CS601987A2

CS601987A2 - Method of pharmaceutical agent production for nicorandil endormication

Info

Publication number: CS601987A2
Application number: CS876019A
Authority: CS
Inventors: Masato Azuma; Toshihiro Inoue; Aysuaki Kawano
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-08-18
Filing date: 1987-08-17
Publication date: 1990-08-14
Also published as: US5211943A; AR240017A1; DE3782594T2; NZ221465A; ATA207887A; DE3782594D1; EP0260452A1; GR871267B; FI873566A0; AU7717587A; AR241513A1; FI873566A7; DK424987D0; BE1000477A3; KR880002523A; FI873566L; PT85543A; HU200923B; NO873423L; HUT45397A

Description

Vynález se týká způsobu výrobyfarmaceutického prostředku pro podání kůží s obsahemNicorandilu. Vhodné je podání ve formě lepicích páseka/nebo náplastí a mazání, protože při použití těfihtoforem je možno dosáhnout dobrého vstřebávání kůží amimo to velké stálosti účinné látky, která je v tomtoprostředku obsažena.

Nicorandil, N-(2-hydroxyethyl)-nikotinaraidnitrát je učinnou látkou pro léčbu angínyp^ectoris, která je způsobována různými poruchami,protože tato látka rozšiřuje koronární cévy a bráníkřečím koronárních žil, aniž by přitom do větší míry v ovlivňovala průtok krve srdcem nebo srdeční funkce,jak bylo popsáno v uveřejněné patentové přihlášce č*58-17463. Nicorandil se běžně dodává jako léčivo properorální podání. Při tomto způsobu podání se však mě-ní rychlost vstřebávání podle poměrů v žaludku a vestřevech, jako je pH, přítomnost nebo nepřitpóínostjiného obsahu a podobně, takže je obtížné dosáhnoutpostupného a stálého vstřebávání v průběhu delšího ča-sového obodobí. Při perorálním podání také někdy do-chází k vedlejším účinkům, například orthostatickéhypotensy a bolestem hlavy, k nimž dochází při rychlémvzestupu hladiny této látky v krvi.

Je známo, že některé látky, unichž je obtížné dosáhnout stejnoměrné rychlostivstřebávání při perorálním podání^ je možno podávatve formě farmaceutického prostředku při absorpcikůží. Typickým případem je nitroglycerin pro totéžpoužití ve formě náplasti podle uveřejněné japonsképatentové přihlášky č. 56-133381jylo tokét (sjavrhová-^feVzpraeovat Nicorandil na obdobný prostředek. Napří-klad v uveřejněné patentové přihlášce ě. 59-10513 senavrhuje vázat na Nicorandil polymer s teplotou ze- skelnění v rozmezí -70 až -10 °C s lepivými vlast 6 nostmi při běžných teplotách, načež takto získanýfarmaceutický prostředek bylo možno nanést na pod-ložku»

Ve farmaceutickém prostředku,navrhovaném ve f&vrehá uvedené patentové přihlášcejsou uvedeny zákhdaXí podmínky, například struktu-ra polymeru, která tvoří základní materiál, musí býttaková, aby nerušila účinek Nicorandilu,χ většinapoužitého množství účinné látky nesmí být v krysta-lické formě v základním materiálu, mimo to je za-potřebí, aby byl Nicorandil uvolňován ze základníhomateriálu rychlostí, kterou může být vstřebáván kůží.Obtíž spočívá v tom, že Nicorandil je poměrně nestálý při vyšší teplotě, vyšší vlhkosti nebo v roztoku,jak bylo uvedeno v Iyakuhin Kenkyu, sv. 14 (sešit 6),str. 966 £ 979, 1983, a z látek, které se mohou vstře-bávat kůží je Nicorandil nejnestálejší, nelze takézajistit jeho stálost v průběhu skladování, jaké sevyžaduje pro farmaceutické prostředky.

Vynález si klade za úkol navrhnoutzpůsob výroby farmaceutického prostředku s obsahemNicorandilu, který by byl prostý svrchu uvedených ne-výhod. Předmětem vynálezu je způsob výrobyfarmaceutického prostředku pro podávání Nicorandilukůží s obsahem jemných krystalů Nicorandilu a/neb{> je-ho solí, rovnoměrně rozptýlených v základním materiálu,tím že se Nicorandil a/nebo jeho sůl rozpustí v roz-pouštědle, v němž se Nicorandil dobře rozpouští, zeskupiny tetrahydrofuranxí, dichlormethan a chloroformv koncentraci 1 až 40 % hmotnostních Nicorandilu, dá-le se rozpustí alespoň jeden základní materiál ze sku-piny plastibase, bílé vaselina, kapalný parafin, tri-glyceridy alifatických kyselin se třemi alkylovýmizbytky střední délky, polyvinylalkylether, poly(meth)-akrylát, polyurethan, polyamid, kopolymer ethylenu avinylacetátu, kopolymer kyseliny akrylové a alkyl-

