NO873423L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytiske preparater - Google Patents

Description

1. Oppfinne1sesområde.

Oppfinnelsen vedrører farmasøytiske preparater for tilføring ved perkutan absorpsjon og som inneholder nikorandil og en fremgangsmåte for deres fremstilling. Mere spesielt, ved-rører den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater for tilførsel ved perkutan absorsjon slik som taper og/eller ark (heretter omtalt som taper) og salver osv., som har en utmerket absorpsjonsevne gjennom huden og som dessuten er svært stabile med hensyn til bestanddelene av de farmasøytiske midler inneholdt deri.

2. Beskrivelse av kjent teknikk.

Nikorandil, eller N-(2-hydroksyety1)ni kot inamidnitrat, er et effektivt legemiddel for behandling av angina pektoris som skyldes en rekke forstyrrelser, da den virker til å utvide de koronare blodkar og inhibere sammentrekninger av de koronare årer, uten noen særlig effekt pa blodstrømmen gjennom hjertet eller på hjertefunksjonen (Japansk patentansøkning 58-17463). Nikorandil er kommersielt tilgjengelig som et legemiddel beregnet for oral tilførsel. imidlertid, når generelt et legemiddel inntas oralt, varierer dets absorpsjonshastighet i henhold til forholdene i mage og tarm, slik som pH, tilstede-værelse eller fravær av annet innhold, osv., og således er det vanskelig for iegemidlet å bli absorbert gradvis ved konstant hastighet over en lengere tidsperiode. Når ovennevnte nikorandil gis oralt, bevirker det ofte bieffekter slik som ortostatisk hypotensjon og hodepine, som finner sted ved en rask økning av konsentrasjonen av dette midlet i blod.

Det er kjent at noen legemidler, for hvilke det er vanskelig

å oppnå en jevn absorpsjonshastighet ved oral tilførsel, kan gis i form av et farmasøytisk preparat med tilførsel ved perkutan absorpsjon. Et typisk legemiddel beregnet for angina pektoris er et nitrogiyserinpreparat i form av en tape (Japansk patentansøkning 56-133381). Fremstilling av oven-

nevnte nikorandil i form av en tape er også blitt foreslått. F.eks., i Japansk patentansøkning 59-10513, har man foreslått at en polymer med et glass-overgangs-punkt, T , på -70 til -10°C og med evne til adhesjon sammen med trykk ved vanlige temperaturer, bindes til nikorandil, og at dette farmasøy-tiske preparat kan fremstilles i tape-form ved at det legges på en bærer.

I det farmasøytiske preparat i tape-form som er gitt i ovennevnte Japanske patentansøkning 59.10513, er de grunnleggende nødvendige betingelser gitt, slik som at strukturen av poly-meren som utgjør basismater i a 1 et må passende være forenelig med nikorandil, at størstedelen av nikorandil må krystalli-seres i bas ismateri a 1 et, at nikorandil tilføres fra basismaterialet i en hastighet som er passende for absorpsjon inn i huden, osv. Nikorandil er imidlertid relativt ustabil ved forhold som høy temperatur eller høy fuktighet, eller i løsning (Iyakuhin Kenkyu, voi. 14 (6. publikasjon), side 968-979, 1983), og blant midlene som absorberes perkutant og som tilfredsstiller betingelsene som er nevnte i ovennevnte artikkel, er nikorandil svært ustabil, og stabiliteten under lagring i lange tidsperioder som er nødvendig for farmasøy-tiske preparater, kan ikke garanteres.

SAMMENDRAG AV DEN FORELIGGENDE OPPFINNELSE

Det farmasøytiske preparat som tilføres ved perkutan absorpsjon i henhold til oppfinnelsen, som overvinner de ovennevnte og en rekke andre ufordelakt igheter og mangler innen kjent teknikk, omfatter et basismaterial og fine krystaller av nikorandil og/eller nikorandi 1 - sa 1 tet som er jevnt fordelt gjennom hele ovennevnte basismaterial og som har en gjennomsnittlig diameter på 2^um eller mer.

I en foretrukket utførelsesform, har det ovennevnte farmasøy-tiske preparat absorpsjonsfremmende midler for perkutan absorpsjon.

I en foretrukket utførelsesform, er gjennomsnittlig granul-diameter for nikorandil og/eller dets salt som nevnt over, 4-30yum.

I en foretrukket utførelsesform, er ovennevnte farmasøytiske preparat i form av en tape eller en salve.

Fremgangsmåten for fremstilling av det farmasøytiske preparat for tilførsel ved perkutan absorpsjon i henhold til oppfinnelsen, omfatter oppløsning av nikorandil og/eller dets salt i et løsningsmiddel som er et godt løsningsmiddel for ovennevnte nikorandil, og oppløsning av ovennevnte basis-materi a 1 i et løsningsmiddel som er et dårlig løsningsmiddel for den nevnte nikorandil, idet disse to løsninger blandes til å gi en løsning av en blanding som inneholder utfelte krystaller av nikorandil med gjennomsnittlig diameter 2-30^um, hvorpå ovennevnte gode løsningsmiddel og dårlige løsningsmiddel i alt vesentlig fjernes fra ovennevnte løsning av blandingen.

i en foretrukket utførelsesform, har løsningen av ovennevnte blanding absorpsjonsfremmende middel for perkutan absorpsjon.

I en foretrukket utføre 1sesform, omfatter fremgangsmåten som er nevnt over, påføring av ovennevnte 1øsnings-b1 and ing på en bærer, og en betydelig fjerning av løsningsmidlene ved tørk-ing, idet man oppnår en tape med et adhesivt lag som inneholder ovennevnte nikorandil på den fleksible bærer.

I en foretrukket utføre 1sesform, er det ovennevnte basismaterial hydrofobt.

I en foretrukket utførelsesform, er det ovennevnte basismaterial et klebende gummi - bas ismateri a 1.

I en foretrukket utførelsesform, er ovennevnte klebende gummi-basismaterial 1,4-cis-polybutadien.

I en foretrukket utførelsesform, er det klebende gummi-basismaterial et klebemiddel av si 1 ikongummi.

I en foretrukket utføre 1sesform, er saltet av ovennevnte nikorandil et salt av nikorandil og en organisk syre, og den organiske syre er minst en valgt fra gruppen bestående av fumarsyre, oksalsyre, salisylsyre, vinsyre, glutarsyre, maleinsyre og p-to 1uensu1 fonsyre.

I en foretrukket utføre 1sesform, er det absorpsjonsfremmende middel for perkutan absorpsjon som nevnt over, 1-dodecylaza-cykloheptan-2-on.

I en foretrukket utføre 1sesform, er det absorpsjonsfremmende middel for perkutan absorpsjon som nevnt over, en kombinasjon av fettsyreestere og forbindelser som har en amidbinding, idet forbindelsene som har en amidbinding omfatter minst en valgt fra gruppen bestående av N-acylsarkosin, monoetanolamider avledet fra fettsyrer, dietanolamider avledet fra fettsyrer, a 1ky1enok syd-a ddukter av monoetanolamider avledet fra fettsyrer, og a 1ky1enoksyd-addukter av dietanolamider avledet fra fettsyrer.

