperazinylamidového derivátu, který vznikl kondenzací ethylarninu se 43 mg N^-benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové kyseliny, 'jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 13, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl Čištěn prepara-

tivní chromatografií na tenké vrstvě při 'absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu b poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 6 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,12 - 1,77 (10H, komplex),

1.79 - 2,02 (2H, komplex), 2,20 - 2,63 (7H, komplex),

2.80 (1H, m), 3,02 (1H, široký d, J = 13,2 Hz),

3,32 - 3,78 (4H, komplex), 3,88 (1H, m), 5,17 (1H, d,

J = 11,5 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 5,6. a. 2,3 Hz) .....

9,00 - 9,44 (1H, Široký s).

IR-absorpční spektrum (film) cm”^:

3250 (m), 2920 (s), 1630 (s), 1620 (s).

Hmotové spektrum /M - H^O/⁴ = 365.

Příklad 29

Amid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití amidového derivátu, který vznikl konden1 2 žací amoniaku se 46 mg N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v_k referenčním příkladě 13, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm).

Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 10 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz,' CD₃0D),· ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,17 - 1,78 (10H, komplex),

1,97 (1H, m), 2,11 (1H, m) , 2,15 (1H, dd, J = 13,9 a 5,9 Hz), 2,38 (lH,’dd, J = 13,9 a 9,2 Hz), 2,78 - 3,08 (2H, komplex), 3,94 (1H, m), 5,13 (1H, široký d, J = 5,1 Hz).

IR-absorpční spektrum (KBr, pelety):

3267 (m), 2930 (s), 1683 (s), 1628 (s).

Hmotové spektrum /M - NHg/⁴ = 298.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M - NH₂/⁺ = 298.1758. ,________________________ ^^C14^H24^N3°4^’ ^vyP°čteno: 298.1766.

/alfa/^⁶= +6,4° (c = 0,41, EtOH).

.Příklad 30.

N-isobutylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinovéSlouČenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití amidového derivátu, který vznikl kon..... - .. .. - . . i. . . .... 2 denzací N-isobutylamidu se 42 mg N -benzyloxykarbonyl-N -j 2-(R) -benzy loxyaminokarbony 1 )methyl-l-oxohepty 1/- (S) -piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 13, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografiína tenké vrstvě při absorpci na silikagelu, (velikost '20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs „ . . ',i'i · - i·'·

chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 18 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,86 (3H, t, J = 5,6 Hz), 0,89 (6H, d, J = 6,6 Hz),

1,04 - 2,09 (13H, komplex), 2,23 (1H, m), 2,47 (1H, m),

2,69 - 3,08 (3H, komplex), 3,16 (1H, m) , 3,88 (1H, m),

4,75 (1H, Široký d, J = 10,6 Hz), 5,09 (1H, široký s) ,

7,01 (1H, m).

IR-absorpční spektrum (KBr, pelety):

3276 (m), 2958 (s), 2031 (s), 1645 (s), 1629 (s).

Hmotové spektrum /M - ~ 352

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/ /M/⁺ = 370.2583 (^C18^H34°4^N4)’ ^vyP°^Steno: 370.2580

Příklad 31 terc.butylester kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-i-oxooktyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití s 32 mg terč.butylesteru kyseliny 1 2

N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxooktyl/-(S)-piperazinové, jejíž příprava je popsána v referenčním-příkladě 69, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl Čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla iS.·.

použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1 dvakrát. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 17 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

•0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,16 - 1,70 (12H, komplex),

1,48 (9H, s), 1,86 (1H, m) , 2,19 (1H, široký d, J = 14,4 Hz), 2,32 (1H, dd, J = 13,9 a 3,7 Hz), 2,56 (1H, široký dd,

J = 13,9 a 11,0 Hz), 2,84 (1H, široký t, J = 15,0 Hz), 3,01 (1H, široký d, J = 14,4 Hz), 3,90 (1H, m), 4,15 - 4,47 (1H, široký s), '5,'20' (TH, “d, J = 3,’9 Hz):...........

IR-absorpční spektrum (film) cm :

3233 (m),.2931 (s), 1728 (s), 1633 (s).

Hmotové spektrum /M/ ⁺ - 385.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ - 385.2.576 (^C19^H35^N3°5^> vypočteno: 385.2577 /alfa/⁹⁶ = -11,4° (c = 1,0, EtOH)

Teplota -tání = 61 až 63 °C.

Příklad 32

N,N-dimethylamid kyseliny N⁹-/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyí-l-oxo-4-methylpentyl/-(S)-piperazinové . Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití Ν,Ν-dimethylamidového derivátu,· který vznikl kondenzací dimethylaminu se 49 mg N^-benzyloxykarbonyl99

-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-1-oxo-4-methylpentyl/-(S)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána' v referenčním příkladě 101, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě .při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, síře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 20 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1 ), ppm:

0,88 (3H, t, J’=6,6 Hz), 0,92 (3H, d, J=.6,6Hz.), 1,20 (ŮH, m)·, 1,38 - 1,78 (4H, komplex), 1,80-2,04 (2H, komplex), 2,28 (1H, dd, J = 13,9 a 4,0 Hz),

2,49 (1H, dd, J = 13,9 a 11,2 Hz), 2,70 - 3,17 (2H, /

komplex, překrývající 3,06 ppm a 2,94 ppm), 2,94 (3H, s) , 3,06.(3H, s), 4,04 (1H, m), 5,26 (1H, d, J = 11,2 Hz') ,

5,52 (1H, široký s), 8,15 - 8,61 (1H, široký s),

9,42 - 9,74 (1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (film) cm 335.3 (m) . 2954 ( s) , 1625 (s) .

Hmotové spektrum /M + H/⁺ = 329.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 329.2195 ^I'^C15^H29^N4°4^ ’ ^vyP°^čteno: 329.2189.

/alfa/^⁵ = +3,1° (o = 1,0, EtOH).

·· ·.«·, ·<·* ·* | ,·. ·/· f ·' .i jl¹·, ' XU-i/l*' β

100 Příklad 33

N,N-dimethylamid kyseliny N -/2~(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxodecyl/-(S)-piperazinové ΐ

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití N,N-dimethylamidového derivátu, který vznikl kondenzací dimethylaminu s 50 mg N -benzyloxykarbonyl- p

-N -/2-( R)-benzy loxy aminokarbonyl )methyl-l-oxodecyl/-( S) -piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v refe- » renčním příkladě 59, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl Čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 25 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (.270 MHz, CDCl^), ppm:

0,87(3H, t, J = 6,6 Hz), 1,02 - 1,78 (16H, komplex),

1,81 - 2,04 (2H, komplex), 2,29 <1H, dd, J = 14,5 a 2,52 (1H, dd, J = 14,5 a 10,9 Hz), 2,70 - 3,11 (2H,

2,94.(3H, s), 3,06 (3H, s), 3,93 (1H, m), 5,26 (1H,

J = 11,2 Hz), 5,51 (1H, široký s), 8,09 - 8,62 (1H, s), 9·,50 - 9,72 (1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (film) cm 3250 (w), 2910 (s), 1635 (s), 1625 (s).

Hmotové spektrum /M/⁺ = 384 - .....

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

'/M/⁺ = 384.2738 ^^C19^H36^N4°4'^> ' ^vyP°^čteno: 384.2737.

4,0 Hz), komplex), d, široký

101

Příklad 34

N-ethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonylJmethyl-1-oxodecyl/-(S)-piperazínové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu'uvedeného v příkladě 1 za použití N-ethylamidového derivátu, který vznikl kondenzaci ethylaminu se 46 mg N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methy1-1-oxodecyl/-(S)-piperazínové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 90, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativňí chromatografií na tenké vrstvě při. abr sorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm,· síře 0,6 mra). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 /l bylo vyrobeno 20 mg výsledné sloučeniny .

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^): ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,12 (3H, t, J =.7,3 Hz),

1,13 - 1,64 (15H, komplex), 1,66 - 1,93 (2H, komplex),

2,04 (1H, m), 2,28 (1H, široký dd, J = 13,4 a 2,6 Hz),

2,51 (1H, široký t, J = 12,5 Hz), 2,85 (1H, m) , 3,02 {1H, široký d, J = 12,5 Hz), 3,14 - 3,40 (2H, komplex),

3,96 (1H, m), 4,71 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,04 (1H, široký s),

6,73 (1H, Široký s), 9,68 - 10,11 (1H, široký s).

IR-absorpčn-í spektrum (film) cm

3273 (rn), 2928 (s), 1650 (s), 1626 (s).

Hmotové spektrum /M + H^O/^1- = 366

102

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H₂0/⁺ = 366.2625

C^cig^H34^N4°3^^: vypočteno: 366.2531 ./alfa/²£ = -5,4° (c = 1,0, EtOH).

Příklad 35 o

N ,N-diethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxodecyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití N,N-diethylamidového derivátu, který vznikl kondenzací diethylaminu se 47 mg N^-benzyloxykarbony1o _^N.L-/-2- .(.Rl jdoenzy 1 o xy amj no k a rb o ny 1) methy 1-1-oxodecy 1 / - {S) -piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 59, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií. na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x '20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu.a methanolu v poměru objemu 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 8 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,12 (3H, t, J = 6,6 Hz),

1,12. - 2.,0.5 í21H, .komplex), 2,31 (1H, dd, J - 13,9 Hz a

3,6 Hz), 2,54 (lH,.dd, J = 13,9 a 10,6 Hz), 2,79 (1H, m),

3,22 - 3,44 (2H, komplex), 3,04 (1H, široký d, J = 13,9 Hz), 3,16' (1H, dq, J = 13,9 a 6,9 Hz), 3,55 (1H, dq, J = 14,5 a 7,3 Hz), 3,87 (1H, m) , 5,32 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,43 (1H, d,J = 4,6 Hz),7,40 - 8,03 (1H, široký s),

9,10 - 9,43 (1H, široký s).

103

IR-absorpční spektrum (film) cm :

3254 (s), 2856 (s), 1622 (s).

Hmotové spektrum /M/ ⁺ = 412

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 412.3034 (^c2i^H4o^N4°4)^: vypočteno: 412.3050 /alfa/^⁶ = -11,8° (C = 0,39, EtOH).

Příklad 36 ...... 2

N-methylamid kyseliny N -/2-(R)~(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxo-4-methylpěntyl/-(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití N-methylamidového derivátu, který vznikl kondenzací methylaminu se 33 g N^-benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbony1)methyl-l-oxo-4-methylpentyl/—(S)-piperazinové kyseliny', jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 101, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1, bylo vyrobeno 11 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,89 (3H, d, J = 5,9 Hz), 0,93 (3H, d, J = 5,9 Hz),

1,22 (1H, m), 1,36 - 1,97 (5H, komplex), 2,05 (1H, m),

2,28 (1H, dd, J = 13,2 a 2,6 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 13,2 a 7,9 Hz), 2,77 - 3,11 (2H, komplex), 2,78 (3H, d, J = 4,0 Hz),

104

3,96 (1H, široký d, J = 5,3 Hz), 4,71 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,06 (1H, široký d, J = 1,3 Hz), 6,85 (1H, široký s),

9,58 - 10,20 (1H, široký s) .

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

3270 (m), 2960 (m) , 1650 (s), 1625 (s).

Hmotové spektrum /M + H/⁺ = 315

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 315.2019 ^^C14^H27^N4°4^’ vypočteno: 315.2032 /alfa/²⁶ = -10,6° (o = 1,0. EtOH).

Příklad 37

N-methylamid kyseliny N²-/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methy1-1-oxoheptyl/-(R) -piperazinové

Sloučenina byla-vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití N-methy1amidového derivátu, který vznikl kondenzací ethylaminu s 59 mg N -benzyloxykarbonyl-N-/2-(R) -benzyloxyaminokarbonyl )methyl-l-oxoheptyl/-( k) -piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 30, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : Γ. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 19 mg výsledné sloučeniny.

. · Iťj105

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,01 - 1,80 (11H, komplex),

2,28 (1H, široký d, J = 12,5 Hz), 2,33 - 2,90 (3H, komplex), 2,77 (3H, široký s), 3,05 (1H, široký d, J = 12,5 Hz),

3,99.(1H, m), 4,20 (1H, široký d, J = 11,2 Hz), 5,11 (1H, široký s), 7,54 (1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (film) cm™¹:

3255 (m), 2929 (s), 1637 (s).

Hmotové spektrum: /M/⁺ = 328

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 328.2108.

'^5^2 3^4⁰^ ’ ^vyP°čbeno: 328.2110 /

/alfa/^⁶ = +70,9° (c = 1,0, EtOH).

Příklad 38

Ν,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl) methy1-1-oxoheptyl /-(R)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití Ν,Ν-dimethylamidového derivátu, který vznikl kondenzací dimethylaminu se 42 mg N^-benzyloxykarbony 1-N -/2- (R) -(benzyloxy aminokarbonyl)-methy1-1-oxoheptyl/-(R)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 30, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita t-ír . . *- · Vir •.'íSfrfflp, ’ΐ·

106 směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Při eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 18 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,14 - 1,75 (10H, komplex),

1,81 - 2,05 (2H, komplex), 2,28 (2H, d, J = 7,3 Hz),·

2,70 (1H, rn), 2,95 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,11 (1H, m, překrývající se 3,09 ppm), 4,10 (1H, m) , 4,95 (1H, dd,

J = 11,2-a 1-,3 Hz )-,·-5,-43 -(1H., dd., J =..5,3 a 3,3 Hz),.....

7,53 - 7,82 (1H, široký s) , 8,68 - 8,92 (1H, široký s) .

'IR-absorpční spektrum (film) cm :

3261 (a), 2920 (s), 1622 (s).

.Hmotové_spektrum__/M/^ f 342

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 342.2250 ^^Cl-6^H30^N4°4^ ’ ^vyP°^čteno: 342.2267 /alfa/^⁶ = +25,6° (c = 1,0, EtOH). - .......

Příklad 39 o

N-methylamid kyseliny N -/2-(S)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-1-oxoheptyl/-(S)-piperazínové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v. příkladě 1 za použití N-methylamidového derivátu, který vznikl kondenzací ethylaminu s 41 mg N^-benzyloxykarbonyl-N -/2-(R) -(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána ním příkladě 30, ochranné skupiny byly odštěpeny . . · . - ··>·. Λ·,/'.,.· j):-.Λ-* ....·,. ·- \. ·,·« ,·»^-.2.···..ί··>Λίΐίν -x:‘ t·** . : . .. - - .1 c - *^·ι· — •'k.-wVfK.jsiťiřΆ*· *

- . ·· . .“‘',.. . ... ι; < ·* .·' ' ·-.--i. ‘ v referenc- . katalytickou’

107 redukcí. Zbytek byl Čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě při absorpci na silikagel (velikost 20 x 20 cm, šíře 0,5 mm). Jako vyvíjecí roztok byla použita směs chloroformu a methanolu v poměru objemů 13 : 1. Pří eluci směsí ethylacetátu a methanolu v poměru objemů 10 : 1 bylo vyrobeno 8 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃>, ppm:

0,38 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,03 - 2,05 (11H, komplex),

2,18 - 2,91 (4H, komplex), 2,81 (3H, d, J = 4,0 Hz),

3,06 (1H, d, J = k3,2 Hz), 3,79 - 4,12 (2H, komplex),

5,12 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,0 Hz),

9,02 - 9, 53 (1H, široký s)'.

IR-absorpční spektrum (film) cm \

3250 (m), 2930 (s), 1635 (s).

Hmotové spektrum /M - H₂0/ ⁺ = 310

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M - H₂0/⁺ = 310.2005 Í^C15^H26^N4°3^’ ^vyP°čteno; 310 2005 /alfa/2⁵ = -70,2° (c = 0,28, EtOH).

Příklad 40

Terč.butylester kyseliny N -/2-(S)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-1-oxopenty1/~(S)-piperazinové

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití 40 mg terč.butylesteru kyseliny N -benzyl2 oxykarbonyl-N -/2-(S)-(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxo108 pentyl/-(S)-piperazinové, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 105, ochranné skupiny byly odštěpeny katalytickou redukcí. Produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (20 x 20 cm, šíře 0,5 mm) při použití směsi chloroformu a methanolu 13 : 1 jako vyvíjecího rozpouštědla a směsi ethylacetátu a methanolu 10 : 1 jako elučního činidla, bylo získáno 15 mg výsledného produktu.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm: ‘ I

0,87.. (-3H,. t.J. = .6,6. Hz) , 1,17 - 1,98 (11H, komplex) , . . I

1,48 (9H, s), 2,05 - 2,50 (3H, komplex), 2,72 (1H, dq, I

J = 2,3 a 12,9 Hz), 3,08 (1H, dd,' J = 13,7 a 1,9 Hz), . j

4,00 (1H, m) , 4,16 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,19 (1H, d,

J = 4,0 Hz), 8,78 - 9,33 (1H, široký s). I

IR-absorpční spektrum (/ilm) cm ¹:

3245 (m), 2940 (s) , 1725 (s), 1650 (s), 1630 (s)

Ψ _

Hmotové spektrum /M/ = 371

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 371.2408 ^Í‘^C18^H33^N3^O5^ ’ ^vyP°^čteno: 371.2421 /alfa/2⁶ = -30,2° .(c = 0,48, EtOH). Λ *¹ i í

I

a..

t i

109

Referenční příklad 1.

N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucin (N-methyl-N-methoxy)amid

Roztok 15 g N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucinu ve 200 ml dichlormethanu byl zchlazen na. teplotu 0 °C a do roztoku se přidalo 5,8 g N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu,

11,7 g óicyklohexylkarboaminu (DCC), 10 ml diisopropylethylaminu a 70 ml 4-dimethylaminopyridinu. Směs se při teplotě 0 °C míchá 2,3 hodin. Po filtraci precipitátu se reakční směs vlije do kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu .sodného a suší se sulfátem· sodným. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byl zbytek čištěn chromatografií po absorpci na sloupec silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemu; 5:2. Vzniklo 16,9 g výsledné sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů. Rekrystalizací z vodného methanolu vznikly bezbarvé krystaly o teplotě tání 64 až 66 °C.

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,8 Hz),.

1,12 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,73 (1H, m), 3,22 (3H, s),

3,79 (3H, s), 4,67 (1H, široký t, J = 8,1 Hz),

5,06 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,13 (ΙΗ,-d, J = 12,5 Hz),

5,35 (1H, široký d, J = 9,8 Hz), 7,23 - 7,41 (5H, komplex).

IR-absorpcní spektrum (kapalný film) cm 3305 (m), 1719 (s), 1654 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M + H/⁺ = 309.1804 (^Ci6^H25^N2°4^’ ^vyP°^čteno: 309.1813 /alfa/^⁶ = -4,68° (c = 2,01, CHCI ).

110 ' Referenční příklad 2 (4S,5S)-4-benzyloxykarbonylamino-5-methyl-3-oxoheptan

Do roztoku 1,71 g N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucin (N-methyl-N-methoxy)amidu ve'40 ml tetrabydrofuranu chlazeného na teplotu -15 °C se po kapkách přidá k 15- ml 0,99 M tetrahydrofuranového roztoku magnesiumbromidu v atmosféře dusíku. Vzniklá směs -se míchá 0,5 hodiny a při teplotě míst-- nosti .0,5-hodiny. Re.akční .směs. se. vlije do 5% vodného roztoku hydrogensulf átu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se sulfátem sodným. Po odstranění rozpouštědla, destilací za sníženého tlaku byl zbytek čištěn chromatografií po absorpci na sloupec silikagelu při ——e-l-uc-i—5-mě-s-í—he-x-a-nu—a-e-thylace-tátu—V-.-p-O.měru objemů 4 :1a 2:1. Vzniklo 851 mg, 56,2 % výsledné sloučeniny. Z eluátu se získá, zpět 508 mg N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucin-(N-methyl-N-methoxy)amidu. Rekrystalizací z vodného methanolu

- vznikly bezbarvé krystaly o teplotě tání 57 až 58 °C.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCK), ppm:

0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz),

1,08 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,27 (1H, m), 1,90 (1H, m),

2,52 (1H, dd, J = 7,3 a 3,9 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 8,5 a 4,6 Hz), 5,09 (2H, s), 5,36 (1H, široký d, J = 8,3 Hz), 7,24 - 7,40 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm 3270 (w), 1710 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/Μ + H/+ = 278.1750 (0^θΗ2₄Ν0₃), vypočteno: 273.1756.

ty

- LIL Referenční příklad 3

4-( S)-isopropy1-3-(l-oxoheptyl-2-oxazolidinon

Roztok 5,04 g 4-(S)-isopropyl-2-oxazolidinonu ve 125 ml tetrahydrofuranu je chlazen v atmosféře dusíku na teplotu -78 °C. Do roztoku se po kapkách přidá 16 ml 1,65M n-butyllithia v hexanu. Do vzniklé směsi se přidá 6,4 ml heptanoylchloridu během 10 minut a vzniklý roztok se míchá další 1,5 hodiny pří stejné teplotě. Reakční směs se vlije do 5% vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem . Organický extrakt se promyje vodou- a- nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se sulfátem sodným.

Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byl zbytek čištěn chromatografií po absorpci na sloupec cilika/ gelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 8:1. Vznikne 9,69 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,82- 0,97 (3H, t, překrývající se s 0,92 ppm), 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz),

1,22 - 1,45 (6H, komplex), 1,58 - 1,75 (2H, komplex),

2,38 (1H, d, hep, J = 3,4 a 6,8 Hz), 2,77 - 3,06 (2H, komplex), 4,19 (1H, dd, J = 8,3 a 3,4 Hz), 4,26 (1H, t, J = 8,3 Hz), 4,43 (1H, dt, J = 8,3 a 3,4 Hz).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-^:

1784 (s), 1703 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 241.1675 ^13^23^^3^^{1 v}yP°čteno: 241.1677.

112

Referenční příklad 4

4-(S)-isopropy1-3-/2-(R)~terč.butoxykarbonylmethyl—1-oxoheptyl/-2-oxazolidinon

Roztok 519 mg 4-(S)-isopropyl-3-(l-oxoheptyl-2-oxazolidinonu v 15 ml tetrahydrofuranu je chlazen na teplotu -15 °C a v atmosféře dusíku se do směsi přidá 39 ml 0,58M roztoku diisopropylamidu lithného v tetrahydrofuranu. Vzniklá 'směs ^_se mrchá· 10 minut- při -teplotě -178 ' °C . -Do--reakční.....

směsi se přidá 1,7 ml terč.butylbromacetátu v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se nechá během 5,5 hodin míchání přivést' k teplotě -55°C. Reakční směs se vlije do 5% vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chlo’ri“ďQ’“'šo'dňé'hO“~a~s'U'š'í'’'’sá'~'sulfátem-so'dným-7~Po—odst-raněn-í—-roz——-----poustědla destilací za sníženého tlaku je zbytek čištěn chromatograf ií -po absorpci- na sloupec silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 697 mg výsledné sloučeniny. Rekrystalizací z vodného methanolu vzniknou bezbarvé krystaly o teplotě tání 51 až 53 °C.

NMR-spektrum (270 MHz, ČDCl^), ppm:

0,86 (3H, t, J = 6,4 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz),

0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,14 - 1,51 (7H, komplex),

1,41 (9H, s), 1,62 (1H, ni) , 2,38 (1H, d, hep, J = 3,4 a 6,3 Hz), 2,43-(1H, dd, J = 16,6 a 4,9 Hz), 2,74 (1H, dd, J = l'6,6a 10,3 Hz), 4,15 (1H, m) , 4,20 (PH, dd, J = 7,9. a 3,4 Hz), 4,25 (1H, t, J = 7,9 Hz), 4,43 (1H, dt, J. = 7,9 a 3,4 Hz).

IR-absorpční spektrum (KBr pelety) cm 1763 (s), 1730 (s),'1702 (s).

113

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 356.2449 (C^gH^^MO^), vypočteno: 356.2437 /alfa/2°= +50,3° (c = 1,03, CHClg).

Referenční příklad 5

2-(R)-(terč.butoxykarbonylmethylJheptanová kyselina

Roztok 691 mg 4-(S)-isopropyl-3-/2-(R)-terč.butoxykarbonylmethyl-l-oxoheptyl-2-oxazolidinonu, jehož příprava je uvedena v příkladě 4, ve 40 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru objemů 3 : 1 se zchladí na teplotu 0 °C a do směsi se přidá 165^zmg hydrátu hydroxidu lithného a 1,0 ml 31% vodného roztoku peroxidu vodíku. Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C a následně se ,do směsi přidá 1,5N vodného roztoku sulfitu sodného. Po několika minutách míchání se reakční směs vlije do IN vodného roztoku hydroxidu sodného a promyje se dichlormethanem. Po přidání IN kyseliny chlorovodíkové, při kterém vznikne pH vodné vrstvy 1 - 1 se směs extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší nad sulfátem sodným. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku je zbytek čištěn chromatografií po absorpci na sloupec silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 8:1. Vznikne 452 mg, 95,1 % výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,21 - 1,41 (6H, komplex),

1,43 (9H, s), 1,52 (1H, m), 1,65 (1H, m) , 2,38 (1H, dd, J = 16,5 a 5,3 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 16,5 a 9,2 Hz),

2,80 (1H, m).

• .k.· ,J-· .. ·' ·' V

114

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

1734 (s), 1709 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 245.1752

Í^C13^H25°4^’ ^vyP°^5teno: 245.1752 /alfa/p⁶ = +14,5° (c = 1,97, EtOH).

Referenční příklad 5

Terč.butyl-3-(R)-benzyloxykarbonyloktanoát

Do roztoku 440 mg 2-(R)-(terc.butoxykarbonylmethyl)-he-s-tano-v-é-k-y-se-l-i-ny-.- -.-je jíž—pr-í.pr-av-a_.j.e_.p.o.p.s.ána v refe renčním_ příkladě 5, v 18 ml dimethylformamídu, DMF, se přidá 305 -mg hydrogenuhličitanu sodného a 1,0 ml benzylbromidu.. Vzniklá směs se míchá, při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad sulfátem sodným. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byl zbytek čištěn chromatografií po absorpci na sloupec ‘silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v,poměru objemů 20 : 1. Vzniklo 476 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje.

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,17 - 1,32 (,6H, komplex),

1,41 (9H, s), 1,50 (1H, m), 1,61 (1H, m), 2,36 (1H, dd, J = 16,5 a 5.3 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 16,5 a 9,2 Hz),

2,83 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,18 (1H, d,

J = 12,5 Hz), 7,24 - 7,42 (5H, komplex).

?·?>

. ./•‘i n·.

. -η ,,

115

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm ¹: 1731 (s)

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = '335.2230 ^^C20^H31°4^ ' ^vyP°č^teno‘· 335.2223 /alfa/p⁵ = +0,22° -(c = 7,9, CHCI ) .

Referenční příklad 7

3-(R)-benzyloxykarbonyloktanová kyselina

Do 983 mg terč.butyl-3-(R)-benzyloxykarbonyloktanoátu, jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 6, se při/ dá 15 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a vzniklá směs se míchá přes noc. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad sulfátem sodným. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií po absorpci na sloupec silikagelu při eluci směsí chloroformu a methanolu v poměru objemů 30 : 1. Vzniklo 838 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^)., ppm:

0,85 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,10 - 1,38 (6H, komplex),

1,42 - 1,77 (2H, komplex), 2,48 (1H, dd, J = 16,5 a 4,6 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 16,5 a 9,2 Hz), 2,88 (1H, m), 5,14 (2H, s ), 7,23.- 7,48 (5H, komplex), 7,60 - 9,50 (1H, m) .

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-1:

1735 (s), 1712 (s).

116

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M/ ⁺ - 278.1527 (C-^H^C^), vypočteno: 278.1518 /alfa/²⁶ = +2,4° (c = 0,99, EtOH).

Referenční příklad 8

2,2,2-trichÍorethyÍ-3-'(R)-b'enzylpxykarbonyIoktánoát'

Do roztoku 671 mg 3-(R)-benzyloxykarbonyloktabové kyseliny v 10 ml benzenu, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 7, byly přidány 2 ml oxalylchloridu v atmosféře dusíku a vzniklá směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 60 °C. Po přidání benzenu byla směs zahuštěná~ža~šňizě”ného”tTaku7~^_“ Destilací se odstraní oxalylchlorid a zbytek se rozpustí ve 13 ml tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku. Roztok se zchladí na teplotu -15 °C a pak se přidá 1,7 ml trichlorethanolu a 0,23 ml pyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě -15°C 3,3 hodiny a pak se nalije do 0,5 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se suší nad bezvodým sulfátem .sodným. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku se zbytek Čistí po adsorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 15 : 1.· Vzniklo 793 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,12 - 1,39 (6H, komplex),

1,47 - 1,79 (2H, komplex), 2,60 (1H, dd, J = 15,5 a 3,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J = k5,5 a 9,2 Hz), 4,64 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,72 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,10 (ΪΗ, d, J = 11,9 Hz),

5,18 (1H, d, J = 11,9 Hz).

*»a

117

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

1757 (s), 1736 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 409.0734 ^^C18^H24°4^C13^’ ^vy?bčteno: 409.0740.

/alfa/p⁶ = -1,0° (c = 6,0, CHCI ).

Referenční příklad 9

2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methylheptanová kyselina

V 8 ml methanolu se rozpustí 924 mg 2,2,2-trichlorethyl-3-(R)-benzyloxykarbonyloktanoátu, jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 8. Za přítomnosti 52 mg 10% paladia na aktivním uhlí v atmosféře vodíku se směs míchala 2 hodiny a po proběhlé katalytické redukci byl katalyzátor odstraněn filtrací přes celit. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku' a zbytek byl čištěn po adsorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsí chloroformu a methanolu v poměru objemů 30 : 1. Vzniklo 678 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny,

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,89 (3H, t, J = 6,5. Hz), 1,18 - 1,47 (6H, komplex),

1,47 - 1,82 (2H, komplex), 2,61 (1H, dd/ J = 15,2 a 2,9 Hz),

2,88 (1H, dd, J = 15/2 a 9,3 Hz), 2,94 (1H, m), 4,72 (1H, d, j = 12,0 Hz), 4,79 (1H, d, J = 12,0 Hz).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-*:

1758 (s), 1709 (s).

• . ' A ’· , . .. iV. - ’ «Hi. r-ϋ*. i

... .. ...

_t „es* J Jí

- lis Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 319.0261 ^^C11^H18°4^C3'3^ ’ ^vyP°^5terw: 319.0271 /alfa/⁹⁶ = +11,1° (c = 3,96, EtOH).

Referenční příklad 10

2 terč ..butylester ,N -Benzyloxykarbonyl-Ν -/l-oxo-2-(R)-2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methylheptyl/-(S)-piperazinové kyseliny

K roztoku 573 mg kyseliny 2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methylheptanové v 10 ml benzenu, příprava kyseliny pops.ána_v_-r_e.f.e.r_enSním__pří.k 1 ad _ě_9_, se přidá pod dusíkem 0,6 ml oxalylchloridu a vzniklá směs byla 2 hodiny míchána přirteplotě 50 °C. Po přidání suchého benzenu se směs zahustí za sníženého tlaku odstraněním přebytku oxalylchloridu. Zbytek se rozpustí ve 4 ml tetrahydrofuranu a roztok se po. kapkách přidá do roztoku 584 mg terč.butylesteru kyseliny (S)«N^benzyloxykarbonylpipe.razinové a 0,37 ml N-ethylmorfolinu v 7 ml tetrahydrofuranu po zchlazeni na teplotu -15 ~C v atmosféře dusíku. Vzniklá směs se míchá přes noc a během této doby se teplota směsi postupně zvyšuje na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do 0,2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezbarvým sulfátem sodným a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek-po adsorpci na sloupec silikagelu chromatografován při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 6:1. Vzniklo 1004 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

. (<,&119

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1 ), ppm:''

O

0,80 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,85 - 2,12 (12H, komplex),

1,43 (9H, s), 2,61 (1H, dd, J * 17,2 a 3,3 Hz),

2,94 (1H, dd, J = 17,2 a 10,0 Hz), 3,13 (1H, m),

3,42 (1H, m), 4,28 (1H, široký d, J = 11,3 Hz),

4,61 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,77 (1H, d, J = 11,9 Hz),

5,13 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 11,9 Hz),

5,27 (1H, dd, J = 4,6 a 3,9 Hz), 7,22.- 7,41 (5H, komplex). IR-absorpcní spektrum (kapalný film) cm 1739 (s), 1676 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M/⁺ = 620.1799 ^^C28^H39^N2^7^C13^ ’ ^vyP°ě^fceno: 620.1822/alfa/²⁵ = -7,5° (c = 2,04, CHC1₃).

Referenční příklad 11

2 terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)~ -karboxymethyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinová

Do roztoku 920 mg terč.butylesteru kyseliny N^-benzyl2 oxykarbonyl-N -/l-oxo-2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methylheptyl/-(S)-piperazinové, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladu 10, v tetrahydrofuranu bylo přidáno 2,5 ml IN vodného roztoku acetátu amonného a 1,93 g zinku a vzniklá směs se důkladně 4 hodiny míchala. Po proběhlé reakci se zinek odstraní filtrací a filtrát se vlije do 5% vodného roztoku hydrogensulfátu draselného a roztok se extrahuje ethylacetátem.' Po promytí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného se reakční směs suší nad bezvodým . '••'i*.

120 sulfátem sodným. Destilací se odstraní rozpouštědlo a zbytek se čistí chromatografií na.sloupci silikagelu při eluci směsí chloroformu a methanolu v poměru objemů 20 : 1. Vzniklo 632 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,90 (3H, t, J = 6,3 Hz), 0,35 - 2,12 (12H, komplex),

1,43 (9H, s), 2,48 (1H, dd, J = 17,2 a 4,0 Hz),

2,82 (1H, dd, J = 17,2 a 11,1 Hz), 3,09 (1H, m),

3,42 (1H, m), 4,25 (1H, m) , 5,12 (1H, d, J ·= 11,9 Hz),'

5,21 (1H, d, j = 11,9 Hz), 5,27 (IH, dd, J = 4,6 a 4,0 Hz), 7,19 - 7,41 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm __ 1737 (s) , 1714 (s1675 (s), ___

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = '491.2724 (^C26^H39^N2°7^ ’ ^vVP°^eteno: 491.2756 /alfa/3⁶ = -2-3,1°· (o = 1,03 EtOH)

Referenční příklad 12

2 terc.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)— -benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové

Ve 20 ml směsi tetrahydrofuranu a DMF v poměru objemů 3:1 bylo rozpuštěno 598 mg terč.butylesteru kyseliny N¹-/2-(R)-karboxymethyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 11. Roztok se zchladí na teplotu -15 °C a pak se do roztoku přidá 202' mg 0-benzylhydroxylaminu, 0,28 ml diethylkyanofosfonátu,

DEPC, yrťj

121 a 0,34 ml triethylaminu. Vzniklá směs se míchá 2,1 hodiny a do reakční směsi se přidá IN·kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým sulfátem sodným a po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byl zbytek po adsorpci na sloupec silikagelu chromatografován při eluci směsí chloroformu a methanolu v poměru objemu 60 : 1. Vzniklo 452 mg výsledné sloučeniny á 164 mg hezreagované výchozí sloučeniny (ester kyseliny piperazínové).

NMR-spektrum (270 MHz,· CDClg)’,' ppm:'

0,79	(3H,	t,	J = 6,8 Hz), 0,82	- 2,10 (12H,	komplex),
1,42	(9H,	s)	, 2,10 - 2,46 (2H,	komplex), 3,	19 (1H, m) ,
3,42	(1H,	m)	, 4,24 (1H, široký	dm J = 11,7	Hz) ,
4,82	(1H,	d,	J = 11,2 Hz), 4,89	(1H, d, J =	11,2 Hz),
5,12	(1H,	d,	J = 12,2 Hz), 5,20	(1H, d, J =	12,2 Hz),
5,26	(1H,	t,	J = 3,9 Hz), 7,20	-7,48 (1OH,	komplex),
7,99	(1H,	ra)·

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm~^: 3426 (m), 1734 (s), 1674 (s).

Hmotové spekturm s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 596,3328 (C₃₃H_4gN₃0₇), vypočteno: 596.3335 /alfa/p⁶ = -30,7° (c = 1,03, CHC1₃).

• l .. · ... . i··. , r,.—<«; .,»·

... ’ i·,·.,:.; ,

122

Referenční příklad 13

2

Kyselina N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarb ony 1) methy 1-1-oxohepty 1/- (3) -piperazinová

Do 421 mg. terč .butylesteru kyseliny N^-benzyloxykarbonyl-N-/'2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl )methy1-1-oxohepty1/— (S) — piperazinové v dichlormethanu, bylo přidáno 1,5 ml kyseliny trifluoroctové. Vzniklá reakční směs se míchala · - 2-,6- hodin .pří. tepl.o_t.ě místnosti... Po přidání toluenu do reakční směsi se směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se po adsorpci na sloupec silikageli čistí chromatografií při eluci směsí chloroformu a methanolu v poměru objemů 15 : 1. Vzniklo 351 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

-----NMR-spak-t-rum—(-2-7-0-MH.z.<,_CDC-l-₃-).,„p.p.m.:______ . . .

0,50 - 3,40 (17H, komplex), 4,11 (1H, m), 4,81 (1H, d,

J = 11,2 Hz), 4,88 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,99-5,38 (3H, komplex), 7,05 - 7,55 (10H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

3224 (m), 1719 (s), 1672 (s) ........ ' ......

Referenční příklad 14

N-benzyloxykarbonyl-L-valin (N-methyl-N-methoxy)amid

Syntéza se' prováděla 'podle postupu uvedeného v -refe^ renčním příkladě 1 za použití 2,11 g N-benzyloxykarbonyl-L-valinu jako výchozí sloučeniny. Vzniklo 2,21 g výsledné sloučeniny.

' ί 1Τι.ϊιΐ.-

123

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz),

2,01 (1H, m) , 3,21 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,53 (1H, dd, J = 9,2 a 7,3 Hz); 5,06 (1H, d, J - 12,5 Hz), 5,13 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,42 (1H, široký d, J - 9,2 Hz), 7,24 - 7,42 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm’¹:

3310 (m), 2975 (m) , 1720 (s), 1655 (s).

/alfaPp⁵ = +4,4° (c = 1,00, CHCI ) .

Referenční příklad 15

- (S)-benzy1oxykarbonylamino-5-methy1-3-oxohexan

Za použití 2,21 g N-benzyloxykarbonyl-L-valin-(N-methyl-N-methoxy)amidu jako výchozí sloučeniny, bylo podle postupu uvedeném v příkladě 2 vyrobeno 0,882 g výsledné sloučeniny, teplota tání 40 až 50 °C po rekrystalizací z hexanu'.

NMR-í	spekt	rum	(270	' MHz, CDC13) p	pm:
0,77	(3H,	d,	J =	5,6 Hz), 1,00	(3H,	d, J = 6,6 Hz),
1,06	(3H,	t,	J =	7,3 Hz), 2,18	(1H,	m), 2,50 (2H, m),
4,36	(1H,	dd	, 3 =	' 8,6 a 4,0 Hz)	, 5,	06 (1H, d, J = 12,5
5,11	(1H,	d,	J =	12,5 Hz), 5,53	(1H	, široký d, J = 8,6
7,23	- 7,	42	(5H,	komplex).

Hz) , Hz) ,

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm 3342 (m), 2967 (m), 1712 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M + H/⁺ - 264.1609

,.4

124 (C^H^NO ), vypočteno: /alfa/j^⁶ = +74,9° (c =

254.1600

0,66, CHCI ).

Referenční příklad 16 (4S)-5-methyl-3-oxohexan-4-ylamid kyseliny N^-benzyloxyo karbony1-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbony1)methyl-l-oxohepty1/-(S)-piperazinové

Ve 2,0 ml tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 61 mg 4- (S) -benzy 1 oxy karbony lamino-5-me thyl-3-oxohexanu, jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 15, za přítomností 6 mg 10% paladia na aktivním uhlí byl roztok 40 minut míchán v atmosféře dusíku. Po odstranění katalyzátoru filtrací se filtrát zahustí za sníženého tlaku za vzniku 4-3(3)073ΪϊΓίηο·~ -5-methyl~3-oxohexanu jako surového produktu.

V 6,4 ml směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu v poměru objemů 5 : 3 bylo rozpuštěno 46 mg N -benzyloxykaro bonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbony1)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové kyseliny , jejíž příprava je popsána v' referenčním příkladě 13. Po zchlazení na teplotu 0 °C se do roztoku přidá 0,06 ml DEPC a 4,0 ml roztoku surového

4-(S)-amino-5-methyl-3-oxohexanu v tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá 4,7 hodin, Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem sodným. Ze směsi se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek sorpci na sloupec silikagelu (20 x 20 cm, šířka preparativní chromatografií na tenké vrstvě při chloroformu a methanolu v poměru objemů 10 1.

ng výsledné sloučeniny.

se po aa2 mm) čistí eluci směsí Vzniklo * r-f ,· .f ••₇.‘ ;fc *1

125

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1 ), ppm:

O

0,66· - 0,93 (9H, komplex), 1,03 (3H-, t, J = 7,4 Hz),

1,08 - 2,60 (17H, komplex), 3,13 (1H, m) , 3,73 (1H, m),

4,12 (IH, m), 4,40 (1H, široký dd, J = 7,8 a 5,6 Hz),

4,82 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,89 (1H, d, J = 12,6 Hz),

4,95 (1Hm), 5,18 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,25 (1H, d,

J = 12,3 Hz), 7,24 - 7,38 (10H, komplex), 7,95 - 8,22 (2H, komplex) .