akrylátu, polyisoprenová pryž, blokový kopolymer styren-isopren-styren (SIS), styrenbutadienová pryž, polyisobu- tylenová pryž, Isobutylenisoprenová pryž, přírodní pryž, • 1,4-cis-polybutadienová nebo silikonová pryž v alespoňjednom rozpouštědle, v němž se Nicorandil nerozpouští zeskupiny n-hexan, cyklohexan, n-pentan, cyklopentan, n-hep-tan, cykloheptan, toluen a freon, kapalný za normálníchpodmínek v koncentraci 5 až 50 % hmotnostních, načež se smí-sí a promíchá 100 hmotnostních dílů roztoku základu a 0,5až 150 hmotnostních dílů roztoku Nicorandilu za vzniku sra-ženiny jemných krystalků Nicorandilu se středním průměrem2 až 50 /unHa pekl se odstraní ze směsi obé rozpouštědla od-pařením nebo sušením za vzniku farmaceutického prostředkupro podávání Nicorandilu kůží.

Ve výhodném provedení obsahuje svrchuuvedená směs ýeTšt-é^prostředky, které usnadňují vstřebáváníkůží. V dalším výhodném provedení se svrchuuvedená směs nanáší na podložku a pak se rozpouštědlo od-straní sušením, čímž se získá náplast s lepivou vrstvou,která obsahuje Nicorandil na ohebné podložce. V dalším výhodném provedení se jako zá-kladního materiálu užije hydrofobního materiálu.

V dalším výhodném provedení sejako základního materiálu užije lepivé pryže. V dalším výhodném provedení jelepivou pryží ve svrchu uvedeném smyslu 1,4-cis-polybutadien. V dalším výhodném provedení jelepivým základním materiálem typu pryže silikonovápryž. V dalším výhodném provedení sejako sůl Nicorandilu užije sůl s organickou kyseli-nou, a to alespoň jednou kyselinou ze skupiny kyse-lina fumarové, šíavelová, salicylová, vinná, gluta-rová, raaleinová a p-toluensulfonová. V dalším výhodném provedení sejako pomocný prostředek pro vstřebávání kůží užijel-dodecylazocykloheptan-2-on. ; V dalším výhodném provedení sejako ps^colíU uvedenj^htf prostředník pro lepší vstřebá-vání kůží užije směs esterů alifatických kyseliny asloučenin, které obsahují amidovou vazbu, přičemž ztěchto látek se užije alespoň jedna látka ze skupinyN-acylsarkosin, monoethanolamidy, odvozené od alifa-tických kyselin, diethanolamidy, odvozené od alifa-tických kyselin, adiční produkty alkylenoxidu a monoethanolamidu s alifatickými kyselinami a adičníprodukty alkylenoxidu a diethanolamidu, odvozenéhood alifatických kyselin. V dalším výhodném provedení se jako rozpouštědlo, v němž se Nicorandil dobře roz-pouští, užije alespoň jedna látka se skupiny tetra-hydrofuran, dichlormethan a chloroform a jako rozpouš-tědlo, v němž se účinná látka rozpouští nesnadno nebose v ní vůbec nerozpouští, se užije alespoň jedna slou-čenina ze skupiny n-hexan, cyklohexan, n-pentan, cyklo-pentan, n-heptan, cykloheptan, toluen a freon.

Takto získaný prostředek se užívá

podložku a užít jako náplast.

Způsobem podle vynálezu tedy

1) získat farmaceutický prostředek, určený pro vstře-bávání kůží, s velmi dobrou stálostí Micorandilua/nebo soli Micorandilu, takže je možno prostředekskladovat po delší časové období, přičemž uvolňová-ní účinné látky a/nebo její vstřebatelnost kůží vprůběhu použití je velmi dobrá, 2) získat náplast nebo mazání s vlastnostmi, kterébyly uvedeny v odstavci 1) a 7 -8- 3) umožnit rychlou výrobu prostředku, který má vlast-nosti uvedené v odstavci 1).

Obvykle je výhodné užít základnímateriál s ohledem na to, že náplast je nutno na ků-ži udržet, a s ohledem na uvolňování a stálost obsaže-né účinné látky. Základním materiálem pro mazánínebo krém může být bílá vaselina, X! tekutý parafinnebo triglyceridy alifatických kyselin s třemi alky-lovými zbytky střední délky, s výhodou se užije mate-riál plastibase, bílé vaselina a kapalný parafin.

Jako základ pro náplast je obecněmožno užít materiály, které jsou při přitlačení lepi-vé při běžných teplotách. Jde tedy například o poly-vinylelkylether, poly(meth)akrylát, polyurethan, po-lyamid, kopolymer ethylenu a vinylacetátu, kopolymeraůkylakrylátu a kyseliny akrylové, polyisoprenovápryž, blokový kopolymer styrenu, isoprenu a styrenu(SIS), styrenbutadienová pryž, polyisobutylenové pryž,isobutylenisoprenová pryž, přírodní pryž, 1,4-cis-po-lybutadien a silikonová pryž. Zvláště výhodným zákla-dem je polyisoprenová pryž, polyisobutylenová pryž, iso-butylenisoprenová pryž, 1,4-cis-polybutadien, silikonové

pryž a podobně, zvláště však jsou výhodné materiály,které obsahují 1,4-cis-polybutadien nebo silikonovoupryž. Svrchu uvedený 1,4-cis-polybutadien se s výho-dou užívá v množství 20 až 80 % hmotnostních základu.Užitá této $ látky zvyšuje stálost a dobré uvo££ňová-ní Nicorandilu. V případě, že se podíl této látkyzvýší nad 80 % hmotnostních, poněkud se sníží lepi-vost materiálu.

Svrchu uvedené základní mate-riály je možno užít ve směsích dvou i více těchto lá-tek a mimoto je možno přidat stabilizátory, konzervač v ní činidla, dispergační činidla, lepidla, zvláčnovad-la, plniva, antioxidační činidla a podobně podle po-třeby .

Takto získaný farmaceutický prostředek může obsahjFvat Nicorandil nebo jeho 'Můiaé· sůl.Ze$( solí může jít o soli s organickými a/nebo anorga-nickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutickéhohlediska. Kyselinami, vhodnými pro toto použití jsounapříklad kyselina chlorovodíková, štavelová, p-to-luensulfonová, fumarová, maleinová, salicylová, vinnáglutarová ajjpode-fen^. Tvorbou soli se zvyšuje stálostúčinné látky. Je možno užít sůl, získanou přidáním 1

kyseliny ve svrchu uvedeném významu k Nicorandilunebo je možno sůl vytvořit tak, že se kyselina při-dá ke směsi základu a účinné látky. V tomto případěje možno kyselinu přidat v množství 0,1 % hmotnostnínebo větším, s výhodou v množství 0,1 až 20 e/o hmot-nostních výsledné směsi. Při těchto propočtech jevýsledným farmaceutickým prostředkem míněno mazánínebo krém a v případě náplasti lepivá vrstva bez pod-ložky.

Podíl Nicorandilu a/nebo jehosoli se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 50, s výhodou2 až 15 % hmotnostních. Protože použité základy Ni-c^randil nerozpouštějí, je většina NicorandiJLu nebojeho soli dispergována v základu. Rozměr granul nebokrystalků účinné látky má být 2/um nebo větší. V pří-pádě, že střední průměr je menší než 2/um, klesá stá-lost prostředku. Horní hranice není přísně stanovena,avšak průměr 50yúm již je méně žádoucí pro správné -v z uvolňování účinné látky. Výhodný je střední průměr4 až 30 /um. Tento průměr se měří pod mikroskopem(Povders Engineering, by Shigeo Miwa, Ásakura Books)a uvádí se jako Peretův průměr. Ίο „ -ΛΤ-

Nicorandil nebo jeho sůl je možnopřevést na granula požadovaného rozměru srážením Nico-randilu nebo jeho doli ve formě jemných částic tak,že se k roztoku účinné látky nebo její soli přidá roz-pouštědlo, v němž se tyto látky nerozpouštějí. Získaný farmaceutický prostředekmůže obsahovat pomocné látky pro lepší vstřebáváníkůží ke zvýšení vstřebatelnosti svrchu uvedené účinnélátky. Zvláště vhodnými pomocnými prostředky pro vstře-bávání jsou l-dodecylazacykloheptan-2-on a/nebo směssloučenin s amidovou vazbou s estery alifatických kyse-lin. Ze sloučenin s amidovou vazbou je možno uvéstN-acylsarcosin, monoethanolamidy, odvozené od alifa-tických kyselin, diet^^anolamidy, odvozené od alifa-tických kyselin, adiční produkty alkylenoxidu s mono-ethanolamidy, odvozenými od alifatických kyselin aadiční produkty alkylenoxidu s diethanolamidy, odvo-zenými od alifatických kyselin. Je zřejmé, že je mož-no užít i pomocných látek pro vstřebávání, které ne-byly svrchu uvedeny.

Svrchu uvedené činidlo prozlepšení vstřebávání, l-dodecylazacykloheptan-2-onse běžné dodává (Nelson Research and Development Co, f p \ USA) pod názvem AZON'“ '. Tato sloučenina se obvyklepředává ke zlepšenému vstřebávání kůží u různých lé- v čiv, jako jsou protizánětlivé látky, protiplísnovélátky a podobně, jak bylo popsáno v uveřejněných pa-tentových přihláškách č. 52-1035, 57-142918, 58-210026,58-208216 a 61-27966. Mimoto septaio látka| užívá i prozlepšené vstřebávání sliznicemi, jak bylo uvedeno vuveřejněné patentové přihlášce č. 61-109738. Dosudvšak nebyla tato látka užita v případě Nicorandilu.

Je možno ji přidat do farmaceutického prostředku vmnožství 10 % hmotnostních nebo méně, s výhodiřu vmnožství 2 až 6 0 hmotnostních.

Estery svrchu uvedené látky salifatickými kyselinami^' je možno užít v kombinacise sloučeninami, které obsahují amidovou vazbu. Uve-dené estery alifatických kyselin se tvoří reakcítěchto kyselin s alkoholem. S výhodou se užije ali-fatických kyselin o 10 až 18 atomech uhlíku a alko-holu s 1 až 20 atomy uhlíku, álifatickýeSč^kyselinamijsou s výhodou kyseliny kapronová, laurová, myristová,

palmitová, stearová, olejová, sebaková, adipová apodobně. Z alkoholů je možno užít methanol, ethanol,propanol, isopropanol, glycerol a^podj^baS. Z esterů alifatických kyselin, získaných Že svrchu uvedených

alifatických kyselin a alkc^ólů je možno užít napří-klad isopropyl^kapronát, propyllaurát, oktyldodecyl-myristát, myristyl myristát, isopropylmyristát, iso-propylpalmitát, ethylstearát a methylsebakát. Z těchtolátek jsou zvláště vhodné isopropylmyristát a isopro-pylpalmitát. Estery alifatických kyselin mohou tvořitaž 80 $, s výhodou jeden až 80 a zvláště 10 až 60 hmot-nostních dílů ze 100 dílů základu. Tyto estery alifa-tických kyselin je možno mísit s propylenglykolera na výslednou látku, která usnadňuje absorpci Nicorandilu,schopnost propylenglykolu podporovat vstřebávání tétolátky byla uvedena v publikaci 107th annual meetingof the Pharmaceutical Society of Japan, Proceedings,str. 841, 10. března 1987.

Ze sloučenin, které obsahují

amidovou vazbu je možno užít zejména N-acylsarcosinsarcosin je N-methylglycin), s acylovou skupinou β 16až 18 atomy uhlíku se strukturou obecného vzorce I

R1 - c - N - CH2 - C - OH

(I)

B1 znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu o 5 až 17 atomech uhlíku.

Svrchu uvedený N-aeylsarkosin obecného vzorce I, je derivátem alifatických kyselino 6 až 18 atomech uhlíku. Z těchto kyselin je možnouvést například kyselinu kapronovou, enanthovou,kappylovou, pelargonovou, kaprinovou, laurovou, my-ristovou, palmitovou, margarovou, stearovou, hexa-decenovou, olejovou, linolenovou. Je možno užít i soliN-acylsarcosinu. Z různých forem N-acylsarcosinu jemožno získat zvláště dobré výsledky při použití deri-vátu kyseliny laurové, lauroylsa^fesinu a jeho soli.Podíl N-acylsarcosinu může být až 30 % hmotnostních,s výhodou 0,01 až 30 hmotnostních dílů, obvykle 0,5 až10 hmotnostních dílů na 100 hmotnostních dílů základu.

Ze sloučenin, které obsahují

amidovou vazbUj je možno užít zejména monoethanolamidy,odvozené sní od alifatických kyselin s obecným vzorcem IIa diethanolamidy, odvozené od alifatických kyselin sobecným vzorcem III

B2CONHCH2CH2OH (XI) R3CON(CH2CH2OH)2 (III) 2 3 kde R a R znamenají alifatické uhlovodíkové zbytky fér o 5 až 17 atomech uhlíku.

Monoethanolamidy, odvozené od alifatických kyselin s obecným vzorcem II je možno získat reakcí alifatické kyseliny s monoethanolaminem a diethanolamidy, odvozené od alifatických kyselin je možno získat reakcí alifatických kyselin s diethanol- aminem. Alifatické kyseliny, z nichž je možno získat sloučeninu obecného vzorce II a III^ obsahují 6 až 182 3, atomů uhlíku, což odpovídá R a R ve významu alifa-tického uhlovodíkového zbytku s 5 až.17 atomy uhlíku. Z těchto alifatických kyselin ^je i&čaiuj uvést napříkladkyselifcu oktanovou, kaprinovou, laurovou, myristovouajpodjxba^. Je ^tahé{ možno užít alifatické kyseliny,odvozené od kokosového oleje, kte^· je směsí svrchuuvedených látek. Ze sloučenin obecného vzorce II a IIIjsou zvláště výhodné lau^o^imonoethanolamidy a lauroyl-diethanolamid.

Ze sloučenin s amidovou vazbouje také možno užít sloučeniny obecného vzorcW^II neboIII, k nimž byl adicí přidán alkylenoxid, t j. poly-oxyalkylenmonoethanolamidy, odvozené od alifatickýchkyselin a polyoxyalkylendiethanolamidy, odvozené odalifatických kyselin. Je možno přidat 1 až 40, svýhodou 2 až 20 molů alkylenoxidu, přičemž pod pojmem"přidá se 1 mol” se v případě monoethylamidů rozumí,že se přidá 1 molekula alkylenoxidu na 1 hydroxylovouskupinu uvedené molekuly a v případě diethanolamiduse přidá na každé dvě hydroxylové skupiny v molekulejedna molekula alkylenoxidu. Vhodnou látkou je ethylenoxid.

Svrchu uvedené N-acylsarcosin- £ monoethanolamidy, odvoz&né od alifatických kyselin,diethanolamidy, odvozené od alifatických kyselin,adiční produkt alkylenoxidu s monoethanolamidy adiethanolamidy, odvozenými od alifatických kyselinje možno mísit a užít ve směsi za případného dalšíhopřidání svrchu uvedených esterů alifatických kyselin.Tyto sloučeniny s amidovou vazbou mohou být obsaženyv množství 30 hmotnostních dílů, zvláště 0,5 až 10,s výhodou 0,5 až 10 hmotnostních dílů na 100 dílů

hmotnostních základního materiálu, a to při použitíjedné nebo většího počtu sloučenin, obsahujícíchamidovou vazbu. / Při použití létky^ nspomfíia jícívstřebávání se Nicorandilí( nebo jeho sůl vstřebáva-jí kůží rychleji. V případě použití příliš velkéhomnožství těchto látek se mohou zhoršit lepivé vlast-nosti farmaceutického prostředku při jeho použitíjako náplasti. V případě, že farmaceutický pro-kůo> středek má být zpracoványnáplasti, mohou být základyrůzné, pokud je jejich ohebnost dostatečná k tomu,aby použití náplasti nebylo nepohodlné. Může jít ofilmy, folie, netkané textilie, tkaniny a podobně zpolyolefinu, polyurethanu, polyvinylalkoholu, poly-vinylidenchloridu, polyamidu, kopolymeru ethylenu avinylacetátu, pryže a

Farmaceutický prostředek je mož-no získat způsobem podle vynálezu tak, že se nejprverozpustí Nicorandil nebo jeho sůl v rozpouštědle,v němž se tyto látky dobře rozpouštějí. Použít jemožno například tetrahydrofuran, dichlormethan, chloro^form a^podbbn^. Koncentrace Nicorandilu je 1 až

Ή- -MS-- pustí v rozpouštědle, v němž se Nicorandil nebo jehosůl téměř nerozpouští nebo nerozpouští, avšak Mkladse dobře rozpouští. Z těchto rozpouštědel je možnoužít například n-hexan, cyklohexan, n-pentan, cyklo-pentan, n-heptan, cykloheptan, toluen, freon a^podtebn^.Koncentrace základu je 5 až 50 % hmotnostních. 100 hmot-nostních dílů roztoku základu se smísí s 0,5 až 150hmotnostními díly svrchu uvedeného roztoku Nicorandi-lu nebo jeho soli a směs se promíchá, čímž dojde kvysrážení jemných krystalků Nicorandilu nebo jeho so-li z roztoku. Střední průměr částic vysráženého Nico-randilu nebo jeho soli závisí na jeho koncentraci, natypu rozpouštědla, teplotě a ostatních okolnostech,obvykle se však pohybuje v rozmezí 2 až 50 ^um. V pří-padě, že má být připravena náplast, je možno zanést tu-to suspenzi Nicorandilu nebo jeho soli na svrchu uve-denou podložku, suspenzi vysušit s odstraněním téměřveškerého množství obou typů svrchu uvedených rozpouš-tědel. Tím způsobem se získá náplast, v níž se nacházejíjemné krystalky Nicorandilu nebo jeho soli ve vrstvězákladního materiálu. V případě, že se svrchu uvedenásuspenze nanese na příslušný druh papíru a usuší, čímždojde ke vzniku vrstvy, je možno vytvořený pastovitý

materiál přenést na svrchu uvedenou podložku a fetyfhxkto-rovněž získat náplast, Mazání nebo krém je možnozískat odstraněním rozpouštědla k zahuštění suspenzeNicorandilu nebo jeho soli. Průměr částic Nicorandi-lu je alespoň 2, obvykle 2 až 50.

Svrchu připravený Nicorandilnebo jeho sůl se nachází V rozpouštědle v homogen-ní disperzi v základním materiálu. Tímto způsobem jetedy možno získat farmaceutický prostředek, v němž senachází Nicorandil nebo jeho sůl ve formě částic shomogenním průměrem^ mimoto jsou částice stejnoměrněrozděleny v základním materiálu Při použití tohototypu farmaceutického prostředku je možno dosáhnoutstálosti Nicorandilu a jeho soli bez jeho rozkladua účinného vstřebávání kůží při stálé rychlosti, pro-tože většina Nicorandilu nebo jeho soli je stejnoměr-ně dispergována ve formě jemných částic. Není tedyzapotřebí před přípravou Nicorandilu nebo jeho solipro tento účel částic prosévat.

Složka hmotnostní díly silikonová pryž 100Nicorandil 3kyselina salicylová 3

Ke 200 hmotnostním dílům 50% roztokusilikonové pryže ( Silascon 355, Medical Adhesive, DowCorning Corp.) ve freonu 12 (dichlordifluormethan, tep-lota varu 29,8^0, 22 (chlordifluormethan, teplota varu4^0 nebo 113 (1,1,2-trichlortfirluorethan, teplota varu48^C ) se přidají tri hmotnostní díly Nicorandilu, rozpuš- těné v 75 hmotnostních dílech tetrahydrofuranu a 3 hmotnost·e ní díly kyšMiny salicylové, dispergované v cyklohexanu.

Směs se míchá v mísícím zařízení za vzniku suspenze, v níž 1 t jsou rovnoměrně dispergovány účinné látky, tj. Nicorandil,Nicorandilsalicylát a kyselina salicylová. Vzniklá směs senanese na_pás polyethylentereftalátu tak, že tloušťka pousušení je 100/um za vzniku farmaceutického prostředku,vhodného jako lepivá vrstva pro přenesení na polyethylenovýfilm. Vzniklá náplast má lepivou vrstvu, v níž je

účinné látka rovnoměrně rozdělena a její částicemají střední průměr 13 ^um. Množství Nicorandilu je0,283 mg/cm^. íáska byla uložena do hli-níkového obalu za přítomnosti látky, poiíícttjící vodu^^^-pai/^^^ojcelé balení^utěsněno a týden skladovánopři teplotě 50 °C. Ižřbýlo zjišťováno množství zby-lého Nicorandilu. Současně byl připraven další vzorekpásky o rozměru 3 x 3 cm, který byl přilepen nahřbet krysy po oholení srsti holicím strojkem a nahřbetu byl ponechán 48 hodin. Pak byla zjišťovánaplocha pod křivkou pro koncentraci v krvi v průběhučasu, Čili (ng.h/ml). Výsledky jsou uvedeny v následu-jící tabulce 1. V příkladech 2 a 6 a ve srovnávacíchpříkladech 1 a 2 byly provedeny tytéž zkoušky, je-jichž výsledky jsou rovněž uvedeny v tabulce 1.

I

hmotnostní díly

SIS polyisoprxíenová pryžterpenová pryskyřice

Nicorandil kyselina šíavelová 25 25 50 3 3

Základní materiál s< 25 hmotnostních dílů SIS, 25 hmotnostních dílůpolyisoprenové pryže a 50 hmotnostních dílů ter-penové pryskyřice. Ke 20% roztoku tohoto materiáluv cyklohexanu se přidá Nicorandil, rozpuštěný v75 hmotnostních dílech tetrahydrofuranu (THF) a ky-selina šíavelová, v suspenzi v cyklohexanu a směsse míchá v mísícípif^zařízení. Vznikne suspenze, vníž jsou částice účinných látek, tj. Nicorandilu,Nicorandil oxalátu a kyseliny šíavelové téměř úplněrovnoměrně dispergovány. Při použití této suspenzebyla připravena náplast způsobem podle příkladu 1.

2Z - -

Lepivá vrstva této náplasti obsahovala rovnoměrně rozptýlené částice účinných látek, jejjichž střední '7 průměr byl 4,1 /Um. Množství Sicorandilu bylo0,283 mg/cm^. le—------ 3 1,4-cis-polybutadienpřírodní pryžterpenová pryskyřice

Nicorandil kyselina fumarová hmotnostní díly 55 15 30 3 3 Základní materiál se^é^kz^^55 hmotnostních dílů 1,4-cis-polybutadienu, 15hmotnostních dílů přírodní pryže a 30 hmotnostníchdílů terpenové pryskyřice. K roztoku základního ma-teriálu v cyklohexanu o koncentraci 20 % hmotnost-ních se přidá roztok 75 hmotnostních dílů Nicoran-dilu v THF a suspenze kyseliny fumarové v cyklohe- xanu a směs se promíchá v mísícím zařízení. Získá sesuspenze, v níž jsou částice Nicorandilu, Nicorandilfumarétu a kyseliny fumarové téměř zcela rovnoměrnědispergovány. Suspenze byla užita k výrobě náplastizpůsobem podle příkladu 1. V lepivé vrstvě byly ú-činné látky rovnoměrně rozděleny při středním prů-měru částic 12 /Um. Množství Nicorandilu bylo0,283 mg/cm2. --------_____ 4 1,4-cis-polybutadien přírodní pryžterpenová pryskyřice

Nicorandil kyselina fumarová hmotnostní díly 55 15 30 3 3 Až na použití směsi cyklohexanua tetrahydrofuranu v poměru 1 : 1 jako rozpouštědlapro základní materiál byl opakován postup podle pří-kladu 3. Byla získána náplast, v jejíž lepivé vŽstvě

byly částice účinné látky se středním průměrem4,2 /Um stejnoměrně dispergovány, množství Nicoran·dilu bylo 0,283 mg/cm2.

Srovnávací příklad 1 hmotnostní díly polybutylakrylát t 100

Nicorandil 3 kyselina salicylové 3 Až na použití 20% roztoku po-lybutylakrylátu v ethylacetátu místo roztoku sili-konové pryže ve freonu byl opakován postup podlepříkladu 1. Byla získána náplast, v níž byla účinná látka v lepivévrstvě rozpuštěna, množství Nico-2 randilu bylo 0,283 mg/cm .

Srovnávací příklad 2 hmotnostní díly 1,4-cis-polybutadien 55 přírodní pryž ' 15 terpenová pryskyřice 30 Nicorandil 3 kyselina fumarová 3 Až na použití tetrahydrofuranujako rozpouštědla pro základní materiál byl opako-ván postup podle příkladu 3· Byla získána náplast,v jejíž lepivé vrstvě byly rovnoměrně dispergoványčástice se středním průměrem 1,7 /Uta, množstvíNicorandilu bylo 0,283 mg/cm2. / 45 - 2<- tTa 7b Ju^Tk Ja -A-*·' 1 zbývající množství (%) (50 °C x týden) AUC (mg.h/ml) příklad 1 99,4 731 příklad 2 91,5 851 příklad 3 ‘99,7 893 příklad 4 96,8 ¢)02 srovnávací příklad 1 2,1 893 srovnávací příklad 2 v 3,2 ¢)80 U----- 5 hmotnostní díly 1,4-eis-polybutadien 80 20 přírodní pryžterpenová pryskyřice 20

Nicorandil hmotnostní díly 10 kyselina fumarová 10” i s opropyImyri stát 53,7 N-1 aur oyl s ar c os in 5,37 Základní materiál sete 80 hmotnostních dílů 1,4-cis-polybutadienu, 20hmotnostních dílů přírodní pryže a 20 hmotnostníchdílů terpenové pryskyřice. jPeirto^a&kladní materiálse rozpustí v cyklohexanu v koncentraci 15 % hmot-nostních. Ke 100 hmotnostním dílům polymerů v roz~toku se přidá tetrahydrofuranový roztok s obsahem10 hmotnostních dílů Nicorandilu, 10 hmotnostníchdílů kyseliny fumarové, 5»37 hmotnostních dílů N--laui^lsarcosinu jako látky^ usnadňující vstřebává-ní a 53,7 hmotnostních dílů isopropylmyristátu ja-ko látkyzvyšující vstřebávání a stálost účinné látky-iSměs se promíchá v mísícím zařízení, čímž se získáSuepnze, která obsahuje rovnoměrně dispergované čás-tice Nicorandilu, Nicorandilfumarátu a kyseliny fu-marové. Tato suspenze se nanese na pás polyethylen-

tereftalátu, tloušlka vrstvy po usušení je 100 /Um.Tato vrstva se pak přenese na polyethylenový film, čímž se získá náplast, v níž střední průměr částic v účinné látky je 7 /Um, množství Kicorandilu je2 0,56 mg/cm . Při použití |%é-tof náplasti bylyprováděny stejné zkoušky jako v přikladu 1 na stá-lost a na AUC^g a byl vypočítán parametr stálosti.Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2^_současně s výsledky pro srovnávací příklad 3 a 4.

Srovnávací příklad 3

Postupuje se obdobným způsobemjako v příkladu 5 s tím rozdílem, že se nepřidáN-lauroylsarcosin, který zlepšuje vstřebáváníúčinné látky.

Srovnávací příklad 4

Postupuje se obdobným způsobemjao v příkladu 5 s tím rozdílem, že se nepřidá aniisopropylmyristát ani K-lauroylsarcosin.

CM CO 0 OJ 0 P 0. (0

c- ITS r-t

CM ÍSI ÍSI ·* A trs Os r- os OS os

I V-Λ

CO -Μ- § o Ή r-t Ό •H <g > rt X0 •rt JQ JO Φ xu >0 P 0 w o ř> o s o o h 0. o. ΙΑ

CM + P xfl 0 *0. •H P ta co o •rl o 0 •H 0 8 0 r-l r—t >» >» 0« O O 0 0 3 0. 0 O r-t co 1 •rl a

Otrs\ 00'r-T p xa p to cu o 0 0.

O ra Ή

SH M trs O r> O <0 0 Ό ► Ό > •a 0 OJ 0 XB 0 r-t 0 r-t 0 r-t Λ4 ► JM > M Ή O M O Ή >0 0 >0 0 >0 0. 0 0. 0 0. 31 -ye-

ídíMi&jir β hmotnostní díly polyvinylisobutylether 70 polyvinylethylether 30

Nicorandiloxalát 15 isopropylmyristát 30 lauroyldiethanolamid 3 Připraví se cyklohexanový roz-tok, obsahující směs 70 hmotnostních dílů polyvinyů-isobutyletheru (Lutonal IC 125, BASF Co.) a 30 hmot-nostních dílů polyvinylethyletheru (Lutonal A50, BASF Co.) v koncentrací 15 % hmotnostních. Na 100hmotnostních dílů polymerních složek roztoku sepřidá tetrahydrořuranový roztok 15 hmotnostníchdílů Nicorandiloxalátu, 3 hmotnostní díly lauroyl-diethanolamidu jako látky, napomáhající vstřebává-ní a 30 hmotnostních dílů isopropylmyristátu jakolátky, zvySující vstřebávání a stálost. Směs sepromíchá v mísícím zařízení za vzniku suspenze, v níž 32-

je materiál rovnoměrně dispergován. Tato suspenzese nanese na pás polyethylentereftalátu, tloušlkavrstvy po uschnutí je 100 ^um. Pak se lepivá vrstvapřenese na polyethylenový g£i film jako na podložku,čímž se získá náplast. V lepivé vrstvě |frétc( náplastijsou částice Nicorandiloxalátu o velikosti 11 ^ui/ rov-noměrně dispergovány. Pak se opakují zkoušky, které byly uvedeny v příkladu 1, na zbývající množství účinnélátky po určité době skladování a hodnota AUC^g a vy-počítá se parametr stálosti. Výsledky jsou uvedeny vtabulce 3. V této tabulce jsou uvedeny také odpovída-jící hodnoty pro materiály, které byly získány způso-bem podle srovnávacích příkladů 5 až 7· / ——----Srovnávací příklad 5