I en foretrukket utførelsesform, er det gode løsningsmiddel

som nevnt over minst et valgt fra gruppen bestående av tetrahydrofuran, diklormetan og kloroform og det dårlige løsnings-midlet som nevnt over er minst et valgt fra gruppen bestående av n-heksan, cykloheksan, n-pentan, cyklopentan, n-heptan,

cykloheptan, toluen og freon.

Således gjør den foreliggende oppfinnelse det mulig å

(1) tilveiebringe et farmasøytisk preparat for tilførsel ved hjelp av perkutan absorpsjon hvori stabiliteten av nikorandil og/eller nikorandi1-saltet som anvendes deri som et legemiddel, er utmerket, slik at det er mulig å lagre preparatet i lange tidsperioder, og, hvori, dessuten frigjøring og/eller absorpsjonsevnen av ovennevnte legemiddel via huden i den tiden det anvendes er utmerket; (2) tilveiebringe en tape eller en salve som har de utmerkede egenskaper som er beskrevet i (1); og (3) tilveiebringe en fremgangsmåte for den raske fremstilling av preparatet som har de utmerkede egenskaper som er angitt i ovennevnte punkt (1).

BESKRIVELSE AV DE FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER

Som basismaterial som anvendes i de farmasøytiske preparater

i henhold til oppfinnelsen, kan alle de basismateri a 1 er som vanligvis anvendes i taper og salver anvendes, idet typen velges i overensstemmelse med formålet for dette farmasøy-tiske preparat. Generelt, velges hydrofobe bas ismateria 1 er, idet man tar i betraktning adhesjonen til huden, tilførsels-hastigheten av legemidlet fra det farmasøytiske preparat og stabiliteten av legemidlene inneholdt deri.

Som basismaterial for en salve, anvendes plastibase, hvit vaselin, flytende paraffin eller fett-trigiyserider med tre alkylkjeder av medium lengde,' og foretrukket anvendes plastibase, hvit vaselin og flytende paraffin.

Som basismaterial for tape, anvendes generelt basismaterialer som har trykk-k1ebende egenskaper ved vanlige temperaturer. Disse omfatter po ly v i ny 1 a 1 ky1 eter , poly(meta)akrylat, polyuretan, polyamid, ety1 en v i ny 1acetatkopolymer, a 1ky1akry1at-akrylsyrekopo1ymer, polyisopren-gummi, SIS(styren-isopren-styren-bl okk-kopo1ymer), styrenbutadien-gummi , polyisobuty-len-gummi, isobutylenisopren-gummi, naturgummi, 1,4-cis-polybutadien og si 1 ikongummi. Polyisopren-gummi, polyisobutylen-gummi, isobutylenisopren-gummi, 1,4-cis-polybutadi en, si 1 ikongummi, osv., som har nesten ingen kompatibilitet med nikorandil, er særlig foretrukket. Dessuten, av de oven nevnte basismaterialer, er basismaterialer av gummityper, og særlig basismateria 1 er som inneholder 1,4-cis-polybutadien eller silikongummi foretrukket. Ovennevnte 1,4-cis-polybutadien er foretrukket anvendt i forholdet 20-80 vekt% i basismaterialer. Innbefatning av 1,4-cis-polybutadien øker stabiliteten og frigjøringen av nikorandil. Dersom forholdet av 1,4-cis-polybutadien er mer enn 80 vekt%, nedsettes adhesjonen av preparatet noe.

Bas ismateria 1 ene som er angitt over, kan anvendes i bland-inger av to typer eller mere, og stabi1 iseringsmidler, konserveringsmidler, dispergeringsmid1 er, heftemidler, myke-midler, fylImidler, ant ioksydasjon smid1 er, osv., kan tilsettes etter behov.

Nikorandil som er inneholdt i det farmasøytiske preparat, kan også være i form av ni kor and i 1 - sa 1 tet. En rekke organiske syrer og/eller uorganiske syrer er farmasøytisk tålbare og kan anvendes for dannelse av nikorandi 1 - sa 1 tet. Som syrer hvorfra nikorandi 1 - sa 1 tet kan dannes, har man saltsyre, oksalsyre, p-toluensulfonsyre, fumarsyre, maleinsyre, salisylsyre, vinsyre, glutarsyre osv. Ved dannelsen av nikorandi i - sa 1 tet, økes stabiliteten. Med hensyn til nikorandil - sa 1 tet, kan enten et salt som er fremstilt på forhånd ved tilsetning av en syre for ovennevnte liste til nikorandil anvendes, eller man kan anvende et salt fremstilt i løpet av fremstillingen for det farmasøytiske preparat (beskrevet under), idet saltet dannes ved tilsetning av en syre fra ovennevnte liste til blandingen av basismaterial, osv. Når syren tilsettes i sistnevnte tilfelle, kan syren tilsettes i et forhold på 0,1 vekt% eller mere av den totale blanding, og foretrukket, kan 0,1 til 20 vekt% tilsettes. I disse for-holds- beregn i nger , menes hele innholdet av det farmasøytiske preparat i tilfellet for en salve, og innholdet med unntak av bæreren menes i tilfellet for en tape. Betydningen av innholdet som anvendes under når det gjelder diskusjoner angå- ende innholdet av det absorpsjonsfremmende middel, er den samme som her.

Forholdene av nikorandil og/eller dens salt (heretter omtalt som nikorandi1(salt) ) kan være 0,1-30 vekt% i det farmasøy-tiske preparat, og foretrukket 2-15 vekt%. På grunn av at bas ismateria 1 ene som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse, har dårlig forenelighet med nikorandi 1(sa 11), er mesteparten av nikorandi 1 (sa it) som er inneholdt i det farma-søytiske preparat i de forhold som er nevnt over, dispergert gjennom hele basisen. Granu1 -størrelsen av ovennevnte legemiddel kan nå være 2^um eller mere. Dersom den gjennomsnittlige diameter er mindre enn 2^um, avtar stabiliteten. Man har ingen spesiell øvre grense for granu 1 -diameteren, men en diameter på 50^um eller mindre en ønskelig for tilfreds-stillende frigjøring av legemidlet. En diameter for nevnte legemiddel fra 4-30^um er mere foretrukket. Diameteren på granulene som er omtalt i denne tekst, er oppnådd ved Feret-diametere under et mikroskop (Powders Engineering, by Shigeo Miwa; Asakura Books).

Metoder som kan anvendes for å bringe ovennevnte nikorandil-(saltet) til ovennevnte granui-størrelse, omfatter en metode for å pulverisere ovennevnte legemiddel i en kulemølle, pulverisere det i en strålemølle osv., og deretter sikte det for å oppnå den foretrukne størrelse; en metode hvori nikorandi 1(sa 11) utfelles i form av fine partikler ved anvendelse av et dårlig løsningsmiddel fra en løsning som inneholder nikorandi 1(sa 1 tet), osv.

Det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen kan inneholde absorpsjonsfremmende middel for perkutan absorpsjon, for å øke absorpsjonsevnen for ovennevnte legemiddel. Der finnes ingen spesielle grenser for hvilke absorpsjonsfremmende midler for perkutan absorpsjon som kan anvendes, men 1-dodecy1azacykloheptan-2-on og/eller en blanding av for bindelser som har en amidbinding med fettsyreestere er særlig foretrukket. Forbindelsene som har en amidbinding, omfatter minst ett valgt fra gruppen bestående av n-acy1sarkosin, monoetanolamider avledet fra fettsyrer, dietanolamider avledet fra fettsyrer, a 1ky1enoksyd-addukter av monoetano1amider avledet fra fettsyrer, og a 1 kylenoksyd-addukter av dietanolamider avledet fra fettsyrer. Selvfølgelig kan andre absorpsjonsfremmende midler enn dem som er angitt over, anvendes.

Det absorpsjonsfremmende middel som er nevnt over, 1-dode-cy1azacyk1oheptan-2-on, er kommersielt tilgjengelig fra Nelson Research and Development Co., U.S.A., under varebetegnelsen AZONE D. Denne forbindelse er kjent for å

bli tilsatt som et absorpsjonsfremmende middel for perkutan absorpsjon til legemidler slik som anti-inflammatoriske midler, anti-sopp-mid1 er osv. (patentpubli kasjoner nr. 52-1035, 57-142918, 58-210026, 58-208216, 61-27966). I tillegg, er denne forbindelse kjent for å anvendes som et absorpsjonsfremmende middel for absorpsjon av ovennevnte

legemidler igjennom mukosa (patentpubli kasjon nr. 61 -209738 ). Det har imidlertid ikke til nå vært kjent som et absorpsjonsfremmende middel for absorpsjon av nikorandil. Dette absorpsjonsfremmende middel kan tilsettes til det farmasøytiske

preparat i et forhold på 10 v e k t % eller mindre av den totale vekt, og foretrukket i et forhold på 2-6 vekt%.

Fettsyreesterne i de absorpsjonsfremmende midler som er angitt over, kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse som har amidbinding. Disse fettsyreestere er dannet ved reaksjon av fettsyrer med alkohol. Det er foretrukket at antall karbonatomer i fettsyrene er fra 10 til 18, og at antall karbonatomer i alkoholen er fra 1 til 20. Eksempler på slike fettsyrer, er kapronsyre, laurinsyre, myr i stinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, oleinsyre, sebacinsyre, adipin-syre, osv.; og eksempler på alkoholer er metanol, etanol, propanol, isopropanol, glyserin osv. Eksempler på fettsyreestere dannet fra ovennevnte fettsyrer og alkoholer, er f.eks. isopropy1kaprat, propy11aurat, oktyldodecylmyristat, myristylmyristat, isopropylmyristat, isopropy1 pa 1 mi tat, etylstearat og metylsebakat. Blant disse, er isopropylmyristat og isopropy1 pa 1 mi tat særlig passende. Fettsyreesterne kan være tilstede i et forhold på 80 vekt% eller mindre, foretrukket 1-80 vektdeler og mere foretrukket 10-60 vektdeler basert på 100 vektdeler av bas ismateria 1 et. At denne fettsyreesteren kan blandes med propylenglykol for å anvendes som et absorpsjonsfremmende middel for absorpsjon av nikorandil, er kjent (107. annual meeting of the Pharmaceuti-cal Society of Japan, Proceedings, p. 841, Maren 10, 1987).

Av forbindelsene som har en amidbinding, er N-acy1 sarkosin sarkosin (N-mety1glysin) hvor acylgruppen med 6-18 karbonatomer er byttet ut med nitrogen fra aminogrupper. Strukturen er som vist i formel (I)

hvori R er en alifatisk hydrokarbylgruppe med 5-17 karbonatomer.

Ovennevnte forbindelse (I), N-acy1sarkosin, er et sarkosin-derivat et fettsyrer med 6-18 karbonatomer. Fettsyrer som kan anvendes for dannelse av N-acy1sarkosin, omfatter blant andre forbindelser: kapronsyre, ønantsyre, kaprylsyre, pelar-gonsyre, kaprinsyre, laurinsyre, my r i st insyre, pa 1 mitinsyre, rnargar insyre, stearinsyre, heksadecenoinsyre, oleinsyre og linolinsyre. Saltet av en acylsarkosin kan også anvendes.

Av de ulike former av en N-acylsarkosin, gir iaurinsyre-derivatet, 1auroyisarkosin, og dets salt særlig gode resultater. Forholdet av N-acy1sarkosin som kan anvendes er 30 vektdeler eller mindre, og foretrukket 0,01-30 vektdeler, og mere foretrukket bør 0,5-10 vektdeler i forhold til 100 vektdeler av bas ismateria i et anvendes.

I forbindelsene som har en amidbinding som nevnt over, er strukturene av monoetanolamider avledet fra fettsyrer (II) og dietanolamider avledet fra fettsyrer (III) vist i følg-ende formler:

hvori R 2 og R 3 er alifatiske hydrokarbyi grupper med 5-17 karbonatomer.

Monoetanolamider som er avledet fra fettsyrer (II) er dannet ved en reaksjon av fettsyrer med monoetano 1amin, og dietanolamider avledet fra fettsyrer (III) er dannet ved reaksjon av fettsyrer med dietano1amin. Fettsyrene, hvorfra forbindel-sen (il) og (III) kan dannes, har 6-18 karbonatomer (tii-svarende til en R 2 eller R 3 på 5-17). Av slike fett-

syrer, kan oktanonsyre, kaprinsyre, laurinsyre, myr i st insyre, osv., nevnes. Det er også passende å anvende fettsyrer avledet fra kokosnøtto1je, som er en blanding av de ovennevnte forbindelser. Av forbindelsene som har en struktur-formel (II) eller (III), er 1 auroyimonoetano1 am id og lauroyl-dietanoiamid særlig foretrukket.

Som forbindelse som har en amidbinding, kan forbindelser med ovennevnte strukturer (II) eller (III) hvortil alkylenoksyd er tilføyd (dvs. po 1yoksya 1ky1 en-monoeta no 1 am i der avledet fra fettsyrer og polyoksya1ky1 en-dietanolamider avledet fra fettsyrer), også anvendes. Antall mol alkylenoksyd som kan tilføyes er fra 1-40, foretrukket 2-20. Med uttrykket "et mol er tilføyd" menes, når det gjelder monoetanolamider avledet fra fettsyrer, at et a 1 ky 1 enoksyd-rnol ekyl er tilføyd til hydroksyI gruppen i ovennevnte molekyl, og, når det gjelder dietanolamider avledet fra fettsyrer, menes at for hver av de to hydroksy1 gruppene i ovennevnte molekyler, er et alkylen oksyd-molekyl tilføyd til hver. Men hensyn til alkylenoksyd, er ety1enoksydet passende.

Ovennevnte N-acy1sarkosin, monoetanolamider avledet fra fettsyrer, dietanolamider avledet fra fettsyrer, alkylenoksyd-addukter av monoetanolamider avledet fra fettsyrer, og alkylenoksyd-addukter av dietanolamider avledet fra fettsyrer, kan blandes sammen med to eller flere av forbindelsene i blandingen, og kan anvendes i en blanding med ytter-ligere tilsetning av ovennevnte fettsyreestere. Disse forbindelser som har en amidbinding, kan være i et forhold på 30 vektdeler eller mindre, foretrukket 0,5-10 vektdeler og mere foretrukket 0,5-10 vektdeler basert på 100 vektdeler av bas ismateria 1 et, idet kun en eller en blanding av forbindelsene med en amidbinding, anvendes.