Referenční příklad 17 ( 4S,5S)-5-methyl-3-oxoheptan-4-ylamid kyseliny N^-benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové /

v

Za použití 83 mg (4S,5S)-4-benzyloxykarbonylamino1 2

-5-methyl-3-oxoheptanu a 115 mg N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(Ξ)-. -piperazinové kyseliny a podle postupu uvedeného v referenčním příklade 16, bylo vyrobeno 85 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum· (270 MHz, CDC1_), ppm:

O

0,66 - 2,12 (23H, komplex), 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz),

1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,28 (1H, m), 2,46 (2H, široký q, J = 7,3 Hz), 3,12 (1H-, m) , 4,11 (1H, m)·, 4,21 (1H, t,

J = 7,0 Hz),' 4,82 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,87 (1H, d,

J = 12,2 Hz), 4,92 (1H, m), 5,17 (1H, d, J = 11,7 Hz), .

5,25 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,24 - 7,48 (10H, komplex),

8,12 (1H, m), 8,27 (1H, m).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-'¹':

3303 (m), 1714 (m), 1667 (s), 1626 (s), 1530 (m).

126

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M + H/⁺ = 665.3897 .

^^C37^H53^N4°7^’ ^vyP°Čteno: 665.3913

Z

Referenční příklad 18

N-benzyloxykarbonyl-D-isoleucin (N-methyl-N-methoxy)amid

Podle postupu uvedeného v referenčním příkladě 1 a za použití 1,65 g N-benzyloxykarbonyl-D-ísoleucinu jako výchozí sloučeniny se připraví 1,55 ,g bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 64 až 66 °C, po rekrystalizaci z vodného methanolu.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI^), ppm:

0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,93 (3H, d, J =6,8 Hz),.

1,12 (1H, m), 1,57 (1H, m) , 1,73 (1H, mj , 3,22 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,67 (1H, dd, J = 9,8 a 8,1 Hz), 5,06 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,13 (1H, d, J= 12,5 Hz), 5,35 (1H, široký d, J = 9,8 Hz),’ 7,23 - 7,41 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm ¹: .

3306 (m) , 2965 (m) , 1719 (s), 1654 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ == 309.1804 (C₁₆H₂₅N₂0₄), vypočteno: 309.1813 /alfa/p⁶ = +4,54° (c = 2,05, CHC1₃) . .* .·_ ·β*· .···

- 127 Referenční příklad 19 (4R,5R)-4-benzyloxykarbonylamino-5-methyl-3-oxoheptan

Podle postupu uvedeného v referenčním příkladě 2 a za použití N-benzyloxykarbonyl-D-isoleucin-(N-methyI-N-methoxy)amidu jako výchozí sloučeniny se připraví 0,675 g výsledné sloučeniny-s teplotou tání 57 až 58 °C, po rekrystalizaci z vodného methanolu.

NMR-spektrum ( 270 MHz, CDCl^'), ppm:

0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz),

1,04 (IH, m), 1,08 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,27 (1H, m),

1,90 (IH, m), 2,52 (2H, m), 4,36 (IH, dd, J = 8,3 a 4,6 Hz),

5,09 (2H, s), 5,36 (IH, široký d, J = 8,3 Hz), 7,24 - 7,40 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film), cm

3270 (w), 2966 (m), 1710 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 278.1750 ^^C16^H24^N03^’ ^vyP°čteno: 278.1756 /alfa/|⁶ = -72.2° (c = 1,0, CHCl^ .

Referenční příklad 20 (4R,5R)-5-methyl-3-oxoheptan-4-ylamid kyseliny N^-benzyl- { '2 oxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové

Podle postupu uvedeného v referenčním příkladě 16 a za použití 82 mg (4R,5R)-4-benzýloxykarbonylamino-5-methylfc .,·· S- ' v ' Z '· . *·

128

-3-oxoineptanu, jehož příprava je popsána v referenčním 1 2 příkladě 19, a 95 mg N -benzyloxykarbonyl-N -/2_(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-pipera- zinové kyseliny, jehož příprava je popsána v referenčním příkladě 13, se připraví 42 mg výsledné sloučeniny. Výsledná sloučenina obsahuje malé množství nečistot, které není třeba pro použití v následující syntéze (referenční příklad 109) odstraňovat.

Referenční příklad 21

N-benzyloxykarbonyl-L-leucin_(N-methy1-N-methoxy)amid

Za použití 2,45 g N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu jako -j-e.ho—výchozí -sloučeniny_a-.podl.e—p.o.s-tupu_uv-e.denéhP—V.„r.ef.e-._. renčním příkladě 1 se vyrobí 2,61 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,97 (3H, d 1,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,72 (1H, rr 3,79 (3H, s), 4,79- (1H, m) , - 5.06 (1H,

5,12 (1H, č, J = 12,5 Hz), 5,37 (1H,

7,23 - 7,41 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film)

3306 (m), 2958 (m), 1720 (s), 1660 (í

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovat /M/⁺ = 308.1742 i

Í^C16^H24^N2°4^’ ^ννΡ°^^Ϊ6ηο: 308.1736 /alfa/β⁶ = -3,4° (c = 1,01, CHC1₃).

., J = 6,6 Hz) , i) , 3,20 (3H, s) , d., J = 12,5 Hz).,., d, J = 9,2 Hz), cm

;).

-i :í' schopností:

tni®*

Sí£tí.i<

íUÍ!í£SÍ!Í£í5í!sk«sSíííí

- 129 Referenční příklad 22

4-( S)-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-3-oxoheptan

Za použití 2,49 g N-benzyloxykarbonyl-L-leucin-(N-methyl-N-methoxý)amidu a podle postupu uvedeného v referenčním .příklade 2 se připraví 1,36 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1_), porn:

0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,08 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (1H, ddd, J = 14,3,

9,5 a 5,0 Hz), 1,55 (1H, ddd, J = 14,3, 9,2 a 4,1 Hz),

1,71 (1H, m), 2,54 (2H, m), 4,42 (1H, m), 5,09 (2H, s),

5,37 (1H, široký d, J = 7,3 Hz), 7,24 - 7,45 (5H, komplex).

/

IR-absorpční spektrum (film) cn’^:

3337 (m), 2959 (m), 1713 (s) .

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M-C₂H₅-C0/⁺ = 220.1358 (Ci3^Hi8^N°2)> vypočteno: 220.1338 /alfa/p⁶ = +32,9° (c = 0,99, CHC1₃).

Referenční příklad 23 (43)-6-methyl-3-oxoheptan-4-ylamid kyseliny- N^-benzyloxy2 karbonyl-N -/2-(R) - (benzyloxyaminokarbony1)methyl-1-oxoheptyl/-(S)-piperazinové

Podle postupu uvedeného v referenčním příkladě 16 a za použití 57 mg 4-(S.)-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-3 ί*Λ·” Ρ«Κΐ ’ίΚίί 130

-oxoheptanu, jehož příprava je uvedena v referenčním příkládě 22, a 42 mg N -benzyloxykarbonyl-N-/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl ) methy 1-1-oxohep tyl/- (S )-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 13, jako výchozích sloučenin se připraví 25 mg výsledné sloučeniny, která obsahuje malé množství nečistot, které nejsou překážkou k použití v následující- reakci- (příklad 2) .

..Referenční, příklad 24........................ý..........

N-methyl-N-methoxyamid kyseliny 2-(S)-/N -benzyloxykarbonyl2

-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-1-oxoheptyl/-(S)-píperazinyl/aminoisovalerové

....----—Podle-^p.o.s.tupu-.-uv-ede.ného_v-.r-ef-e.r-enčním_.p.r.íkladě_.16_a,.._,.

za použití 96 mg N-bertzyloxykarbonyl-L-vali-(N-methyl-N-methoxy)amidu, jehož příprava je popsána v referenčním 1 2 příkladě 14, a 48 mg N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-1-oxoheptyl/-(S)-piperazinkarboxylové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 13, se vyrobí 40 mg výsledné sloučeniny. Sloučenina obsahovala malé množství nečistot, ale může se použít bez dalšího čistění v následující reakci (příklad 3).

Referenční příklad 25

2

Methyl 2-(S)-/N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-.(benzyloxyaminokarbonyl )me thy 1-1-oxohep ty l/-( S)-piperazinyl/aminoisovalerát

Ve 3,6 ml směsi tetrahydrofuranu a dimethy.lformamidu v poměru objemů 3:1, bylo rozpuštěno 41 mg N¹-benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)methy1-1-oxoheptyl/-

- 131 <=}

-{S)-piperazinové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 13. Roztok byl zchlazen na teplotu 0 °C a v atmosféře dusíku se do roztoku přidá 39 mg methylesteru hydrochloridu L-valin, 0,025 ml triethylaminu a 0,04 ml DEPC a vzniklá reakční směs se míchá přes noc. Při míchání se teplota nechá postupně zvyšovat., na teplotu místnosti. Po proběhlé reakci se reakční směs nalije do 5% vodného roztoku hydrogensulfátu sočnéhc a^ extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo se .odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se po adsorpci na silikagelu (velikcst 20x20 cm, 0,5 mm) čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě při eluci směsí chloroformu a methanolu v poměru objemů 15:1. Vzniklo 49 mg požadované sloučeniny, která obsahuje malé množství nečistot, ktferé nebyly překážkou k použití v následující reakci (příklad 4).

Referenční příklad 26

2 terč,butyl-2-(S)-/N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl) methy 1-1-oxohep tyl/ - (S) -piperazinyl/ aminoisovalerát

Sloučenina se vyrobí podle postupu uvedeného v referenčním příkladě 25 za použití 45 mg hydrochloridu terc.1 2 butylestervalinu a 37 mg N -benzyloxykarbonyl-N —/2—(R)— (benzyloxyaminokarbonyl)me thy 1-1-oxohep tyl/-(S) -piperazinkarboxylové kyseliny, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladě 13 se vyrobí 42 mg výsledné sloučeniny. Malé / množství nečistot, které obsahovala výsledná sloučenina, nebyly překážkou k použití v následující reakci (příklad 5).

-ti

7..

132

Referenční příklad 27

-trichlorethoxykarbonylmethylJheptyl/-(R)-piperazinové kyseliny

Podle postupu uvedeného v referenčním příkladě 10 a za použití 246 mg 2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonylmethyl)heptanové kyseliny a 246 mg terč.butylesteru (R)-N^-benzyloxykarbonylpiperazinové kyseliny, jako výchozích sloučenin bylo'vyrobeno 267 mg výsledné sloučeniny.'

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃), ppm:

0,85 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,97 - 2,14 (12H, kcmplex), 1,43 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J = 17,5 a 4,9 Hz),

2,95^^J = ¹⁷’z^{5 a} 9,9 Hz) ,_2_,97_(1Η, jn)_,____

3,28 (1H, m), 4,40 (1H, m) , 4,58 (1H, č, J = 12,5 Hz),

4,85 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,10 (1H,· q, J = 12,5 Hz),

5.21 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,29 (1H, široký d, J = 4,3 H;

7.22 - 7,42 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-1:

2931 (m), 1735 (s), 1677 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 620.1833 (C₂gH_3gN₂0₂ ⁵Cl₃), vypočteno: 620.1823

Referenční příklad 28

2 terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N _/2—(R)-karboxymethyl-l-oxoheptyl/-(R)-piperazinové

133

Podle postupu uvedeného v referenčním příkladě 11 a 1 2 za použiti 694 mg terč.butylesteru N -benzyloxykarbonyl-N -/l-oxo-2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonylmethyl) heptyl/-(R)-piperazinové, jejíž příprava je pcpsána v referenčním příkladě 27. Vzniklo 533 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,84 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,94 - 2,17 (12H, komplex),

1,42 (9H, s), 2,37 (lH, m)/ 2,80..- 3,09 (2H, komplex),

3.18 (1H, m), 4,39 (1H, m) , 5,00 - .5,36 (3H, komplex),

7.18 - 7,42 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

3190 (w), 2932 (s), 1735 (s), 1679 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozpišovací schopností:

/M + H - H₂0'/⁺ = 473.2672 (C^H^N^g), vypočteno: 473.2652

Referenční příklad 29

2 terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)~

- (benzyloxyaminokarbony 1 )me thyl-l-oxoheptyl/ -(R) -piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladě 12, ale bylo užito terč.butylesteru kyseliny N2

-benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-karboxymethyl-l-oxoheptyl/-(R)-piperazinové (517 mg), připraveného v referenčním příkladě 28, a 0-benzylhydroxyaminu (203 mg) jako výchozích látek. Byla získána požadovaná sloučenina (421 mg).

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,93 - 2,38 (14H, komplex),

134

1,42 (9H, s), 2,81 - 3,32 (2H, komplex}, 4,32 (1H, m),

4,75 - 4,.95 (2H, komplex), 5,10 (lH, d, J = 11,9 Hz),

5,20 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,27 (1H, m), 7,22 - 7,46 (10H, komplex).

IR-absorpční spektrum (lapalný film) cm

3252 (m), 2931 (s), 1735 (s), 1675 (š).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/ ⁺ .=..596-3327........... ............

(C^H^gN^O?) , vypočteno: 596.3335 /alfa/p⁵ .= +37,1° (c = 1,00, EtOH).

_Referenční příklaů 30,_____ ___

2

Kyselina N -benzy.loxykarbonyl-N ~/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl )methyl-l-oxoheptyl/-(R) -piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 13, ale bylo užito 56 mg terč.butyl-N^-benzyloxykarbony 1-N^W-/2- (R) -(2-benzyloxyaminokarbony!) methy 1-1-oxoheptyl/-(R)-piperazinkarboxylátu, připraveného v referenčním příkladu 29. Bylo získáno 43 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,83 (3H, t, J = 5,8 Hz), 0,97 - 2,20 (15H, komplex),

3,14 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,70 - 4,95 (2H, široký s),

5,02 - 5,33 (3H, komplex), 7,18 - 7,48 (10H, komplex), l

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm¹:.

3230 (w), 2940 (m), 1720 (s), 1655 (s).

/alfa/^⁶ = +31,4° (c= 1,0, EtOH).

135

Referenční příklad 31 (4S , 5S ) ~5-methyl-3-oxoheptan-4-ylamid kyseliny. N¹-benzyΙο oxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-1-oxoheptyl/-(R)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu uvedeného v referenčním příkladu 16, ale bylo užito (4'S , 5S)-4-benzy loxykarbony 1amino-5-methyl-3-oxoheptanu (61 mg), připraveného v referenč1 2 mm přikladu 2, a 74 mg kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-( R) -piperazinové, připravené v referenčním příkladu 30, jako výchozích látek. Byla získána požadovaná sloučenina (67 mg) s malým množstvím nečistot. Bylo ji však možno použít pro další reakci (referenční příklad 110) bez dalšího čištění.

z

Referenční příklad 32 (4Ξ,5S)-5-methyl-3-oxoheptan-4-ylamid kyseliny N^-benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxohepty1/-(R)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním . příkladu 15, ale bylo užito 55 mg (4S,5S)-4-benzyloxykarbonylamino-5-methyl-3-oxoheptanu, připraveného v referenčním příkladu 19, a-72 mg kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2- (R) - (benzy loxy aminokarbonyl )methyl-l-oxoheptyl/ - (R) -piperazinové, připravené v referenčním příkladu 30, jako výchozích látek. Byla získána požadovaná sloučenina (54 mg) s malým množstvím*nečistot. Bylo ji však možno použít pro další reakci (referenční příklad 111) bez dalšího čištění.

- \ ΐ?'.·.·'··-:·· ·., Š'{-'‘Z'‘ .j^·-v· Kj _ i·' sr/fc.1 i?··.*·

136

Referenční příklad 33

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyí)propionyl/~{S)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 10, ale bylo užito 0,253 g mono-2,2,2-trichlorethyl sukcinátu a 0,323 g terč.butylesteru kyseliny (Ξ)-N^-benzyloxykarbonylpiperazinové, jako výchozích látek. Bylo získáno 0,-582 g .p.o.žadované .sloučeniny............. .........

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

1,41 (9H, s), 1,43 - 2,13 (4H, komplex), 2,38 - 3,21 (5H, komplex), 4,66 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,79 (1H, d,

J = 12,0 Hz), 4,92 - 5,42 (3H, komplex), 7,25 - 7,40 komplex ~~~ ~ ~

IR-absorpční.spektrum (kapalný film) cm’^:

2977 (m), 1731 (s), 1683 (s) .

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ - 550.1028 ^^C23^H29^W2°7^5cl3^’ ^vyP°čteno: 550.1040 /alfa/²⁶ = -21,1° (0 = 1,01, CHClg).

Referenční příklad 34 ' 2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N .-(3-karboxy propionyl)-(S)-piperazinové

i.'*?.

137

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 11, ale bylo užito 'terč.butylesteru kyseliny

2

N -benzyloxykarbonyl-N -/3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)propionyl/-(S)-piperazinové (0,543 g). připraveného v referenčním příkladu 33, jako výchozí látky. Byla získána požadovaná sloučenina (0,381 g) .

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1 ) : ppm:

O

1,41 (9H, s), 1,55 (IH, m) , 1,78 (IH, m), 1,88 - 2,11 (2H, komplex), 2,33 - 2,89 (5H, komplex), 3,01 (IH, m) ,

4, .91 - 5,44 (3H, komplex), 7,22 - 7,45 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm ¹:

3195 (m), 2978 (m),1730 (s), 1583 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací Schopností:

/M + H/⁺ = 421.2019 ^^C21^H29^N2°7'¹ ’ ^vyP°^£teno: 421.1975.

Referenční příklad 35

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -(3-benzyloxyaminokarbonylpropionyl) -(S) -piprazinové

Bylo postupováno podlá postupu popsaného v referenčním příkladu 12, ale bylo užito 350 mg terč.butylesteru kyseliny 1 2

N -benzyloxykarbonyl-N -(3-karboxypropionyl(-(S)-piperazinové, připraveného v referencím příkladu 34, a 161 mg 0-benzylhydroxylaminu jako výchozích látek. Byla získána požadovaná sloučenina (458 mg) obsahující malé množství nečistot. Bylo ji však možno užít v dalších reakcích (příklad 7 a referenční příklad 36) bez dalšího čištění.

• i’·.. ·- · · . ’ ’ f,r .ÓJ·· 4-r .· I-Λ A .· J. >-'· •;νΐ^3ίί^,!^,·ίι·!·ί«ινι;ν^,·^,4·- ’

- 138

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

1,42 (9H, s), 1,50 - 2,12 (4H, komplex), 2,48 (2H, m) , 2,80 (2H, m), 3,09 < 2H; m), 4,87..(.2H, s) , 4,96 - 5,41 (3H, komplex), 7,21 - 7,47 (10H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

3240 (m), 2990 (m) , 1725 (s), 1675 (s).

Hmotové, spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

,/M + H/⁺ '= 526.2546.............. ........

( C^gH^gN^O^), vypočteno: 526,2552 .

Referenční příklad 36 /

_ _ __ _ ...........--—- ’^_i

Kyselina N -benzyloxykarbonyl-N -(3-benzyloxyaminokáhbonylpropionyl)-(S)-piperazinová

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 13, ale bylo užito 369 mg terč.butylesteru ky1 2 seliny N^-benzyloxykarbonyl-N -(3-karboxypropionyl)-(S)-piperazinové, připraveného-v referenčním příkladu‘34 jako. váchozí látky. Bylo získáno 299 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

1,60 (1H, m) , 1,69 - 2,60 (6H, komplex), 2,68 - 2,98 (2H, komplex), 3,31 (1H, m), 4,87 (2H, široký s),-.,

3,10 - 3,32 (3H, komplex), 7,18 - 7,47 (10H, komplex).

IR-absorpČní spektrum (kapalný film) cm 3250 (m), 1720 (s), 1670 (s), /alfa/p⁶ = -12,8° (c = 2,01, EtOH).

