CS9100984A2 - Derivatives of nitratoalkanecarboxylic acid, method of its production, their application and these substances containing pharmaceutical - Google Patents
Derivatives of nitratoalkanecarboxylic acid, method of its production, their application and these substances containing pharmaceutical Download PDFInfo
- Publication number
- CS9100984A2 CS9100984A2 CS91984A CS98491A CS9100984A2 CS 9100984 A2 CS9100984 A2 CS 9100984A2 CS 91984 A CS91984 A CS 91984A CS 98491 A CS98491 A CS 98491A CS 9100984 A2 CS9100984 A2 CS 9100984A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- amino
- alkoxy
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 24
- -1 methoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940126513 cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N ethyl (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CS YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910001959 inorganic nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RKLYEKUBLQQQAL-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;urea Chemical compound NC(N)=O.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 RKLYEKUBLQQQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N thionitrous acid Chemical compound SN=O ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
- C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové, způsob jejich vý-roby, jejich použití a léčivo tyto látky obsahující /. Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny nitrátoalkan- iý karboxylové, způsobu jejich výroby, jejich použití a léčiva, £ $ tyto látky obsahujícího. ř>·.’
Dosavadní stav techniky 8
Organické nitráty /estery kyseliny dusičné/ seosvědčily v terapii onemocnění srdce.
Svůj účinek rozvíjejí jak odlehčením srdci sní--žením systolického a diastolického tlaku, tak také zlepše-ním dodávky kyslíku pro srdce rozšířením koronárních cév. >3 V!g, a : Ovšem v minulých, letech bylo zjištěno, že .orga-·nické nitráty, dosud používané.v terapii, jako je glycerol-trinitrát /Gin/, isosorbid-5-mononitrát nebo isosorbid-.'dinitrát, vykazují při vysokém a kontinuálním.přísunu do or-ganismu během relativně krátké doby podstatné zeslabení ú-činku, nitrátovou toleranci. Početné experimenty poukazujína to, že přítomnost sulfhydrylových skupin potlačuje ni-trátovou toleranci a již nastalou toleranci múze zeslabit. tp’ Ígíá feš?
Mechanismus vzniku tolerance je v současné doběvysvětlován takto :
ký účinekcysteinu.
Podle současného stupně znalostí je farmakologic-organických nitrosloučenin závislý na přítomnosti S tímto tvoří organický nitrát společný předstupeň,
jýP
(IV
í/M -2- při jehož rozkladu se mimo jiné uvolňují 110-radikály, kte-ré aktivují cílový enzym, rozpustnou guanylátcyklázu hlad-kých svalových buněk. Další následné reakce, spuštěné'tvor-bou cGMP , vedou potom k relaxaci, popřípadě k dilatacicév.- "Ο- υ reaktivníhh a krátkodobě se vyskytujícíhb, do-sud ještě hypotetického intermediárního produktu se můžejednat o thioester kyseliny dusičné nebo o thionitrát. In-tramolekulárním přesmykem a dalšími následnými reakcemi,které ještě nebyly objasněny, se konečně předpokládá tvor-ba nitrosothiolu, ze kterého se potom uvolní oxid dusnatý,popřípadě dusitanové ionty. Enzymatické odbourávání za po-moci GSH-reduktázy by mohlo naproti tomu být pro řarmakolo-gické působení bez významu, nebot vede výlučně ke tvorbědusitanových iontů. Heenzymatické odbourávání vyžaduje tedycystein, jak bylo popsáno, a je tím tedy v závislosti nadávce vyčerpatelné /vyčerpání zásoby SH-skupin/ , takžepo určité době se již nemůže tvořit dostatek NO jakovlastního aktivátoru guanylcyklázy a dochází tak klinicky kzeslabení účinku. . V EP 89 116 700.9 jsou uvedeny specificky syn-tetizované sloučeniny, které se skládají z nitrátomastnýchkyselin /nitrátoalkankarboxyloyých kyselin/ a síru obsa-hujících aminokyselin, popřípadě peptidů. Přítomnost sulf-hydrylových skupin má nitrátovou toleranci nebo již nastou-penou toleranci potlačit nebo zeslabit.
Mimo jiné se uvádějí sloučeniny, které obsahujísíru obsahující aminokyseliny, jako je cystein nebo methio-nin ve formě jejich methylesterů, ethylesterů nebo propyl-esterů. Konečně mohou být sulfhydrylové skupiny cysteinuesterifikovány nižšími alkankarboxylovými kyselinami se 2až 8 uhlíkovými atomy.
K - ? K·:. <:? Aí /£:·
i A.
A
- 3 - Ačkoliv uvedené sloučeniny již mají cenné farma-kologické vlastnosti s ohledem na odstranění nitrátové to-lerance, popřípadě na odstranění he±±® nebo zeslabení jižnastalé -tolerance, jsou zatížené nevýhodami. Mají nízké te-ploty tání, mají nepatrnou rozpustnost ve vodě a způsobují .těžkosti s ohledem na čistotu.
Podstata vynálezu Úkolem předloženého vynálezu tedy .je vyrobení nových organických sloučenin, které by nevykazovaly výše uve-dené nevýhody.
