CS9002889A2 - Polyhaematoporphyrin ethers/esters containing lyophilized agent and method of its preparation - Google Patents
Polyhaematoporphyrin ethers/esters containing lyophilized agent and method of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS9002889A2 CS9002889A2 CS902889A CS288990A CS9002889A2 CS 9002889 A2 CS9002889 A2 CS 9002889A2 CS 902889 A CS902889 A CS 902889A CS 288990 A CS288990 A CS 288990A CS 9002889 A2 CS9002889 A2 CS 9002889A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- temperature
- lyophilized
- product
- solution
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 title claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 hematoporphyrin ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 claims 2
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical group C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKRXESVMDBTNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical class N1C2=C(C)C(C(C)O)=C1C=C(N1)C(C)=C(C(O)C)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 KFKRXESVMDBTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Μ?- ?& -1- Rředložený vynález se týká lyofilizovaných přípravků,obsahujících porfyrinové sloučeniny selektivní k tumorům,které jsou použitelné ve íotodynamické terapii» Zvláštěvýhodně se předložený vynález týká lyofilizovaných příp-ravků, obsahujících polyhematoporfyrinový ether/esterový p přípravek nazývaný jako PHOTOFRIN II a způsobů přípravylyofilízovaného přípravku.
Rotodynamická terapie, používající porfyriny a podobnésloučeniny je v oboru již určitou dobu známá. Již od roku1940 je známo, že porfyrin má schopnost fluorescence v tu-morových tkáních. U porfyrinů bylo zjištěno, že mohou lo-kalizovat tumorovou tkán tím, že absorbují světlo o urči-tých vlnových délkách při. ozáření a umožňují detekovat tu-mor lokalizací fluorescence* Iroto jsou přípravky obsahu-jící porfyriny vhodné pro diagnózu a detekci takových tu-morových tkání. Dále mohou porfyrinové sloučeniny také roz-rušovat tumorovou tkáň, jestliže jsou ozářeny při vhodnévlnové délce, což je umožněno tvorbou jednoduchého kyslíku/weishaupt K.R., a kol., Cancer Research /1976/ str. 2326-2329/.
Použití těchto sloučenin absorbujících světlo, zejménasloučenin podobných porfyrinům, může být uznáváno jako lé-čení tumorů, jestliže jsou tyto látky podávány sysŤamicky.Použitelnost těchto sloučenin je odvozena od jejich schop-nosti se lokalizovat v neoplastické tkáni, zatímco z nor- -2- inální okolní tkáně se odstraní /viz např. Dougherty T.J.a spol., "Cancer :Frincip les and Fractice of Oncology” /1582/,V.T.de Vita Jr· a kol., eds., str.1836 - 1844/·
Navíc k systemickému použití pro léčení tumorů má ví-ce nedávných publikací specifikované alternativní použitípro porfyrinové sloučeniny. Například použití porfyrinůpři léčení kožních chorob bylo popsáno v US patentu Č.4753958. *'oužití fotosenzitivních sloučenin pro sterilacibiologických vzorku, obsahujících infekční prganismy jakojsou bakterie a viry bylo uvedeno v US patentu Č. 4727027,kde je fotosenzitivní látkou furokumarin a jeho deriváty.Fotosenzitivní porfyriny jsou vhodné při detekci a léčeníatherosklerotických plaků, jak je popsáno v US patentechč. 4512762 a 4574682. Dále US patenty č. 4500507 a 4485806popisují použití radioaktivně značenýhh porfyrinových slou-čenin pro zobrazení tumoru.
Fotosenzitivní přípravek široce používaný při časnýchstadiích fotodynamické terapie pro detekci i léčbu obsa-huje surový derivát hematoporfyrinu, také nazývaný jakohematoporfyrinový derivát, HpD, nebo Lipson derivát, připra-vený postupem popsaným Lipsonem a kolÝ, v J.Natl.CancerInst./I561/26:1-8. Byla provedena významná práce, která po-užila tento přípravek a o použití tohoto derivátu při lé-čení malignity bylo rozsáhle referováno /Cancer Nes. -3- /1976/38: 2628-2655» J.Natl.Cancer Inst./1979/ 62:231-237/.
Dougherty a spolupracovníci připravili účinnější for-mu hematoporfyrinového derivátu, příprava byla provedenaultrafiltrací HpD za účelem snížení obsahu látek o nízkémulekulové hmotnosti, lato práce je podstatou US patentuč. 4649151, zde je uvedena jako odkaz v předložené při-hlášce, která dále popisuje podrobně metody pro fototera-peutické léčení pacienta za použití zde popsaných prostřed-ků. lato forma Jéčiva jefkomplexam. směsí, obsahující porfy-rinové jednotky spojené etherovými můstky /Dougherty l.J. tf Mm’ a kol., Adv.Exp.Med.Biol./1983/ 160:3-13/ a esterový můst-ky /Kessel» D. a kol., Photochem.Photobiol. /1987/ 36:465 -568/. lato komplexní směs, označená zde jako polyhemato-
porfyrinové ethery/estery /’ΤΗΕ”/ je dostupná pod obchod-R ním označením PHOIOERIN II a je podstatou předloženého vy-nálezu. PHE může být podáván jako 2,5 mg/ml nebo 5 mg/ml roz-tok obsahující PHE v normálním salinickém roztoku. PHE serychle rozkládá, jestliže je vystaven teplu a je proto rela-tivně nestabilní při teplotě místnosti.V souladu s tím jetedy třeba roztok uchovávat zmražený pro zachovaní jehosíly. Navíc roztok má tendeci ke tvorbě částic při vyšších teplotách, což je nežádoucí pro použití pro injekce, pokudnení uchováván, zmražený a neroztaje přímo před použitím. %oužití takových zmražených roztoků má mnoho nevýhod*Jelikož má být uchováván zmražený, musí být umístěn a ucho- váván ve zmrazeném stavu, což vyžaduje použití zvláštních
-4- podmínek chlazení. Například produkt musí být uložen vezvláštních kontejnerech za použití suchého ledu nebo podob-ného chladícího media. To je hlavní nevýhodou společně s ce-nou a logistikou použití produktu. Do doby použití musíbýt zmrazený roztok uchováván při -2Q °G, což je teplotanižší než jsou pracovní teploty některých mrazniček, pak jenutné zvláštní mrazící zařízení. Dále musí zmrazený produktprojít periodou tání a není proto přímo použitelný pro pa-cienta.
Je proto potřebný přípravek ΐ'ΗΞ, který je stabilnípři teplotě místností po delší časové období, nemusí býtuchováván zmražený a proto není třeba žádných zvláštníchskladovacích a ukládacích podmínek. v oboru je známo, že lyofilizace produktu, který jerelativně nestabilní ve vodném roztoku může vést k produktu,který je stabilní a má proto prodlouženou životnost, než vevodném roztoku. Dále má lyofilizovaný produkt proti produk-tu v práškové formě tu výhodu, že je rychle rozpustný asnadněji rekonstituovatelný před injekčním podáním. Jinouvýhodou lyofilizovaného produktu nestabilního ve vodném roz-toku je to, že může být připraven a plněn do dávkových oba-lů v kapalném stavu, sušen při nízkýcn teplotách, čímž seodstraní nežádoucí tepelné vlivy a uchováván, v suchém stavučímž je stabilnější./Viz Remington*s rharmaceutical Scien-ces, 15.vydání, str. 14S3-14S5 /1975//. íyofilizace je tak
-5- ideální metodou pro získání přípravku PHE, který není nut-no uchovávat zmražený a který má požadovanou stabilitu přiteplotě místnosti.
Weinstein a spol., v W patentu č·. 4755958 popisujetopičký přípravek obsahující hematoporfyrinový derivát proléčení psoriasy a jiných kutánních chorob, který je připra-ven lyofilizací solného roztoku PHE o koncentraci 5 mg/mla je rekonstituován ve vhodném, topičkém vehikulu. Ačkoliv lyofilizace zmraženého salinického roztokumůže být účelná pro přípravu produktu vhodného pro topickouaplikaci, bylo autory předloženého vynálezu zjištěno, ževznikají určité problémy, když má být lyofilizovaný sali-nický roztok být převeden na prostředek, což je obtížnéa výsledný produkt je nepřijatelný pro injekční podání. Při provedení pokusů o lyofilizací koncentrovaného salínic-kého roztoku, obsahujícího 15 mg/ml PEE a 5,4 % chloridusodného /množství chloridu sodného nezbytné pro získáníisotonického roztoku po rekonstituci vodou pro injekce na 2,5 mg/ml PES roztoku/ se vyskytlo částečné vysrážení /vy-solení/ PHE aktivní složky. Dále, jako důsledek vysrážení,je provedení filtrace koncentrátu extrémně nesnadné a vy-žaduje. častou výměnu filtru, něco aktivní složky se zachytí na filtru. Lile lyofilizovaný produkt není homogenní a ob-těchtc sáhuje odděleně chlorid sodný a PHE. Oddělení/fází pravdě-podobně vzniká během zmražení v důsledku rozdílné krystali- zace -6-
Alternativně, salinický roztok obsahující 2,5 mg/mlPHE by mohl být lyoíiiizovánm ale lyofilizační proces bybyl velmi dlouhý, jelikož by bylo třeba odstranit více vo-dy. Bále by mohly vznikat určité problémy s filtrací a vy-srážením během procesuj které jsou; způsobeny přítomnostíchloridu sodného v roztoku.
Je proto potřebné připravit prostředek obsahující THE,který je při teplotě místnosti, stabilní po prodlouženou do-bu a nevyžaduje zmrazení, ale který překonává problémy spo-jené s lyofilizací vodného salinického roztoku. Cílem předloženého vynálezu je poskytnout způsob pří-pravy přípravku IHE, který je relativně nestabilní ve vod-ném roztoku, takovým postupem, že se získá produkt stabilnípři teplotě místnosti po prodlouženou dobu. Cílem předloženého vynálezu je poskytnout PHB přípra-vek, který je homogenní a vhodný pro injekční podání.
Dalším cílem předloženého vynálezu je poskytnout způ-sob lyofilizace PHE roztoku, který vylučuje problémy spoje-né s lyofilizací PHE salinického roztoku.
Tyto a další objekty a přednosti předloženého vynálezubudou odborníkům zřejmé z následujícího popisu. xředložený vynález je založen na objevu,že ΪΗ3 fotosen-zitivní přípravek, který je stabilní při teplotě místnostiběhem delšího časového období, může být připraven lyofiliza-cí. Dále je založen na objevu, že problémy spojené s lyo-filizací THE salinického roztoku mohou být odstraněny vylou- -Ί- čením chloridu sodného z roztoku, a lyofilizaci EHE z vod-ného roztoku a pak. rekonstitucí nesalinickým ředidlem JakoJe 5% dextroza pro injekce» S překvapením bylo objevena* ze přípravek obsahujícípolyhematoporfyrin ether/ester, který Je stabilní při tep-lotě místnosti během delšího časového období,, může být při-praven lyofilizaci fotosenzitivní látky z nesalínickéhoroztoku a rekonstitucí lyofilizovaného produktu nesalinic-kým ředidlem» Předložený vynález poskytuje způsob přípravylyofilizovaného PHE, který je rychle uskutečnitelný, ně-hot má malý počáteční objem, vylučuje srážení PHE složky v podstatě a který vede k produktu/homogennímu, i'opis PHE aktivní složky podle předloženého vynálezu a způsob její přípravy Je. popsán v uvedeném US patentu či4649151.
Podle předloženého vynálezu se lyofilizovaný PEE pří-pravek vyrobí z koncentrátu obsahujícího přibližně 15 mg/mlPHE ve vodě. Tento koncentrát se pak podrobí lyofilizacia výsledný produkt Je vhodný pro skladování a transport, lyofilizovaný produkt se před použitím rekonstituuje, vhodnýmnesalinickým roztokem jako Je 5% dextroza pro injekce a získá se 2,5 mg/ml roztok pro. použití při léčení nebo diagnó-zu pacienta»
Ye výhodném, provedení předloženého, vynálezu se dovhodné nádobky pro lyofilizaci umísrí přibližně 5 ml přib-ližně 15 mg/alíHE koncentrátu. Y každé lahvičce je tak 75 -8- mg polyhematoporfyrinových etherů/esterů. Každá. 5ml lah-vička se pak zmrazí v lyofilizační komůrce na teplotu -35 °Cnebo nižší na doku dostatečnou pro úplné zmrazení produktu»len se pak lyofilizuje při zvýšené skladovací teplotě, ažse získá, produkt s bezpečným obsahem vlhkosti, pak se tlakkomory vyrovná s atmosférickým tlakem a lahvičky se pak utěs-ní. ítotože výchozí objem je malý /5 ml/, je produkt rych-le lyofilizován, obvykle během 24 hodinového období. -Tatoskutečnost výrazně snižuje náklady ve srovnání s lyofili-zací velkých objemů zředěnéjších roztoků. Výsledný produktmůže být skladován při teplotě místnosti po dobu delší než6 měsíců bez. patrné ztráty účinnosti. Před podáním pacien-tovi se lyofilizovaný produkt rekonstituuje 30 ml 5% dex-trozy pro injekce, čímž se získá isotonický roztok o kon-centraci 2,5 mg/ml. Ředidlem použitým pro rekonstituci lyofilizovanéhoproduktu je výhodně 5% dextroza pro injekce, ale mohou býtpoužita i jiná nesalinická ředidla jako je sterilní voda.
Jestliže se lyofilizovaný produkt rekonstituuje normál-ním salinickým roztokem a filtruje za použití 0,2 yum filtrůje možno pod optickým mikroskopem pozorcvar velké množstvínežádoucích částic. Nevýznamná tvorba čásric je pozorovánapři rekonstituovaní produktu dextrozou pro injekce. Protoje žádoucí použít nesalinický roztok. předpokládá se, že do přípravku podle předloženého vy-nálezu mohou být zahrnuty další složky. 'i‘yto zahrnují puf-ry pro úpravu pH roztoku, smáčecí nebo emulgační činidla, antimikrobiální činidla a/nebo ochranné látky, podle potřeby.Tak je možno použít pro hrubý produkt neelektrolytickýchčinidel jako je. mannitol nebo aextroza pro zlepšení charak-teristik lyofilizovaného koláče. Jsou možné další variacemimo výše uvedených, pokud jde o další vhodná vehikula a ty-to variace budou pro odborníky zřejmé. Všechny takové varia-ce jsou vsouladu s rozsahem předloženého vynálezu. následující příklady přinášejí porovnání lyofilizované-ho přípravku s dostupným zmrazeným roztokem. Příklady žádnýmzpůsobem neomezují rozsah předloženého vynálezu. Příklad. 1
Koncentrovaný PHE vodný roztok obsahující přibližně 15mg/ml polyhematoporfyrin etherů/esterů se připraví v souladus postupem popsaným Doughertym v US patentu č. 4649151» kon-centrát se uchovává zaažený a roztaví se před lyofilizací vlázni studené vody © teplotě 3 °G /+ 2 GC/ s postupným tave-ním. Roztavený koncentrát se pak zváží a nalije do tárova-né skleněné míchací nádobky chráněné před světlem. Vsádkase pak míchá do dosažení homogenity.
Když se získá homogenní směs, změří se pH roztavenéhosurového koncentrátu a upraví se na hodnotu pH 7>2 - 7,8 5%chlorovodíkovou kyselinou nebo 5% vodným roztokem hydroxi-du sodného, je-li to žádoucí. Koncentrát se pak sterilněfiltruje za použití dvoustupňového filtračního procesu, kte-rý zahrnuje 0,45 yum polyvinylidendifluorídový předfiltr násle -10- dovaný 0,2 yum sterilní filtr stejného typu. řo ukončení filtrace koncentrátu se do 30 ml nádobek umístí vhodný objem tak, aby bylo dosaženo hodnoty 75 mgna nádobku» Nádobky se pak umísrí do lyofilizační komory»Sterilní koncentrát se zmrazí na teplotu produktu -35 °Cnebo nižší na dobu nejméně 2 hodin. Pak se lyofilizuje přiteplotě +35 °C dokud teplota produktu nedosáhne +20 °C až+25 °C a udržuje se na této teplotě 5 hodin» Komora sepak výrovná s atmosférickým tlakem vpuštěním bezvodého du-síku, nádobky se uzavřou, vyjmou z komory a utěsní. Před použitím ve fotodynamické terapii pacienta se obsahskleněné nádobky rekonstituuje 30,0 ml 5% dextrozy pro in-jekce» Příklad 2
Lyofilizovaný PHE s obsahem vlhkosti méně než 1 % sta-novenou metodou Karl Eischera se připraví postupem podle příkladu 1 s přídavným stupněm. Po uchovávání produktu při teplo-tě +20 °C až +25 °C po dobu 5 hodin se teplota produktu zvý-ší na +33 °C až +37 °C a produkt se při teto teplotě uchová-vá po dobu 6 - 10 hodin. Komora se pak vyrovná s atmosfé-rickým tlakem jako v příkladu 1 a nádobky se uzavřou a utěs-ní. Příklad 3
Lyofilizovaný PHE se připraví postupem podle příkladu -11- 1· Testuje se pak stabilita produktu při různých teplotácha časových intervalech za použití vysokotlaké kapalinovéchromatografie /HPLC/ za následujících podmínek:
Mobilní fáze A: směs 1:1:1 tetrahydrofuranu, methanolu a vody, obsahující 0,02 % ledové kyselinyoctové, pH upraveno na 5,0 až 5,1 NaOH*
Mobilní fáze B: 90% tetrahydrofuran ve vodě*
Kolona: Ultrasphere ODS, 5 yum. částice velikost 150 x 4,6 mm /Beckman/.
Teplota: okolí.
Brůtoková rychlost: 1,0 ml/minutu.
Objem nástřiku: 20 mel
Způsob detekce: UV absorbance při 420 nm.
Brogram mobilní fáze: 100% mobilní fáze A dokud protopor- fyrinový pík není kompletně eluovan /asi 9,5až 15 minut/ - lineární program pro 100% mobilní fázi Bpo dobu jedné minuty - 100% mobilní fáze B dokud BHB není komplet-ně eluovan /asi 16 až 25 minut/ - lineární program pro 100% mobilní fázi Apo dobu tří minut -stabilizace 100% mobilní fází A nejméně podobu 5 minut mezi nástřiky. Výsledky jsou uvedeny dále v tabulce 1. -12-
Tabulka 1
lyofilizovaný PHE
Obsah PHE, plošná procenta HPLC
Podmínky 1 2 šarže 3 4 5 počáteční 100*00 100,00 100,00 100,00 100,00 -20 Θ0, 6 m 95,2 95,6 98,7 - - 3 °C, 3a 95,2 95,6. 100,09 101,0 100,2 3 °C, 6 m 53,9 92,8 98,0 - — 23 °C, 1 m 95,2 93,7 98,9 96,5 96,6 23 °C, 3 m 93,4 53,3 93,5 94,7 94,7 23 °C, 6a 93,0 93,7 93,0 - 37 °G, 1 m 93,2 52,7 53,6 93,4 92 ,6 37 °C, 3 a 90 ,1 89,9 89,7 92,4 91,4 V tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty stability zjištěnéHP Id pro zmražený PHE. roztok za stejných podmíněn::Tabulka 2 PHE zmražený roztok
Obsah PHE, plošná procenta HP 10P odmínky šarže 1 2 počáteční 100, -20 °C, 6 m+5 °C, 3 m 52,9 83,2 100 101,5 93,4 100 85,2 -13- ^abulka 2 /pokračování/ . 5 °C, 6 Φ 81,4 5 °0, 5 m 77,1 25 °a, 3 m 82,4 25 °c, 6 m 86,4 25 °c, 9 m 77,1 86.9 84,1 81.9 77,9 91,2 83,8 93.9 87,8 91,5 88,8 a 2 dokazují, že lyofilizo- Výsledky x tabulkách 1vany přípravek PHE podle předloženého vynálezu, vykazujevyšší a konzistentnější stabilitu, než zmražený roztok a udr-žuj© si svoji účinnost po dobu nejméně 6 měsíců pří teplotě místnosti· Příklad 4
Lypfilizovangc PHE. přípravek byl připraven podle příkla-du 1 a testován, na obsah částic za použití HIAC. počítače·Byly získány následující výsledky:
Tabulka 3
Byoíilizovaný PHE. Sásticová analýza x ^očet částic na nádobku /50 ml/, šarže č· /u stability/
Podmínky šarže 1_2__5_4_5
Počáteční - - - 200 300 5°C, 3 m - - - 400 300 3 °C,6 m 500 4600 1400 -14-
Tabulka 5 /pokračování/ 25 °C, 5 m - - - 400 25 °C, 6 m 5700 1500 600 Všechny hodnoty udáva jí částice. > 10 y-unr. xKěření hýla provedena přístrojem HIÁG» Čáaticová analýza zmraženého roztoku za počítače je uvedena v tabulce 4»
Tabulka 4
Zmrazený roztok. PHE 400 použití Coulter částicová analýza* P ocet částic P odmínky na nádobku /50 ml/, šarže č. 5 1 šarže 2 P očáteční - 1165 — -20 °C, 6 m 2059 4184 605 +5 °C, 5 m 6572 16664 4555 5 °C, 6 m 9565 28768 7160 5 °C, 9 m 19406 42 750 21104 25 °C , 5 m 14059 18457 10519 25 °C, 6 m 10211 5552 9742 25 °O, 9 m 52197 14558 25501 *Měřeuí bylo provedeno počítačem Coulter» /u stability/ -15-
Yyhodnocení výše uvedených, údajů prokazuje, že lyo-filizovaný produkt vykazuje množství částicovych útvarův hodnotách pod. hodnotami udávanými v USP pro injekce, vmnožství ne vyšším, než 10000 částic větších, nebo rovných. 10yum na nádobku, přičemž zmrazený roztok vykazuje; výraznoutvorbu částic při teplotách nad -2 0 °G v intervalech, taknízkých, jako jsou 3 měsíce» Příklad 5 lyofilizovaný PHE připravený postupem podle příkladu1 byl testován na biologickou, účinnost za použití postupupopsaného T.loughertym a kol*, J.Kat.CahcerInst» 55:115»Podle tohoto postupu byly SMl-P tumory z ”donorových” EBA/2HAimplantovány DBA/2HA myším, pro testování» Po implantaci by-lo vybráno deset myší s tumory rozměrů 4 mm x 4. mm až 6 mm x6 mm a bylo jím intraperitoneálně injektováno 4,2 mg/kg; PHE roztoku, připraveného rekonstituováním lyofilízovanéhoPHE 5% dextrozou ve vodě. Dvacetčtyři hodiny po dávce bylytumory ozařovány třicet minut xenonovou are lampou za použi-tí červeného světla 630 nm ze vzdáleností, která odpovídá o světelné intenzitě 157*5 mw/cm , odečteno na měřícím přístro-ji» Vyhovující výsledky jsou interpretovány jako neviditel-ný nebo nehrnatatelný tumor· u 50 % nebo více z deseti testo-vaných myší 7 dní po ozařování» Výsledky biostudíe za použi-tí rekonstituovaného lyofilízovaného. PHE jsou uvedeny dálev taoulce 5» -16-
Tabulka 5
Biosiudie lyofilizovanéhu IHE Výsledky biostudie, číslo šarže pří stano-vení stability 1 2. 5 £ 5 počátek vyh* vyh. vyh. vyh. vyh. -20 °C, 6 m vyh. vyh. - - - 5®C , 5 m vyh. vyh. — vyh. vyh. 5°G , 6 hi vyh. vyh. vyh. - - 25 °C , 1 m vyh. vyh. vyh. vyh. vyh. 25 ®C, 5 m vyh. vyh. - vyh. vyh. 25 °C, 6 m vyh. vyh. vyh. — - 57 ®C, 1 m vyh. vyh. vyh. vyh. vyh. 57 °C, 5 , X___. -xz vyh. vyh. ·· vyh. vyh. ^vyhovující Výsledky biostudie řiti zirtrazeného roztoku za použitístejného postupu, jako je výše uvedený, jsou uvedeny v ta-bulce 6. -17-
Tabulka 6 PHE zmražený roztok, biostudie Výsledky biostudie pro šarže P odmínky___1_2_5 počátek 3 m vyhí vyh· vyh. -20 °G, -20 °C, 6 m nevyh.xx vyh. - -20 °C, 9 m nevyh. vyh. nevyh. 5 °C, 3 m vyh. vyh. nevyh. 5 °C, 6 m nevyh. nevyh. nevyh. 5 °c, 9 m vyh<> nevyh. vyh. 25 °c, 3 m nevyh. vyh. vyh. 25 °c, 6 m nevyh. nevyh. nevyh. 25 °C, 9 m vyh. nevyh. nevyh..
Srovnáním výsledků z tabulek 5 a 6 je zřejme,že lyofi-lizovaný PHE podle předloženého vynálezu si. udržuje svojibiologickou aktivitu v testech in vivo v intervalu nejméně6 měsíců při teplotě místnosti, přičemž zmražený roztokvykazuje značnou variabilitu v biologické aktivitě za stej-ných podmínek. Příklad 6
Pyofilizovaný PHE obsahující mannitol jako zahušíova- cí činidlo se připraví podle příkladu 1 přidáním takového -18- množs-fcví mannitolu, které je rovno hmotnosti PHE, k toztá-tému koncentrátu ve skleněné míchací nádobce· Příklad 7
Lyofilizovaný PHE obsahující dextrozu jako zahušíova-cí činidlo, se připraví podle přikladu 6 s tím, že se manni-tol nahradí dextrozou.
Claims (9)
- P P (/<? On PATENTOVÉ NÁROKY 1* Farmaceutický přóptřeaelp,vyznačující se tím, že obsahuje lyofilizovaný přípravek složek hematoporfyrino-vých derivátů, které jsou fototoxické k tumorovým tkáním,přičemž lyofilizovaný přípravek neobsahuje chlorid sodný· 2· Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, žeuvedenými složkami hematoporfyrinových derivátů jsou smě-si hematoporfyrinových etherů a esterů·
- 3. Biologicky aktivní lyofilizovaný prostředek, kterýje fluorescentní, fotosenzitivní a má schopnost se lokali-zovat v a zadržovat v nádorových tkáních po dobu delší nežve tkáních normálních, vyznačující se tím, že obsahuje dvěnebo více kovalentně spojených porfyrinových molekul, při-čemž alespoň některé z uvedených molekul obsahují jednu ne-bo více vinylových skupin a tento lyofilizovaný prostře-dek neobsahuje chlorid sodný·
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že ob-sahuje hlavně lyofilizovaný prostředek podle bodu 1 jakoaktivní složku spolu s farmaceuticky přijatelnou přísadou.O -20- 5. lyofilizováný farmaceutický prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 1 % zbytkové vody. % • 6* Způsob přípravy lyofilizovaného prostředku pro použi-tí ve fotodynamické terapii nebo diagnostice pacienty, vyzna-čující se tím, že se připraví vodný roztok složek hemato-porfyrinových derivátů, které jsou fototoxické vůči tumoro-vé tkáni, přičemž uvedený vodný roztek neobsahuje chloridsodný a tento vodný roztok se lyofilizuje. 7* Způsob podle bodu vyznačující se tím, že uvede-ná složka hematoporfyrinových derivátů obsahuje směs hemato-porfyrinových etherů a esterů.
- 8. Způsob přípravy lyofilizovaného prostředku'pro foto-dynamickou terapii nebo diagnostiku pacienta, vyznačujícíse tím, že zahrnuje stupně a/ přípravy vodného roztoku polyhematoporfyrinových etherů/esterů, který neobsahuje chlorid sodný,. b/ snížení teploty uvedeného roztoku až do jeho úplnéhozmrazení a c/ lyofilizaci zmraženého roztoku při. zvýšené teplotě až do * « získání bezpečného obsahu zbytkové vlhkosti·
- 9. Způsob podle bodu , vyznačující se tím, že se zmra-žený roztok lyofilizuje pří zvýšené teplotě asi +55 °c dokudse nezíská produkt e teplotě asi +20 °0 až +25 °C a pak setato teplota produktu udržuje po dobu asi 5 hodin.
- 10. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že lyo- filizovaný prostředek má obsah vlhkosti nižší než jedno procento, přičemž postup zahrnuje další stupeň, při « kterém se po udržování teploty produktu na asi +20 °G · až +25 °G po dobu asi 5 hodin, zvýší teplota produktu na asi +33 °C až +37 °G a produkt se na této teplotě udr-žuje po dobu asi 6 až 10 hodin.
- 11. Způsob přípravy prostředku pro fotodynamické léče-ní nebo diagnózu pacienta, zahrnující stupně přípravyroztoku polyhematoporfýrinových etherů/esterů ve vodě a snížení teploty tohoto roztoku až do jeho úplného zmra-zení, vyznačující se tím, že se pak zmrazený roztok lyofi-lizuje při zvýšené teplotě do získání produktu s bezpeč-ným obsahem zbytkové vlhkosti.
- 12. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že lyofi-lizace zmrazeného roztoku se provádí při zvýšené teplotěasi 35 °G, dokud se nezíská produkt o teplotě asi +20 °C až +25 °G a tato teplota produktu se pak udržuje po dobu asi 5 hodin.
- 13. Způsob podle bodu 12, kde lyofilizovaný prostře- dek má obsah vlhkosti menší než jedno procento, vyznaču- jící se tím, že zahrnuje další stupeň po udržování teplo-ty produktu na asi +20 °C až +25 °C po dobu asi 5 hodin,kde se zvýší teplota produktu na asi +33 °C až +37 °G a produkt se na této teplotě udržuje po dobu asi 6 až 10 . hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/366,374 US5059619A (en) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | Stable freeze-dried polyhematoporphyrin ether/ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9002889A2 true CS9002889A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ283309B6 CZ283309B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=23442747
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5059619A (cs) |
| EP (1) | EP0402637B1 (cs) |
| JP (1) | JP3112918B2 (cs) |
| KR (1) | KR0164845B1 (cs) |
| CN (1) | CN1058388C (cs) |
| AR (1) | AR244549A1 (cs) |
| AT (1) | ATE144703T1 (cs) |
| AU (1) | AU625549B2 (cs) |
| CA (1) | CA2018751C (cs) |
| CZ (1) | CZ283309B6 (cs) |
| DD (1) | DD295087A5 (cs) |
| DE (1) | DE69029012T2 (cs) |
| DK (1) | DK0402637T3 (cs) |
| ES (1) | ES2095846T3 (cs) |
| FI (1) | FI101597B (cs) |
| GR (1) | GR3021511T3 (cs) |
| HU (1) | HU215522B (cs) |
| IE (1) | IE902137A1 (cs) |
| IL (1) | IL94448A (cs) |
| NO (1) | NO176645C (cs) |
| NZ (1) | NZ233953A (cs) |
| PL (1) | PL164744B1 (cs) |
| PT (1) | PT94344B (cs) |
| RU (1) | RU2019990C1 (cs) |
| TW (1) | TW225475B (cs) |
| ZA (1) | ZA904599B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5418130A (en) | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| US6187572B1 (en) | 1990-04-16 | 2001-02-13 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| PL165249B1 (pl) * | 1991-10-29 | 1994-11-30 | Wojskowa Akad Tech | Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL |
| US5244914A (en) * | 1992-04-27 | 1993-09-14 | American Cyanamid Company | Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture |
| NO180167C (no) | 1994-09-08 | 1997-02-26 | Photocure As | Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol |
| US5660181A (en) * | 1994-12-12 | 1997-08-26 | Physical Optics Corporation | Hybrid neural network and multiple fiber probe for in-depth 3-D mapping |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| US5958104A (en) * | 1997-09-11 | 1999-09-28 | Nonomura; Arthur M. | Methods and compositions for enhancing plant growth |
| CA2221912A1 (en) * | 1997-11-21 | 1999-05-21 | David Dolphin | Photosensitizers with improved biodistribution and light-absorbing properties |
| ES2445579T3 (es) | 2000-11-29 | 2014-03-04 | Pci Biotech As | Internalización fotoquímica para el suministro de moléculas mediado por virus en el citosol |
| CZ301427B6 (cs) | 2000-11-29 | 2010-02-24 | Pci Biotech As | Zpusob zavedení molekuly do cytosolu bunky |
| US7175611B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-02-13 | Mark Alan Mitchnick | Antimicrobial release system |
| RU2223963C1 (ru) * | 2002-06-25 | 2004-02-20 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Способ получения производного гематопорфирина |
| CN103961323B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-10-17 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种注射用hpph冻干粉针制剂及其制备方法 |
| US9733187B2 (en) * | 2015-03-06 | 2017-08-15 | King Saud University | Method of detecting bladder cancer by optical analysis of bodily fluids |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858320A (en) * | 1956-04-02 | 1958-10-28 | Baxter Laboratories Inc | Stable hematoporphyrin |
| US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
| US4753958A (en) * | 1985-02-07 | 1988-06-28 | University Of Cal | Photochemotherapy of epithelial diseases with derivatives of hematoporphyrins |
| EP0210351B1 (en) * | 1985-04-30 | 1993-07-21 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Use of porphyrin derivatives in the detection and treatment of tumours |
| US4882234A (en) * | 1986-11-12 | 1989-11-21 | Healux, Inc. | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture |
| US4968715A (en) * | 1988-07-06 | 1990-11-06 | Health Research, Inc. | Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy |
-
1989
- 1989-06-14 US US07/366,374 patent/US5059619A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-14 EP EP90109031A patent/EP0402637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 AT AT90109031T patent/ATE144703T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 DE DE69029012T patent/DE69029012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 ES ES90109031T patent/ES2095846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 DK DK90109031.6T patent/DK0402637T3/da active
- 1990-05-17 TW TW079103997A patent/TW225475B/zh active
- 1990-05-20 IL IL9444890A patent/IL94448A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-05 CN CN90104366A patent/CN1058388C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 NZ NZ233953A patent/NZ233953A/en unknown
- 1990-06-11 JP JP02150078A patent/JP3112918B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-11 CZ CS902889A patent/CZ283309B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 PT PT94344A patent/PT94344B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 CA CA002018751A patent/CA2018751C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-13 ZA ZA904599A patent/ZA904599B/xx unknown
- 1990-06-13 KR KR1019900008676A patent/KR0164845B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-13 PL PL90285633A patent/PL164744B1/pl unknown
- 1990-06-13 FI FI902966A patent/FI101597B/fi active IP Right Grant
- 1990-06-13 NO NO902634A patent/NO176645C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 AU AU57089/90A patent/AU625549B2/en not_active Expired
- 1990-06-13 AR AR90317109A patent/AR244549A1/es active
- 1990-06-13 IE IE213790A patent/IE902137A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 RU SU904830142A patent/RU2019990C1/ru active
- 1990-06-14 HU HU903850A patent/HU215522B/hu unknown
- 1990-06-14 DD DD90341641A patent/DD295087A5/de unknown
-
1996
- 1996-10-31 GR GR960402151T patent/GR3021511T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS9002889A2 (en) | Polyhaematoporphyrin ethers/esters containing lyophilized agent and method of its preparation | |
| KR100221206B1 (ko) | 안정한 포르피머 나트륨 조성물 및 그의 제조방법 | |
| CA2053268C (en) | Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy | |
| EP1420824B1 (en) | Sulfonated chlorines as photosensitizer | |
| US7354599B2 (en) | Liposomal formulations of hydrophobic photosensitizer for photodynamic therapy | |
| ES2638977T3 (es) | Formulaciones y procedimientos mejorados para liofilización y liofilizados obtenidos por los mismos | |
| US9211283B2 (en) | Nanoparticle carrier systems based on human serum albumin for photodynamic therapy | |
| US4882234A (en) | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture | |
| US4861876A (en) | Hematoporphyrin derivative and method of preparation and purification | |
| AU6608396A (en) | Methods of making liposomes containing hydro-monobenzoporphyrin photosensitizers | |
| WO2014121691A1 (zh) | 一种注射用hpph冻干粉针制剂及其制备方法 | |
| ES2292781T3 (es) | Formulacion galenica inyectable para utilizar en un diagnostico o una terapia fotodinamica y su procedimiento de preparacion. | |
| CN117062597B (zh) | 稳定的吲哚菁绿制剂 | |
| Igbaseimokumo | Quantification of in vivo Photofrin uptake by human pituitary adenoma tissue | |
| WO2022169582A1 (en) | Compositions and methods for clear concentrated parenteral delivery of dantrolene therapeutic agents | |
| RU2576025C1 (ru) | Способ получения композиции для фотодинамической терапии в форме фосфолипидных наночастиц на основе глюкаминовой соли хлорина е6, мальтозы и фосфатидилхолина | |
| JPWO2006085517A1 (ja) | クロリン類及びポルフィリン類のｐｄｔ用軟膏製剤及び坐剤 | |
| Jori et al. | Zinc (II)-Phthalocyanine as a Second-Generation Photosensitizing Agent in Tumour Phototherapy | |
| WO2001082860A2 (en) | Use of ursodeoxycholic acid for potentiation of the phototoxic effect of photodynamic therapy | |
| MXPA99010169A (es) | Esteres de etilenglicol de derivados de monohidrobenzoporfirina como agentes fotoactivos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100611 |