·’ ·' ^;ι.Ί J· · T

139

Referenční příklad 37

-(S)-piperazinové

Bylo postupováno'podle postupu popsaného v referenčním příkladu. 16, ale bylo užito (43 ,'5S) -4-benzyloxykarbonyl-

zinové (159 mg), připravené v referenčním příkladu 36. Bylo získáno získáno 128 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 - 2,00 (7H, komplex),

1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz),'

2,02 - 2,69 (4H, komplex), 2,48 (2H, q, J = 7,2 Hz),

2,81 (1H, m), 3,32 (1H, m), 4,48 (1H, dd, J = 7,3 a 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 5,10 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz),

5,25 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,25 - 7,50 (10H-, komplex),

7,98 (1H, široký d, J = 8,0 Hz), 8,65 (1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-^:

3320 (m) , 2975 (m), 1720 (s), 177 (s), 16.75 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 595.3134 (C_₅H,_N .0_), vypočteno: 595.3131.

43 4 7

140

Referenční příklad 38

4-(S)-isopropyl-3_(l-oxo-4-methylpentyl)-2-oxazolidinon

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenč- . ním příkladu 3, ale bylo užito 3,46 g 4-(S)-isopropyl-2-oxazolidonu a 3,98 g isokaproylchloridu, jako výchozích látek. Bylo získáno 5,12 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (27Ό MHz·, CDCl^): ppm:..................... - - ... · .

0,83- - 1,00 (12H, komplex), 1,45 - 1,72 (3H, komplex),

2,37 (1H, dhep, J = 4,0 a'7,9 Hz), 2,78 - 3,08 (2H, komplex),

4,21 (1H, dd, J = 7,9 Hz a 4,0 Hz), 4,27 (1H, t, J = 7,9 Hz),

4,44 (1H, dt, J = 7,9 a 4,0 Hz).

'IR^absorpcní'“spekt rum (kapalný--f i-lmj —c m—— _

2970 (s), 1780 (s) , 1700 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ . = 227.1522 (^C12^H21^NCi3^ ’ ^vy?°čteno: 227.1521. . . .

/alfa/p⁶ = +76,.3.° (c = 1,00, CHCip.

Příklad 39

4-( S) -isopropy1-3-/ 2-.(R) - terč .butoxykarbonylmethyl-l-oxo- 4-me thy lpentyl).-2-oxazolidinon

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 4, ale bylo užito 5,17 g 4-(S)-isopropyl-3-(l)-oxo-4-methylpentyl)-2-oxozolidonu, připraveného v referenčním příkladu 38,a 18,5 g terč.butylbromacetátu, jako

+ Si*·* r»<5«S«a%-j>ařsj5*¥k-u*141 výchozích látek. Po rekrystalizací z vodného methanolu bylo získáno 6,16 g požadované sloučeniny s teplotou tání 143 až 144 °C.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,86 - 0,97 (12H, komplex), 1,30 (1H, m), 1,42 (9H, s) ,

1,45 - 1,56 (3H, komplex), 2,38 (1J, m) , 2~44 (1H, dd,

J = 16,5 a 5,3 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,6 Hz a 9,9 Hz),

4,18 - 4,31 (2H, komplex), 4,42 (lH,.dt, J = 7,9 a 4,0 Hz).

IR-absorpČní spektrum (film) cm 2960 (m), 1764 (s),'1732 (s), 1700 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 342.2270,/ (C, X-M ) , vypočteno: 342.2280.

lo Oč o /alfa/^⁵ - +41,5° (c = 1,00, CHClg).

Referenční příklad 40

Kyselina 2-(R)-(terč. butoxykarbonylmethyl)-4-methylpěntanová

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 5, ale bylo užito '6,14 g 4-(S)-isopropyl-3-/2-(R)-terč.butoxykarbonylmethyl-l-oxo-4-methylpenty1/-2-oxazolidinu, připraveného v referenčním příkladu 39, jako výchozí látky. Bylo získáno 3,99 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCip, ppm:

0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,29 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,53 - 1,77 (2H, komplex),

- A , ' 'jíí

142

2,37 (1H, dd, J = 16,3 a 5,3Hz), 2,59 (1H, dd, J = 16,3a 9,2 Hz), 2,85 (1H, m) . .

IR-absorpční spektrum (kapalný- film) .cm

2960 (s), 1731 (s), 1710 (s).

/alfa/²⁵

- +14,1° (c = 1,00, ETOH).

Referenční příklad 41

Terč.butyl-3-(R)-benzyloxykarbonyl-5-methylhexanoát

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 6, ale bylo užito 2,88 g- 2-(R)-(terc.butoxykarbonylmeťhyl)-4-methylpentanové kyseliny, připraveného ™-v-~re-f e-renčn-ím —p-ř-ík-ladu—40-,~jako—výcho zi~látky-.- -Bylo— zí. ská-no 2,17 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^): ppm:

0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,29 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1,49 - 1,68 (2H, komplex),

2,35 (1H, dd, j = 16,6 a 5,9 Hz), 2,-62 (1H, dd, j' = 16,6 a 8,4 Hz), 2,90 (1H, m) , 5,10 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,16 (1H, d,’J = 12,5 Hz), 7,25 - 7,40 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm 2959 (m), 1732 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 321.2051.

^^C19^H29°4^’ ^Počten⁰: 321.2051 /alfa/²⁵ = +2,4° (c = 4,96, CHC1₃).

--Jr

143

Referenční příklad 42

Kyše 1fha 3- (R)-benzyloxykarbony1-5-methylhexanová

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 8, ale bylo užito 2,10 g terč.buty1-3-(R)-benzyloxykarbonyl-5-methylhexano.átu, připraveného v referenčním příkladu 41, jako výchozí látky. Bylo získáno 1,73 g požadované sloučeniny·. ...... -· ·.. h

NMR-spektrum( 270 MHz, CDCl^), ppm:

0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,31 (IH, m), 1,48 - 1,69 (2H, komplex), 2,48 (IH, dd,

J = 17,0 a 4,6 Hz), 2,76 (IH, dd, J = 17,0 a 9,6 Hz), 2,94(1H, m), 5,12 (IH, d,'J = 12,9 Hz), 5,16 (IH, d,

J = 12,9 Hz), 7,23 - 7,42 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film (cm^-^:

2959 (m), 1736 (s), 1713 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 264.1350 ’ ^^C15^H2O°4^’ ^vyP°^5ten0: 264.1362 /alfa/26= +6,8° (c = 1,00, EtOH). · Referenční příklad 43

2,2, 2-trichlorethyl-3-(R)-benzyloxykarbonyl-5-methylhexanoát

Bylo postupováno podle postupu popsaného y referenčním příkladu 8, ale bylo užito 2,10 g 3-(Ř)-benžyloxykářbo-

144 ny 1-5-methylhexanové kyseliny, připraveného v referenčním příkladě 42, jako výchozí látky.. Bylo získáno 2,20 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,38 (1H, m), 1,48 -1,72 (2H, m), 2,67 (1H, m),

2,87 (1H, m); 3,01 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 12,9 Hz),

4,74 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,11 (1H, d, J = 13,2 Hz),

5,16 (1H, d, J = 13,.2 Hz) ,'7,23 - 7,43'(5H/'komplex)

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm ¹:

2958 (m), 1758 (s), 1736 (s). ’ /alfa/^⁵ = +1,9° (c = 4,03, CHC1₃).

Referenční příklad 44 ..

Kyselina 2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methyl-4-methylpěntánová

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 9, ale bylo užito 1,79 g 2,2,2-trichlorethyl-3-(R)-benzyloxykarbonyl-5-methylhexanoátu, připraveného v referenčním.příkladu 43, jako výchozí látky. Bylo získáno 1,12 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃), ppm: .... - . . .

0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,40 (1H, m), 1,55 - 1,79 (2H,' komplex), 2,61 (1H, dd,

J = 16,5 a 4,6 Hz)·,· 2,85 (1H, dd, J = 16,5 a 9,2 Hz),

2,97 (1H, m), 4,72 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,79 (1H, d,

J - 12,2 Hz).

-¾½

'·« -.-i

145

IR-absorpční spektrum (film) cm :

2950 (m), 1758 (s), 1710 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M + H/ ⁺ = 305.0100 (Cio^igO/pCl^), vypočteno: 305.0114.

/alfa/2⁵ = +11,4° (c = 1,08, EtOH).

Referenční příklad 45

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2—(R)— - karboxymethyl-4-methyl-1-oxopenty1/-(S)-piperazinové

Bylo postupováno- podle postupu popsaného v referenčním příkladu 11, ale jako výchozí látky bylo užito 625 mg

2 terč .butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/l-,oxo- 2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methy1-4-methylpentyl/-(S)-piperazinové, připraveného v referenčním příkladu 107. Bylo získáno 477-mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,83 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,11 - 1,62 (4H, komplex), 1,43 (9H, s), 1,70 - 2,12 (3H, komplex), 2,52 (1H, dd, J = 17,8 a 3,3 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 17,8 a 10,5 Hz), 3,17 (1H, široký t,

J = 10,6 Hz), 3,36 (1H, široký t, J = 10,9 Hz),

W'

4,24 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,20 (1H, d,

J·. = 12,2 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 4,6 á 4,0 Hz),

7,22 - 7,46 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (film) cnt^:

3186 (w), 2958 (m), 1736 (s), 1677 (s).

J a?*'

-*j.' .i „r*, /,λ>· Φ 'Λ-.-ίχ.

/i. : »- di. s -V/i r -4-.-^7:-4^-.« -. “J .·.....>

146

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/^Ý = 477.2612 (C₂₅H₃₇N₂O_?) vypočteno: 477.2601.

/alfa/₃ ⁶ = -19,6° (c = 1,01, EtOH).

Referenční příklad 46 i 2

Terč·.butylester kyseliny- -N~-benzyloxykarbonyl-N .—/2 —(R)- . ...

- (benzyloxyaminokarbonyl)-methyl-4-methyl-l-oxopentyl/-( S)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 12, ale bylo užito 459 mg terč.butylesteru

TyselinyK -·νβη·ζγΐΌχγ^3·τ&ο·ηγ-1--·Ν—-/-2—(-R-)—k-a-Fbo-x-y-me-th-y-l-^-4--=„-------..

-methyl-l-oxopentyl/-(S)-piperazinové, připraveného v referenčním příkladu 45, a O-benzylhydroxylaminu (161 mg) jako výchozích látek. Bylo získáno 427 mg požadované sloučeniny obsahující malé množství nečistot. Bylo ji však možno užít v dalších reakcích (příklad 11) bez dalšího Čištění.

Referenční příklad 47

2

N-methylamid kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)-methyl-1-oxoheptyl/-(S)-piperazinkarboxylové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v· referenčním příkladu-25, ale bylo užito 39 mg N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxykarbonyl)methyl-1-oxoheptyl/-(S)-piperazinové kyseliny a 17 mg methylaminu hydrochloridu, jako výchozích látek. Bylo získáno 14 mg požadované sloučeniny obsahující malé množství nečistot. Bylo ji však možno užít v dalších reakcích (referenční př-íkl-ad 48} be-z dalšího čištění₅

.. v . rr ;-·> -.,;.. .> ‘,··.. : -ΐμ·..!.*.} .·. í f ·. i’- '1i'. >ίβ-.

····-· ^; -^L -í- · <“*· J. . ...i .· i ^i- -.-.tETV .·!

147

Referenční příklad 48

N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinová

Podle postupu popsaného v příkladu 1, byla katalytickou redukcí odstraněna ochranná skupina N-methylamidu kyseliny M -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-{benzyloxykarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové (14 mg). Produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (rozměr 20 x 20 cm, tlouštka 0,5 mm) za dvojího použití chloroformu a methanolu v poměru 15 : 1 jako vyvíjejícího rozpouštědla. Byla získána požadovaná sloučenina (5,0mg).

NRIR-spektrum

0,87 (3H, t, 2,30 (1H, m), 2,79 (3H, d, široký d, J = J = 11,9 Hz), (270 MHz, CDC1 ), ppm:

\J /

J - 5,5 Hz), 1,00 - 2,13 (12H, komplex) 2,52 (1H, široký t, J = 12',5 Hz),

J = 4,5 Hz),2,82 (1H, m), 3,02 (1H, 13,2 Hz), 3,85 (1H, m), 4,51 (1H, d, 5,05 (1H,.široký s), 6,59 (1H, široký

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

3270 (m), 2940 (m), 1655 (s), 1625 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M/⁺ = 328 /alfa/p⁶ = -3,8° (c = 0,45, EtOH).

i •I

4-(S)-isopropy1-3-(1-oxodecyl)-2-oxazolidinon

148

Referenční příklad 49 získána požadovaná sloučenina (9,85 g).

pektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

(3H, t, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,17 - 1,43 (12H, komplex),

- 1,73 (2H, komplex), 2,37 (1H, d.hep, H = 3,3 Hz

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 3, ale jako výchozích látek bylo užito 4-(S)-isopropyl-2-oxazolidinu (4,74 g a dekanoyl chloridu (7,35g). Byla

NMR0,88 0,92 1,59 a 6,6 Hz), 2,78 - 3,05 (2H, komplex), 4,20 (1H,. dd,

J = 9,2 a 3,3 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 9,2 a 7,9 Hz), 4,44 -(-1 Hy-dy -~t’,—J-=~7 y9-a-3—3-Hz-)“-------IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm 2927 (s), 1785 (s), 1730 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 283,2144 ^^C16^H29^⁰3^* vypočteno 283-2147 /alfa/p⁵ = +61,4° (c = 1,00, CHCI ) .

Referenční příklad 50

4-(S)-isopropyl-3-/2-(R)-terc.butoxykarbonylmethy1-1-oxodecy l/-2-oxazolidinon

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 4, ale jako výchozích látek bylo užito 4-(S)-

- 149 -isopropyl-3-(l-oxodecyl)42-oxazolidinu (9,05 g), připrán veného jak je popsáno v referenčním příkladě 49, a terc.r butylbromacetátu (25,4 ml). Bylo získáno 9,17 g poŽadova_T né sloučeniny s teplotou tání 58 až 59 °C.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^) , ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz),

0,93 (3H, č, J = 6,6 Hz), 1,13 - 1,37 (12H, komplex),

1,41 (9H, s), 1,53 - 1,70 (2H, komplex), 2,38 (1H; d.hep,

J = 3,3 a 6,6 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 16,6 a 4,7 Hz),

2,74-(lH, dd, J = 16,6 a 10.6 Hz), 4,08 - 4,30 (3H, komplex), 4,44 (1H, dt, J = 7,3 a 3,3 Hz).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm’¹: , ;

2925 (m), 1764 (s), 1730 (s), 1702 (s). <

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 398.2910 ^^C22^H40^N05^‘ ^vyP°čteno: 398.2907 ) /alfa/^⁶ = +46,6° (c = 1,00, CHClg).

Referenční příklad 51

- ( R)-(terč.butoxykarbonylmethy1)dekanová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 5, ale jako výchozí látky bylo užito 9,08 g 4-(S)-isopropyl-3-/2-(R)-terc.butoxykarbonylmethyl-l-oxodecyl/-2-oxazolidonu, připraveného jak je popsáno v referenčním příkladě 50. Bylo získáno 6,14 g požadované sloučeniny .

_>·μ<αΗ·»·nT'Í)*·*i*¹*· >«*<·<

•í ‘7_J’S^<f’íří's-,^í*ť?'ÍJ--M-Z'^,'-'.’.':''víť·

150

NMT-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,13 - 1,40 (12H, komplex),

1,43 (9H, s), 1,51 (1H, m) , 1,67 (1H, m), 2,38 (1H, dd, J = 16,5 a 5,3 Hz), 2,61 (1H, dó, J = 16,5 a 9,2 Hz), 2,80 (1H, m).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

2858 (s), 1733 (s), 1709 (s) .

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 287.2213 ^^C16^H31°4^’ ^vyP°^^teri0: 287.2223 /alfa/p⁵ = +14,2° (c = 1,00, EtOH).

Referenční příklad 52 /

Terč.buty1-3-(R)-benzyloxykarbonylunóekanoát

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 6, ale jako výchozí -látky bylo užito 4,64 g 2-( R)-(terč.butoxykarbonylmethyl)děkanové kyseliny, připravené jak je popsáno v referenční příkladě 51. Bylo získáno 5,69 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,10 - 1,34 (12H, komplex),

1,41 (9ří, s), 1,50 (1H,· m),Í,61 (1H, m), 2,36 (1H, dd, J = 16,2 a 5,3 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 16,2 a 9,2 Hz), 2,83 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,17 (1H, d,

J = 12,5 Hz), 7,28 - 7,44 (5H, komplex).

Jí c

151

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

2956 (m), 1733 )s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M + H/⁺ = 377.2658.

^^C23^H37°4^’ ^vyP°čteno: 377.2692.

/alfa/p⁶ = +1,1° (c = 1,00, CHClg).

Referenční příklad 53

3-(R)-benzyloxykarbonylundekanová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu-7, ale jako výchozí látky bylo užito terč.butyl 3-(R)-benzyloxykarbonylundekanoátu (5,62 g), připraveného jak je popsáno v referenčním příkladě 52. Bylo získáno 4,07 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,10 - 1,38 (12H, komplex),

1,44 - 1,73 (2H, komplex), 2,49 (1H, dd, J = 16,2 a 4,3 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,2 a 9,6 Hz), 2,87 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,17 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,13 - 7,43 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-^:

2927 (s), 1737 (s), 1713 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ =- 320.1989

-ri,

152 ^igH^gO^), vypočeteno: 320.1987 /alfa/^⁵ = +3,3° (c = 1,00, EtOH).

Referenční příklad 54

2,2,2-trichlorethyl-3-(R)-benzyloxykarbonyiundekanoát

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 8, ale jako výchozí látky bylo užito 3,68 g

3-( R)-benzyloxykarbonylundekanové kyseliny, připravené jak je popsáno v referenčním příkladě 53. Bylo získáno 3,18 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0-,.8.8Ú-3H^.t-,J=.,-6-,.6...Hz.).,..l.,.l4.^il.,í3B,j(-1.2H..,ko.mp.l.exX^ 1,48 - 1,79 (2H, komplex), 2,60 (1H, dd, J = 15,2 a 4,0 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 15,2 a 9/2 Hz), 2,96 (1H, m) , 4,65 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,73 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,18 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,28 - 7,43 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (film) cm ;

2927 (s), 1737 (s), 1713 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 452.1099 oc. 07 ^ÍC21^H29°4 ^C12 ^Clí ’ vypočteno: 452.1102 ' /alfa/p⁶ = -0,44° (c = 5,00, CHClg).

£*·.·« ' ·· ~-OJÍ. :»nv5Sc<%·' · <?

ΐ . . . ,_F- —153

Referenční příklad 55

2-(R) -(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methyldekanová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 9, ale jako výchozí látky bylo užito 3,08 g 2,2,2-trichlorethyl-3-(R)-benzyloxykarbonylundekanoátu, připraveného jak je popsáno v referenčním příkladě 54. Bylo získáno 1,87 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^ítPpm:

0,88 (3H, t, J = 5,6 Hz), 1,17 - 1,45 (12H, komplex),

1,51 - 1,82 (2H, komplex), 2,61 (IH, dd, J = 15,1 a 3,0 .Hz), 2,81 3,10 (2H, komplex), 4,72 (IH, d, J = 12,2

Hz), 4,79 (IH, d, J = 12,2 Hz).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

2928 (s), 1759 (s), 1710 (s).

Hmotové speltrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/ ⁺ = 361.0736.

(^C14^H24°4⁵C1₃), vypočteno: 361.0740.

/alfa/^⁶= +11,5° (c = 1,00, EtOH).

Referenční příklad 56

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbony1-N -/1-oxo-2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methyldecyl/-( S) -piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 10, ale jako výchozí látky bylo užito 583 mg

- 154

- (R) — (2,2,2-trichlorethoxýkarbonyl)methyldekanové kyseliny, připravené, jak je popsáno v referenčním příkladě 55 a 490 mg terč.butylesteru kyseliny (S)-N^-benzyloxykarbonylpiperazinové. Bylo získáno 704 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz), 0,93 - 2,14 (18H, komplex),

1,43 (9H, s), 2,60 (1H, dd, J = 17,5 a 3,5 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 17,5 a-10,9 Hz), 3,14 (1H, m) , '3,42 (1H, široký t, J = 11,3 Hz), '4,27 (1H, široký d, J = 12,5 Hz),

4,-61 (l-H, 5,14 (1H, 5,27 (1H, d,· J-= -1-2,2--Hz-) , -4,7-8 (ΙΗ,-d, J =-12-,2. Hz), d, J = 11,9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 11,9 Hz), t, J = 4,3 Hz), 7,23 - 7,40 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

2929 (m), 1740 (s), 1677 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M + H/⁺ = 664,2264 ^(C31^H45°7^5C13⁾’ ^vyP°^čteno: 664.2253 /alfa/²⁶ = -6,8° (c = 1,00, CHC1₃),.