Uvedený úkol byl podle předloženého vynálezu vy-řešen přípravou nových derivátů nitrátoalkankarboxylové ky-seliny obecného vzorce I
1 3 A ' R- .· ·- . 0 R'< .·- - R ' ... o l ll i l tt 02k-0-CH2-C-/CH2/ri-C-h-/CH2/n-C-/CH2/o-C-R /1/, R2 R5 ve kterém značí R hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu,nižší alkenoxyskupinu, di-/nižší al-kvl/-aniino~/nižší alkoxy/skupinu, acylamino-/nižší alkoxy/skupinu, acyloxy--/nižší alkoxy/skupinu, aryloxyskupi-nu, aryl-/nižší alky1/oxyskupinu,substituovanou aryloxyskupinu nebo sub-stituovanou aryl-/nižší alkoxy/skupinu,
iSiiSSSieiSliiSI ’;·ϊ
M ‘l· ;b n' přičemž substituentem je methylová sku-pina, atom halogenu nebo methoxyskupina ;aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu,di-nižší alkylaminoskupinu, ary1-/niž-ší alkylamino/skupinu, hydroxy-/nižšíalkylaminp/skupinu nebo zbytky aminoky-selin pres peptidovou vazbu , r! vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1až 6 uhlíkovými atomy, substituovanounižší alkylovou skupinu, přičemž substi-tuentem je atom halogenu, hydroxylóváskupina, nižší alkoxyskupina, aryloxy-skupina, aminoskupina, nižší alkylami-noskupina, acylaminoskupina, acyloxy-skupina, arylaminoskupina, , merkapto-skupina, nižší alkylthioskupina neboaryIthioskupina,-- . . R~ jako xjsdxksíxý R vodíkový atom nebonižší alkylovou skupinu, R^ vodíkový atom nebo nižší alkylovou sku-pinu, ' .R^ vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu,fenylovou skupinu, methoxyfenylovou sku-pinu, fenyl-/nižší alkyl/skupinu, me-thoxy-feny l-/nižší alkyl/skupinu, hydro-xyfenyl-/nižší alkyl/skupinu, nižší hy-dro skalky Iskupinu, alkoxy-/nižší alkyl/-skupinu, nižší alkylaminoskupinu, acyl-amino- /nižší alkyl/skupinu, nižší mer-kapťoalkylovou skupinu nebo nižší al-kyl thfo-/nižší alkyl/skupinu , R^ S-acylsloučeniny nižšího alkylthiolu, ob
//.-. ·:·-·· ·
- 5 - zvláště jejich thioestery aminokyselin, thioestery N-acylaminokyselin, thio- . estery peptidů nebo thioestery lí-acyl- peptidů se 2 az 5 peptidovými vazba- mi zbytků:aminokyselin, přičemž ' '···· R a mohou být navzájem spojeny za tvorby a±kyijgnaxáhsxstHS±kH esteru nebo amidu a R-' a íc mohou být navzájem spojeny za tvorby al-kylenového můstku se 2 až 4 uhlíko-vými atomy, alkylenového můstku se 2až 3 uhlíkovými atomy a atomu síry,alkylenového můstku se 3 až 4 uhlíko-vými atomy, obsahujícího dvojnou vazbu,nebo výše uvedeného alkylenového můst-ku, substituovaného hydroxylovou skupi-nou, nižší alkoxylovou skupinou, niž-ší alkylovou skupinou nebo di-nižší al-ky lovou skupinou a · m, n, o značí číslo 0 až 10 , z jakož i jejich fyziologicky neškodných solí.
Podle další formy vytvoření vynálezu mají sou-části nitrátomastné kyseliny délku řetězce CL až Cb ;mohou být s přímým'řetězcem, rozvětveným řetězcem, racemic-ké nebo opticky isomerní. Výhodně obsahují deriváty nitrátoalkankarboxylo- vé kyseliny obecného vzorce I z řady síru obsahujících aminokyselin aminokyseliny cystein , methionin nebo homo- cystein. ' - 6 í..· .*·/··; .‘ί.ν^.^Μ-'.ί’-λιζν >£\!
Podle další výhodné formy provedení vynálezu ma-jí aminokyseliny stereochemickou formu L . Síru obsahující aminokyseliny mohou být na C-konci esterifikovány.
Podle obzvláště výhodné formy provedení vynále-zu se aminokyseliny cystein .a/nebo methionin vyskytují veformě methylesteru, ethylesteru nebo propylesteru.
