CS277196B6 - Způsob přípravy disodné a didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové - Google Patents
Způsob přípravy disodné a didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové Download PDFInfo
- Publication number
- CS277196B6 CS277196B6 CS893382A CS338289A CS277196B6 CS 277196 B6 CS277196 B6 CS 277196B6 CS 893382 A CS893382 A CS 893382A CS 338289 A CS338289 A CS 338289A CS 277196 B6 CS277196 B6 CS 277196B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- weight
- parts
- purified
- methanol
- solution
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Týká se způsobu přípravy disodné a didraselné
soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové
pomocí dvoustupňové malonesterové
syntézy a následné alkalické hydrolýzy,
způsobu jejich čištění. Způsob je využitelný
i v průmyslovém měřítku a přináší zvýšení
výtěžnosti o 5 až 25 %.
Description
Předmětem vynálezu je způsob přípravy disodné a didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové, způsob jejich čištění.
Význam anorganických solí kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylově (dále CBDCA) vzrostl v 80. letech díky objevu protinádorové účinnosti koordinačních sloučenin platiny s odstupujícím 1,1-cyklobutandikarboxylovým acidoligandem a zejména potom po registraci léčivého přípravku na bázi cis-diemmin-1,1-cyklobutandikarboxylátoplatnatého komplexu - carbiplatinu (Paraplatin Bristol-Myers, Cycloplatin - Lachema). Roztoky 1,1-cyklobutandikarboxylátů alkalických kovů, především sodíku, jsou základními meziprodukty, ze kterých je výše uvedený platnatý komplex vyráběn. Přímá příprava dostatečně čisté sodné nebo draselné soli v krystalickém stavu nebyla popsána. Zpravidla se vyrábí pouze kyselina cyklobutandikarboxylová, kterou lze čistit destilací, a její alkalická sůl se připraví neutralizací hydroxidem ve vodném prostředí.
Pouze A. I. Vogel (Preparatyka organiczna, Warszava 1964, str. 873) popisuje způsob přípravy draselné soli CBDCA jako meziproduktu při výrobě kyseliny CBDCA. Autor vychází z jednostupňové malonesterové syntézy a alkalické nevodné hydrolýzy:
cooc2h5 cooc2h5
Br-(CH2)3-Br + 2NaOC2H5 až 80 °C etanol
-2 NaX
cooc2h5 cooc2h5
KOH, etanol reflux 2 h
COOK
COOK
Diadraselná sůl vzniklá odpařováním etanolu je silně znečištěna malonátem draselným a vedlejšími rozkladnými produkty. Proto se převádí na amonnou sůl, která se čistí pomocí BaCl2 a dále převádí na kyselinu CBDCA, která se čistí extrakcí eterem a potom destilací za vysokých teplot. Celkový výtěžek kyseliny CBDCA nepřesahuje 15, %.
R. P. Mariella a W. S. Johnsohn (Org. Synth. (IV), str. 288) při reakci (1) vychází z 1,3-chlorbrompropanu a vzniklý diethyl-1,l-cyklobutandikarboxylát čistí rektifikací. Způsob vyžaduje vysoce čistý ethanol s obsahem vody pod 0,05 % a i přes zařazení čištění meziproduktu rektifikací produkt obsahuje malonáty, protože nezreagovaný diethylmalonát tvoří azeotropní směsi s diethyl-1,1-cyklobutandikarboxylátem.
Podstatně čistější diethylester CBDCA lze připravit dvoustupňovým způsobem popsaným T. A. Favorskou a I. P. Jakovlevem (ŽOCH 22, 113 až 22 (1952)), postup však slouží k přípravě sodné soli nebo kyseliny cyklobutanmonókarboxylové:
CH2(COOC2H5)2 + NaOC2H5 + Br-(CH2)3-Cl °C, 4h etanol + éter - NaBr ch(cooc2h5)2 | +
CH2-CH2-CH2-C1
100 °C, 4 h
NaOC2H5 etanol
NaCl
Z\ cooc2h5 cooc2h5
1. 40
2. HC1 vodný NaOH, reflux
COOH (2)
V prvním stupni vzniká diethyl-τ-chlorpropylmalonát, který se z reakční směsi izoluje a čistí velkým nadbytkem vody a extrakcí eterem. V druhém stupni vzniká diethylester CBDCA, který se čistí destilací. Vzhledem k velkým reakčním objemům při čištění meziproduktů je způsob vhodný pouze k laboratorní přípravě diethylsteru CBDCA.
Dalším možným způsobem, který lze využít alespoň k syntéze základního skeletu CBDCA, je laboratorní postup Η. M. Walborského (J. Am. Chem. Soc. 71, 2941 (1949)) podle následujícího schématu
cooc2h5
C—· ch2-ch=ch2 cooc2h5
HBr, HO °C
cooc2h5
C —(CH2)3-Br
COOC2H5 + NaOC2H5 °C, etanol
cooc2h5 cooc2h5
NaBr (3)
A
Všechny výše uvedené způsoby založené na malonesterové syntéze vyžadují především vysoce absolutní etanol. Autoři doporučují jeho několikanásobnou absolutizaci a jeho bezprostřední použití pro přípravu ethoxidu sodného. Příprava ethoxidu sodného má probíhat za současné destilace absolutního etanolu na předložený sodík tak, aby nedocházelo k jeho tavení a hnědnutí roztoku, jinak klesají popisované výtěžky meziproduktů z 50 až 80 % na 30 %, což znesnadňuje aplikaci těchto způsobů pro průmyslovou praxi. Způsob čištění finálního produktu pomocí BaCl2, extrakce a destilace je z hlediska průmyslové praxe také nepřijatelný s ohledem na jeho pracnost a malou výtěžnost.
Autoři tohoto vynálezu řeší způsob přípravy disodné nebo didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové vzorce I
COOA
COOA (I),
A = Na, K vyznačující se tím, že se za míchání připraví směs 1 hmot, dílu diethylmalonátu, 0,8 až 1,2 hmot, dílu 1,3-chlorbrompropanu, 1 až 5 hmot, dílů diethyléteru a 2 až 5 hmot, dílů 5 až 25 % roztoku methoxidu, popřípadě ethoxidu sodného v metanolu, popřípadě etanolu při teplotě 20 až 38 °C. Po smísení všech složek se směs míchá a/nebo na ni působí zvukovými vlnami o frekvenci 10 až 100 kHz po dobu 1 až 24 hodin při teplotě 20 až 45 °C. Po ukončení reakce se upraví Ph kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4 až 7, oddělí se anorganické soli, například filtrací, popřípadě se oddestiluje alkoholický a éterický nízkovroucí podíl a izoluje se vzniklý diethyl-T-chlorpropylmalonát preparativní chlomotografii a/nebo destilací. Diethyl-T-chlorpropylmalonát se dále podrobí reakci s 0,8 až 1,2 násobkem stechiometrického množství 5 až 25 % roztoku exhoxidu, popřípadě methoxidu sodného v etanolu a/nebo metanolu za míchání a/nebo působení zvukových vln o frekvenci 10 až 100 kHz při teplotě 20 až 40 °C po dobu 30 minut až 1 hodinu a teplotě 25 až 80 °C po dobu 1 až 24 hodin. Po ukončení reakce se upraví pH anorganickou kyselinou na hodnotu 4 až 7, oddělí se anorganické soli a popřípadě se oddestiluje nízkovroucí alkoholový podíl. Zbylý roztok se v případě potřeby čistí filtrací (s výhodou přes vrstvu MgSO^ a/nebo AI2O3 a/nebo aktivního uhlí) a frakční destilací se izoluje diethyl-1, 1-cyklobutaldikarboxylát. Ten se dále hydrolyzuje stechiometrickým množstvím 5 až 25 % vodného roztoku hydroxidu sodného nebo draselného za míchání a/nebo působení zvukových vln o frekvenci 10 až 100 kHz a teplotě 20 až 55 °C do vymizení organické fáze. Roztok se čistí a přídavkem alifatického alkoholu (s výhodou metanolu) se vysráží disodná nebo didraselná sůl kyseliny 1,1-cyklobuandikarboxylové, která se izoluje filtrací, promývá a suší do konstantní hmotnosti při teplotě 25 až 60 °C a sůl se popřípadě čistí.
V následujícím bodě předmětu je dále doplněn způsob čištění reakční směsi po hydrolýze, vyznačující se tím, že jeden hmot.
díl reakční směsi po hydrolyze se čistí pomocí přídavku 0,005 až 0,2'hmot, dílů sorbentu, například aktivního uhlí a/nebo oxidu hlinitého, a/nebo iontoměniče a/nebo ultrafiltrací.
Tento způsob umožňuje výrobu produktu v poloprovozním i provozním měřítku.
V popsané malonesterové syntéze lze s výhodou využít metanolických roztoků methoxidu sodného, který lze snadno připravit z metanolu p. a. kvality, který je použitelný bez dalších úprav. Odpadá tak pracná absolutizace etanolu a potíže s rozkladem alkoholických roztoků sodíku. Při přípravě diethylesteru CBDCA se využívá možnost vedení reakce při dvou teplotách. Při 25 °C až 30 °C se nejdříve vytvoří aktivovaný reaktivní meziprodukt, který za vyšší teploty snadno cyklizuje bez nadměrné tvorby nežádoucích barevných nečistot. Vedení reakcí ultrazvukovém poli umožňuje šetrnější podmínky reakcí (snížení teploty a reakčního času) za současného zvýšení výtěžku o 10 %.
Způsob hydrolýzy na finální produkt také umožňuje šetrnější podmínky (nižší teplota, kratší reakční čas, nižší pH, reaktanty ve stechiometrickém poměru), při kterých nedochází k destrukci produktu na monokarboxyláty. Reakční směs stačí zpravidla čistit ultrafiltrací a po srážení se získá terčová molekula vysoké čistoty v 75 až 80% výtěžku na tento stupeň která nemusí být dále čištěna. V porovnání se způsoby, popsanými jinými autory tento způsob přináší i v provozním měřítku zvýšení celkového výtěžku o 5 až 20 % při vysoké čistotě finálního produktu (zpravidla méně než 0,5 % nečistot).
Dále je popsán způsob čištění disodné nebo didraselné soli kyseliny cyklobutandikarboxylové, připravených výše uvedeným způsobem, vyznačující se tím, že 2 až 3,5 hmot, dílů sodné nebo draselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové se rozpustí v 6,5 až 8 hmot, dílech vody a čistí se přídavkem 0,005 až 0,5 hmot, dílů sorbentu, například aktivního uhlí, a/nebo iontoměniče, například katexu v H+ cyklu a filtrací popřípadě ultrafiltrací a/nebo srážením pomocí přídavku 10 až 40 hmot, dílů metanolu nebo 20 až 80 hmot, dílů izopropylalkoholu, popřípadě etanolu.
Jedná se o zcela originální postup, který umožňuje s nižší pracností čistit i produkty s vysokým obsahem malonátů a rozkladných produktů po hydrolýze při zvýšeném výtěžku (v porovnání s metodou na bázi BaCl2 a extrakce, popsanou Vogelem až o 45 %).
Vynález je doplněn příklady, kteří jej v žádném případě neomezují.
Příklad 1 Příprava disodné soli kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxvlové
700 g sodíku se rozpustí za vyloučení vzdušné vlhkosti v 10 až 15 1 metanolu p.s. (max. 0,1 % vody). Roztok se ochladí na 25 až 30 °C a pozvolna se za míchání překapává po dobu cca 2 hodin směs 4,805 kg destilovaného diethylmalonátu a 4,730 kg destilovaného 1,3-chlorbrompropanu a 15 1 absolutního éteru temperovaného na teplotu 34 + 2 °C. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 38 °C a nechá 12 hodin sedimentovat. Dále se upraví pH přípravkem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6 až 6,5 po sedimentaci se odsaje supernatant a zbytek solí a roztoku se oddělí filtrací na fritě o porozitě S2. Ze spojených podílů se na vakuové odparce odpaří metanol a éter. Surový diethyl-T-chlorpropylmalonát (cca 5 až 6 kg) se vymíchá s 21 vody a extrahuje se 2 x 3 1 éteru. Éterový roztok se vysuší 0,7 kg MgSo4 a po odpaření éteru se destiluje za sníženého tlaku přes kolonu 50 až 70 cm se skleněnou výplní. Nejdříve se oddestilují nízkovroucí podíly, potom se jímá frakce diethylmalonátu při teplotě par 75 °C a tlaku (5:8).10-3 Pa, která se opět využije při další násadě. Při teplotě par 115 až 140 °C a tlaku (5:8).10-3 Pa se jímá hlavní podíl po nahrazení kolony lapačem kapek. Postup se potom ještě jednou opakuje.
Získá se 2 x 4,05 kg diethyl-T-chlorpropylmalonátu (63 % výtěžku) .
Získaný meziprodukt se smísí za vyloučení vzdušné vlhkosti s 15 až 20 1 etanolu obsahujícího 830 g rozpuštěného sodíku o teplotě 25 °C. Směs se míchá 30 minut při teplotě 25 °C potom se zvýší teplota na 80 °C a pokračuje se 5 hodin v reakci pod refluxem. Reakční směs se ochladí, zneutralizuje kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 až 6 a nechá se sedimentovat. Po filtraci solí se odpaří etanol za sníženého tlaku a surový produkt (cca 7,8 kg) se zfiltruje přes 10 cm vrstvu MgSO4 a nasadí se k destilaci přes lapač kapek. Při destilaci se oddělí nízkovroucí frakce do teploty par 86 °C při (3:8).10-3 Pa a jímá se podíl do teploty par 100 °C.
Výtěžek: 5 kg 1,1-cyklobutandikarboxylátu (71 %).
Izolovaný meziprodukt se rozdělí na 3 části a hydrolyzuje se stechiometrickým přídavkem 15 až 17 % vodného roztoku NaOH za míchání a působení zvukových vln o frekvenci 20 ± 5 kHz do vymizení organické fáze (cca 1,25 h). Případná bílá sraženina se rozpustí malým přídavkem vody. Všechny 3 podíly se spojí a roztok se ultrafiltruje tlakově přes filtr 0,2 ^m. Do ultrafiltrátu (cca 15 1) se pozvolna přidá cca 45 1 metanolu, mírně se promíchá a po sedimentaci se izoluje filtrací bílá sraženina, která se důkladně promyje metanolem. Produkt se suší v proudu sterilního vzduchu při teplotě 40 °C 12 hodin a potom při 60 °C do konstantní hmotnosti .
Výtěžek: 3,5 kg disodné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové (obsah nečistot < 0,5 %, obsah vody <1 %).
Příklad č. 2 Příprava didraselně seli kyseliny 1,1-cvklobutandikarboxylové
Postupujeme se stejným způsobem jako v Příkladu č. 1, pouze hydrolýza se uskuteční stechiometrickým množstvím 10 % vodného roztoku KOH za podmínek uvedených v Příkladu 1. Reakční směs se po hydrolýze čistí vymícháním s 300 g aktivního uhlí, které se oddělí filtrací na filtru ’’žlutá páska a roztok se dále ultra filtruje na vrstveném filtru 0,2 μm a ultrafiltrát se sráží pětinásobným objemem metanolu.
Výtěžek: 3,2 kg (60 %) didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové (obsah nečistot < 0,5 %, obsah vody < 1,5 %) Příklad č. 3 Příprava disodné soli s maximálním využitím ultrazvukové technologie
Do roztoku 84 g sodíku v 1,2 1 metanolu p.a. a 1,8 1 absolutního éteru o teplotě 25 °C se za míchání přidá směs 576 g diethylmalonátu a 568 g 1,3-chlorbrompropanu. Reakční směs se 2 hodiny temperuje na 25 °C, míchá se a působí se na ni ultrazvukovými vlnami o intenzitě 20 ± 5 kHz. Potom se upraví pH kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 7, reakční směs se přefiltruje přes 5 cm vrstvu MgSO4 na fritě o porozitě S2 a čistí se průtokem přes kolonu o průměru 5 cm s náplní 300 ml A12O3 aktivity I za mírného podtlaku. První podíl se oddělí (400 ml), zbývající roztok včetně 500 ml eluentu metanol : éter (1 : 1,5) se předloží do vakuové odparky a odpaří se rozpouštědla. Získá se 550 g (85 %) diéthyl-T-chlorpropylmalonátu.
Získaný meziprodukt se smísí s jedním litrem metanolu p.a. obsahujícím 53,5 g rozpuštěného sodíku. Směs se 1 hodinu míchá za nepřístupu vzdušné vlhkosti při teplotě 30 °C a potom při teplotě 50 °C 4 hodiny za působení ultrazukových vln o frekvenci 40 kHz. Po ochlazení na 25 °C se směs zneutralizuje kyselinou chlorovodíkovou napH 6,5 až 7, zfiltruje přes 5 cm vrstvu MgSO4 a destiluje se. Nízkovroucí podíl se oddělí na vakuové odparce a vakuovou rektifikací se získá hlavní podíl při teplotě par 90 až 100 °C při tlaku 0,005 Pa.
Získá se 370 g (80 %) 1,1-cyklobutandikarboxylátu.
Meziprodukt se hydrolyzuje za míchání a působení zvukových vln o intenzitě 25 kHz s přídavkem 1 000 g 13 % vodného roztoku NaOH po dobu jedné hodiny při 40 °C a filtruje se přes ultrafiltr 0,2 μm se skleněnou sítkou. Ultrafiltrát se sráží rychlým přídavkem metanolu. Mikrokrystalická sraženina se izoluje filtrací a po promytí suší prosátím vzduchu a ve vakuové sušárně při 60 °C do konstantní hmotnosti.
Získá se 275 g (80 % výt.) disodné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarbóxylové.
Příklad č. 4 Čištění disodné soli kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxylové kg disodné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové obsahující 4 % malonátu sodného, 5 % sodné soli kyseliny cyklobutanmonokarboxylové a 4 % hydroxidu sodného se rozpustí v 7 1 apyrogenní vody. Přídavkem katexu v H+ cyklu se za míchání upraví pH roztoku z hodnoty 12 na 9.5. směs se zfiltruje a přidá se k ní 300 g aktivního uhlí. Po 30 min. míchání se směs filtruje na soupravě pro tlakovou ultrafiltraci se zásobníkem pro koláč, předfiltrem žlutá páska a filtrem o porozitě 0,2 μm. Ultrafiltrát se sráží za pomalého míchání 40 1 metanolu. Sraženina se izoluje filtrací, promývá 6 1 metanolu a suší se 24 hodin v proudu sterilního vzduchu při teplotě 38 °C a při 60 °C do konstantní hmotnosti. .
Získá se 2 kg disodné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové (obsah nečistot < 0,5 %, obsah vody < 1,5 %).
Claims (3)
1. Způsob přípravy disodné a didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové vzorce
COOA (1)
COOA kde A = sodík nebo draslík, vyznačující se tím, že se za míchání připraví směs 1 hmot, dílu diethylmalonátu, 0,8 až 1,2 hmot, dílu 1,3-chlorbrompropanu, 1 až 5 hmot, dílů diethyléteru a 2 až 5 hmot, dílů 5 až 25% roztoku methoxidu, popřípadě ethoxidu sodného v metanolu, popřípadě etanolu při teplotě 20 až 38 °C, potom se směs míchá a/nebo se na ni působí zvukovými vlnami o frekvenci 10 až 100 kHz po dobu 1 až 24 hodin při teplotě 20 až 45 °C, potom se upraví pH kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4 až 7, oddělí se anorganické soli, například filtrací, popřípadě se oddestiluje alkoholický a éterický podíl a izoluje se vzniklý diethyl-τ-chlorpropylmalonát preparativní chromatografií a/ nebo destilací, který se podrobí reakci s 0,8 až 1,2 násobkem stechiometrického množství 5 až 25% roztoku ethoxidu, popřípadě methoxidu sodného v etanolu a/nebo metanolu za míchání a/nebo působení zvukových vln o frekvenci 10 až 100 kHz při teplotě 20 až 40 °C po dobu 30 minut až 1 hodinu a teplotě 25 až 80 °C po dobu 1 až 24 hodin, potom se anorganickou kyselinou upraví pH na hodnotu 4 až 7, oddělí se anorganické soli a popřípadě se oddestiluje nízkovroucí alkoholický podíl a zbylý roztok se popřípadě čistí filtrací, s výhodou přes vrstvu síranu hořečnatého a/nebo kysličníku hlinitého a/nebo aktivního uhlí a frakční destilací se izoluje diethyl-1,1-cyklobutandikarboxyl?t, který se dále hydrolyžuje stechiometrickým množstvím 5 až 25 % vodného roztoku hydroxidu sodného nebo draselného za míchání a/ nebo působení zvukových vln o frekvenci 10 až 100 kHz a teplotě 20 až 55 °C do vymizení organické fáze, potom se roztok čistí a přídavkem alifatického alkoholu, s výhodou metanolu, se vysráží disodná nebo didraselná sůl kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové, která se izoluje filtrací, promývá a suší do konstantní hmot, při teplotě 25 až 65 °C, a sůl se popřípadě přečistí.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jeden hmot, díl reakční směsi po hydrolýze se čistí pomocí přídavku 0,005 až 0,2 hmot, dílů sorbentu, například aktivního uhlí a/nebo oxidu hlinitého a/nebo iontoměřiče a/nebo ultrafiltrací.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že 2 až 3,5 hmot, dílů disodné nebo didraselné soli se rozpustí v 6,5 až 8 hmot, dílech vody a přečistí se přídavkem 0,005 až 0,5 hmot, dílů sorbentu, například aktivního uhlí a/nebo iontoměřiče, například katexu v H+ cyklu, a filtrací, popřípadě ultrafiltrací, a/nebo srážením pomocí přídavku 10 až 40 hmot, dílů metanolu nebo 20 až 80 hmot, dílů izopropylalkoholu, popřípadě etanolu, a po izolaci se suší.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS893382A CS277196B6 (cs) | 1989-06-05 | 1989-06-05 | Způsob přípravy disodné a didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS893382A CS277196B6 (cs) | 1989-06-05 | 1989-06-05 | Způsob přípravy disodné a didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS338289A3 CS338289A3 (en) | 1992-05-13 |
CS277196B6 true CS277196B6 (cs) | 1992-12-16 |
Family
ID=5373718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS893382A CS277196B6 (cs) | 1989-06-05 | 1989-06-05 | Způsob přípravy disodné a didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS277196B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112745219A (zh) * | 2019-10-31 | 2021-05-04 | 常州锐博生物科技有限公司 | 一种1,1-环烷烃二甲酸及其衍生物的制备方法 |
-
1989
- 1989-06-05 CS CS893382A patent/CS277196B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS338289A3 (en) | 1992-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1912952B1 (en) | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities | |
JP2008543899A (ja) | 純粋な非結晶ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
CN113004142B (zh) | 一种2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法 | |
JP2004527577A (ja) | 4−フェニル酪酸の合成 | |
CS277196B6 (cs) | Způsob přípravy disodné a didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové | |
JP3597551B2 (ja) | ジメトキシエタナールの工業的製造のための連続方法 | |
JP2008505066A (ja) | ジイソプロピル((1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロピル)オキシ)メチルホスホネートの製造方法 | |
JP2678784B2 (ja) | アダマンタントリオール類の製造方法 | |
CA2091615C (en) | Process for producing vitamin a acid | |
US5663338A (en) | Process for preparing 2-amino-6-chloropurine | |
US4689423A (en) | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates | |
JP3901321B2 (ja) | リボフラビン−5’−リン酸またはそのナトリウム塩の製造法 | |
JPH0148914B2 (cs) | ||
DE19536164A1 (de) | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) | |
EP0021644B1 (en) | A salt of 3-thienylmalonic acid and a process for the preparation of 3-thienylmalonic acid | |
JP3899626B2 (ja) | 2−メルカプトチアゾ−ルの製法 | |
RU2234492C1 (ru) | Способ получения 2,3,4-триметоксибензальдегида | |
CN110172074A (zh) | 一种阿德福韦酯的合成方法 | |
JPH06199809A (ja) | 2,5−ジブロモピリミジンの製造法 | |
JP2708617B2 (ja) | 4,4―ジアルキル置換チアゾリジンチオンの製造方法 | |
CN116217394A (zh) | 一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法 | |
JPH07145162A (ja) | 4h−ピラン−4−オンの製造方法 | |
JP3592747B2 (ja) | N−tert−ブチル−2,3−ピラジンジカルボキサミド及びその製造法 | |
JPH06128232A (ja) | 4−(1−イミダゾリルメチル)ケイ皮酸の製造方法 | |
JP2002167381A (ja) | (±)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の光学分割法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050605 |