Referenční příklad 57

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-karboxymethyl-l-oxydecyl/-(S)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 11, ale jako výchozí látky bylo užito 645 mg

2 terč.butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/1-oxo- 2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methyldecyl/-(S)-piperazinové, připravené jak je popsáno v referenčním příkladu 56. Bylo získáno 704 mg požadované sloučeniny.

155

NMR-spektrum (270 MHz, CDCÍ^) , ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,93 - 2,11 (18H, komplex),

1,43	(9H, s),	2,49 (1H, dd, J = 17,	,2 a	3,3 Hz),
2,82	(1H, dd,	J = 17,2 a 11,2 Hz),	3,09	(1H, m) ,
3,32	(1H, dd,	j = 14,2 a 10,7 Hz),	4,25	(1H, široký d,
J -	8,5 Hz),	5,13 (1H, d, J = 12,5	Hz) ,	5,20 (1H, d,
J =	12,5 Hz),	5,27 (1H, d, J = 4,3	Hz) ,	7,20 - 7,40

( 5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-1:

3189 .(w), 2929 (m) , 1736 (s), 1678 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M' + H/ ⁺ = 533.3249 ^C29^H45^N2°4'¹ ’ ^vyP°č^teno: 533.3227 /alfa/^⁶ = -21,3° (c = 1,00, EtOH). v ?

Referenční příklad 58 '2

N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methyl

-1-oxydecyl/-(S)-piperazinkarboxylát

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 12, ale jako výchozí látky bálo užito 437 mg

2 terč.butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-karboxymethyl-l-oxodecyl/-(S)-piperazinové, připravené jak je popsáno v referenčním příkladě 57. Bylo získáno 490 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,37 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,92 - 2,52 (18H, komplex),

- 156 -

jř·'·

- ,ι.; ύ; · ; -

1,43	(9H,	s)
3,41	(1H,	m)
4,89	(1H,	d,
5,20	(1H,	d,
7,22	- 7,	48

, 2,10 - 2,46 .(2H, komplex), 3,20 (1H, m) , , 4,24 (1H, tn), 4,82 (1H, d, J = 11,6 Hz), J = 11,6 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,5 Hz),

J = 12,5 Hz), 5,27 (1H, t, J = 2,4 Hz), (10H, komplex), 8,12 (1H, m).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm 3255 (w), 2928 (s), 1733 (s), 1675 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M+H -tBu/⁺ = 581.3104 (C_?2H₄₇N_?0₇), vypočteno: 581.3101 /alfa/p⁶ = -34,30° (c = 1,00, CHClg).

Referenční příklad 59

2

N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)~ methyl-l-oxydecyl/-(S)-piperazínová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 13, ale jako výchozí látky bylo užito 433 mg

2 t erc·. butyl es te-ra kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R-)·-benzyloxyaminokarbonyl)methy1-1-oxodecyl/-(S)-piperazinové, připravené jak je popsáno v referenčním příkladě 58. Bylo získáno 379 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270MHz, CDCl^), ppm:

0,88 (3H, t, J =6,6 Hz), 0,92 - 2,59 (20H, komplex),

2.51 -3,18 (2H, komplex), 4,10 (1H, široký d, J = 12,5

Hz), 4,83 (1H, t, J = 4,5 Hz), 4,93 (1H, d, J = 11,2 Hz),

5,00 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 11,9 Hz),

5,18 (1H, d, J = 11,9 Hz), 7,14 (1H, široký s), 7,20 7.51 (10H, komplex), 12,3 (1H, široký s).

157

IR-absorpční spektrum (FT film) cm :

3228 (w), 2927 (s), 1705 (s), 1572 (s), 1604 (s) /alfa^⁵ = -29,0° (c = 1,00, EtOH).

Referenční příklad 60 ' 2

N-methylamid kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-bertzyloxyaminokarbonyl)methyl-1-oxydecyl/-(S)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 25, ale jako výchozí látky bylo užito 44 mg terč.butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzy loxy aminokarbonyl )me thy 1-1-oxo decy 1 / - (S) -piperazinové·, připravené jak je popsáno v referenčním příkladě 59. Bylo získáno 15 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum' (270 MHz, CDCl·^), ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,98 - 2,59 (20H, komplex),

2,70 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,08 (1H, m), 3,67 (1H, m) ,

4,11 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,88 (1H, d,

J = 11,2 Hz), 5,13 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,21 (2H, s),

7,25 - 7,49 (10H, komplex), 7,71 (1H, m), 8,18 (1H, m) .

IR-absorpční spektrum (film) cm

3345 (m), 3225 (m), 2945 (s.), 1695 (s), 1670 (s).

Hmotové spektrum m/z /M - H^O/' = 576 .Referenční příklad 61

4-(S)-isopropy1-3-(1-oxooktyl)-2-oxazolidinon

.. -i --. „

15’8

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 3, ale jako výchozích látek bylo užito 5,06 g

4-(S)-isopropyl-2-oxazolidinonu a 6,67 g oktanoyl chloridu . Bylo získáno 9,39 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^): ppm:

0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, t, překrývající se s 0,87 ppm a 0,92 ppm), 0,92 (3H, t, J = 6,6 Hz),

1,09 - 1,42 (8H, komplex), 1,50 - 1,73 (2H, komplex),

2,38 (1H, m), 2,70 - 3,06 (2H, komplex), 4,20 (1H, dd,

3- = -9-,2 a -3-,-3’Hz) ,--4,26 (IH, t,-- J - = - 9', 2 Hz ) , 4,44 (1H-, dt, J = 9,2 a 3,3 Hz),

IR-absorpční spektrum (tekutý film) cm

2929 (m) , 17-84 (s) , 1702 (s) .

Hmo6.ov_é-_sp..e.k_t.r.um.„/_M/_t._„_-._.2.5.S_. .. . ______________

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 255.1832 (^C14^H25°3^N)’ ^vyP°^čtenoi 255.1835 /alfa/?'⁵ = +74,9° (C = 1.0. CHCI*).'

LI J

Referenční příklad 62

4- (S) -isopr.opyl-3-/2-(R) - terč. butoxykarbonylmethy1-1-oxooktyl/-2-oxazolidinon

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 4, ale jako výchozích látek bylo užito 5,5L g 4-(S)-isopropyl-3-(1-oxooktyl)-2-oxazolidinonu, připraveného podle referenčního příkladu 61, a 17 ml terč.butylbromacetátu. Bylo získáno 4,13 g požadované sloučeniny.

1· ..

- 159 NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃), ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz),

0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,15 - 1,50 (9H, komplex),

1,41 (9H, s), 1,62 (IH, m), 2,36 (IH, m), 2,42 (IH, dd,

J = 16,6 a 4,4 Hz), 2,.74 (IH, dd,' J = 16,6 a 10,3 Hz),

4,08 - 4,30 (3H, komplex), 4,43 (IH, dt, J = 7,6 a 3,7 Hz).

IR-absorpční spektrum (kapalný film, kBr pelety):

2931 (m) , 1764 (s) ,. 1730( s) , 1703 (s).

Hmotové spektrum: /M + H/⁺ = 370

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 370.2587 (C₂₀H₃gN0₅), vypočteno: 370.2593 teplota tání: 50 až 51 °C (H^O - MeOH).

/alfa/²⁶ = +51,9° (c = 1,0, CHCI ).

Referenční příklad 63

Terc.butyl-3-(R)-benzyloxykarbonylnonanoát

4- ( S) -isopropy 1-3-/2-( R) - terč . butoxy karb ony lmethy 1-l-oxooktyl/-2-oxazolidinon (3,98 g) , připravený podle referenčního příkladu 62, byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu. Roztok byl zchlazen na 0 °C a byl k němu přidán roztok lithiumbenzyloxidu (42 ml), který byl připraven za chlazení ledem z tetrahydrofuranu (30 ml), benzylalkoholu (2,4 ml) a 1,66 M roztoku (9,8 ml) n-butyllithia v hexanu. Výsledná směs byla míchána 40 minut při 0 °C. Reakční směs byla vlita do 5% vodného roztoku hydrogensíranu draselného a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl po-

160 stupně promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad síranem sodným. Pak bylo rozpouštědlo odestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 20 : 1.. Byla získána požadovaná sloučenina {3,86 g) ve formě bezbarvého oleje.

NMR-spektrum (270 MHz, CDcl ), ppm;

0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,10 - 1,72 (10H, komplex),

1,41 (9H, s), 2,36 (IH, dd, J = 16,2 a 5,3 Hz),

2.,-5.4 (lH,..dd, J.= 16,2a.9-,-2 Hz ) , -2,83 - ( IH ,-m) , ----5,09 (IH, d, J = 12,5 Hz), 5,17 (IH, d, J = 12,5 Hz),

7,26 - 7,41 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm'¹;

2931 (m), 1732 (s).

Hmotové spektrum /M+H - tBu/⁺ = 292

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností;

/M+H - tBu/⁺ = 292.1677 ^^C17^H24°4^’ ^vyP°čteno: 292.1675 /alfa/p⁵ = +0,38° (c = 6,9, CHCI ).

Referenční příklad 64

3-( R)-benzyloxykarbonylnonanová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 7, ale jako výchozí látky bylo užito 3,86 g

3-(R)-benzyloxykarbonylnonanoátu, připraveného podle referenčního příkladu 63. Bylo získáno 2,73 g požadované sloučeniny.

161

-ί ί

* <

ί NMR-spektrum (270 MHz, CDC1-), ppm:

ΐ ^J •i

0,86 (3Η, t, J = 6,6 Hz), 1,09 - 1,37 (8H, komplex),

1,41 - 1,78 (2H< komplex), 2,49 (1H, dd, J = 16,3 a í 4,4 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 6,3 a 9,3 Hz), 2,88 (1H, m) , .Ϊ j 5,12 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12,2 Hz),

7,23 - 7,42 (5H, komplex).

i IR-absorpční spektrum (kapalný film) c~~':

2930 (m) , 1736 (s) 1712 (s)

Hmotové spektrum /M/⁺ = 292

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 292.1679 : CC₁₇H₂₄0₄), vypočteno: 292.1675 /alfa/²⁶ = +2,0°, (c = 2,0, EtOH).

ί

I Referenční příklad 65 $ 2,2,2-trichlorethyl-3-(R) -benzyloxykarbonylnonanoát ^:í Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním _; příkladu 8, ale jako výchozí látky bylo užito 2,7 g 3-(R)<

-benzyloxykarbonylnonanové kyseliny, připravené podle referenčního příkladu 64. Bylo získáno 3,17 g požadované slou; ceniny.

NMR-spektrum . (270 MHz, CDCl^) ppm:

0,86 (3H, t, J = 6,8 Hz),. 1,11 - 1,37 (8H, komplex),

1,48 - 1,78 (2H, komplex), 2,60 (1H, dd, J = 15,9 a 3,7 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 15,9 a 9,0 Hz), 2,96 (1H, m) ,

fy:. ·

- 4~*1·:

162

4,65 (1Η, d, J = 12,0 Hz), 4,72 (1Η, d, J = 12,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,18 (1H, d, J = 12,4 Hz, 7,25 - 7,42 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-1:

2930 (m), 1758 (s), 1736 (s).

Hmotové spektrum /M/ ⁺ = 422

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

./.M/ ⁺ = 4.22.0.826. ................... . ..

^⁵19^25θ4^’ vypočteno: 422.0819 /alfa/²⁵ = -O”,99° (c = 5,9, EtOH).

Referenční příklad 66

2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbony 1)methy1oktanová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 9, ale jako výchozí látky bylo užito 3,12 g' 2,2,2-trichlorethyl-3-(R)-benzyloxykarbonylnonanoátu, připraveného podle referenčního příkladu 65. Bylo získáno

2,39 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,18- 1,45 (8H, komplex),

1,49 - 1,81 (2H, komplex), 2,61 (1H, dd, J = 15,1 a 2,9 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 15,1 a 9,3 Hz), 2,94 (IH, m),

4,72 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,79 (1H, d, J = 12,2 Hz).

i.» i μ*« Ά ťr;

(.1

163

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm 2930 (m), 1759 (s), 1710 (s).

Hmotové spektrum (Μ + H/ - 333

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností ,/M + H/⁺ = 333.0453 <^C12^H20°4⁽ “sh }, vypočteno: 333,0428 /alfa/^⁵ = -11,7° (c = 4,0, EtOH).

Referenční příklad 57

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/1-oxo-2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methylokty1/ - ( S)-piperazinové /

Bylo postupováno' podle postupu popsaného v referenčním příkladu 10, ale jako výchozích látek bylo užito 464 mg chloridu 2-(R)-(2,2,2-trichlo re thoxykarbonyl) methy lok táno vé kyseliny, připravené podle referenčního příkladu 66, a terč.butylesteru kyseliny (S)-N^-benzyloxykarbonylpiperazinové. Bylo získáio 772 mg požadované ·sloučeniny..

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^) ppm:

0,84 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,90 - 2,12 (14H, komplex),

1,43 (9H, s), 2,60 (1H, dd, J - 17,2 a 4,0 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 17,2 a 9,2 Hz), 3,13 (1H, m), 4,28 (1H, m) ,

4,61' (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,78 (1H, d, J = 11,9 Hz), '

5,13 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,21 (lH, d, J = 11,9 Hz),

5,27 (1H, dd, J = 4,6 a 4,0 Hz), 7,24 - 7,41 (5H, komplex).

164

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

2931 (m) , 1736 (s), 1677 (s).

Hmotové spektrum /M/ = 634

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/ ⁺ = 636.1935 (CpqH...O„N_ _Q|- q^y ( Ck)₂( Cl), vypočteno: 636.1950 /alfa/p⁶ = -6,9° (c = 2,0, CHCI ).

Referenční příklad 68

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N ~/2-(R)-karboxymethyl-l-oxooktal/-(S)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčz ním příkladu 11, ale jako výchozí látky bálo užito 765 mg terč.butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/1-oxo— 2 — CR) — (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methyloktyl/-(Ξ)-piperazinové, připravené'podle referenčního příkladu 67. Bylo získáno 495 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,83 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,96 - 2,12 (14H, komplex),

1,43 (9H, s), 2,48 (1H, dd, J = 17,2 a 3,6 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 17,2 a 10,6 Hz), 3,08 (1H, m) , 3,12 (1H, m) ,· 4,25 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,20 (1H, d,

J = 12,2 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 4,6 a 4,0 Hz), 7,22 7,48 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum'(kapalný film) cm 3186 (w), 2931 (m), 1736 (s), 1678 (s).

165

Hmotové spektrum /M + H/^T = 505

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M + H/⁺ = 505.2913 ^^C27^H41°7^N2^’ ^vyP°^£teno: 505-2914 /alfa/^⁵ = -23,5° (c = 1,0, EtOH)·.

Referenční příklad 69

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N —/2—(R)— -benzylaminokarbonyl) methyl-l-oxookty 1/ - (S) -piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 12, ale jako výchozí látky bylo užito 485 g

2 terč.butytesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-karboxymethyl-l-oxooktyl/-(Ξ)-piperazinové, připravené podle referenčního příkladu 68 a O-benzylhydroxylaminu. Bylo získáno 577 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^}, ppm:

0,83 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,88 - 2,08 (15H, komplex),

1,42 (9H, s), 2,30 (IH, m), 3,20 (IH, m), 3,43 (IH, m) ,

4,24 (IH, m), 4,82 (IH, d, J = 11,6 Hz), 4,88 (IH, d,

J = 11,6 Hz), 5,13 (IH, d, J = 12,2 Hz), 5,20 (IH, d,

J = 12,2 Hz), 5,25 (IH, široký t, J = 4,0 Hz).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-':

3251 (w), 2931 (m), 1735 (s), 1675 (s)

Hmotové spektrum /M/⁺ - 609

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopnostíj_ /M/⁺ = 609.3395

166 (C₃₄H₄₇0₇N₃), vypočteno: 609.3414 /alfa/2⁶ = -37,8° (c = 1,0, ΟΗΟΙ,ρ.

Referenční příklad 70

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzy laminokarbonyl)methyl-l-oxooktyl/-(S)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 13, ale jako výchozí látky bylo užito 565 mg terč.butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-cbenzyloxyaminokarbonyl)methy 1-1 -oxookty !/-(S)-piperazinové . připravené podle referenčního příkladu 60. Bylo získáno 458 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃), ppm:

0,87 (3H, t, J = 5,6 Hz), 0,92 -.,2,52 ( 16H, komplex), 2,82 - 3,29 (2H, komplex), 4,10 (1H, m), 4,71 - 5,40 (5H, komplex), 7-,00 - 7,58 (10H, komplex), 8,02 (1H, Široký s).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

3227 (m), 2930 (s), 1718 (s), 1672 (s), 1608 (s). Hmotové spektrum /M - 0^9^/+ 476 /alfa/p⁶ = -17,3° (c = 1,0,.EtOH).

Referenční př í klad . 71

4-(S)-isopropy1-3-(1-oxononyl)-2-oxazolidinon

4»

J

167 í Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčí ním příkladu 3, ale jako výchozí látky užito (4-(S)-isoproi pyl-2-oxazolidihonu (4,99 g) a nonanoylchloridu (7,16 g) .

i Bylo získáno 10,12 g požadované 'sloučeniny, t

; NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

*' 0,87 (3H, d, J = 7,3 Hz),. 0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz),

0,92 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,18 - 1,45 (12H, komplex),

1,56 - 1,75 (2H, komplex), 2,38 (1H, d,'nep, J = 3,3 a 7,3 Hz), 2,78 - 3,07 (2H, komplex), 4,20 (1H, dd,

J = 9,2 a 3,3 Hz), 4,26 {1H, t, J = 9,2 Hz), 4,44 (1H, ' dt, J = 7,9 a 3,3 Hz) .

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm“'*':

2928 (m), 1785 (s), 1703 (s).

Hmotové spektrum /M/⁺ = 269

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 269.2001 (^C15^H27^O3^N)’ ^vyP°čP^eno; 259.1991 /alfa/^⁶ = +67,4° (c = 1,0, CKC1₃).

i. Referenční příklad 72 * 4 - (S) - i sopropyl-3-/2-( R) - terč , but oxy karbony lme thy 1-1-oxononyl/-2-oxazolidinon

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 4, ale jako výchozí látky bylo užito 10,09 g 4 - (S ) - isopropy 1-3-( 1-oxononyl) -2-oxazolidinonu, připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 71 a 30 ml terc.butylbromacetátu. Bylo získáno 12,62 g požadované sloučeniny.

- 168 -

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz),

0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,17 - 1,50 (11H, komplex),

1,41 (9H, s), 1,60 (IH, m), 2,37 (IH, m), 2,43 (IH, dd, J = 16,5 a 4,0 Hz), 2,74 (IH, dd, J = 16,5 a 9,9 Hz),

4,09 - 4,31 (3H, komplex), 4,43 (IH, dt, J = 7,9 a 4,0 Hz).

IR-absorpční spektrum (kapalný film, KBr pelety):

2925 (m), 1753 (s), 1731 (s), 1704(s).

Hmotové spektrum /M+H/ = 384

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 384.2752 (^C12^H3g°5^N)’ vypočteno: 384.2750 Teplota tání: 49 až 51 °C (HgO - MeOH) /alfa/²⁶ = +48,5° (c = 1,0, CHC1'₃) .

Referenční 'příklad 73

Terč.butyl-3-(R)-benzyloxykarbonyldekanoát

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 63, ale jako výchozí látky bylo užito 12,44 g 4-(S)-isopropyl-3-/2-(R)-terč.butoxykarbonylmethy1-1-oxononyl)-2-oxazolidinonu, připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 72. Bylo získáno 10,88 g požadované sloučeniny.. .....

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,14 - 1,33 (10H, komplex),

1,40 (9H, s), 1,49 (IH, m), 1,62 (IH, m), 2,36 (IH, dd, J = 16,5 a 6,5 Hz), 2,64 (IH, dd, J = 16,5 a 9,3 Hz),

- 169 2,84 (1H, m),'5,O9 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,17 (1H, d,

J = 12,2 Hz), 7,29 - 7,40 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-^:

2929 (s), 1736 (s).

Hmotové spektrum /M + H/⁺ = 363

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/ ⁺ = 363.2525 vypočteno: 363.2535.

Referenční příklad 74

4-(R)-benzyloxykarbonyldekanová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenč ním příkladu 7, ale jako výchozí látky bylo užito 10,50 g

3-(R)-terč.butylbenzyloxykarbonyldekanoátu, připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 73. Bylo získáno 8,29 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,10 - 1,38 (10H, komplex),

1,42 - 1,77 (2H, komplex), 2,48 (1H, dd, J = 16,2 a 4,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,5 a 9,2 Hz), 2,88 (1H, m) , .