Obzvláště výhodné jsou ve smyslu předloženého vynálezu h-nitrátopivaloy1-S-/R-acetylglycyl/-L-cysteinmethylester,k-nitrátopivaloyl-S-/H-acetylalanyl/-L-cysteinethylester aR-nitrátopivaloyl-S-/R-acetylleucyl/-L-cysteinethylester .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného-vzorce I se mohou o sobě známým způsobem vyrobit tak, žese sloučenina obecného vzorce II R1 0 R3 R4 0 i «I i r 0oR-0-CH2-C-/CH2/m-C-lí-/CH2/n-C-/CHo//0-C-R ' /11/, ’2 *6
7Γ . R
F ve kterém značí R hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu,nižší alkenoxyskupinu, di~/nižší al-kyl/- anino- /nižší alkoxy/skupinu,' acyl-amino-/nižší alkoxy/skupinu, acyl-oxy-/nižší alkoxy/skupinu, aryloxy-skupinu, ary1-/nižší alkoxy/skupinu, /•';b '1' - 7 - substituovanou aryloxyskupinu nebo sub-stituovanou aryl-/nižší alkoxy/skupinu,kde je substituentem methylová skupina,atom halogenu nebo methoxyskupina ;aminoskupinu,..nižší alkylaminoskupinu,di-/nižší alky1/aminoskupinu, aryl-/niž-ší alkylamino/skupinu, hydroxy-/nižšíalkylanino/skupinu nebo aminokyselinovézbytky přes peptidovou vazbu, r! vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1až 6 uhlíkovými atomy, nebo substituo-vanou nižší alkylovou skupinu, přičemžsubstituentem je atom halogenu, hydroxy-skupina, nižší alkoxyskupina, aryloxy-skupina, aminoskupina, acylamínoskupi-na, acyloxyskupina, arylaminoskupina,merkaptoskupina, nižší alkylthioskupinanebo arylthioskupina , R jako R vodíkový atom- nebo nižší alky-le vou skupinu, R^ vodíkový atom nebo nižší alkylovou sku-pinu, R^ vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu,fenylovou skupinu, methoxyfenylovouskupinu, fenyl-/nižší alkyl/skupinu ,-·methoxyfenyl-/nižší alkyl/skupinu, hy-droxyfenyl-/nižší alkyl/skupinu , hydro-xy- /nižší alkyl/skupinu, alkoxy-/nižší ·alkyl/skupinu, nižší alkylaminoskupinu,nižší acylaminoalkylovou skupinu, nižšímerkaptoalkylovou skupinu nebo nižší al-kylthio-/nižší alkyl/skupinu ,přičemž R3 a R4 mohou být navzájem spojeny za tvorby es-teru nebo amidu a mohou být navzájem spojeny za tvorby al-ky lenového unůst ku se .2 až 4 uhlíkový-mi atomy, alkylenového můstku se 2 až3 uhlíkovými atomy a atomu síry, alky-lenového můstku se 3 až 4 uhlíkovýmiatomy, obsahujícího dvojnou vazbu, nebovýše uvedeného alkylenového můstku, kte-rý je substituován hydroxylovou skupi-nou, nižší alkoxyskupinou nebo di-nižšíalkoxyskupinou, nižší alkylthiol m, n, o mají vyse uvedený vyznám. podrobí o sobě známé thioesterové slučovací reakci s amino-kyselinami, R-acylaminokyselinami, peptidy nebo JT-acyl-peptidy se 2 áž 5 peptidovými vazbami aminokyselinovýchzbytků. Sloučeniny obecného vzorce 11 se mohou připravitpostupem, popsaným v EP 89 116 700.9 ·
Podle toho je možno použít nitrátomastné kyseli-ny obecného vzorce A ,1
0 0- CH,5- C- /CHp/rfl~ 0- OH /A/,
ÍV ý V.· 7 ín k.: ve kterém io.jí R1 , R2 a m výše uvedený význam, \ί··??'ίΏ·;. !·»;..... ' ·..'· ,'h'ý* Ϊ’ l
ve formě jejich volných kyselin, reaktivních halogenidů ky-selin, azidů, esterů a anhydridů kyselin a nechat je reago-vat se sloučeninou obecného vzorce B I I w HB-0CH2/n-C-/CH/o-C-R /B/, ve kterém mají R , ® ® , R° , n a o výše uvedený význam, obsahující aminokyseliny a/nebo peptidy, za tvorby slouče-nin obecného vzorce II .
Pro převedení sloučenin obecného vzorce I najejich farmakologicky neškodné soli, se tyto nechají reago-vat, výhodně v organickém nebo vodném organickém rozpou-štědle ,.. -s ekvivalentním mno zstvím anorganické nebo.organic-ké kyseliny. V úvahu přichází kyselina chlorovodíková, ky-selina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforeč-ná, kyselina sírová, kyselina mravenčí, kyselina octová,kyselina propionová, kyselina oxalová, kyselina fumarová,kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina adipová,kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina O-acetoxy-benzoóvá, kyselina skořicová, kyselina naftoová, kyselinamandlová, kyselina, citrónová, kyselina jablečná, kyselinavinná, kyselina asparagová, kyselina glutamová, kyselinamethansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová. nové sloučeniny podle předloženého vynálezu obec- ného vzorce .1 a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálnš nebo parenterálně.
- 10 - řkd.kr/.ÚX'
MiléimSíSlmeO . Jako injekční .medium přichází v úvahu výhodněvoda, která obsahuje běžné přísady pro injekční media, ja-ko jsou stabilizační prostředky, látky zprostředkující roz-pouštění nebo' pufry. Jako takovéto přísady je možno jmeno-vat například vínanový a citrátový pu.fr, ethylalkohol, kom-"'plexotvorné látky /jako je kyselina ethylendiamintetra-octová a její netoxické soli/ , vysokomolekulární polymery/jako je kapalný polyethylenoxid/ pro regulaci viskositya podobně. Jako pevné nosné látky je možno jmenovat napří-klad. škroby, lalctózu, mannitol, methylcelulozu, mastek,vysokodispersní kyselinu křemičitou, vysokomolekulárnímastné kyseliny /jako je kyselina steařová/ , želatinu ,agar-agar , fosforečnan vápenatý , stearát horečnatý , ži-vočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery/jako jsou například polyethylenglykoly/ . IJřípravky vhod-né pro orální aplikaci mohou podle potřeby obsahovat chuto-vé látky a sladidla.· < .
Podle dalšího vytvoření vynálezu mají léčiva ob-sah jedné sloučeniny podle předloženého vynálezu a/nebo je-jich, směs. . .