Ved innbefatningen av et absorpsjonsfremmende middel som nevnt over, absorberes nikorandil (salt) raskere gjennom huden. Av den totale vekt av preparatet, kan det absorp-sj onsf remmende middel være i et forhold på 100 vektdeler eller mindre, og foretrukket 1-100 vektdeler i forhold til 100 vektdeler av basismater i a 1 et. Dersom man f.eks. har et overskudd, kan foreneligheten med basismateri a 1 et nedsettes, og adhesjons-egenskapene for det farmasøytiske preparat i form av en tape, kan nedsettes.

Bæreren som kan anvendes når det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen er i form av en tape, kan formes på overflaten av basislaget; dessuten er der ingen spesielle grenser på substanser som er fleksible, forutsatt av flek-sibiliteten er tilstrekkelig slik at man ikke får føling av fysisk ubehag i hudoverf1 aten når tapen anvendes. F.eks. kan film, ark, ikke-vevd klede, klede, osv., fremstilt fra poly-olefin, polyuretan, polyvinylalkohol, polyv i ny 1 idenk1 or id, polyamid, etylen-vinylacetatkopolymer, gummi osv., anvendes. Farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen kan f.eks. oppnås ved følgende metoder. Først, pulveriseres nikorandi1(salt) i form av et pulver eller fast stoff, i en kulemølle, sprøytemøl1e, osv., for å gi nikorandi1(sa 11) fremstilt på forhånd, den ønskede granu1stør re 1 se. Deretter, oppløses bas ismateria 1 et i etløsningsmiddel som er et dårlig løsningsmiddel for nikorandil (salt) og et godt løsningsmiddel for basismaterialet, hvorpå det fremstilte ni korandi 1(sa i tet) med ønsket granu1 større 1 se som angitt over, dispergeres jevnt i løsningen. Typen basismaterial velges slik at det er passende for den tilsiktede anvendelse (enten en tape eller en saive). Når en tape skal oppnås, kan denne suspensjon strykes på toppen av en bærer og tørkes for å danne et kieb-rikt lag. Det er også muiig å oppnå en tape ved at den ovennevnte suspensjon påføres på et passende separerende papir, og etter at det der er tørket, klistres det dannede kleberike lag på toppen av ovennevnte bærer. En salve kan oppnås ved en b1 andemetode, hvori granulene eller ønsket størrelse av ovennevnte ni korandi 1(sa it) biandes direkte med basismaterialet sammen med andre bestanddeler, slik som et absorpsjonsfremmende middel om nødvendig, eller ved andre metoder slik som metoden hvori nesten alt løsningsmidlet fra sus-pensjonene fjernes som nevnt over, osv.

Et farmasøytisk preparat som inneholder krystaller av nikorandi 1(sa it) dispergert i et basismaterial, kan oppnås, f.eks., i form av en tape ved påføring av en løsning hvori nikorandi1(saltet), bas ismateria 1 et, osv. er fullstendig oppløst, på en bærer, hvoretter iøsningsmid1 et fjernes. ! denne metoden, har man imidlertid en rekke mangler, slik som at ni korandi 1(sa 1 tet) kan anbringes langt fra den klebrige matriks på overflaten av det klebribe lag, noe som resulter-er i en nedsatt klebeevne for det klebrige lag, og at absorp-sjonen av nikorandil(saltet) kan nedsettes fordi store krystaller av nikorandi 1(sa 1 tet) gradvis vil utfelles, osv.

4

I alle de ovennevnte metoder hvor man anvender et fint pulver av nikorandi1(salt), avhengig av betingelsene for dets fremstilling, kan pulverpartiklene av nikorandi 1(sa 11) klebe seg til hverandre under lagring, og partiklene kan også klebe seg til hverandre i den dispergerte løsning, noe som er svært upassende. For å unngå dette, anbefales den følgende metode for fremstillingen. For det første, oppløses f.eks. nikorandi 1(salt) i et passende godt løsningsmiddel. Som et godt løsningsmiddel, kan tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform osv. anvendes. Konsentrasjonen av nikorandi 1(sa 11) er omtrent 1-40 vekt%. Deretter, oppløses det ovennevnte basismaterial i et løsningsmiddel som er et dårlig løsningsmiddel for nikorandi 1(salt) og et godt løsningsmiddel for ovennevnte basismaterial. Som et slikt løsningsmiddel, kan n-heksan, cykloheksan, n-pentan, cyklopentan, n-heptan, cykloheptan, toluen, freon, osv., anvendes. Konsentrasjonen av bas ismaterial et er omtrent 5-50 vekt%. 100 vektdeler av denne løsning av basismateriaiet blandet med 0,5-150 vektdeler av løsningen av ovennevnte nikorandi i(sa it) og omrøres, noe som tillater at fine krystaller av nikorandi 1(sa 11) felles ut i løsningen. Den gjennomsnittlige partikkelstør-relsen av det utfelte nikorandi 1(sa 11) avhenger av konsentrasjonen av nikorandi 1(sa 1 tet), typen løsningsmiddel, tempera-turen osv., men er vanligvis fra 2-30^um. Når en tape skal fremstilles, er det mulig å påføre denne suspensjon av nikorandil(salt) til ovennevnte bærer, tørke denne, og dermed fjerne nesten alt av løsningsmiddelet (ovennevnte gode løs-ningsmiddel og dårlige løsningsmiddel). På denne måten, er det mulig å oppnå en tape hvori der er fine krystaller av nikorandi 1(sa 11) i et lag av basismaterial. Dersom ovennevnte suspensjon påføres på et passende separerende papir, og tørkes, hvoretter laget av dannet basismaterial kan limes til ovennevnte bærer, kan også en tape oppnås. En salve kan oppnås ved fjerning av løsningsmidlene for å konsentrere suspensjonen av ovennevnte nikorandi 1(sa it). Diameteren av de oppnådde nikorandi 1(sa 11)-part ikiene er 2^um eller mere, vanligvis 2-50yum, og foretrukket 4-30^um.

Ved fremsti 11 ingsmetodene som er nevnt over, er det utfelte nikorandi 1(sa 11), som var oppnådd under fremsti 11 ingsproses-sen, vanligvis til stede i løsningsmidlet, og er jevnt fordelt gjennom basismateriaiet. På grunn av dette, er det mulig å oppnå et farmasøytisk preparat med nikorandi i(sa 11) med ensartet diameter og som dessuten er fordelt jevnt i basismateriaiet. Ved anvendelse av en slik type farmasøy-tisk preparat, har man de fordeler av ovennevnte nikorandil-(salt) vil forbli stabil, uten å nedbrytes, slik at nikorandil(saltet) vil absorberes effektivt gjennom huden ved en stabil hastighet fordi størstedelen av nikorandi 1(sa 1 tet) er jevnt fordelt i det farmasøytiske preparat i form av fine partikler. Ved disse metoder, har man ikke behov for et trinn hvori nikorandi 1(sa 1 tet) i pulverform siktes.

Tii 200 vektdeler av en løsning av 50 vekt% siiikongummi (varebetegne1 se Siiascon 355 Medical Adhesive, Dow Corning Corp.) i freon, ble 3 vektdeler nikorandil oppløst i cykloheksan tilsatt. Blandingen ble omrørt i en oppiøsningsinnretning for å gi en suspensjon hvori nikorandil var nesten fullstendig jevnt fordelt. Suspensjonen bie påført på en slipp-folie av po 1yety1eneterfta 1 at slik at dens tykkelse vil bli 100yum.etter tørking, noe som gav et kleberikt lag.

Dette kleberike lag ble påført på en polyetylenfilm-bærer, noe som resulterte i en tape. Denne tapen hadde et kleberikt lag hvori nikorandil var jevnt fordelt, og hvori nikorandil hadde gjennomsnittlig diameter på 12^um. Mengden nikorandil som var innbefattet, var 0,29 mg/cm<2>.

Denne tape ble plassert i en a 1uminium-innpakning, hvori et tørkemidde1 var plassert, hvoretter innpakningene ble for-seglet og lagret ved 50°C i 1 uke. Mengden nikorandil i tapen ble målt, og prosent tilstedeværende nikorandil ble beregnet. Separat, ble et friskt tape-preparat på størrel-se 3 cm x 3 cm, festet på ryggen av en rotte hvorfra hårene var blitt fjernet med en barberhøvel, og preparatet fikk være festet til rotten i 48 timer; hvorpå arealet under kurven for blodkonsentrasjon versus tid, eller AUC48(ng.t/rnl) ble funnet. Resultatene er vist i tabell 1. Eksemplene 1.1-1.8 og sammen 1 i kn ingseksemp1 er 1.1-1.3 ble alle utført idet de samme målinger ble gjort, og disse resultatene er også vist i tabell 1.

I stedet for si 1 ikon-gummi, ble et basismaterial bestående av 25 vektdeler SIS, 25 vektdeler polyisopren-gummi og 50 vektdeler terpen-harpiks, anvendt. Dette basismaterial ble opp-løst i cykloheksan i en konsentrasjon på 20 v e k t %. Med unntak av anvendelse av denne løsning i stedet for freon-løs-ningen, var fremgangsmåten den samme som i eksempel 1.1. Den oppnådde tape inneholdt nikorandil med gjennomsnittlig diameter på 5,6^um som var jevnt fordelt gjennom det klebe-

rike lag, og mengden nikorandil var 0,29 mg/cm<2>.

Med unntak av at den gjennomsnittlige diameter av nikorandil var 25^um, var de andre f rernsti 11 i ngsbeti ngel sene de samme som i eksempel 1.2. Den oppnådde tape inneholdt nikorandil med gjennomsnittlig diameter på 25^um som var jevnt fordelt gjennom det klebrige lag, og mengden nikorandil var 0,29 mg/cm* . ; Med unntak av at den gjennomsnittlige diameter for nikorandil var 35yum, var de andre frernsti11 ingsbetingelsene de samme som i eksempel 1.2. Den oppnådde tape inneholdt nikorandil med gjennomsnittlig diameter 35^um som var jevnt fordelt gjennom det klebrige lag, og mengden nikorandil var 0,29 mg/cm2 . ; I stedet for si 1 ikon-gummi, ble et basismaterial bestående av 55 vektdeler 1,4-cis-po 1ybutadi en, 15 vektdeler naturgummi og 30 vektdeler terpen-harpiks anvendt. Dette basismaterial ble oppløst i cykloheksan i en konsentrasjon på 20 vekt%. Med unntak av anvendelse av denne løsning i stedet for freon-løsningen, var fremstillingen den samme som gitt i eksempel 1.1. Den oppnådde tape innehold nikorandil med en gjennomsnittlig diameter på 12^um, som var jevnt fordelt gjennom det kleberige lag, og mengden nikorandil var 0,29 mg/cm' . ; Med unntak av at den gjennomsnittlige diameter for nikorandil var 4,3^um, var andre betingelser og fremgangsmåter de samme som i eksempel 1.5. Den oppnådde tape inneholdt nikorandil med gjennomsnittlig diameter 4,3^um som var jevnt fordelt gjennom det klebrige lag, og mengden nikorandil var 0, 29 mg/cm* .

Med unntak av at den gjennomsnittlige diameter av nikorandil var 27yum, var andre betingelser og fremgangsmåter de samme som i eksempel 1.5. Den oppnådde tape inneholdt nikorandil med gjennomsnittlig diameter på 27^um som var jevnt fordelt gjennom det klebrige lag, og mengden nikorandil var 0,29 mg/cm2 .

Med unntak av at den gjennomsnittlige diameter av nikorandil var 1,5yum, var andre betingelser og fremgangsmåter de samme som i eksempel 1.2. Den oppnådde tape inneholdt nikorandil med gjennomsnittlig diameter 1,5^um som var jevnt fordelt gjennom det klebrige lag, og mengden nikorandil var 0,29 mg/cm2 .

Fremgangsmåtene var de samme som i eksempel 1.1, med unntak av at polybutylakryl at ble anvendt i stedet for silikongummi, og at dette ble innført i en 20 vekt% løsning av etylacetat. Den oppnådde tape inneholdt nikorandil som var fordelt gjennom det klebrige lag, og mengden nikorandil var 0,29 mg/cmJ .

Fremgangsmåtene var de samme som i eksempel 1.5, med unntak av at 7,75 vektdeler nikorandilfumarat (gjennomsnittlig diameter: 13^um) ble anvendt i stedet for nikorandil. Den oppnådde tape hadde ni korandi 1 f u-marat med gjennomsnittlig diameter på 13^um som var jevnt fordelt gjennom det kleberige lag, og mengden nikorandil var 0,464 mg/cm<2>.

Med unntak av at den gjennomsnittlige diameter av nikorandilfumarat var 1,5^um, var andre betingelser og fremgangsmåter de samme som i eksempel 1.8. Den oppnådde tape inneholdt nikorandi 1 fumarat med gjennomsnittlig diameter på 1,5^um som var jevnt fordelt gjennom det klebrige lag, og mengden nikorandil var 0,464 mg/cm<2>.

Til 200 vektdeler av en løsning av 50 vekt% silikongummi (varebetegne1 se Silascon 355, Medical Adhesive, Dow Corning Corp.) i freon, ble 3 vektdeler nikorandil, oppløst i 75 vektdeler tetrahydrofuran, og også 3 vektdeler salisylsyre, dispergert i cykloheksan, tilsatt. Blandingen ble omrørt i en opp 1øsningsinnretning til å gi en suspensjon hvori legemidlene (nikorandil, nikorandi 1 sa 1 i sy 1 at og salisylsyre) var dispergert nesten helt jevnt. Denne ble påført på en slipp-folie av po 1yety1enterefta 1 at, slik at dens tykkelse blir lOO^um etter tørking, noe som ga et kleberikt lag. Dette kleberike lag ble påført på en polyetylenfilm-bærer, noe som resulterte i en tape. Denne tape hadde et kleberikt lag hvori legemidlene var jevnt fordelt og hvori legemidlene hadde den gjennomsnittlige diameter 13^um. Mengden nikorandil som var innbefattet, var 0,283 mg/cm<2>. Denne tape ble anvendt for å utføre de samme målinger som dem i eksempel 1.1. Lagringsperioden for tapen var imidlertid 3 uker.

Disse resultater er vist i tabell 2. Eksemplene 1.10 til 1.14 og sammen 1 i kn ingseksemp1 ene 1.4 og 1.5 ble utført idet de samme målinger ble gjennomført, og resultatene er også vist i tabell 2.

Et basismaterial består av 25 vektdeler SIS, 25 vektdeler po 1yisopren-gummi og 50 vektdeler terpen-harpiks . I en løsning av 20 v e k t % av basismateriaiet i cykloheksan, ble nikorandil oppløst i 75 vektdeler tetrahydrofuran (THF), og oksalsyre, suspendert i cykloheksan, tilsatt, og blandingen ble omrørt i en opp 1 øsningsinnretning. En blanding, hvori partiklene av legemidlene (nikorandil, nikorandi 1oksaI at, og oksalsyre) var nesten fullstendig jevnt fordelt, ble oppnådd. Ved anvendelse av denne suspensjon, ble en tape fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten i eksempel 1.9. Denne tape hadde et kleberikt lag hvori legemidlene var jevnt fordelt og hvori legemidlene hadde en gjennomsnittlig diameter på 4,1^um. Mengden nikorandil som var innbefattet, var 0, 283 mg/cm2 .

Med unntak av anvendelse av en suspensjon av nikorandil i cykloheksan, istedet for løsningen av nikorandil i THF, og anvendelsen av oksalsyre i THF (75 vektdeler) i stedet for suspensjonen av oksalsyre i cykloheksan, var fremgangsmåtene de samme som i eksempel 1.9. Den oppnådde tape inneholdt legemidlene (nikorandil, nikorandi 1oksa1 at og oksalsyre), for hvilke den gjennomsnittlige partikkelstørrelse var 36^um, og hvori partiklene var jevnt fordelt, og mengden nikorandil i tapen var 0,283 mg/cm<2>.

Med unntak av at den gjennomsnittlige diameter for nikorandil var 24^um, var andre betingelser og fremgangsmåter de samme som i eksempel 1.11. Den oppnådde tape inneholdt legemidlene (nikorandil, ni korandi 1 oksa 1 at og oksalsyre), med gjennomsnittlig diameter på 22^um, jevnt fordelt gjennom det kleberike lag, og mengden nikorandil var 0,283 mg/cm<2>.

Et basismaterial fremstilles av 55 vektdeler 1,4-cis-polybutadien, 15 vektdeler naturgummi og 30 vektdeler terpen-harpiks. I en løsning av 20 vekt% av basismateriaiet i cykloheksan, ble en løsning av nikorandil i THF (75 vektdeler) og en suspensjon av fumarsyre i cykloheksan, tilsatt, og blandingen ble omrørt i en oppløsningsinnretning. En suspensjon ble oppnådd, hvori partiklene av legemidlene (nikorandil, nikorandi 1 fumarat og fumarsyre) var nesten fullstendig jevnt fordelt. Med anvendelse av denne suspensjon, ble en tape fremstilt ved hjelp av prosedyrene i eksempel 1.9. Denne tapen hadde et kleberikt lag hvori legemidlene var jevnt fordelt og hvori legemidlene hadde en gjennomsnittlig diameter på 12^um. Mengden ni kor and i 1 innbefattet i tapen var 0, 283 mg /cm2 .

Med unntak av anvendelse av en blanding av cykloheksan:THF (1:1) hvori basismateriaiet var oppløst, var fremgangsmåtene de samme som angitt i eksempel 1.13. Man oppnådde en tape hvori 1egemidde1 part ik1 ene med gjennomsnittlig diameter 4,2yum var jevnt fordelt gjennom det kleberike lag, og hvori mengden nikorandil var 0,283 mg/cm<2>.

Med unntak av anvendelse av en 20 vekt% løsning av poly-butylakrylat i etylacetat, istedet for løsningen av silikongummi i freon, var fremgangsmåtene de samme som angitt i eksempel 1.9. Man oppnådde en tape hvori legemiddelet var oppløst gjennorn hele det kleberige lag, og hvori mengden nikorandil var 0,283 mg/cm<2>.

Med unntak av anvendelse av THF, hvori basismateriaiet var oppløst, var fremgangsmåtene de samme som i eksempei 1.13. Man oppnådde en tape hvori 1egemidde1 part ik1 ene med gjennomsnittlig diameter 1,7^um var jevnt fordelt gjennom det kleberige lag, og hvori mengden nikorandil var 0,283 mg/cm<2>. 2 vektdeler nikorandil og 5 vektdeler AZONE ble tilført sam-tidig til en blande- og målemaskin og blandet sammen in vacuo med gradvis tilsetting av plastibase inntil man oppnådde en homogen salve. Gjennomsnittlig diameter for nikorandil i salven var 25^um.

Den oppnådde salve ble tilført til en lufttett plastbeholder og lagret ved 50°C i 2 uker. Etter lagring, ble mengden nikorandil i salven bestemt, og restmengden ble beregnet. Separat, ble 0,5 g av en nylig fremstilt salve påført jevnt på et 4 x 4 cm' område på ryggen av en rotte hvor hårene var blitt fjernet ved hjelp av en barberhøvel, og 48 timer senere, ble arealet under kurven av blodkonsentrasjonen versus tid eller AUC^q uttrykt som ng.t/ml, beregnet. Det beregnede AUC^g x {% rest/100) ble funnet, og dette ble kalt "stabi1 i tets-parameteren". Disse resultater er vist i tabell 3. Samme type målinger ble utført i eksempel 2.2 og 2.3, og sammen 1 i kn ingseksemp1 ene 2.1 til 2.3, og disse resultater er også vist i tabell 3.

Sammen 1 i kn ingseksempe1 2. 1

Med unntak av anvendelse av samme mengder poly(oksyety1 en)(9) lauryleter istedet for AZONE, var fremgangsmåtene de sarnme som i eksernpei 2.1. 8 vektdeler AZONE og 3,1 vektdeler nikorandil ble tilført sammen til en blande- og målemaskin, og blandet sammen in vacuo med gradvis tilsetning av plastibase, noe som resulterte i en homogen salve. Den gjennomsnittlige diameter av nikorandil i salven var 30yum.

Sammenlikningseksempel 2. 2

Med unntak av anvendelse av poly(oksyetylen)(6) sorbitanmono-oleat i stedet for AZONE, var fremgangsmåtene de samme som i eksempel 2.2. 2 vektdeler nikorandil, 5 vektdeler AZONE og 2 vektdeler fumarsyre ble tilført til en blande- og målemaskin, og blandet sammen in vacuo med gradvis tilsetning av plastibase, noe som resulterte i en homogen salve. Oen gjennomsnittlige diameter av legemidlene (nikorandil, nikorandi 1 fumarat og fumarsyre) i salven var 15^um.

Sammen 1 ikningseksempe1 2. 3

Med unntak av anvendelse av 1auroyi dietanolamid i stedet for AZONE, var fremgangsmåtene de samme som i eksempel 2.3.

Til en cykloheksanløsning inneholdende en blanding av 70 vektdeler po 1yv i ny 1buty1 eter (varebetegnelse Lutonai IC 125, BASF Co.) og 30 vektdeler polyvinyletyleter (varebetegnelse Lutonai A50, BASF Co.) i en konsentrasjon på 5%,ble en suspensjon av 5 vektdeler nikorandil i cykloheksan og 5,53 vektdeler AZONE tilsatt. Denne blanding ble omrørt i en opp-1øsningsinnretning, og man oppnådde en suspensjon hvori nikorandil var nesten fullstendig jevnt dispergert. Denne ble påført på et slipp-papir-folie av polyetylentereftalat slik at dens tykkelse vil være 100^um etter tørking. Overflat-

en av det dannede kleberige lag ble festet til en polyetylen-bærer, for å gi en tape. Den gjennomsnittlige diameter av nikorandil var 13^um, og nikorandil var jevnt fordelt i det kleberike laget i tapen som var oppnådd; idet mengden nikorandil var 0,45 mg/cm<2>tape.

De samme testprosedyrene som i eksempel 1.1 ble gjentatt ved anvendelse av denne tape. Resultatene er vist i tabell 4. Eksempel 2.5 og sammenlikningseksemplene 2.4 og 2.5 ble utført med den samme fremgangsmåte. Disse resultater er også vist i tabei1 4.

Sammen 1 i kn ingseksempe 1 2. 4

Med unntak av anvendelse av de samme mengder o1eoy1sa rkos in i stedet for AZONE, var fremgangsmåtene de samme som i eksempel 2.4.

Med unntak av anvendelse av 7,75 vektdeler nikorandilfumarat (gjennomsnittlig diameter: 12^urn) istedet for 5 vektdeler nikorandil, var fremgangsmåtene de sarnme som i eksempel 2.4. Man oppnådde en tape inneholdende 0,44 rng nikorandil pr. cm<2>.

Sammenlikningseksempel 2. 5

Med unntak av anvendelse av de samme mengder 1auroy1dietano1 - amid i stedet for AZONE, var fremgangsmåtene de samme som i eksempel 2.5.

Fra tabellene 3 og 4 kan man se at verdien av stabilitets-parameterne for det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen, nemlig produktet av 1/100 av restforholdet (indeksen for 1egemidde1 -stabi 1 itet), og AUC^g (indeksen for 1egemidde1 -absorpsjon), er store. Disse resultater viser at absorpsjonsevnen til legemidlene (nikorandi 1(sa 11)) i preparatet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, er god, og at stabiliteten av ovennevnte legemidler er utmerket. Et basismaterial fremstilles bestående av 80 vektdeler 1,4-cis-po 1ybutadi en, 20 vektdeler naturgummi og 20 vektdeler ter pen-harp iks. Dette basismaterial ble oppløst i cykloheksan i en konsentrasjon på 15 vekt%. Til 100 vektdeler av polymerbestanddeler i løsningen, bie en THF-løsning inneholdende 10 vektdeler nikorandil, 10 vektdeler fumarsyre, 5,37 vektdeler N-1auroylsarkosin (et absorpsjonsfremmende middel), og 53,7 vektdeler isipropy1 myr i stat (et absorpsjonsfremmende middel og st abi 1 i ser ingsmidde1), tilsatt.

Denne blanding ble omrørt i en opp 1øsningsinnretning, og en suspensjon som inneholdt legemidlene (nikorandil, nikorandilfumarat, og fumarsyre) i en jevn suspensjon, ble oppnådd. Denne suspensjon ble påført på en slipp-folie av polyetylentereftalat slik at dens tykkelse ville være 100^um etter tørking. Overflaten av det dannede kleberike lag ble festet til en po 1yety1enfi 1m-bærer, for å gi et farmasøytisk preparat i form av en tape. Denne farmasøytiske tape hadde et kleberikt lag hvori den gjennomsnittlige diameter av legemidlene inneholdt deri, var 7^,um, og mengden nikorandil var 0,56 mg/cm<2>tape.

Samme testprosedyre som i eksempel 1.1 for restmengden av legemiddel og AUC4g, ble gjentatt ved anvendelse av tapen,

og stabi1 i tets-parameteren ble beregnet. Resultatene er

vist i tabell 5. I sammen 1 i kn ingseksemplene 3.1 og 3.2, ble de samme målinger også utført. Disse resultater er også vist i tabell 5.

Sammen 1 i kn ingseksempel 3. 1

Fremgangsmåtene var de samme som i eksempel 3.1, med unntak av at N-1auroylsarkosin (et absorpsjonsfremmende middel) ikke var tilsatt.

Sammen 1 i kn ingseksempel 3. 2

Fremgangsmåene var de samme som i eksempel 3.1, med unntak av at isopropy1 my r i stat og N-1auroylsarkosin ikke var tilsatt.

Eksempel 3. 2

(Salve)

5 vektdeler nikorandil, 25 vektdeler isopropy1 pa 1 mi tat og 2,5 vektdeler 1auroyldietanolamid ble innført i en blande- og målemaskin og blandet sammen in vacuo med gradvis tilsetning av 67,5 vektdeler plastibase for å gi en salve. Gjennomsnittlig diameter av nikorandil i salven var 17^um, og ni korandi 1 - partik1 ene var jevnt fordelt.

Den samme testprosedyre som i eksempel 2.1 for restmengden legemiddel og AUC4g, ble gjentatt ved anvendelse av salven, og stabi1 itetsparameteren ble beregnet. Lagringstiden for salven var 1 uke. Resultatene er vist i tabell 6. Målinger ble utført på samme måte for sammen 1 i kn ingseksemp1 ene 3.3 t i 3 3.5. Disse resultater er også vist i tabell 6.

Sammen i i kn ingseksempel 3. 3

(Sal ve)

Fremgangsmåtene var de samme som i eksempel 3.2, med unntak av at isopropy 1 pa 1mi tat (et absorpsjonsfremmende- og stabili-ser i ng sm i dde 1 ) ikke ble tilsatt.

Sammenli kn ingseksempel 3. 4

Fremgangsmåtene var de samme som i eksempel 3.2, med unntak av at 1auroy1dietano1amid (et absorpsjonsfremmende middel) i kke var til satt.

Sammen 1 i kn ingseksempe1 3. 5

Fremgangsmåtene var de samme som i eksempel 3.2, med unntak av at isopropy1 pa 1 mi tat og 1auroy1dietano1amid ikke ble tilsatt. Eksempel 3. 3 En cyk1oheksan 1 øsning inneholdende en blanding av 70 vektdeler polyviny 1 isobuty1 eter (varebetegnelse Lutonai 1C 125; BASF Co.) og 30 vektdeler po 1yv i ny 1ety1 ete r (varbetegne1 se Lutonai A50; BASF Co.) en konsentrasjon på 15 vekt%, ble fremstilt. For hver 100 vektdeler polymer-bestanddeler i løsningen, ble en løsning av THF inneholdende 15 vektdeler ni korandi 1oksa1 at, 3 vektdeler 1auroy1 dietanolamid (et absorpsjonsfremmende middel) og 30 vektdeler isopropy1 my r i - stat (et absorpsjons f remmende- og stabiliseringsmiddel), tilsatt. Denne blanding ble omrørt i en opp 1øsningsinnretning, og en suspensjon hvori legemidlene var jevnt fordelt, ble oppnådd. Denne suspensjon ble påført på en slipp-folie av polyetylentereftalat slik at dens tykkelse ville være 100^um etter tørking. Overflaten av det dannede kieberike lag ble festet til en po 1yety1enfi 1m-bærer, for å gi et farmasøytisk preparat i form av en tape. Denne farmasøy-tiske tape hadde et kleberikt lag hvori den gjennomsnittlige diameter av nikorandi 1oksa1 at var 11^um og hvori nikoran-diioksalat var jevnt fordelt. Den samme testprosedyre som i eksempei 1.1, for restmengden av legemiddel og AUC^g, ble gjentatt ved anvendelse av tapen, og stabi1 itetsparameteren ble beregnet. Resultatene er vist i tabell 7. 1 sammenlikningseksemplene 3.6 tii 3.8, ble de samme målinger også ut-ført. Disse resultater er også vist i tabell 7.

Sammen 1 i kn ingseksempe1 3. 6

Fremgangsmåtene var de samme som i eksempel 3.3, med unntak av at isopropylmyrlstat (et absorpsjonsfremmende- og stabiliseringsmiddel ) ikke var tilsatt.

Sammenlikningseksempel 3. 7

Fremgangsmåtene var de samme som i eksempel 3.3, med unntak av at 1auroy1dietanoiamid (et absorpsjonsfremmende middel) ikke ble tilsatt.'

Sammenlikningseksempel 3. 6

Fremgangsmåtene var de samme som i eksempel 3.3, med unntak av at isopropy1 my r i stat og 1 auroy1di et a no 1 am id ikke ble ti 1 satt. Eksempel 4 Et basismaterial ble fremstilt av 55 vektdeler 1,4-cis-po iy-butadien, 15 vektdeler naturgummi og 30 vektdeler terpen-harpiks. Dette basismaterial bie oppløst i cykloheksan i en konsentrasjon på 20 vekt%. Tii denne løsning, bie 75 vektdeler THF-løsning inneholdende nikorandil i en konsentrasjon på 3 vektdeler, tiisatt, og den oppnådde blanding bie omrørt i en oppløsningsinnretning slik at nikorandil-partiklene falt ut. På denne måte, ble en suspensjon oppnådd hvori fine nikorandi 1 - krysta I i er var nesten helt jevnt dispergert.

Denne suspensjon ble påført på en slipp-foiie av poiyetylen-tereftalat slik at dens tykkelse ville være lOO^um etter tørking, og det hele ble tørket, for å danne et kleberikt lag. Overflatene av det kleberike lag ble festet til en polyetylenfilm-bærer, for å gi et farmasøytisk preparat i form av en tape. Dette farmasøytiske preparat i form av en tape hadde et kleberikt lag hvori den gjennomsnittlige diameter av nikorandil var 14^um og hvori nikorandii var jevnt dispergert; idet mengden nikorandil var 0,29 mg/cm<2>tape.

Samme testprosedyre som i eksempel 1.1, for restmengden legemiddel og AUC^g, ble gjentatt ved anvendelse av tapen, og stabilitetsparameteren ble beregnet. Restmengden av legemiddel var 90,2%, og AUC^g var omtrent 873 ng.t/ml.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for perkutan absorpsjon, omfattende et basismaterial og fine krystaller av nikorandil og/eller nikorandi 1 sa 1 ter som er jevnt fordelt gjennom ovennevnte basismaterial,karakterisert vedat nikorandil og/eller dets salt oppløses i et løsningsmiddel som er et godt løsnings-middel for ovennevnte nikorandil, og basismateriaiet oppløses i et løsningsmiddel som er et dårlig løsningsmiddel for ovennevnte nikorandil, de to løsninger blandes til en løsning av en blanding som inneholder utfelte krystaller av nikorandil og/eller dets salt med en gjennomsnittlig diameter på 2-30^um, og ovennevnte gode løsningsmiddel og ovennevnte dårlige løs-ningsmiddel fjernes i alt vesentlig fra ovennevnte løsning av blandingen.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat ovennevnte løsning av blandingen inneholder absorpsjonsfremmende midler for perkutan absorpsjon.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2,karakterisert vedat ovennevte basismaterial er hydrofobt, foretrukket et kleberikt gummi - bas ismateria 1 , og spesielt 1,4-cis-po 1ybutad i en.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,karakterisert vedat ovennevnte 1,4-cis-polybutadien anvendes i et forhold på 2-80 vekt% i ovennevnte kleberike gummi - basismateria 1.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,karakterisert vedat ovennevnte kleberike gummi-basismaterial er et klebemiddel av si 1 ikongummi.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2,karakterisert vedat ovennevnte gode løs-ningsmiddel minst er et valgt fra løsningsmidlene omfattende tetrahydrofuran, diklormetan og kloroform, og det dårlige løsningsmiddel er minst et valgt fra løsningsmidlene omfattende n-heksan, cykloheksan, n-pentan, cyklopentan, n-heptan, cykloheptan, toiuen og freon.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2,karakterisert vedatovennevntesalterav nikorandil er organiske salter av nikorandil, idet de organiske syrer som anvendes for fremstilling av ovennevnte salt er minst en valgt fra gruppen omfattende fumarsyre, oksalsyre, salisylsyre, vinsyre, glutarsyre, maleinsyre og p-toluensu1 fonsyre.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2,karakterisert vedat ovennevnte løsning av blandingen omfatter minst en syre valgt fra gruppen bestående av fumarsyre, oksalsyre, salisylsyre, vinsyre, glutarsyre, maleinsyre og p-toluensulfonsyre.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,karakterisert vedat ovennevnte absorpsjonsfremmende middel for perkutan absorpsjon er 1 -dodecy1azacyk1o-heptan-2-on.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,karakterisert vedat ovennevnte absorpsjonsfremmende middel for perkutan absorpsjon er en kombinasjon av fettsyreestere og forbindelser som har en amidbinding, og ovennevnte forbindelser som har en amidbinding er minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av N-acy1 sa r kos in, monoetanolamider avledet fra fettsyrer, dietanolamider avledet fra fettsyrer, a 1 ky 1 enoksyd-addukter av. monoetanolamider avledet fra fettsyrer og alkylenoksyd-addukter av dietanolamider avledet fra fettsyrer.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10,karakterisert vedat ovennevnte fettsyreestere er estere dannet fra fettsyrer med 10-18 karbonatomer og alkoholer med 1-20 karbonatomer, idet ovennevnte fettsyreestere foretrukket er isopropylmyristat og/eller isopropy1 pa 1 mi tat.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 10,karakterisert vedat antall karbonatomer i acylgruppen av ovennevnte N-acy1sarkosin er fra 6-18, idet ovennevnte N-acyisar kos in foretrukket er N-1 auroy1 sarkosin.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 10,karakterisert vedat ovennevnte monoetanolamider avledet fra fettsyrer er 1auroy1monoetanoiamid og/ eller monoetanolamider av fettsyrer avledet fra kokosnøtt-oije, og ovennevnte a 1ky 1 enoksyd-addukter av monoetanol-amidene avledet fra fettsyrer er polyoksyetyien-adduktene av monoetanoiamidene av fettsyrene avledet fra kokosnøtioIje, idet ovennevnte dietanolamider avledet fra ovennevnte fett-syre foretrukket er 1auroy1dietano1amid og/eller dietanolamider av fettsyrer avledet fra kokosnøttolje.

14. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, 9 eller 10,karakterisert vedat ovennevnte absorpsjonsfremmende middel for perkutan absorpsjon er tilstede i et forhold på 1-100 vektdeler pr. 100 vektdeler av basismateriaiet.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 eller 10,karakterisert vedat ovennevnte fettsyreestere er tilstede i et forhold på 1-80 vektdeler pr. 100 vektdeler av basismateriaiet, idet ovennevnte forbindelser som inneholder en amidbinding er tilstede i et forhold på 0,01-30 vektdeler pr. 100 vektdeler av basismateriaiet.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 eller 3,karakterisert vedat oppiøsningsblandi ngen påføres på en bærer, og fjerning av i alt vesentlig av løs-ningsmidlene ved tørking, idet man oppnår en tape med et kleberikt lag som inneholder ovennevnte nikorandil og/eller dets salter på det fleksible bærermateri a 1.