5,12 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12,5 Hz),

7,25 - 7,42 (5H, komplex).

/alfa/²⁶ = +3,0° (c = 1,0, EtOH).

' I* * :

- 170

-> ·Γ; ^τ'. Α·¹·':. /τι νΛύΧ^/γ²? 1 ;^ΪΛ.„'>.+.;· ^-ϊχϊίϊΤ^λίΊ.Λϊ'·^···-· s*·¹*? ϊ.ί:’ ‘' 'f

Referenční příklad 75

2,2,2-trichlorethyl-3(R)-benzyloxykarbony.ldekanoát

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 8, ale jako výchozí látky bylo užito 8,26 g 3-(R)-benzyloxykarbonyldekanové kyseliny, připravené jak je popsáno v referenčním příkladu 74. Bylo získáno 11,44 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,10 - 1,39 (10H, komplex),

1,46 - 1,82 (2H, komplex), 2,60 (1H, dd, J = 15,2 a 4,0 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 15,2 a 9,2 Hz), 2,96 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,72 (1H, d, J = 12,2 Hz),

5,10 (1H, č, J = 11,9 Hz), 5,18 (1H, d, J = 11,9 Hz), ______________7,25 - 7,45 (5H, komplex)._________ '

Hmotové spektrum /M/ = 436

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností^ /M/⁺ = 436.0992 (0_οπΗ_οσ0 J³⁵C1) J , vypočteno-: 436.0974 /alfa/³⁶ = -0,69° (c =4,1, CHClg).

Referenční příklad 76

2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methylnonanová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 9, ale jako výchozí látky bylo užito 11,39 g

SS - «Třke ělxi,

171 .2,2,2-trichlorethy 1-3-(R) -benzyloxykarbony Idekanoátu, připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 65. Bylo získáno 7,66 g požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃), ppm:

0,88 (3K, t, J = 6,8 Hz), 1,15 - 1,45 (10H, komplex),

1,50 - 1,82 (2H, komplex), 2,61 (1H, .dd, J = 15,1 a 3,4 Hz), 2,80 - 3,01 (2H, komplex), 4,72 (1H, d, J = 11,7 Hz) , 4,79 (1H, d, J ·= 11,7 Hz) .

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm’¹:

2929 (s), 1759 (s), 1710 (s).

Hmotové spektrum /M + H/⁺ = 347

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 347.0604 (C₁3H₂₂O₄('³⁵C1)₃) , vypočteno: 347.0584 /alfa/p⁵ = +11,8° (c = 1,0, EtOH).

Referenční příklad 77

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/1-oxo- 2-(R)-(2,2,2-trichloreťhoxykarbonyl)methylnonyl/-(S) -piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 10, ale jako výchozí látky bylo užito 376 mg chloridu 2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methylnonanové kyseliny, připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 76 a 349 mg terč .butyl-(S)-N^-benzyloxykarbonylp.iperazinkarboxylátu. Bylo požadováno 542 mg požadované sloučeniny.

ΰ

- 172 NMR-spektrum ¢270 MHz, CDCl^), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,95 - 1,68 (13H, komplex),

1,43 (9H, s), 1,73 - 2,16 (3H, komplex), 2,60 (1H, dd,

J = 17,2 a 3,6 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 17,2 a 10,6 Hz),

3,12 (1H, m), 3,43 (1H, m), 4,28 (1H, m), 4,61 (1H, d,

J = 12,0 Hz), 4,77 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,14 (1H, d,

J = 12,5 Hz), 5,21 (ln, d, J = 12,5 Hz), 5,27 (1H, t,

J = 4,3 Hz), 7,24 - 7,41 (5H, komplex)·...

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

293Ó ( s), 1733 { sj ,” 1678 (s).

Hmotové spektrum /M/⁺ = 648

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 648.2146 (C₃₀H₄₃0₇N₂(^JO01)3) , vypočteno: 6,48.2136 /alfa/²⁶ = -7,3° (c = 1,0,’ CHCI3)0

Referenční příklad 78

T o

Terč .butylester kyseliny N^J'-benzyloxykarbonyl-N^íí-/2-(R)-karboxymethyl-l-oxononyl/-(S)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 11, ale jako výchozí látky bylo užito 541 mgterc.butyl-N -benzyloxykarbonyl-N -/l-oxo-2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyΪ)methylnonyl/-(S)-piperazinkarboxylátu, připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 77. Bylo získáno 304 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

0,86 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,91 - 2,11 (16H, komplex), i

·»-!

- 173 1,43 (9H, s), .2,48 (1H, dd, J = 17,2 a 3,3 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 17,2 a 10,6 Hz), 3,06 (1H, m) , 3,32 .(1H, široký t, J = 11,2 Hz), 4,24 (1H, m) , 5,13 (1H, d,

J = 11,9 Hz), 5,20 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,27 (1H, Široký t, J = 4,0 Hz), 7,23 - 7,41 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm”¹:

3184 (m) , 2929 (s) ,. 1733 (s), 1640 (s).

Hmotové spektrum /M’ + H/⁺ - 519

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ =. 519.3064 ^28^H43°7^N2’ ^vyP°čteno: 519.3070

Referenční příklad 79

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzy loxyaminokarb ony 1) methy 1-1-oxonony l/-( S) -piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 12, ale jako výchozí látky'bylo užito 300 mg

2 terč.butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-karboxymethyl-l-oxononyl·/-(S)-piperazinové, připravené jak je popsáno v referenčním příkladu 78. Bylo získáno 347 mg požadované sloučeniny.

i.·

ΆΤΈίΤΠ --- lU-iH - opí3i\ L I Ulil
0,86	(3H,	t,
1,43	(9H,	s)
3,42	(1H,	m)
4,89	(1H,	d,
5,20	(1H,	d,

(270 MHz, CDClg) ppm:

J - 7,1 Hz), 0,90 - 2,08 (16H, komplex),

2,10 - 2,50 (2H, komplex), 3,20 (1H, m),

4,25 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 11,2 Hz),

J = 11,2 Hz), 5,13 '(1H, d, J = 12,4 Hz),

J- = 12,4 Hz), 5,26 (lH, dd, J = 4,4 a 3,4 Hz).

. < i,

174

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

3252 (m), 2929 (s), 1735 (s), 1675 (s).

Hmotové spektrum /M + H/⁺ = 624

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností;

/M + H/⁺ = 624.3658 (Ο^,-Η^θΟ,^Ν^) , vypočteno: 624.3648 /alfa/p® = -41,8° (c = Ι,Ο,.ΟΗΟΙ^.

I Referenční příklad 80

N¹-benzyloxykarbonyl-N²-/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl )methyl-l-oxononyl/-(S)-piperazinová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v ref.erenč. ním příkladu 13.,.. ale. jako .výchozí látky bylo užito 339 mg . terč .butylesteru kyseliny N¹'-benzyloxykarbonyl-N²-/2-(R).-benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxononyl/-(S)-piperazinové , připravené jak je popsáno v referenčním příkladu 79. Bylo — - - .....z ískáno--2-4-9- mg požadované -sloučeniny-,--................-.........-

NMR-spektrum (270'MHz, CDCl^), ppm:

0,89 (3H, t, J = 6,7 Hz), 0,92 - 2,07 (16H, komplex),

2.10 - 2,52 (2H, komplex), 2,88 - 3,22 (2H, komplex),

4.10 (IH, m) , 4,68 - 5,33 (5H, komplex), 7,00 - 7,50 (1 OR, ...komplex)-, 12,30 (IH, m)..... ...... . ......

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm'¹;

3220 (m), 2928 (s), 1713 (.s), 1672 (s), 1601 (s)

175

Hmotové spektrum /M - NH0Bn/⁺ = 445 /alfa/^⁵ = -23,1° (o = 1,0, EtOH).

Referenční příklad 81

4-(S)-isopropy1-3-(1-oxododecyl)-2-oxazolióinon

Bylo postupováno podle postupu po-psaného v referenč ním příkladu 3, ale jako výchozí látky bylo užito 4-(S)~ -isopropyl-2-oxazolidinonu (5,39 g) a dodekanoylchloridu (9,46 g). Bylo získáno 11,3 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃), ppm:

0,87 (3H, d, J = 6,9 Hz, 0,88 (3H, t, J = 0,87 ppm a 0,92 ppm překrývající se), 0,92 (3K, d, J = 6,9 Hz),

1,17 - 1,43 (16H, komplex), 1,53 - 1,78 (2H, komplex), 2,38 (1H, d,hep, J = 3,3 a 6,9 Hz), 2,77 - 3,07 (2H, komplex), 4,20 (1H, dd, J = 8,6 a 3,3 Hz), 4,26 (1K, t,

J = 8,6 Hz), 4,44 (1H, dt, J = 8,6 a 3,3 Hz).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm¹:

2925 (s), 1785 (s), 1704 (s).

Hmotové spektrum /M + H/⁺ = 312

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 312.2532 (c^gH^^O^N), vypočteno; 312.2539 /alfa/p⁶ = +54,1° (c = 1,0, CHCI ).

176

Referenční příklad 82

4-(S)-isopropy1-3-/2-(R)-terč. butoxykarbonylmethyl-1-oxododecyl/-2-oxazol i dinon

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 4, ale jako výchozí látky bylo užito 11,27 g 4-(S)-isopropy1-3-(1-oxododecyl)-2-oxazoličinonu, připraveného v referenčním příkladu 81 a 30 ml terč.butylbromacetátu. Bylo získáno 14,10 g požadované sloučeniny.

NMR-	spektrum	(270 MHz, CDClg) , ppm:'
0,88	(3H,	t,	J = 7,3 Hz),	0,91 (3H, d,	J = 6,6	Hz) ,
0,93	(3H,	d,	J = 6,6 Hz),	1,11 - 1,51	(17H, komplex),
1,41	(9H,	s),	1,61 (1H, ní	), 2,37 (1H,	m), 2,42	(1H, dd

J -=-.1-6-,-6- -a-4.,-4 ...Hz-)-,-.2-, 74„(-lH.,„. dd, J lb , 5 a 10,2. .Hz) , .

4,09 - 4,30 (3H, komplex), 4,43 (1H, dt, J = 7,8 a 3,7 Hz).

IR-absorpční spektrum (kapalný film KBr pelety) cm ¹:

2922 (s), 1764 (s), 1730 (s), 1700 (s).

Hmotové spektrum /M+H - tBu/⁺ = 369

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M+H - ťBu/⁺ = 369.2505 (r H_ncO_cN), vypočteno: 369.2515 dU db o teplota tání: 42 až 43 °C (H^O - MeOH) /alfa/p⁶ = +45,0° (c = 1,0, CHClg).

177

Referenční příklad 83

Terč.butyl-3-(R)-benzyloxykarbonyltrdekanoát “Byl o^- po stup ováno' podíe' postupu popsaného v referenčním příkladu 63, ale jako výchozí látky bylo užito 13,67 g 4-(S)-isopropy1-3-/2-(R)-terč.butoxykarbonyIme thy1-1-oxododecyl/-2-oxazolidinonu, připraveného v referenčním příkladu 82. Bylo získáno 11,92 g požadované sloučeniny.

^C25^H40°4 = ⁴⁰⁴¹

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,83 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,15 - 1,71 (18H, komplex),

1,40 (9H, s), 2,36 (IH, dd, J = 16,2 a 5,3 Hz), 2,64 (IH, dd, J = 16,2 a 9,2 Hz), 2,83 (IH, m) , 5,09 (IH, d,

J = 12,5 Hz), 5,17 (IH, d, J = 12,5 Hz), 7,27 - 7,40 (5H, komplex).

IR-absorpČní spektrum (kapalný film) cm^-1:

2927 (s), 1734 (s).

Hmotové spektrum /M+H - tBu/⁺ = 3^8

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M+H - t3u/⁺ = 348.2318 ^^C21^H32^4^’ ^vyP°^5teno: 348.2301 /alfa/p⁵ Z4 +0,75° (c - 5,0, CHC1₃) .

•-'i σ q ί

- 178 - £ ί

ί

Referenční příklad 84 f i

3-(R)-benzyloxykarbonyltridekanová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenč- ;

ním příkladu 7, ale jako výchozí látky bylo užito 11,62 g terč.butyl-3-(R)-benzyloxykarbonyltridekanoátu, připraveného v referenčním příkladu 33. Bylo získáno 0,41 g požadova- .

né sloučeniny.

^C21^H32°4 ....... ...................... ................

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^) ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,12 - 1,35 (16H, komplex),

1,40 - 1,75 (2H, komplex), 2,49 (1H, dd, J = 16,1 a

4,4 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,1 a 9,3 Hz), 2,88 (1H, m),

5,12 .(IH ,. d , J = 12,7 Hz ) , 5 , j ? J IH , _d , J = 1^2,7 Hz ) ,_ _

7,25 - 7,41 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

2926 (s), 1737 (s), 1713 (s).

Hmotové spektrum /M/⁺ = 348

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 348.2308

Í^c21^H32^4^’ vypočteno: 348.2300 /alfa/p⁵ = +2,8° (c = 1,0, EtOH).

- 179 Referenční příklad 85

- <-*·

2,2,2-trichlorethyl-3-(R)-benzyloxykarbonyltridekanoát

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 8, ale jako výchozí látky bylo užito 9,35 g 3-(R)-benzyloxykarbonyltridekanové kyseliny, připraveného v referenčním příkladu 84 a 11,0 ml trichlorethanolu.

Bylo získáno 10,86 g požadované sloučeniny.

°23^Η3·3°4^α13 ' ^{(FW = 478} ’ ^{C1 = 35} NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^) ppm:

0,88	(3H,	t,	J =	6,6 Hz), 1	,13		1,39 (
1,48	- i,	79	(2H,	komplex),2	, 60	(	1H, dd,
2,81	- 3,	02	(2H,	komplex),	4,65		(1H, d,
4,72	(1H,	d,	J =	12,0 Hz),	5,10		(1H, d,
5,18	(1H,	d,	J =	12,4 Hz),	7,28		- 7,42

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm komplex),

15,1 a 3,4 Hz), 12,0 Hz),

12,4 Hz), komplex).

2926 (s), 1759 (s), 1737 (s) .

Hmotové spektrum /M/⁺ = 478

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností^ /M/⁺ = 478.1428 { 0₂₃Η3₃Η₄(³⁵01)₃), vypočteno: 478.1445 /alfa/³⁵ = -0,57° (c. = 3,0, CHC1₃).

180

Referenční příklad 86 —(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methyldodekanová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 9, ale jako výchozí látky bylo užito 10,78 g 2,2,2-trichlorethyl-3-(R)-benzyloxykarbonyltridekanoátu, připraveného v referenčním příkladu 65. Bylo získáno 7,01 g požadované sloučeniny.

C,_H_„O.C1_Q (FW = 388, Cl - 35).

J.6 27 4 3

NMR-spektrum-( 270 MHz, CDCl^) , ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,15 - 1,45 (16H, komplex),

1,50 - 1,82 (2H, komplex), 2,61 (1H, dd, J = 15,2 a 3,2 Hz), 2,8Ó™-3~3, οι ( 2H , ^_kbmplěTr7~T,~72”ClH~d~ Ι~Ξ~ΓΤ79~ΗζΤ; “

4,79 (1H, d, J = 11,9 Hz).

IR-absorpcní spektrum (kapalný film) cm 2927 (s), 1759 (s), 1710 (s).

Hmotové spektrum /M + H/⁺ =389

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 389.1036 as (Ci₆ ^H280₄r^OCl)₃) , vypočteno: 389.1053 /alfa/²⁵ = +11,7° ýc =- 1,0, EtOH). .....

181 ΐΐ f

Referenční příklad 87

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/l-oxo-2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbony1)methyldodecyl/-(S)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 10, ale jako výchozí látky bylo užito 329 mg chloridu 2-(R)-(2,2 / 2-trichlorethoxykarbony1)methyIdoděkanové kyseliny, připraveného v referenčním příkladu 66, a terč.buty1-(S)-N -benzyloxykarbonylpiperazinkarboxylátu. Bylo získáno 492 mg požadované sloučeniny.

C₃₃H_4g0₇N₂C1 (FW = 690, Cl = 35)

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃), ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,94 - 1,39 (18H, komplex),

1.43 (9H, s), 1,49 - 1,71 (2H, kbmplex), 1,78 - 2,13 (2H,· komplex), 2,60 (1H, dd, J = 17,5 a 3,6 Hz),

2,94 (1H, dd, J = 17,5 Hz a 10,9 Hz), 3,14 (1H, m),

3.43 (1H, m), 4,27 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 11,9 Hz),

4,77 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,14 (1H, Ó, J = 11,9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,27 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,23 - 7,41 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-''':

2927 (s), 1740 (s), 1677 (s) .

Hmotové spektrum /M/ = 690

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností /M/⁺ = 690.2598 (C₃₃H₄₉O₇N₂C°C1)₃) , vypočteno: 690.2606 /alfa/p⁵ = -7,0° (c = 2,0, CHC1₃).

182 -

--Í jTu-J*.».

Referenční'příklad 88

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-karbonylmethyl-l-ox.ododecyl/-( S)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 11. ale jako výchozí látky bylo užito 489 mg

2 terč.butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/1-oxo-2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methyldodecyl/-(S)-piperazinové, připravené v referenčním příkladu 87. Bylo získáno '407'' mg požadované··'sloučeniny ; - - ..............

^C31^H48°7^N2 ⁵⁶⁰¹

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃), ppm:

0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,94 - 2,11 (22H, komplex), ’~1743'(9Ή?“ s )7~2 74’8“ ( TH7~dd7J ' r775~á~376”'Hz )7 -----2,82 (1H, dd, J = 17,5 Hz a 10,9'Hz), 3,07 (1H, m) ,

3,31 (1H, široký t, J = 10,1 Hz), 4,25 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,20 (1H,. d, J = 11,8 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 5,3 a 3,3 Hz), 7,23 - 7,40 (5H, komplex).

IR-absorpcní spektrum (kapalný film) cm.

3185 (w), 2927 (s), 1736 (s), 1678 (s).

Hmotové spektrum /M - tBu0/⁺ = 487

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M - t3u0/⁺ = 487.2820 ( 0₂₇Η₃₉0θΝ₂), vypočteno: 487.2808 /alfa/²⁶ = -20,5° (c = 1,0, EtOH).

183

Referenční příklad 89

2

Terc.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyl oxyaminokarbonyl )methyl-l-oxododecyl/-( S )-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 12, a.le jako výchozí látky bylo užito terc.1 2 butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-karboxymethyl-l-oxododecyl/^;-(S)-piperazinové (403 mg), připravené v reakčním příkladu 88, a O-benzylhydroxylaminu. Bylo získáno 463 mg požadované sloučeniny.

^C38^H55°7^N3 ('^{FW = 665})

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl·^) ppm:

0,88	(3H,	t, J = 6,6 Hz),	0,94 -	2,45 (24H, komplex),
1,42	(9H,	s), 3,21 (1H, m)	, 3,46	(1H, m),	4,23 (1H, m)
4,82	(1H,	d, J = 11,2 Hz),	4,87	(1H, d, J	= 11,2 Hz),
5,13	(1H,	Č, J = 12,5 Hz),	5,20	(1H, d, J	= 12,5 Hz) ,
5,24	(1H,	m), 7,20 - 7,49	(10H,	komplex),	8,41 (1H, m)

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm” :

3252 (w), 2927 (s), 1733 (s), 1675 (s).

Hmotové spektrum /M + H/⁺ = 666

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: /M + H/⁺ = 666.4136 (C_ocH,-_c0_N_o) , vypočteno: 666.4118 /alfa/p⁵ = -36,2° (c = 1,0, CHCL^.

,, ; t% ·..

- 184 Referenční příklad 90 i 2

N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxododecyl/-(S)-piperazinová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 13, ale jako výchozí látky bylo užito 457 mg terč.butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-benzyloxyaminokarbonyl)methy1-1-oxododecyl/-(S)-piperazinové, připraveného v referenčním příkladu 89. Bylo získáno

,......... 370 mg' požadované- sloučeniny-.- -.............- ...........

^C34^H47°7^N3 ⁽™ = ⁶⁰⁹⁾

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,88 (3H, t), 0,96 - 1,38 (16H, komplex), 1,38 - 1,69 —__—_(-3H^—komp.l.exX,-1.,..82_*-..2.,.O_6_.(.2.H,._komplex)_,__2,21 - 2,59____ (2H, komplex), 2,90 - 3,18 (3H, komplex), 4,11 (IH,

Široký d, J = 12,5 Hz), 4,85 (IH, široký s), 4,89 - 5,08 (3H, komplex), 5,17 (IH, d, J = 11,9 Hz), 7,02 - 7,51 (11H, komplex), 12,32 (IH, s).