Postupuje se obdobným způsobemjako v příkladu 6 s tím rozdílem, že se nepřidáisopropylmyristét, který usnadňuje vstřebávání azvyšuje stálost výsledného prostředku.

Srovnávací příklad 6

Postupuje se obdobným způsobemjako v příkladu 6 s tím rozdílem, že se nepřidálauroyldiethanolamid, který zlepšuje vstřebáváníúčinné látky.

Srovnávací příklad 7

Postupuje se obdobným způsobemjako v příkladu 6 s tím rozdílem, že se nepřidáani isopropylmyristát ani lauroyldiethanolamid.

(ί-------7 hmotnostní díly 1,4-cis-polybutadien 55 přírodní pryž 15 terpenová pryskyřice 30 Nicorandil 3 Základní materiál sestáváPz55 hmotnostních dílů 1,4-cis-polybutedienu, 15 hmot-nostních dílů přírodní pryže a 30 hmotnostních dílůterpenové pryskyřice. Tento základní materiál se roz-pustí v cyklohexanu v koncentraci 20 % hmotnostních.Ke vzniklému roztoku se přidá 75 hmotnostních dílůtetrahydrofuranového roztoku s obsahem 3 hmotnostníchdílů Nicorandilu a výsledná směs se promíchá v mísí-cím zařízeni tak, až se částice Nicorandilu vy^sráží.Tímto způsobem se získá suspenze, v níž jsou jemnékrystalky Nicorandilu téměř rovnoměrně dispergovány.Tato suspenze se nanese na pás polyethylentereftalá-tu, tloušíka po usušení je 100 /Um. Lepivá vrstva se 3£ přenese na polyethylenový film za vzniku náplasti s lepivou vrstvou, v níž jeou částice Kicorandilu se středním průměrem 14 /Um rovnoměrně dispergová-o ny. Množství Nicorandilu bylo 0,29 mg/cm .

Byly opakovány zkouěky podlepříkladu 1 na zbývající množství účinné látky poskladování. A na AUC^g a byl vypočítán parametrstálosti. Množství zbývající účinné látky po skla-dování bylo 90,2 %, hodnota AUC^g byla 873 mg.h/ml. /

Je zřejmé, že by bylo možnéprovést jeětě různé další odchylky a modifikace,které může navrhnout každý odborník a které by rov-něž spadaly do oboru vynálezu.

Claims

Z"

Způsob výroby farmaceutickéhoprostředku pro podávání Nicorandilu kůží s obsahemjemných krystalů Nicorandilu a/nebo jeho solí, rovno-měrně rozptýlených v základním materiálu, vyznačujícíse tím, že se Nicorandil a/nebo jeho sůl rozpustí vrozpouštědle, v němž se Nicorandil dobře rozpouští,ze skupiny tetrahydrofuran, dichlormethan a chloroformv koncentraci 1 až 40 % hmotnostních Nicorandilu, dálese rozpustí alespoň jeden základní materiál ze skupinyplastibase, bílá vaselina, kapalný parafin, triglyce-ridy alifatických kyselin se třemi alkylovými zbytkystřední délky, polyvinylalkylether, poly(meth)akryl$t,polyurethan, polyamid, kopolymer ethylenu a vinylace-tátu, kopolymer kyseliny akrylové a alkylakrylátu,polyisopřenová pryž, blokový kopolymer styrenisopro-styren (SIS), styrenbutadienová pryž, polyisobutyle-nová pryž, isobutylenisoprenové pryž, přírodní pryž, 1,4-cis-polybutadienová nebo silikonová pryž v alespoňjednom rozpouštědle, v němž se Nicorandil nerozpouští,ze skupiny n-hexan, cyklohexan, n-pentan, cyklopentan, 3$ n-heptan, cykloheptan, toluen a freon, kapalný za normál-ních podmínek v koncentraci 5 až 50 % hmotnostních, načežse smísí a promíchá 100 hmotnostních dílů roztoku základua 0,5 až 150 hmotnostních dílů roztoku Nicorandilu za vzni-ku sraženiny jemných krystalků Nicorandilu se středním prů-měrem 2 až 50/Urn a pak se odstraní ze směsi obě rozpouš-tědla odpařením nebo sušením za vzniku farmaceutického prost-ředku pro podávání Nicorandilu kůží.