Uvedená léčiva se mohou aplikovat při onemocnš- ,nich krevního oběhu, například jako koronární dilatátory,jako prostředky při vysokém tlaku, srdeční insuffizienci apro rozšíření periferních cév a rovněž mozkových a kardioid-ních cév. farmaceutické přípravky, obsahující předem vy-počtené množství jedné nebo několika sloučenin podle před-loženého vynálezu, se mohou aplikovat jednou denně ve forměretardovaných přípravků nebo. několikrát denně v regulova-ných intervalech /dvakrát až třikrát denně/, množství ú- .činné látky, aplikované denně, činí obvykle 20 až 300 mgna den, vztaženo na tělesnou hmotnost 75 kg . Ve forměinjekcí se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu po- - 11 - ί&ϊ;;ίώ*..ίΛΚίί ϊλ-ίΚίί' '^Άΐ'!’'!, dávat 1 až 8krát denně, popřípadě formou trvalé infuze.Normálně postačuje množství 5 až 200 mg na den.
Typické tablety mají následující složení :. , 1. , N-nitrát opi valoy 1-3-/17-acétylglyctyl/- -L-cysteinethylester 25 mg 2. škrob U.S.P. 57 mg 3. laktoza U.S.P. 73 mg ' 4· mastek U.S.P. 9 mg 5. kyselina stearová 6 mg . Látky 1 , 2 a 3 se prosejí, granulují, homogenně se smísís látkami 4 a 5 a potom se směs tabletuje. Následující příklady provedení vynález blíže ob-jasňují, aniž by jej omezovaly. Příklady provedení vynálezu Př.íkladl Příprava U-nitrátopivalo^yl-S-/U-acetylglycyl/-L-cystein-ethylesteru 48 g /0,41 mol/ U-acetylglycinu se za míchánípři teplotě místnosti rozmíchá ve 300. ml methylenchloridu/CHgOlg/ a ochladí se na teplotu 10 °C . Za míchání sepřidá roztok 109,8 g /0,373 mol/ N-nitrátopivaloyl-L--cysteineťnylesteru ve 300 ml methylenchloridu, přičemž,probíhá slabě exotermní reakce. Reakční směs se za mícháníochladí na teplotu 5 °C á pomalu se za míchání přikaperoztok 84,6 g /0,41 mol/ dicyklohexylkarbodiimidu /DCC/ ve 200 ml methylenchloridu, přičemž se teplota ustálí vrozmezí 5 až 10 °C . Po -zahřátí na teplotu místnosti sereakční směs při této teplotě míchá po dobu čtyř dnů.Dicyklohexylkarbodiimid-močovina se odsaje a dvakrát se pro-myje vždy .100 ml methylenchloridu.
Spojené methylenchloridové fáze se postupně pro-myjí vždy jednou 200 ml 9% roztoku hydrogenuhličitanusodného, 300 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové a 300 mldestilované vody. nakonec se methylenchloridové fáze vysu-ší bezvodým síranem sodným a na rotační vakuové odparce /Ro-tavapor , Bttchi/ se zahustí do konstantní hmotnosti. 1,
•M :'V-
•V Výtěžek činí 162,9 g /teoreticky 146,74 g/R-nitrátopivaloyl-S-/h-acetylglycyl/-L-cysteinethylesteruve formě světle žluté olejovité kapaliny.
/?; 162,9 g N-nitrátopivaloyl-3-/K-acetylglycyl/---L-cysteinethylesteru se při teplotě místnosti rozpustí ve470 ml ethylácetátu. Po patnáctiminutovém míchání při te-plotě místnosti se nerozpuštěná bílá sraženina odfiltruje.Čirý. světle žlutý filtrát se při teplotě místnosti za mí-chání pomalu smísí se 390 ml n-hexanu. 3/ -v :g ho získaného roztoku se přidají očkovacíkrystaly a tato směs se míchá, při teplotě místnosti přesnoc. Vytvořené krystyly se odsají a dvakrát se při teplotěmístnosti promyjí vždy 100 ml směsi, sestávající ze 20 mlethylacetátu a £0 ml n-hexanu. Získané krystaly sepři teplotě.místnosti a vakuuhmotnosti. Výtěžek činí 85,4 vysuší ve vakuové sušárně2 iorr až do konstantní /teoreticky 146,74 S/ - 13 - f '.'áíítí< $&* l'11 tv&i feíM? ť SSlSilaSiSSei
N-nitrátopivaloyl-S-/IJ- acetylglycyl/-L-cysteinethylesteru.Teplota tání : 71,8 °C P ř í k 1 a d ’ 2 Příprava N- ni.tr át opi valoyl-S- /.N-acety lalany 1/-L-cystein-ethylesteru 53,8 g /0,41 mol/ k-acetylalaninu se za míchá-ní při teplotě místnosti rozmíchá ve 300 ml methylenchlo-ridu /CHpClg/ a tato směs se ochladí na 10 °C . 2a mí-chání se přidá roztok 109,8 g /0,373 mol/ E-nitrátopiva-loyl-L-cysteinethylesteru ve 300 ml raethylenchloridu zaslabě exotermní reakce. Reakční směs se za míchání ochladína teplotu 5 °C a pomalu se přikape roztok 84,6 g/0,41 mol/ dicyklohexylkarbódiimidu /DCC/ ve 200 ml me-thylenchloridu, přičemž se ustálí teplota reakční směsi vrozmezí 5 až 10 °C . Po zahřátí na teplotu místnostise reakční směs míchá po dobu čtyř dní. Dicyklohexylkarbo-diimid-močovina se odsaje a dvakrát se prorayj-e vždy 100 mlraethylenchloridu.
Spojené methylenchloridové fáze se postupně pro-rayjí vždy jednou 200 ml 9% roztoku hydrogenuhličitanusodného, 300 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové a 300 ml des-tilované vody. Konečně se methylenchlorodová fáze vysušípomocí bezvodého síranu sodného a na rotační vakuové odpař-ce. /Rotavapor , Bttchi/ se zahustí až na konstantní hmot-nost. Výtěžek činí 160,5 g /teoreticky 151,84. g/ E-ni trát o-pivaloy1- S- /11— ac e ty lalany 1/-1- cyst e ine thyles t eru ve formě světle žluté olej ovité kapaliny. 160,5 g E-ni trátopivaloy1-S-/E-ac etylalany1/- - 14 - ··; ·. v ? i
.ilŽňnXiliůUCViť.L «7 J t ^1 >Z ť )
Jh\^íi^Á Lk-' L-cysteinethylesteru se rozpustí při teplotě místnosti ve345 ml ethylacetátu. Po patnáctiminutovém míchání při teplo-tě místnosti se nerozpuštěný bílá sraženina odfiltruje. Čirý světle žlutý filtrát se potom při teplotě místnosti aza míchání pomalu smísí se 345 ml n-hexanu.
Po uvedeného roztoku se přidají očkovací krys-taly a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vy-padlé krystaly se odsají a dvakrát se při teplotě místnos-ti promyjí vždy 100 ml směsi, sestávající ze 20 ml ethyl-acetátu a 80 ml n-hexanu. Získané krystaly se usuší ve vakuové sušárně přiteplotě místnosti a vakuu 2 Torr do konstantní hmotnosti. Výtěžek činí 78,2 g /teoreticky 151,84 g/N-nitrátopivaloyl-S-(N-acetylalanyl)-L-cysteinethylesteru.-Teplota tání : 76,6 °C .
ťi' i i.'"'
i Příklad 3 Př í prava N-nitrátopivaloyl-S-/N-a c e ty11e ucy1/-L-cystě in-ethyTesteru 0,02 mol /6 g/ cysteinethylesteru kyselinynitrátopivaíové se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu. Přiteplotě 10 °C a za přívodu dusíku se pomalu přidá 0,03mol /5,19 g/ N-acetyl-leucinu a 0,1 g dimethy laminopy-ridinu /DMAP/ . Potom se k reakční směsi přikape 0,03 mol/6,15 g/ dicyklohexylkarbodiimidu (DGO) , rozpuštěnéhov 80 ml dichlormethanu, načež se reakční směs míchá přesnoc při teplotě místnosti.
Zpracování :
Usazenina se odsaje a získaný roztok se postup- - 15 - “i' > i ‘Ίιζ,1 ně promyje ekvivalentním množstvím 0,1 n kyseliny chloro-vodíkové, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a destilované vody. -Potom se rozpouštědlo odstraní na rotač-R ·· * ní odparce /Rotavapor , Buchi/ . Získá se takto 10 golej ovitého zbytku.
Krystalizace : 10 g uvedené olejovité látky se za lehkého za-hřátí rozpustí ve směsi .45 ml ethylalkoholu a 40 ml desti-lované vody. Roztok se nechá přes noc v chladničce krysta-lovat. Krystaly se potom odsají a ve vakuové sušárně seusuší. Hmotovým spektsem byla struktura potvrzena.
Teplota tání : 91,4 °C HPLC chromátografie : 98,7 % Výtěžek : 5 g = 0,012 mol = 57,4 % teorie.
Claims (7)
- Patentové nároky 1. Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové obec- ného vzorce I ο2π - 0 - CI-L· - r o I M c - /cn2/m- c Rk' R- I R - N - /CEL·/ - C - /CHO/ - C - R /1/, ve kterém značí R hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenoxyskupinu, di-/nižší alkyl/--amino-/nižší alkoxy/skupinu, acylamino--/nižší alkoxy/skupinu, acyloxy-/niž-ší alkoxy/skupinu, aryloxyskupinu, ary1-/nižší alkoxy/skupinu, substituo-vanou aryloxyskupinu nebo substituova- nou ary1-/nižší alkoxy/skupinu, přičemžzde substituentem je methylová skupina, atom halogenu nebo methoxyskupina; ami-noskupinu, /nižší alky1/aminoskupinu,di-/nižší alky1/aminoskupinu, aryl-/niž-ší alky1/aminoskupinu, hydroxy/nižšíalky1/aminoskupinu nebo zbytek amino-kyseliny přes peptidovou vazbu, R1 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až6 uhlíkovými atomy, substituovanounižší alkylovou skupinu, ve které je- II - substituentem atom halogenu, hydroxysku-pina, nižší alkoxyskupina, aryloxysku-pina, aminoskupina, nižší alkylaminosku-pina, acylaminoskupina, acyloxyskupina,arylaminoskupina, merkaptoskupina, niž- ší alkyIthioskupina nebo arylthioskupina, 2 l R jako R vodíkový atom nebo nižší alkylo-vou skupinu, RJ vodíkový atom nebo nižší alky.lovou skupi-nu, vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu,fenylovou skupinu, methoxyfenylovou sku-pinu, fenyl/nižší alkyl/skupinu, methoxy-fenyl-/nižší alkyl/skupinu, hydroxyfe-nyl-/nižší alkyl/skupinu, hydroxy/niž-.ší alkyl/skupinu, alkoxy/nižší alkyl/sku-pinu, amino/nižší'alkyl/skupinu, acyl-gímino/nižší, alkyl/skupinu, merkapto/niž-ší alkyl/skupinu nebo ./nižší alky1/thio--/nižší alkyl/skupinu , S-acylsloučeniny nižších alkylthiolů,obzvláště jejich thioestey s aminokyse-linami, thioestery s R-q,cylaminokyseli-nami, peptidthioestery nebo R-acyl-peptidthioestery se 2 až 5 peptidovýmivazbami esterů aminokyselin, · přičemž R a .. mohou být navzájem spojeny za tvorby es-’·· teru nebo amidu a R^ a r4 ;nohou být navzájem spojeny za tvorby alkylenového můstku se 2 až 4 uhlíkový->W' Λ':Μ?· v - III - mi atomy,, alkylenového můstku se 2 až 3uhlíkovými atomy a atomu síry, alkylenové-ho můstku se 3 až 4 uhlíkovými atomy, obsa-hujícího dvojnou vazbu, nebo výše uvedenéhoalkylenového můstku, substituovaného hydro- S xyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižšíalkylovou skupinou nebo divnižší alkylovouskupinou a M, n, o značí číslo O až 10 , ? jakož i jejich fyziologicky neškodné soli» í
- 2. Sloučeniny podle nároku 1 , C vyznačující setím, že jejich součást ni- s trátomastná kyselina má délku řetězce 2 až 6 uhlíkových l atomů, přičemž tento řetězec je přímý nebo rozvětvený a ta- j to kyselina je racemická nebo opticky isomerní» ·: 3. ' Sloučeniny podle bodů 1 a 2 , v y z n a č u j í. c í s e. . t í m , že síru obsahující . ami- j nokyseliny jsou výhodně cystein, methionin nebo homocystein» i|: ÍK v.
- 4. Sloučeniny podle nároků 1 až 3 , a vyznačující se tím, že aminokyseliny se , < vyskytují ve stechiometrické L-formě» -3. Sloučeniny podle kBiáá nároků 1 až 4 » vyznačující se tím, síru obsahující amino-kyseliny jsou na G-konci esterifikovény .
- 6. Sloučeniny podle nároků 1 až. 3 , vyznačující se' t í m , že se aminokyseliny cystein a/nebo methionin vyskytují jako methylester, ethyl- ester nebo propylester» - IV -
- 7. Sloučeniny podle nároků 1 až 6 ,vyznačující se tím, že představují a) ethylester N-nitrátopivaloyl-S-(N-acetylglycyl)-L--cysteinu ,....... b) ethylester N-nitrétopivaloyl-S-(N-acetylalanyl)-L--cysteinu , c) ethylester N-nitrátopivaloyl-3-(N-acetylleucyl)-L--cysteinu .
- 8. Způsob výroby^erivátů nitrátoalkankarboxylovýchkyselin obecného vzorce I O RJ tt I 09N-0-CHo-C-/CHo/·-C-N-{CH9/ -C-/CH-/ -C-RZ 2. 2m 2 n ° /1/, I, R4 R" ve kterém značí R hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu,nižší alkenoxyskupinu, di-/nižší al-ky l/-amino-/nižší alkoxy/skupinu,acylaiai i*-/nižší alkexrz/skupinu, acyl-oxy-/nižší alkoxy/skupinu, ačyloxy-skupinu, aryl-/nižšíalkyloxy/skupinu,substituovanou aryloxyskupinu nebosubstituovanou aryl-/nižší alkoxy/sku-pinu, přičemž substi.tuentem je methylo-vá skupina, atom halogenu nebo methoxy-skupina ; aminoskupinu, /nižší alkyl/-aminoskupinu, di-/nižší alkyl/amino-skupinu, aryl-/nižší alkyl/aminosku-^pinu, hydroxy-/nižší alkyl/aminoskupinu neboaminokyselinový zbytek přes peptidovou vazba, íP" vodíkový atom, alkylovou skupina s 1 až 6uhlíkovými atomy,· substituovanou nižší alkylo-vou skupina, přičemž substituentem je atom ha-logenu, hydroxyskupina, nižší alkoxy skupina,aryloxyskupina, aminoskupina, nižší alkylami-noskupina, acylaminoskupina, acyloxyskupina,arylaminoskupina, merkaptoskupina, nižší alkyl-thioskupina nebo arylthioskupina, o R vodíkový atom nebo nižší alkylovou skupinu, íP vodíkový atom nebo nižší alkylovou skupinu, R^ vodíkový atom, nižší alkyl-ovou skupinu, feny-lovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu, fe-nyl-/nižší alkyl/skupinu, methoxy-fenyl-/niž-ší alkyl/skupinu, hydroxyfenyl-/nižší alkyl/sku-pinu, hydroxy-/nižší alkyl/skupinu, alkoxy-/nižší alkyl/skupinu, amino-Zmižší alkyl/sku-pinu, aeylamino-/nižší alkyl/skupinu, mer-kapto-/nižší alky1/aaixxEskupinu nebo /nižšíalkyl/thio-/nižší alkyl/skupinu , R^ 3-acylsloučeniny nižších alkylthiolů, obzvláš-tě jejich thioestery aminokyselin, thioesteryN-acylaminokyselin, thioestery peptidů nebothioestery N-acylpeptidů'se 2 až bpeptidic-kými vazbami afeýéfců aminokyselin , přičemž R a R^ mohou být navzájem spojeny za tvorby este- .ru nebo amidu, nebo R^ a R^ mohou být navzájem spojeny za tvorby al- . kylenového můstku se 2 až 4 uhlíkovými - VI -alkylenové ho. můstku se 2 až.3* uhlíkový-_ ml? atomy- a' átómu síry, rH ««'· η”*·1 - —’φί&ί%ί&$ΐ£&&Ά alkylenoveho,.můst- -r ' ku se 3 az"'’4 uhlíkovými atomy,- obsáhúrů^/ jícího 'dvojnou vazbu nebo' výše uvedeného;alky lenového můstku, substituovaného;4íy^ ·' ' 'droxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, niž-šíalkylovou skupinou nebo di-nižší alky- ,lovouskupinou a - . - - 4*>, n,. o značí číslo 0 az 10 , jakož i jejich fyziologicky neškodných solí, vy z nač u jí c í se tím , žese o sobě známýmzpůsobem;sloučenina obecného vzorce II· . . . 0 R- II 1 o II 02R-0- CH2- C- /CH2/m- C-W-/CH2/n- C- /Ο^/θ- C-R /11/, Rl ve kterém značí - R hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu,nižší álkenoxyskupinu, di-/nižší al-ky1/-amino-/nižší alkoxy/skupinu,' acyl- 1 ' amino-/nižší alkoxy/skupinu, acyloxy- -· /nižší alkoxy/skupinu, aryloxyskúpinu, aryl-/nižší alkoxy/skupinu, substituo-vanou ary loxyskupinu/ nebo substituova- nou ary1/nižší/alkoxyskupinu, kde je substituentem methylová skupina, atom - halogenu-nebo methoxýskupina ; amino-skupinu, nižší alkylaminoskupinu,- VII - R a R mohou být navzájem spojeny za tvorby es-teru nebo amidu a mohou být navzájem spojeny za tvorby 'i & í Λ *· \ ” 'v ' *- * * ’ S-&?G.r" ‘di-/nižší/alkylaminoskupinu,-. ary 1-/niž-” ' -· šíK alky lamino/skupinu,; nýdroxyr/nižší al- kylamino/skupinu nebo aminokyselinové zbyt- * 'ξ ν'&á?-33í i ^wft~Sí>ř^^Í?>^ &4* “**-*? i’ — ► £ z«, ^ ky-'pros^-pěptiďovpď vazbu',; ”/ ·- vodíkový atom> alkylovou skupinu s 1až 6 uhlíkovými atomy nebo substituova-nou nižší alkylovou skupinu, přičemž sub-stituentem je atom'halogenu, hydroxysku-pina, nižší alkoxyskupina, aryloxyskupi-na , amino skupina, acylaminoskupina,acyloxyskupina, arylaminoskupina, merkap-toskupina, nižší alkylthioskupina neboarylthioskupina , jako R^· vodíkový'atom nebo nižší alkýlo-vou skupinu, , · vodíkový atom nebo nižší alkylovou skupi-nu , vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu,fenýiovóu skupinu,methoxyfenylovou sku-pinu, , fény1-/nižší alkyl/skupinu, me-thoxyfehyl-/nižší alkyl/skupinu, hydro-xyfenyl-/nižší alkyl/skupinu, hydroxy-/nižší alkyl/skupinu, alkoxy-/nižší., al-ky 1/skupinu, alkoxy-/nižší alkyl/skupinu,nižší alkylaminoskupinu, nižší acylami-noalkylovou skupinu, nižší merkaptoal-kylovou skupinu nebo nižší alkylthio-/nižší alkyl/skupinu, přičemž ' ..... . - R3 a R4 5?wr rk*»? * !,<£_? 1 S * v- rai -alkylenóvého^můst ku « ae 2 \až „ 4juhlíko- sfepljjíĚ ^mkylenovahojL můstků, se’f 2' ^Λ'-ίί/, atomy, obsahujícího dvojnou vazbu nebo'vy-še' uvedeného alkylenového můstku,“který 'je substituován hydroxyskupinou,'nižšíalkoxyskupinou nebo di-nižší alkoxysku-pinou a značí nižéí alkylthiol «-podrobí thioesterové slučoyací reakci\ s aminokyselinami/"‘'/a/úěbo M-acy lamino kyselinami, peptidy a/nebo JS-acyipep-M&^w^tidý. se, 2 až ,.5,\'<peptiďovými vazbami aminokyselinových zbyt- JgŠ5*f » f ‘ ’ « ' L ,' \ - - - -v - ků'-a potom se v případe'potřeby získaná sloučenina převfede'· - na svoje farmakologicky neškodné soli.
- 9. Léčivo obsahující jednu.nebo několik sloučenin podle nároků -1 „až 8',, jakož i běžné nosné a pomocné látky. ,^ίο'-ϊ^ί^'"' -.-Λ’ ·, Použití-sloučenin podle faároků 1 až 8 pro výr-robu?,léčiv, k profylaxi' nemocí srdce oběhu. 7 "φΤ&ϊ'·. *** * - - .* - * . ,11.. Sloučeniny podle nároků 1 až 7 pro výrobu lé- , čiv k profylaxi onemocnění srdce a oběhu. .c-ft£ ~ ~. .z?4',' 4- ;WíK-ffiRS
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4011505A DE4011505C2 (de) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | Nitratoalkancarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100984A2 true CS9100984A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ279744B6 CZ279744B6 (cs) | 1995-06-14 |
Family
ID=6404098
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0451760B1 (cs) |
| JP (1) | JP2848979B2 (cs) |
| AT (1) | ATE127787T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279744B6 (cs) |
| DE (2) | DE4011505C2 (cs) |
| DK (1) | DK0451760T3 (cs) |
| ES (1) | ES2079506T3 (cs) |
| FI (1) | FI111074B (cs) |
| GR (1) | GR3017418T3 (cs) |
| HR (1) | HRP920948B1 (cs) |
| HU (1) | HU218202B (cs) |
| IE (1) | IE68060B1 (cs) |
| PL (1) | PL167089B1 (cs) |
| PT (1) | PT97279B (cs) |
| RU (1) | RU2017748C1 (cs) |
| SI (1) | SI9110630B (cs) |
| SK (1) | SK278385B6 (cs) |
| YU (1) | YU48610B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4321306A1 (de) * | 1993-06-26 | 1995-01-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Disulfide |
| GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
| US5929063A (en) * | 1995-03-24 | 1999-07-27 | Children's Hospital Medical Center | Mercapto and seleno derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase |
| US5807847A (en) * | 1996-06-04 | 1998-09-15 | Queen's University At Kingston | Nitrate esters |
| DE19634793A1 (de) * | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | S- und O-Nitratoacylverbindungen |
| WO2003013432A2 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Nitromed, Inc. | Methods of use for novel sulfur containing organic nitrate compounds |
| CN103739499B (zh) | 2011-10-24 | 2016-09-07 | 尼科斯科学爱尔兰公司 | 醌基一氧化氮供体化合物 |
| JP6313758B2 (ja) * | 2012-07-10 | 2018-04-18 | エックスピーディ・ホールディングス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＸＰＤ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ ＬＬＣ | 安定化された多機能抗酸化化合物およびその使用方法 |
| WO2014169976A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Nicox Science Ireland | Quinone based nitric oxide donating compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3443998A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3512627A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel |
| JP2628756B2 (ja) * | 1988-09-15 | 1997-07-09 | シュバルツファルマ アクチェンゲゼルシャフト | 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法 |
-
1990
- 1990-04-10 DE DE4011505A patent/DE4011505C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-27 IE IE102391A patent/IE68060B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 PL PL91289788A patent/PL167089B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 SI SI9110630A patent/SI9110630B/sl not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 ES ES91105540T patent/ES2079506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 EP EP91105540A patent/EP0451760B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 DE DE59106452T patent/DE59106452D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-08 PT PT97279A patent/PT97279B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 DK DK91105540.8T patent/DK0451760T3/da active
- 1991-04-08 AT AT91105540T patent/ATE127787T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 YU YU63091A patent/YU48610B/sh unknown
- 1991-04-09 RU SU914895074A patent/RU2017748C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 HU HU143/91A patent/HU218202B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 FI FI911703A patent/FI111074B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 CZ CS91984A patent/CZ279744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 SK SK984-91A patent/SK278385B6/sk unknown
- 1991-04-09 JP JP3076186A patent/JP2848979B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-630/91A patent/HRP920948B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-14 GR GR950402480T patent/GR3017418T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0451760T3 (da) | 1996-01-02 |
| IE911023A1 (en) | 1991-10-23 |
| IE68060B1 (en) | 1996-05-15 |
| EP0451760B1 (de) | 1995-09-13 |
| PT97279A (pt) | 1991-12-31 |
| JPH05178804A (ja) | 1993-07-20 |
| HU911143D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT57707A (en) | 1991-12-30 |
| FI111074B (fi) | 2003-05-30 |
| SK278385B6 (en) | 1997-02-05 |
| RU2017748C1 (ru) | 1994-08-15 |
| HU218202B (hu) | 2000-06-28 |
| PT97279B (pt) | 1998-08-31 |
| DE4011505C2 (de) | 1995-01-12 |
| YU48610B (sh) | 1999-03-04 |
| DE4011505A1 (de) | 1991-10-24 |
| SK98491A3 (en) | 1995-07-11 |
| PL167089B1 (pl) | 1995-07-31 |
| FI911703A0 (fi) | 1991-04-09 |
| JP2848979B2 (ja) | 1999-01-20 |
| SI9110630B (sl) | 2000-08-31 |
| EP0451760A1 (de) | 1991-10-16 |
| YU63091A (sh) | 1994-01-20 |
| ATE127787T1 (de) | 1995-09-15 |
| SI9110630A (en) | 1997-06-30 |
| DE59106452D1 (de) | 1995-10-19 |
| HRP920948A2 (en) | 1997-10-31 |
| GR3017418T3 (en) | 1995-12-31 |
| ES2079506T3 (es) | 1996-01-16 |
| FI911703A7 (fi) | 1991-10-11 |
| HRP920948B1 (en) | 2000-04-30 |
| CZ279744B6 (cs) | 1995-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5284872A (en) | Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof | |
| US5661129A (en) | Organic nitrates containing a disulfide group as cardiovascular agents | |
| US5428061A (en) | Organic nitrates and method for their preparation | |
| CA2714226C (en) | Cysteine and cystine prodrugs to treat schizophrenia and reduce drug cravings | |
| EP0595878A1 (en) | Acylmercaptoalkanoyldipeptides, methods of preparation and their therapeutic use | |
| EP0274453A2 (fr) | Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés | |
| CS9100984A2 (en) | Derivatives of nitratoalkanecarboxylic acid, method of its production, their application and these substances containing pharmaceutical | |
| FI95569B (fi) | Menetelmä uusien orgaanisten nitraattien valmistamiseksi | |
| JP3457687B2 (ja) | 白内障治療用薬剤 | |
| EP0723974B1 (fr) | Dérivés de mercaptoalcanoyldipeptides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| HK1013283B (en) | Nitrato amino acid disulphides for use in the therapy of disorders of the cardiovasculary system | |
| FR2467846A1 (fr) | Nouveaux b hydroxy esters de piperidyle |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040409 |