IR-absorpční spektrum (kapalný KBr pelety):

3231 (w), 2926 (s), 1710 (s), 1672 (s), 1604 (s).

/alfa/^⁵ = -28,1° (c = 1,0, EtOH).

Referenční příklad 91

4- (S ) - isopropy l-3 - (l-oxo-4-f eny lbuty-1)— 2-oxazol idinon

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 3, ale jako výchozí látky bylo..užito 6,88 g 4-(S)-isopropyl-2-oxazolidinonu a 4-fenylbutyryIchloridu (6,88 g). Bylo získáno 10,23 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

- 185 4-s' — ^C16^H21°3^N (FW = 275)

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl_q), ppm:

0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,85 - 2,21 (2H, komplex), 2,36 (1H, d,hep, J = 6,6 Hz a 4,0 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,91 (1H, dt,

J = 17,2 a 7,3 Hz), 3,02 (1H, dt, J = 17,2 a 7,3 Hz),

4,18 (1H, dd, J = 8,6 s 4,0 Hz), 4·,24 (1H, t, J = 8,6 Hz),

4,41 (1H, dt, J = 8,6 a 4,0 Hz), 7,12 - 7,36 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm~^:

2964 (m), 1781 (s) , 1701 (s).

l·

Hmotové spektrum /M/⁺ = 275

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností;

/M/⁺ = 275.1507 /

( C-j-gH^O^N) , vypočteno: 275.1522 /alfa/g⁶ = +60,6° (c = 1,0, CHCI ).

Referenční příklad 92 í

4-{S) - i sop ropy 1-3-/ 2-(R) -1 e rc .butoxykarbonylmethyl-l-oxo-4-fenylbutyl)-2-oxazolidinon

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 4, ale jako výchozí látky bylo užito 4—(S)— -isopropyl-3-(l-oxo-4-fenylbutyl)-2-oxazolidinonu (8,83 g) , připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 91, a 25,0 ml.terč.butylbromacetátu. Bylo získáno 7,35 g požadované sloučeniny.

Τ

186 ^C22^H31^N°5 ^{= 389)}

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,89. (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,9 Hz),

1,42 (9H, s), 1-,78 (IH, m) , 2,01 (IH, m) , 2,35 (IH, m),

2,47 (IH, dd, J = 16,5 a 4,6 Hz), 2,57 - 2,74 (2H, komplex), 2,81 (IH, dd, J = 16,5 a 9,9 Hz), 4,08 - 4,37 (4H, komplex), 7,11 - 7,32 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (KBr peleta)

-2-9-7-8- -(w) , 1767- ( s -) 1730- (s)-, 1691- (s),..............- - Hmotové spektrum /M/⁺ = 389

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M/⁺ = 389.2208

0_cN), vypočteno: 389.2202 2 2 J1 b

Teplota tání; 64-66 C (H^O - MeOHi /alfa/

D +51,6 (c = 1,0, CHCI ).

Referenční příklad 93

Terč.butyl-3-(R)-benzy1oxykarbony1-5-fenylpentanoát

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 63-(- ale jako výchozí látky bylo užito 5,11 g 4-(S) - isopropyl-3-/2-(R)-t-erc.butoxykarbonylmethy1-1-oxo-4-fenylbutyl) -2-oxazol-ičinonu, připraveného jak-je popsáno v referenčním příkladu 92. Bylo získáno 4,45 g požadované sloučeniny.

187 ^c23^H28°4 ^{(FW = 368)}

NMR-spéktrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

1,40 (9H, s), 1,83 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,41 (1H, dd,

J = 16,5 a 3,3 Hz), 2,52 - 2,64 (2H, komplex), 2,69 (1H, dd, J = 15,5 a 8,6 Hz), 2,89 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = = 12,2 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,06 - 7,44 (10H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

2978 (m), 1731 (s), 1604 (w) .

Hmotové spektrum /M/ ⁺ = 368

Hmatové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: ' /M/ ⁺ = 368.1997 ^^C23^H28°4^’ ^vyP°^£ten0: 368.1988 /alfa/’³⁶ = +.13,0° (c = 4,2, CHC1₃).·

Referenční příklad 94

3-(R)-benzyloxykarbony1-5-fenylpěntánová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 7, ale jako výchozí látky bylo ušito 4,40 g terč.butyl-3-(R)-benzyloxykarbonyl-5-fenylpentanoátu, připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 93. Bylo získáno 3,17 g požadované sloučeniny.

^C19^H20°4 ^(fW = ³¹²⁾

NMR-spektrum (270 MHz, CDClg), ppm:

1,77 - 2,10 (2H,· komplex), 2,53 (1H, dd, J = 15,5 a 3,6 Hz), :fW. ’ít ? ’·«^ίΛ'·ί'Α;ϊ r

2,55 - 2,70 (2H, komplex), 2,83 (1H, dd, J = 15,5 a 9,2 Hz), 2,92 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,18 (1H, d, J = = 12,5 Hz), 7,06 - 7,42 (10H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

3031 (m), 1736 (s), 1710 (s), 1604 (w) .

Hmotové spektrum /M + H/⁺ = 313.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 313'. 1462.............................. ......’ ^^C19^H21°4^^f vypočteno: 313.1440 /alfa/²³ = +16,0° (c = 1,4, EtOH).

R ef e ren ční“ ’p říklad—95 — —·————— —— —---————--z

2,2-, 2-trichlorethyl-3-(R.)-benzyloxykarbonyl-5rfenylpentanoát

Bylo postupováno.podle postupu popsaného v referenčním příkladu 8, ale jako výchozí látky bylo užito 3,13 g 3-(R)-behzyloxykarbonyl-5-fenylpent-anové kyseliny, připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 94. Bylo- získáno 4,07 g požadované sloučeniny.

^C21^H21°4^C13 ^{ÍFW = 442, C1 = 35)}

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

1,80 - 2,12 (2H, komplex), 2,51 - 2,83 (3H, komplex),

2,88 - 3,09 (2H, komplex), 4,66 (1H, d, J = 11,9 Hz),

4,71 (1H, d, J = 11,9 Hz),' 5,12 (1H, d, J = 12,5 Hz),

5,19 (1H, d, J = 12,5 Hz), '7,04 - 7,45 (10H, komplex),

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

2958 (w), 2947 (w), 1754 (s), 1733 (s).

I

189 i ” .....* -¹ Ά

Hmotové spektrum /M/ ⁺ = 442

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

> .

i /M/ = 442.0498 (C₂iH₂iO₄(³⁵C1) ), vypočteno: 442.0505 /alfa/²⁶ = +9,8° (c = 3,1, CHClJ.

*'- iJ o ·' Referenční příklad 96

2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl )methyl-4-fenylmáselná kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 9, ale jako výchozí látky bylo užito 2,2,2-trichlorethyl-3-(R)-benzyloxykarbonyl-5-fenylpentanoátu (4,01 g) , připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 95. Bylo získáno 2,54 g požadované sloučeniny,.

^C14^H15°4^C13 ^{ÍFW = 352, C1 = 35)}

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl·^), ppm:

1,92 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,56 - 2,80 (3H, komplex),

2,83 - 3,08 (2H, komplex), 4,72 (1H, d. j = 12,2 Hz), _v 4,78 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,11 - 7,38 (5H,. komplex) .

, IR-absorpční spektrum (kapalný film, kBr peleta) cm^-1:

3221 (m) , 2951 (m). 1754 (s), 1731 (S) ·, 1694 (s).

Hmotové spektrum /M/⁺ = 352

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností /M/⁺ -352.0013 (Cl4H1504(³⁵Cl)3. vypočteno: 352.0035

- 190

!

2-(S)(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methyIheptanové kyseliny, připraveného jak je popsáno v referenčním příkladě 102 a terč .butylchloridu kyseliny (S)-N -benzyloxykarbonyl.piperazinové (420 mg). Bylo získáno 675 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^) ppm:

0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,97 - 2,14 (12H, komplex),

1,43 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J = 17,5 a 4,9 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 17,5 a 9,9 Hz), 2,97 (1H, m), 3,28 (1H, m) , 4,40 (1H, m) , 4,58 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,85 (1H, d, J = 12,5 Hz) , 5,10 (1H, 'ď, I' = 12,5 Hz),' 5’, 21' (1Ή, dy ' J' = 12,5’Hz)';

5,29 (1H_S široký d, J = 4,3 Hz), 7,22 - 7,42 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm 2931 (m), 1735 (š), 1677 (s).

—Hmotové- -spektrum -s—vysokou--roz-li-šovac-í—sc-hopnos-t-í---------,----™ .

/M/⁺ = 620.1833

Q-C.

^(C28^H39^N2°7 ^C13^’ vypočteno: 620.1823.

Referenční příklad 104

Terč.butylester kyseliny N^-benzyloxykarbonyl-N²-/2-(S)-karboxymethy1-1-oxo-heptyl/-(S)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu' popsaného v referenčním příkladu 11, ale jako výchozí látky bylo užito terč.butyleste1 2 ru·kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/l-oxo-2-(S)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methylheptyl/-(S)-pÍperazinové (670 mg), připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 103. Bylo získáno 489 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,84 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,94 - 2,17 (12H, komplex),

191

Teplota tání: 59 až 61 °C (H₂0-Me0H) /alfa/³⁶ = +21,1° (c = 1,7, EtOH).

Referenční příklad 97

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/l-oxo-2- (R) - ( 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl) methy 1-4-feny Ibutyl / - ( S) -piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 10, ale jako.výchozí látky bylo použito 2-(R)-(2,2,2 -trichlorethoxykarbonyl)methyl-4-fenylmáselné kyseliny (353 mg) , připravenáao jak je popsáno v referenčním příkladu 96 a terč.butylesteru kyseliny (S(—N -benzyloxykarbonylpiperazinové (8 mg). Bylo získáno 492 mg požadované sloučeniny.

^C31^H37°7^C13 ^(FW = ⁶⁵⁴⁾

NMR-spektrum (270 MKz, CDClg), ppm:

1,42 (9H, s), 1,47 - 2,19 (6H, komplex), 2,31 - 2,60 (2H, komplex), 2,65 (1H, dd, J - 17,2 a 4,0 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 17,2 a 1.0,6 Hz), 3,22 (1H, m) , 3,38 (1H, m) ,

4,21 (1H, m) , 4,63 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,78 (1H, d·,

J = 11,9 Hz), 5,16 (2H, s), 5,27 (1H, m), 7,05 - 7,42 (1ÓH, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

2955 (m) , 1735 (s) , 1.676 (s) .

Hmotové spektrum /M + H/⁺ = 655

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností /M + H/⁺ = 655.1721 -

' ‘ i ii'K '-γ. ,r '·'- 1^'

192 ( 0₃ιΗ₃₈0₇Ν₂(³⁵Ο)3) ^; vypočteno: 655.1745 /alfa/³⁶ = -16,4° (c = 1,0, CHC13).

Referenční příklad 98

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-kar boxymethyl-l-oxo-4-fenylbutyl/-(S)-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 11, ale jako výchozí látky bylo užito terc.butylt_ ' 2

N -benzyloxykarbonyl-N -/l-oxo-2-(R)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl· ) methy 1-4 -fenylbutyl/-(S ) -piper azinkarboxylátu (330 mg),.připraveného jak je popsáno v referenčním příkladu 97. Bylo získáno 231 mg požadované sloučeniny.

_______________.C 22^Η36°₇ ^:· ₂ -⁵-2-4.) __________________________________________

NMR-spektrum- (270 MHz, CDCl^ , ppm:

1,42 (9H, s), 1,43 - 2,19 (6H, komplex), 2,27 - 2,73 (2H, komplex), 2,52 (IH, dd, J = 17,2 a 3,6.Hz), 2,88 (IH, dd, J = 17,2 a 10,6 Hz), 3,02 - 3,47 (2H, komplex),

4,20 (IH, m)., 5,1.5. (2H,...s),. 5,26.. (1.H, . široké dd, J = 4,6 . a 3,3 Hz), 6,79 - 7,41 (10H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm 2977 (m), 1733 (s), 1676 (s).

Hmotové spektrum /M/⁺ = 524

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností /M + H/⁺ = 525.2593 (^c2gH₃₇0₇N₂), vypočteno: 525.2601 /alfa/³⁵ = -29,5° (c = 1,0, EtOH)..

•»*1F ') ΐ ''· ?.

ř

- 193 Referenční příklad 99

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N —/2—(R)—

I -(benzy loxyaminokarbonyl) methyl-1-oxo-4-feny lbu tyl/ -(S) í

-piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 12, ale jako výchozí látky bálo užito terc.1 2 butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-karboxymethyl-l-oxo-4-fenylbutyl/-(S)-piperazinové (228 mg, připravenéhob&k je popsáno v referenčním příkladě 98. Bylo získáno 260 mg požadované sloučeniny.

^C36^H43°7^N3 ^<FW = ⁶²⁹¹

NMR-spek,trum (270 MHz, CDCl^) ppm:

1,30 - 2,78 (10H, komplex)·, 1,42 (9H, s), 3,14 - 3,54 (2H, komplex), 4,24 (1H, m) , 4,83 (1H, d, J = 11,7 Hz), .

4,88 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,15 (2H, s), 5,26 (1H, m),

7,05 - 7,48 (16H, komplex), 8,15 (lH, m).

IR-absorpČní spektrum(kapalný film) cm '3252 (w), 2977 (m), 1732 (s), 1672 (s).

. Hmotové spektrum /M + H/⁺ = 630.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

/M + H/⁺ = 630.3162 (C₃gH₄₄0₇Ng(, vypočteno: 630.3179.

194

Referenční příklad 100

- (benzyloxyaminokarbonyl)methyl-l-oxo-4-fenylbutyl/-(S)-piperazínové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 13, ale jako výchozí látky bylo užito 260 mg terč.-

oxyaminokarbony1)methyl-1-oxo-4-fenylbutyl/-(S)-piperazínové, připraveného-9^ak- je·-popsáno v .referenčním, .příkladě. 99.. Bylo získáno 230 mg požadované sloučeniny, obsahující malé množství nečistot. Bylo ji vsak možno použít v další reakci (příklad 20) bez dalšího čištění.

Referenční příklad 101

2

N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(behzyloxyaminokarbonyl)methyl-4-methy1-1-oxopenty1/-(S)-piperazínová kyselina

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 13, ale jako výchozí látky bylo užito 401 mg terč.butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N' -/2-(R)~ -ben zyloxyaminokarbony1)methyl-4-methyl-1-oxopentyl/-(S)-piperazínové, popraveného jak je popsáno v referenčním příkladě 46. Bylo získáno 375 mg požadované sloučeniny, obsahující malé množství nečistot. Bylo ji vsak možno použít v dalších reakcích (příklad 32 a 36) bez dalšího čištění.

• ?$**' i' ’ '.’· -4,1- -« _-« i ^{Λ Γ}^τγ^·_:· **'· -*~t

195

Referenční příklad 102

Kyselina 2-(5)-(2,2,2-1 richlore thoxykarbony 1) methy lhep táno vá

Požadovaná sloučenina byla syntetizována podle postupu syntézy (referenční příklady 3, 4, 5, 6,7,8a 9) příslušných sloučenin a R-konfigurací za použití 4-(R)-isopropyl-2-oxazolidonu a heptanoylchloridu jako výchozích látek.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^) ppm:

0,89 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,18 - 1,47 (6H, komplex),

1,47 - 1,82 (2H, komplex), 2,61 (1H, dd, J = 15,2 a 2,9 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 12,5 a 9,3 Hz), 2,94 (1H, m), 4,72 (1H, d, J = 12,0 Hz),-4,79 (1H, d, J = 12,0 Hz).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm”¹':

1758 (s), 1709 (s)..

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností /14 + H/⁺ = 319.0261 ( ^11^18^4^3 ) ’ ^vyP°^Čteno: 319.0271 /alfa/p⁶ = -11,2 (c = 3,96).

Referenční příklad 103

2

Terc.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/1-oxo-2-(S)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methylhepty1/-(S) -piperazinové

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním příkladu 10, ale jako výchozí látky bylo užito 413 mg chloridu

196 .1 . 1 . , .·

1,42 (9H, s), 2,37 (IH, m), 2,80 - 3,09 (2H, komplex), 3,18 (IH, m),

4,39 (IH, m), 5,00 - 5,36 (3H, komplex), 7,18 - 7,42 (5H, komplex).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm^-1·:

3190 (w), 2932 (s), 1735 (s), 1679 (s)

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností /M+H - H₂0/⁺ = 437.2672 (C₂₅H₃₇N₂0_&), vypočteno:'473.2652 *

Referenční příklad 105

Terc.butylester kyseliny N^-benzyloxykarbonyl-N^-^-ÍS/tbenzyloxyaminokarbonyl) methy l-l-oxoheptyl/-(S) -piperazinové

-----------------------g.y_Qs-tupo-v-áno -pod-l-e postupu- pop.sané.ho__v_..r_e.f.e.renční_m._ _____ příkladu 12, ale jako výchozí látky bylo užito terč.butylesteru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(Ξ)-karboxymethyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové (489 mg), připraveného jak je popsáno v referenčním příkladě 104. Byla získána požadovaná sloučenina 432 mg.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl.^), ppm:

0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,93 - 2,38 (14H, komplex),

1,42 (9H, s), 2,81 - 3,32 (2H, komplex), 4,32 (IH, m),

4,75 - 4,95 (2H, komplex), 5,10 (IH, d, J = 11,9 Hz),

5,20 (IH, d, J = 11,9 Hz), 5,27 (IH, m), 7,22 - 7,46 (10H-, komplex)...

IR-spektrum (kapalný film) cm

3252 (m), 2931 (s), 1735 (s), 1675(s)

197

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností /M + H/⁺ = 596.3327.

^'^C33^H46^N3°7^ ’ vypočteno: 596.3335 /alfa/²⁵ = +37,1° (c = 1,00, EtOH). ,

Referenční příklad 106

2

N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(5)-(benzyloxyaminokarbonyl )methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové kyseliny

Bylo postupováno podle postupu popsaného v referenčním.

příkladu 13, ale jako výchozí látky bylo užito terč.butyles1 2 teru kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(S)-(benzyloxykarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové (377 mg), připraveného jak je popsáno v referenčním příkladě 105. Bylo získáno /

301 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,83 (3H, t, J s 5,8 Hz), 0,97 - 2,20 (15H, komplex),

3,14 (1H, m),'-4,24 (1H, m) , 4,70 - 4,95 (2H, široký s),

5,02 - 5,33 (3H, komplex), 7,18 - 7,48 (10H, komplex),

IR-absorpční spektrum (kapalný film), cm^:

3230 (w), 2940 (m), 1720 (s), 1655 (s).· /alfa/²⁶ = + 21,4° (c = 1,0, EtOH).

/*

Referenční příklad 107 J.

2

Terč.butylester kyseliny N -benzyloxykarbonyl-N -/l-oxo-2- (S) - ( 2,2,2- tri chlore thoxykarbonyl) methyl-4-me thy lpěn ty 1/-(Ξ)-piperazinové ;X«\ ,~kx ί,ιιι iáiitSáažiM • >*.·'· r.Vihs^;·-.Λ-: 'h^ *·

Jí

Λ

- 198 Bylo postupováno podle' postupu popsaného v referenčním příkladu 10, ale jako výchozí látky bylo užito 405 mg 2-<R)— -(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)methy1-4-methylpěntánové kyseliny, připravené jak je popsáno v referenčním příkladě 44 a terč.butylester kyseliny (Sj-N^-benzyloxykarbonylpiperazi- nové (421 mg). Bylo získáno 632 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^) ppm:

0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,10 - 1,71 (4H, komplex), 1,43 (9H, s), 1,73 - 2,15 ('3H, komplex) v 2 ,-62-( 1-H, ddj J·· = 17 ,-2--a-3,8 Hz)·, 2,91. . ..

(1H, dd, J = 17,2 a 10,9 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 10,5 a 7,7 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 12,2 a 9,7 Hz), 4,28 (1H, m), 4,51 (1H,. d, J = 12,5 Hz), 4,77 (1H, d, J = 12,5 Hz),

5,14 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J = 1.2,5 Hz),

5,26 (1H, t, J = 4,3 Hz), 7,27 - 7,42 (5H, komplex).

IR-absorpcní spektrum (kapalný film) cm

2960 (τη) , 1735 (s) , 1675 .(s) .

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností /M/⁺ = 606.1664 (C₂₇H₃₇N₂O^C1₃), vypočteno: 606.1667 /alfa/³⁶ = -4,3° (c = 1,00, CHCl^.

Referenční příklad 108 (4S,5S)-5-methyl-3-oxoheptan-4-ylamid N -/2-(R)-(hydroxyamínokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl-(S)-piperazinové kyseliny

Podle postupu popsaného v referenčním příkladu 1 byla katalytickou redukcí odstraněna ochranná skupina N^-benzyl- 199 2 oxykarbonyl-N -(4S,5S)-5-methyl-l-oxoheptan-4-ýlamidu /2-(R)- (benzyloxykarbonyl)methy1-1-oxohep tyl/-(S)-piperazinové kyseliny (64 mg), připraveného v referenčním příkladu 17. Produkt byl čištěn chromatografií v reverzní fázi na tenké vrstvě silikagelu (rozměr 20 x 20 cm, tlouštka 0,5 mm) za použití vody a methanolu v poměru 4:6, jako vyvíjejícího rozpouštědla a methanolu jako elučního činidla. Po rekrystalizaci ze směsi hexanu a ethylacetátu bylo získáno 35 mg požadované sloučeniny's teplotou tání 69 až 72 °C.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,85 (3H, t, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, t, J = 6,1 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,00 - 2,00'(15H, komplex), 1,09 {3H, t, J = 7,3 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 12,0 a 4,4 Hz), 2,49 (1H, široký t, J = 12,0 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,83 (1H, m), 3,01 (1H, široký d, J = 12,8 Hz), 3,95 (1H, m), 4,64 ( 1H, dd, J = 8,5 a 4,9 Hz) , 4,75 '(1H , široký d, J - 12,8 Hz), 5,31 (1H, široký s), 7,38 (1H, široký s),

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

3303 (m), 1714 (m), 1667 (s), 1626.(s),

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností /Μ + 2H - H₂0/⁺ = 424.3072 ^^C22^H40^N4°4^’'^vyP°čteno: 424.3055 /alfa²⁵ = -30,7° (c = 1,01, EtOH).

Referenční příklad 109 ( 4S,5S)-5-methy1-3-oxoheptan-4-ylamid N²-/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methy1-1-oxoheptyl-( S)-piperazinové kyseliny

- 200 -

Podle postupu popsaného v referenčním příkladu 1 byla katalytickou redukcí odstraněna ochranná skupina N -benzyl2 oxykarbonyl-N (4S,5S)-3-methyl-3-oxoheptan-4-ylamidu /2-(R)-(benzyloxykarbony1)methy1-1-oxoheptyl/-(S)-piperazí nové kyseliny (37 mg), připraveného v referenčním příkladu 20. Produkt byl čištěn chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (rozměr 20 x 20 cm, tlouštka 0,5 mm) za použití chloroformu a methanolu v poměru 15 : 1, jako vyvíjejícího rozpouštědla a směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Bylo získáno 19 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl^), ppm:

0,77 - 0,93 (5H, komplex), 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz),

1,06 (3H, t, J· = 7,3 Hz), 1,15 - 2,63 (17H, komplex),

2,52 (2H, q), 2,70 - 3,19 (12H? komplex), 3,95 (1H, m),

------------· -4,47 -- 4,·73 (2H, -komplex.) 5,25 (1H, s) 5,81..( iH,...d,___________

J = 8,6 Hz), 7,70 - 8,80 (1H, široký s), 9,54 (1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

3274 (m), 2933 )s), 1718 (m), 1665 (s), 1628 (s),

Hmotové spektrum m/z /M/⁺ = 440

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností /M - H₃NO/⁺ = 407.2791 (C₂₂H_3?N₃O₄), vypočteno: 407.2784 /alfa/³⁶ = +2,7° (c = 0,99, EtOH).

- 201 Referenční příklad 110 (4S , 55) -methyl-3-oxoheptan-4-ylamid N -/2-(R)-(hydróxyaminokarbonyl)methy1-1-oxohepty1-(R)-piperazinové kyseliny

Podle postupu popsaného v referenČném příkladu 1 byla katalytickou redukcí odstraněna ochranná skupina (4S,5S)-51 2

-methyl-3-oxoheptan-4-ylamidu N -benzyloxykarbonyl-N -/2- (R)-(benzyloxyaminokarbonyl )methyl-l-oxoheptyl/-(R) -piperazinové kyseliny (57 mg), připraveného v referenčním příkladu 31. Produkt byl čištěn chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (rpzměr 20 x 20 cm, tloušťka 0,5 mm) za dvojího použití chloroformu a methanolu v poměru 20 : 1 jako vyvíjejícího rozpouštědla a směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Byla získána požadovaná sloučenina (41 mg) .

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1„), ppm:

O

0,80 - 0,92 (5H, komplex), 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,10 - 2,87 (15H, komplex), 2,59 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,79 (IH, široký d, J = 13,9 Hz), 4,02 (IH, m), 4,35 (IH, široký d, J = 12,5 Hz), 4,62 (IH, dd, J = 8,2, 5,6 Hz), 5,29 (IH, d, J = 3,3 Hz), 7,64 (IH, d, J = 17,9 Hz),

9,43 (IH, široký s) ,

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm

3270 (s), 2933 (s), 1716 (s), 1650 (s), 1630 (s).

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností /M/⁺= 440.3032 (^C22^H4O^N4^O5^’ ^vyP°^eteno: 440.3299 /alfa/²⁶ = +47,2° (c = 1,00, EtOH).

202Referenční příklad 111 (4S,5S)-5-methyl-3-oxoheptan-4-ylamid N²-/2-(R)-(2-hydroxyamino-2-oxoethyl)-l-oxoheptyl-(R)-piperazinové kyseliny

Podle postupu popsaného v referenčním příkladu 1 byla katalytickou redukcí odstraněna ochranná skupina (4S,5S)- ,

2

-5-methyl-3-oxoheptan-4-ylamióu N -benzyloxykarbonyl-N -/2-(R)-(2-benzyloxyamino-2-oxoethyl)-l-oxoheptyl/-(R)-pi- q perazinové kyseliny (54 mg), připraveného v referenčním příkladu-32·. Produkt-byl čištěn chromatografi í na'tenké - -- vrstvě silikagelu (rozměr 20 x 20 cm, tloušťka 0,5 mm) za trojího použití chloroformu a methanolu v poměru 25 : 1 jako vyvíjejícího rozpouštědla a směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Bylo získáno 29 mg požadované sloučeniny.

NMR-spektrum ( 270 MHz, CDCip ppmf

-0,78 - 0,99 ('9H, komplex'), 1,03 (3H,'t, Λ 7,3 Hz), 1,11

- 1,84 (13H, komplex), 2,18 (1H, m) , 2,30- 2,88 (5H, komplex), 3,10 (1H, široký d, J =13,9 Hz), 3,82 (1H, d, J = 12,5 Hz), ’·4,19 (1H, m), 4,64 (1H, óď, J = 8,6 a 7,9 Hz) , 5,23 (1H, d,

J = 4,0 Hz), 7,18 (1H, široký d, J - 8,5 Kz), 7,79 (1H, široký s), 8,84 (1H, široký s).

IR-absorpční spektrum (kapalný film) cm :

3275 (m), 2945 (m), 1715 (m), 1655 (s), 1535 (s).

Hmotové spektrum.s vysokou, rozlišovací schopností /M/ ⁺ = 440.2991.

^^C22^H40^N4°5^‘ ^vyP°^čteno; 440.2998. /alfa/²⁶ = +76,4° (c = 0,28, EtOH).

- 203 í Příklad přípravy 1 i

f ί Tvrdé kaDsle ii i

100 mg práškové sloučeniny z příkladu 3, 150 mg laktosy, . 50 mg celulosy a 6 mg magnesiumstearátu bylo smícháno a naplněno do standardních tvrdých želatinových kapslí. Uzavřené i/ kapsle byly omyty a sušeny.

í

Příklad přípravy 2

Tablety

100 mg práškové sloučeniny z příkladu 5, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg magnesiumstearátu, 275 mg jemné krystalické celulosy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktosy bylo smícháno a slisováno do příslušného rozměru a hmotnosti ob/ vyklým způsobem. Bylo-li požadováno, byly tablety povlékány.

Příklad přípravy 3

Injekční forma

Sloučenina z příkladu 21 (1,5 % objemových) byla vmíchána do propylenglykolu (10 % objemových) a směs byla roz* puštěna ve vodě do konstantního objemu pro injekce a sterilizována.

Příklad přípravy 4

Suspenze

- 204 100 mg práškové sloučeniny z příkladu 34, 100 mg sodné soli karboxymethylcelulosy, 5 mg benzoátu sodného,

1,0 g sorbitolu (japonský lékopis) a 0,025 ml vanilinu bylo suspendováno v 5 ml vhodného prostředí.

Zastupuje

Claims (22)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   O

   CO

   Deriváty piperazinkarboxylových kyselin obecného vzorce I ty kde

   1 3 3R znamená skupinu vzorce -OR , ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NR⁴R^ kde R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxylovou skupinu obsahující

   1 az 4 atomy uhlíku,

   6 7 6

   -NHCH(R )COR , kdeR znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4’ atomy uhlíku 7 a R znamena alkylovou skupinu obsahující 1 až

   4 atomy uhlíku, -NHCH(R^)COOR&, kde Ř® má svrchu 8 uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo -NHCK(R⁶)CCNR“R”°, , , _n6 . „9. K0 .

   kde R ma svrcnu uvedený význam a R a R jsou .' : ..Γ-.

   B®/ , .:;/V~^ · ' ^rí' /-i*-.· í' -'- β’&ΧίW-íte/ τ· ·.*·': ^'ρ-ΐ^ηρ ’·',·..«. *» ·.·: ·ίν· ¹ * · v * · · - · ·, · ->* ·

   - 206 stejné nebo různé a každý znamená atbra vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ~ 9 10 nebo NR R spolu znamena heterocyklickou 'Skupinu,

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující

   3 až 16 atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu obsahující popřípadě substituovanou fenylovou skupínu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku^ s výjimkou sloučenin,, v nichž R znamená skupinu obecného 6a_x„„„7a

   *. , MT '.otτ < \ hihn vzOfCS -rjnůn<n.

   combinac

   R⁶^ a R⁷^ je tvořena isobutylovou a methylovou skupinou nebo ethylovou a sek.buty2 lovou skupinou a R znamena pentylovou skupinu.
2. 2. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

   R¹ znamená skupinu obecného vzorce
3. 3 3' _t-OR , v níž R znamená atom vo.díku nebo alkyl o l.az
4. 4 atomech uhlíku,

   -NR^{4 *}R⁶, v níž R⁴ a R⁶ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

   A 7 A

   -NHCH(R )COR , v níž R je atom vodíku nebo alkyl o

   1 až 4 atomech uhlíku a R znamená alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, nebo

   -NHCH(R⁶)C0NR^{8 9}R^⁶, v níž R⁶ má svrchu uvedený význam a R^{* 3} a R¹⁽\ stejné nebo různé znamenají atom vodíku — — , · - 9 10 nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo NR R společně tvoří heterocyklický kruh a

   9 . · ·

   R znamená atom vodíku, alkyl o 3 až 16 atomech uhlíku nebo aralkyl , tvořený případně substituovaným feny. . - »·«{ -.1.1.. τ · * . . »'··’ M · '’'·/ 'jrt-i- re .'-··. , - -..*·.·· - . . . _ '-i- * , * >

   - 207 lovým zbytkem a alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku.

   3. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž

   R^· znamená skupinu obecného vzorce **' 3.3

   -OR , v niž R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až ,») 4 atomech uhlúku,

   4 5 ..45

   -NR R , v niž R a R , stejné nebo různé znamenají atomy vodíku nebo alkylové zbytky o 1 až 4 atomech .uhlíku, nebo ^J ί
5. 5 7 5

   -NHCH(R )COR , v níž R znamená atom vodíku nebo alkyl 7 o 1 az 4 .atomech uhlíku a R znamená alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku a

   R znamena atom vodíku, alkyl o 3 až 16 atomech uhlíku z

   nebo aralkyl, tvořený případně substituovanou fenylovou skupinou a alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

   4. Deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v nichž

   R^ znamená skupinu obecného vzorce -NR⁴R³, v níž R⁴ a

   R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až' 4 atomech uhlíku a
6. 6 2 , ’

   R znamená alkyl o 3 až 16 atomech uhlíku nebo aralkyl, tvořený případně substituovaným fenylovým zbytkem a alkylovou skupinou o 1 nebo 2 atomech uhlíku.

   5. Deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v nichž ^em^sr·; r í&rSAirrrt», ·

   Λ“? *;' τ-ř ,· >**.>.> ' / • ,1111.-- ' v ’

   208 ‘í a·! .7.-1. '.^lr í U

   V.·,, -'γ* .«

   1 4 5 4

   R znamena skupinu obecného vzorce -NR R , v nemz R

   5 _a a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

   R znamena alkyl o 6 az 10 atomech uhlíku.

   6. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

   N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methy1-1-oxohepty1 / — (S)-piperazinové kyseliha jako N-methylamid.
7. 7. Deřivát obecného vzorce Ϊ podle nároku 1,

   N-methylamid kyseliny N‘^:í-/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxooktyl/-(S)-piperazinové.
8. 8. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

   N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxononyl/-{S)-piperazinové.
9. 9. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

   N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-1-^oxodecyl/-(S) -piperazinové.
10. 10. Derivát obecného'vzorce I podle nároku 1,

    N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl )methyl- *^J

    -l-oxododecyl/-(S)-piperazinové.·

    Ί
11. 11. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxo-4-fenylbutyl/-(S)-piperazinové.
12. 12. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové.

    209
13. 13. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)rae thy1-1-oxooktyl/-(S)-piperazinové.
14. 14. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, p

    N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyamin'okarbonyl)methyl-l-oxononyl/-(S)-piperazinové.
15. 15. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxodecyl/-(S)-piperazinové.
16. 16. Derivát obecného vzorce I podle, nároku 1,

    N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)~ methyl-l-oxododecyl/-(S)-piperazinové.
17. 17. Derivát obecného vzorce I-podle nároku 1,

    N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-1-oxo-4-fenylbutyl/-(S)-piperazinové.
18. 18. Farmaceutický prostředek pro inhibici angiogenese, zhoubného bujení nebo metastáz zhoubných nádorů, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou dávku derivátu piperazinkarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 až 17 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo nosné prostředí.
19. 19. Použití derivátů piperazinkarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení nebo profylaxi zhoubných nádorů u savců.
20. 20. Způsob výroby derivátů piperazinkarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1,

    1 2 kde R a R mají význam, uvedený v nároku 1, s výjimkou sloučenin, v nichž R¹ znamená skupinu obecného vzorce

    -NHCH(R^6a)COR^7a, v němž kombinace symbolů R^6a a R^7a je isobutyl 2 a methyl nebo.ethyl a sek.butyl a R znamená pentyl, vyznačujícísetím, že se

    a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce

    OS kde

    A znamená ochrannou skupinu na aminoskupině a znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, se sloučeninou obecného vzorce *

    ’β kde

    2 >

    R znamená atom vodíku, alkyl o 3 až 16 atomech uhlíku nebo aralkyl, tvořený případně substituovaným fenylovým zbytkem a alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku a

    B znamena ochrannou skupinu na karboxylové skupině, ί

    v inertním rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla,

    b) odštěpí se ochranná skupina B ve svrchu uvedeném významu z produktu obecného vzorce *>

    ι· v

    kde A, R a B mají svrchu uvedený význam,

    c) sloučenina obecného vzorce

    •..riss'·''».'»-* «-r—?**.·

    ς^..Ťy *;·4τ^^: y^^SrŤiiJÍ.^ ÝříJSřiT:;; ^ ' ''’.' j *'‘ ··<,’* «.·“-·' -í*?ť :» >*' ·.;’· - -' ../”>. .<.*' é·»³^»; ;’· '· · uf at«'. h •k'!W^^^ífjá^^Áw^LfeSř_;>|JⁱJ*ř ^V.ív;*»·^··' ·' · ,h-l Jiií· * ' ?

    jr.i ·.·_ 5?:r>^ *£·* - -'•ϊ -·· » %'‘ ' ' ,?

    o 4 kde A, R a B mají svrchu uvedený význam, Ί s alkoholem obecného vzorce kde R³ znamená skupinu obecného vzorce

    3 ' 3

    -OR , v níž R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 ^J —-—až^v}—atO^-ch-uh-líkUT-—.............—— —-- ·-—

    45 , 4 5 ⁷ , e - *

    -NR R , v niž R a R , stejne nebo ruzne znamenají atom vodíku, alkyl o 1' az ' 4' atomech~uhláku-neboalkoxyskupinu o 1 až 4 atomech-uhlíku,

    6 7 6

    -NHCHÍR )COR, v níž R znamená atom vodíku nebo 7 alkyl, o 1 až 4 atomech uhlíku a R znamena alkyl . o 1 až 4 atomech uhlíku,

    Λ O £

    -NHCHÍR )CQOR, v níž R má svrchu uvedený význam a 8

    R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

    -NHCH(R⁶)CONR⁹R^°, v níž R⁶ má svrchu uvedený význam

    9 10 a R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku 9 10 nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo NR R spo- léčně tvoří heterocyklickou skupinu, nebo s aminem obecného vzorce R^H, v- němž R³ má svrchu uvedený význam,

    d) z produktu se odstraní ochranná skupina B ve svrchu uvedeném významu,

    ...

    - 213 c

    e) produkt se uvede do reakce s hydroxylaminem B ONH,, v němž B znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině a

    f) odstraní se ochranné skupiny A ve svrchu uvedeném významu a B® ve svrchu uvedeném významu z produktu obecného vzorce

    V’ ί;
21. 21. Způsob výroby derivátu piperazinkarboxylových kyselin obecného vzorce Σ podle nároku 1 ί

    f.

    1 2 kde R a R mají význam, uvedený v nároku 1, s výjimkou sloučenin, v nichž znamená skupinu obecného vzorce -NHCH(R^^a)C0R^7a, v níž kombinace skupin R^^a a R^7a je isobutyl a methyl nebo ethyl a sek.butyl a R znamena • lA ·

    - 214 watíř#aa«nM?5S*i^ £2' ' '^ ί «»ώΐί.&ί!ίΐ pentylovou skupinu, vyznačující se tím, Že 6 se odstraní ochranná skupina A na aminoskupině a B na hydroxylové skupině ve sloučenině obecného vzorce '1

    2 4kde A, R a B mají svrchu uvedený význam, s alkoholem obecného vzorce kde R znamená skupinu obecného vzorce

    3 3

    -0R , v níž R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

    4 5 -4 5 . -NR R , v níž R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

    6 7 6

    -NHCH(R )COR , v níž R° znamená atom vodíku nebo.

    alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

    6 8 6

    ..... ¹ -NHCH(R )COOR , v. níž R má svrchu uvedený význam a g

    R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

    -NHCH(r5)CQNr9r1O, v níž R$ má svrchu uvedený význam

    9 10 - .

    a R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku 9 10 nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo NR R společně tvoří heterocyklickou skupinu,

    4'

    - 215 i

    ^Γΐ,^*τΐ·-_;τ,··.ι*·,*?:ί, ;ⁱ;^ií»^;A;*ÝA*»{s'<VTiVtí- ' * '· ·. ’

    R znamena atom vodíku, alkyl o 3 az 16 atomech uhlíku nebo aralkyl, tvořený případně substituovanou feny{ lovou skupinou a alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech ί uhlíku.
22. 22. Deriváty piperazinkarboxylových kyselin obecného _ř vzorce I, připravené způsobem podle nároků 20 nebo 21, ze skupiny

    I

    N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové,

    N-methylamid kyseliny N -/2-{R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxooktyl/-(S)-piperazinové,

    N-methylamid kyseliny N “/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxononyl/-(S)-piperazinové,

    N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxodecyl/-(S)-piperazinové,

    N-methylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyí-l-oxododecyl/-(S)-piperazinové,

    N-methylamid kyseliny N __/-2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxo-4-fenylbutyl/-(S)-piperazinové,

    N, N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl) methyl-l-oxoheptyl/-(S)-piperazinové,

    N, N-dimethylamid kyseliny N^-/2-(R) -(hydroxyaminokarbonyl) methyl-l-oxooktyl/-(S)-piperazinové,

    N,N-dimethylamid kyseliny N -/2-(.R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxononyl/-(S)-piperazinové,

    : « v ·.

    t ·⁴ 2 ' N, N-dimethylamid kyseliny N -/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl) methýl-l-oxodecyl/-(S)-piperazinové, ~ , -Ϊ-. , .

    i ' N,N-dimethylamid kyseliny N²-/2-(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxododecyl/-(S)-piperazinové a

    N, N-dimethylamid kyseliny N -/2_(R)-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-l-oxo-4-fenylbutyl/-(S)-piperazinova.

    Zastupuje: