CS277196B6 - Process for preparing disodium and dipotassium salts of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid - Google Patents
Process for preparing disodium and dipotassium salts of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS277196B6 CS277196B6 CS893382A CS338289A CS277196B6 CS 277196 B6 CS277196 B6 CS 277196B6 CS 893382 A CS893382 A CS 893382A CS 338289 A CS338289 A CS 338289A CS 277196 B6 CS277196 B6 CS 277196B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- weight
- parts
- purified
- methanol
- solution
- Prior art date
Links
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JPNJEJSZSMXWSV-UHFFFAOYSA-N diethyl cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCC1 JPNJEJSZSMXWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 claims description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 claims description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMIIPTKPOXUSSC-UHFFFAOYSA-L dipotassium;cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical class [K+].[K+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 YMIIPTKPOXUSSC-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- -1 alkali metal 1,1-cyclobutanedicarboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical group CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- CFEJDTIMUQNGBL-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)C1CCC1 CFEJDTIMUQNGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDITHVDEPPNIL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;propanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)CC([O-])=O HCDITHVDEPPNIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCRFYVVKDGVDJU-UHFFFAOYSA-L disodium;cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 UCRFYVVKDGVDJU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L sodium malonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC([O-])=O PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Týká se způsobu přípravy disodné a didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové pomocí dvoustupňové malonesterové syntézy a následné alkalické hydrolýzy, způsobu jejich čištění. Způsob je využitelný i v průmyslovém měřítku a přináší zvýšení výtěžnosti o 5 až 25 %.It relates to a process for the preparation of disodium and dipotassium 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid salts using two-stage malonester synthesis and subsequent alkaline hydrolysis, the way they are cleaned. The method is usable even on an industrial scale and brings an increase recovery of 5 to 25%.
Description
Předmětem vynálezu je způsob přípravy disodné a didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové, způsob jejich čištění.The present invention relates to a process for the preparation of the disodium and dipotassium salts of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, to a process for their purification.
Význam anorganických solí kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylově (dále CBDCA) vzrostl v 80. letech díky objevu protinádorové účinnosti koordinačních sloučenin platiny s odstupujícím 1,1-cyklobutandikarboxylovým acidoligandem a zejména potom po registraci léčivého přípravku na bázi cis-diemmin-1,1-cyklobutandikarboxylátoplatnatého komplexu - carbiplatinu (Paraplatin Bristol-Myers, Cycloplatin - Lachema). Roztoky 1,1-cyklobutandikarboxylátů alkalických kovů, především sodíku, jsou základními meziprodukty, ze kterých je výše uvedený platnatý komplex vyráběn. Přímá příprava dostatečně čisté sodné nebo draselné soli v krystalickém stavu nebyla popsána. Zpravidla se vyrábí pouze kyselina cyklobutandikarboxylová, kterou lze čistit destilací, a její alkalická sůl se připraví neutralizací hydroxidem ve vodném prostředí.The importance of inorganic salts of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid (CBDCA) increased in the 1980s due to the discovery of the antitumor activity of platinum coordination compounds with the withdrawing 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid ligand and especially after the marketing authorization of the cis-diamine-1,1- cyclobutanedicarboxylate-platinum complex - carbiplatin (Paraplatin Bristol-Myers, Cycloplatin - Lachema). Solutions of alkali metal 1,1-cyclobutanedicarboxylates, especially sodium, are the basic intermediates from which the above-mentioned platinum complex is produced. The direct preparation of a sufficiently pure sodium or potassium salt in the crystalline state has not been described. As a rule, only cyclobutanedicarboxylic acid is produced, which can be purified by distillation, and its alkaline salt is prepared by neutralization with hydroxide in an aqueous medium.
Pouze A. I. Vogel (Preparatyka organiczna, Warszava 1964, str. 873) popisuje způsob přípravy draselné soli CBDCA jako meziproduktu při výrobě kyseliny CBDCA. Autor vychází z jednostupňové malonesterové syntézy a alkalické nevodné hydrolýzy:Only A. I. Vogel (Preparatyka organiczna, Warszava 1964, p. 873) describes a process for the preparation of the potassium salt of CBDCA as an intermediate in the production of CBDCA acid. The author is based on a one-step malonester synthesis and alkaline non-aqueous hydrolysis:
cooc2h5 cooc2h5 cooc 2 h 5 cooc 2 h 5
Br-(CH2)3-Br + 2NaOC2H5 až 80 °C etanolBr- (CH 2 ) 3 -Br + 2NaOC 2 H 5 to 80 ° C ethanol
-2 NaX-2 NaX
cooc2h5 cooc2h5 cooc 2 h 5 cooc 2 h 5
KOH, etanol reflux 2 hKOH, ethanol reflux 2 h
COOKCOOK
COOKCOOK
Diadraselná sůl vzniklá odpařováním etanolu je silně znečištěna malonátem draselným a vedlejšími rozkladnými produkty. Proto se převádí na amonnou sůl, která se čistí pomocí BaCl2 a dále převádí na kyselinu CBDCA, která se čistí extrakcí eterem a potom destilací za vysokých teplot. Celkový výtěžek kyseliny CBDCA nepřesahuje 15, %.The dipotassium salt formed by evaporation of ethanol is heavily contaminated with potassium malonate and decomposition by-products. Therefore, it is converted to the ammonium salt, which is purified with BaCl 2 and further converted to CBDCA acid, which is purified by extraction with ether and then distillation at high temperatures. The total yield of CBDCA does not exceed 15%.
R. P. Mariella a W. S. Johnsohn (Org. Synth. (IV), str. 288) při reakci (1) vychází z 1,3-chlorbrompropanu a vzniklý diethyl-1,l-cyklobutandikarboxylát čistí rektifikací. Způsob vyžaduje vysoce čistý ethanol s obsahem vody pod 0,05 % a i přes zařazení čištění meziproduktu rektifikací produkt obsahuje malonáty, protože nezreagovaný diethylmalonát tvoří azeotropní směsi s diethyl-1,1-cyklobutandikarboxylátem.R. P. Mariella and W. S. Johnsohn (Org. Synth. (IV), p. 288) start from reaction (1) from 1,3-chlorobromopropane and purify the resulting diethyl 1,1-cyclobutanedicarboxylate by rectification. The process requires high purity ethanol with a water content below 0.05% and despite the inclusion of purification of the intermediate by rectification, the product contains malonates because unreacted diethyl malonate forms azeotropic mixtures with diethyl 1,1-cyclobutanedicarboxylate.
Podstatně čistější diethylester CBDCA lze připravit dvoustupňovým způsobem popsaným T. A. Favorskou a I. P. Jakovlevem (ŽOCH 22, 113 až 22 (1952)), postup však slouží k přípravě sodné soli nebo kyseliny cyklobutanmonókarboxylové:Substantially purer CBDCA diethyl ester can be prepared in a two-step manner as described by T. A. Favorska and I. P. Jakovlev (ZOCH 22, 113-22 (1952)), but the process is used to prepare the sodium salt or cyclobutanone monocarboxylic acid:
CH2(COOC2H5)2 + NaOC2H5 + Br-(CH2)3-Cl °C, 4h etanol + éter - NaBr ch(cooc2h5)2 | +CH 2 (COOC 2 H 5 ) 2 + NaOC 2 H 5 + Br- (CH 2 ) 3 -Cl ° C, 4h ethanol + ether - NaBr ch (cooc 2 h 5 ) 2 | +
CH2-CH2-CH2-C1CH 2 -CH 2 -CH 2 -Cl
100 °C, 4 h100 ° C, 4 h
NaOC2H5 etanolNaOC 2 H 5 ethanol
NaClNaCl
Z\ cooc2h5 cooc2h5 Z \ cooc 2 h 5 cooc 2 h 5
1. 401. 40
2. HC1 vodný NaOH, reflux2. HCl aqueous NaOH, reflux
COOH (2)COOH (2)
V prvním stupni vzniká diethyl-τ-chlorpropylmalonát, který se z reakční směsi izoluje a čistí velkým nadbytkem vody a extrakcí eterem. V druhém stupni vzniká diethylester CBDCA, který se čistí destilací. Vzhledem k velkým reakčním objemům při čištění meziproduktů je způsob vhodný pouze k laboratorní přípravě diethylsteru CBDCA.In the first step, diethyl t-chloropropyl malonate is formed, which is isolated from the reaction mixture and purified by a large excess of water and extraction with ether. In the second step, CBDCA diethyl ester is formed, which is purified by distillation. Due to the large reaction volumes in the purification of intermediates, the process is only suitable for the laboratory preparation of CBDCA diethyl ester.
Dalším možným způsobem, který lze využít alespoň k syntéze základního skeletu CBDCA, je laboratorní postup Η. M. Walborského (J. Am. Chem. Soc. 71, 2941 (1949)) podle následujícího schématuAnother possible method, which can be used at least for the synthesis of the basic skeleton of CBDCA, is the laboratory procedure Η. M. Walborsky (J. Am. Chem. Soc. 71, 2941 (1949)) according to the following scheme
cooc2h5 cooc 2 h 5
C—· ch2-ch=ch2 cooc2h5 C— · ch 2 -ch = ch 2 cooc 2 h 5
HBr, HO °CHBr, HO ° C
cooc2h5 cooc 2 h 5
C —(CH2)3-BrC - (CH 2 ) 3 -Br
COOC2H5 + NaOC2H5 °C, etanolCOOC 2 H 5 + NaOC 2 H 5 ° C, ethanol
cooc2h5 cooc2h5 cooc 2 h 5 cooc 2 h 5
NaBr (3)NaBr (3)
AAND
Všechny výše uvedené způsoby založené na malonesterové syntéze vyžadují především vysoce absolutní etanol. Autoři doporučují jeho několikanásobnou absolutizaci a jeho bezprostřední použití pro přípravu ethoxidu sodného. Příprava ethoxidu sodného má probíhat za současné destilace absolutního etanolu na předložený sodík tak, aby nedocházelo k jeho tavení a hnědnutí roztoku, jinak klesají popisované výtěžky meziproduktů z 50 až 80 % na 30 %, což znesnadňuje aplikaci těchto způsobů pro průmyslovou praxi. Způsob čištění finálního produktu pomocí BaCl2, extrakce a destilace je z hlediska průmyslové praxe také nepřijatelný s ohledem na jeho pracnost a malou výtěžnost.In particular, all the above-mentioned processes based on malonester synthesis require highly absolute ethanol. The authors recommend its multiple absolutization and its immediate use for the preparation of sodium ethoxide. The preparation of sodium ethoxide is to take place while simultaneously distilling the absolute ethanol to the present sodium so that it does not melt and brown the solution, otherwise the described yields of intermediates decrease from 50 to 80% to 30%, which makes it difficult to apply these methods to industrial practice. The method of purification of the final product with BaCl 2 , extraction and distillation is also unacceptable from the point of view of industrial practice due to its laboriousness and low yield.
Autoři tohoto vynálezu řeší způsob přípravy disodné nebo didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové vzorce IThe present inventors provide a process for the preparation of the disodium or dipotassium salt of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid of formula I.
COOACOOA
COOA (I),COOA (I),
A = Na, K vyznačující se tím, že se za míchání připraví směs 1 hmot, dílu diethylmalonátu, 0,8 až 1,2 hmot, dílu 1,3-chlorbrompropanu, 1 až 5 hmot, dílů diethyléteru a 2 až 5 hmot, dílů 5 až 25 % roztoku methoxidu, popřípadě ethoxidu sodného v metanolu, popřípadě etanolu při teplotě 20 až 38 °C. Po smísení všech složek se směs míchá a/nebo na ni působí zvukovými vlnami o frekvenci 10 až 100 kHz po dobu 1 až 24 hodin při teplotě 20 až 45 °C. Po ukončení reakce se upraví Ph kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4 až 7, oddělí se anorganické soli, například filtrací, popřípadě se oddestiluje alkoholický a éterický nízkovroucí podíl a izoluje se vzniklý diethyl-T-chlorpropylmalonát preparativní chlomotografii a/nebo destilací. Diethyl-T-chlorpropylmalonát se dále podrobí reakci s 0,8 až 1,2 násobkem stechiometrického množství 5 až 25 % roztoku exhoxidu, popřípadě methoxidu sodného v etanolu a/nebo metanolu za míchání a/nebo působení zvukových vln o frekvenci 10 až 100 kHz při teplotě 20 až 40 °C po dobu 30 minut až 1 hodinu a teplotě 25 až 80 °C po dobu 1 až 24 hodin. Po ukončení reakce se upraví pH anorganickou kyselinou na hodnotu 4 až 7, oddělí se anorganické soli a popřípadě se oddestiluje nízkovroucí alkoholový podíl. Zbylý roztok se v případě potřeby čistí filtrací (s výhodou přes vrstvu MgSO^ a/nebo AI2O3 a/nebo aktivního uhlí) a frakční destilací se izoluje diethyl-1, 1-cyklobutaldikarboxylát. Ten se dále hydrolyzuje stechiometrickým množstvím 5 až 25 % vodného roztoku hydroxidu sodného nebo draselného za míchání a/nebo působení zvukových vln o frekvenci 10 až 100 kHz a teplotě 20 až 55 °C do vymizení organické fáze. Roztok se čistí a přídavkem alifatického alkoholu (s výhodou metanolu) se vysráží disodná nebo didraselná sůl kyseliny 1,1-cyklobuandikarboxylové, která se izoluje filtrací, promývá a suší do konstantní hmotnosti při teplotě 25 až 60 °C a sůl se popřípadě čistí.A = Na, K characterized in that a mixture of 1 part by weight, part of diethyl malonate, 0.8 to 1.2 parts by weight, part of 1,3-chlorobromopropane, 1 to 5 parts by weight of parts of diethyl ether and 2 to 5 parts by weight of parts of a 5 to 25% solution of methoxide or sodium ethoxide in methanol or ethanol at a temperature of 20 to 38 ° C. After mixing all the components, the mixture is stirred and / or treated with sound waves at a frequency of 10 to 100 kHz for 1 to 24 hours at a temperature of 20 to 45 ° C. After completion of the reaction, the pH is adjusted to 4 to 7 with hydrochloric acid, the inorganic salts are separated off, for example by filtration, the alcoholic and ethereal low-boiling fractions are distilled off and the resulting diethyl T-chloropropylmalonate is isolated by preparative chromatography and / or distillation. Diethyl T-chloropropyl malonate is further reacted with 0.8 to 1.2 times a stoichiometric amount of a 5 to 25% solution of exhoxide or sodium methoxide in ethanol and / or methanol with stirring and / or sound waves at a frequency of 10 to 100 kHz. at 20 to 40 ° C for 30 minutes to 1 hour and at 25 to 80 ° C for 1 to 24 hours. After completion of the reaction, the pH is adjusted to 4 to 7 with an inorganic acid, the inorganic salts are separated off and, if appropriate, the low-boiling alcohol is distilled off. The remaining solution is purified, if necessary, by filtration (preferably through a layer of MgSO 4 and / or Al 2 O 3 and / or activated carbon) and diethyl 1,1-cyclobutaldicarboxylate is isolated by fractional distillation. It is further hydrolysed with a stoichiometric amount of 5 to 25% aqueous sodium or potassium hydroxide solution with stirring and / or sound waves at a frequency of 10 to 100 kHz and a temperature of 20 to 55 ° C until the organic phase disappears. The solution is purified and the disodium or dipotassium salt of 1,1-cyclobutanedioic acid is precipitated by the addition of an aliphatic alcohol (preferably methanol) which is isolated by filtration, washed and dried to constant weight at 25-60 ° C and the salt is optionally purified.
V následujícím bodě předmětu je dále doplněn způsob čištění reakční směsi po hydrolýze, vyznačující se tím, že jeden hmot.In the following point of the subject, a method for purifying the reaction mixture after hydrolysis is further supplemented, characterized in that one wt.
díl reakční směsi po hydrolyze se čistí pomocí přídavku 0,005 až 0,2'hmot, dílů sorbentu, například aktivního uhlí a/nebo oxidu hlinitého, a/nebo iontoměniče a/nebo ultrafiltrací.part of the reaction mixture after hydrolysis is purified by adding 0.005 to 0.2% by weight, parts of sorbent, for example activated carbon and / or alumina, and / or ion exchanger and / or ultrafiltration.
Tento způsob umožňuje výrobu produktu v poloprovozním i provozním měřítku.This method enables the production of the product on a pilot and operational scale.
V popsané malonesterové syntéze lze s výhodou využít metanolických roztoků methoxidu sodného, který lze snadno připravit z metanolu p. a. kvality, který je použitelný bez dalších úprav. Odpadá tak pracná absolutizace etanolu a potíže s rozkladem alkoholických roztoků sodíku. Při přípravě diethylesteru CBDCA se využívá možnost vedení reakce při dvou teplotách. Při 25 °C až 30 °C se nejdříve vytvoří aktivovaný reaktivní meziprodukt, který za vyšší teploty snadno cyklizuje bez nadměrné tvorby nežádoucích barevných nečistot. Vedení reakcí ultrazvukovém poli umožňuje šetrnější podmínky reakcí (snížení teploty a reakčního času) za současného zvýšení výtěžku o 10 %.In the described malonester synthesis, methanolic solutions of sodium methoxide can be advantageously used, which can be easily prepared from methanol of the same quality, which can be used without further modifications. This eliminates the laborious absolutization of ethanol and the difficulty of decomposing alcoholic sodium solutions. In the preparation of CBDCA diethyl ester, the possibility of conducting the reaction at two temperatures is used. At 25 ° C to 30 ° C, an activated reactive intermediate is first formed, which readily cyclizes at higher temperatures without excessive formation of undesired colored impurities. Conduction of reactions by ultrasonic field allows more gentle reaction conditions (reduction of temperature and reaction time) while increasing the yield by 10%.
Způsob hydrolýzy na finální produkt také umožňuje šetrnější podmínky (nižší teplota, kratší reakční čas, nižší pH, reaktanty ve stechiometrickém poměru), při kterých nedochází k destrukci produktu na monokarboxyláty. Reakční směs stačí zpravidla čistit ultrafiltrací a po srážení se získá terčová molekula vysoké čistoty v 75 až 80% výtěžku na tento stupeň která nemusí být dále čištěna. V porovnání se způsoby, popsanými jinými autory tento způsob přináší i v provozním měřítku zvýšení celkového výtěžku o 5 až 20 % při vysoké čistotě finálního produktu (zpravidla méně než 0,5 % nečistot).The method of hydrolysis to the final product also allows more gentle conditions (lower temperature, shorter reaction time, lower pH, reactants in stoichiometric ratio), under which the product is not destroyed into monocarboxylates. The reaction mixture is generally sufficient to be purified by ultrafiltration, and after precipitation, a high purity target molecule is obtained in 75 to 80% yield for this step which does not need to be further purified. Compared to the processes described by other authors, this process also brings, on an operational scale, an increase in the overall yield of 5 to 20% with a high purity of the final product (usually less than 0.5% of impurities).
Dále je popsán způsob čištění disodné nebo didraselné soli kyseliny cyklobutandikarboxylové, připravených výše uvedeným způsobem, vyznačující se tím, že 2 až 3,5 hmot, dílů sodné nebo draselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové se rozpustí v 6,5 až 8 hmot, dílech vody a čistí se přídavkem 0,005 až 0,5 hmot, dílů sorbentu, například aktivního uhlí, a/nebo iontoměniče, například katexu v H+ cyklu a filtrací popřípadě ultrafiltrací a/nebo srážením pomocí přídavku 10 až 40 hmot, dílů metanolu nebo 20 až 80 hmot, dílů izopropylalkoholu, popřípadě etanolu.Further described is a process for purifying the disodium or dipotassium salt of cyclobutanedicarboxylic acid prepared by the above method, characterized in that 2 to 3.5 parts by weight of the sodium or potassium salt of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid is dissolved in 6.5 to 8 parts by weight. parts of water and purified by the addition of from 0.005 to 0.5 wt. parts of sorbent, such as activated carbon and / or ion exchangers, such as cation exchanger in H + cycle and by filtration or ultrafiltration and / or precipitation by addition of 10 to 40 wt. parts of methanol and 20 up to 80 parts by weight of isopropyl alcohol or ethanol.
Jedná se o zcela originální postup, který umožňuje s nižší pracností čistit i produkty s vysokým obsahem malonátů a rozkladných produktů po hydrolýze při zvýšeném výtěžku (v porovnání s metodou na bázi BaCl2 a extrakce, popsanou Vogelem až o 45 %).This is a completely original process, which allows to clean even products with a high content of malonates and decomposition products after hydrolysis in increased yield (compared to the method based on BaCl 2 and extraction, described by Vogel by up to 45%).
Vynález je doplněn příklady, kteří jej v žádném případě neomezují.The invention is supplemented by examples which do not limit it in any way.
Příklad 1 Příprava disodné soli kyselinyExample 1 Preparation of the disodium salt of an acid
1,1-cyklobutandikarboxvlové1,1-cyclobutanedicarboxylic
700 g sodíku se rozpustí za vyloučení vzdušné vlhkosti v 10 až 15 1 metanolu p.s. (max. 0,1 % vody). Roztok se ochladí na 25 až 30 °C a pozvolna se za míchání překapává po dobu cca 2 hodin směs 4,805 kg destilovaného diethylmalonátu a 4,730 kg destilovaného 1,3-chlorbrompropanu a 15 1 absolutního éteru temperovaného na teplotu 34 + 2 °C. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 38 °C a nechá 12 hodin sedimentovat. Dále se upraví pH přípravkem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6 až 6,5 po sedimentaci se odsaje supernatant a zbytek solí a roztoku se oddělí filtrací na fritě o porozitě S2. Ze spojených podílů se na vakuové odparce odpaří metanol a éter. Surový diethyl-T-chlorpropylmalonát (cca 5 až 6 kg) se vymíchá s 21 vody a extrahuje se 2 x 3 1 éteru. Éterový roztok se vysuší 0,7 kg MgSo4 a po odpaření éteru se destiluje za sníženého tlaku přes kolonu 50 až 70 cm se skleněnou výplní. Nejdříve se oddestilují nízkovroucí podíly, potom se jímá frakce diethylmalonátu při teplotě par 75 °C a tlaku (5:8).10-3 Pa, která se opět využije při další násadě. Při teplotě par 115 až 140 °C a tlaku (5:8).10-3 Pa se jímá hlavní podíl po nahrazení kolony lapačem kapek. Postup se potom ještě jednou opakuje.700 g of sodium are dissolved in 10 to 15 l of methanol ps (max. 0.1% of water) with exclusion of atmospheric moisture. The solution is cooled to 25-30 ° C and a mixture of 4.805 kg of distilled diethyl malonate and 4.730 kg of distilled 1,3-chlorobromopropane and 15 l of absolute ether tempered to 34 + 2 ° C is slowly added dropwise with stirring for about 2 hours. The mixture was stirred at 38 ° C for 4 hours and allowed to settle for 12 hours. The pH is further adjusted to 6 to 6.5 with hydrochloric acid after sedimentation, the supernatant is filtered off with suction and the remainder of the salts and the solution are separated by filtration on a frit of porosity S2. Methanol and ether were evaporated from the combined portions on a vacuum evaporator. The crude diethyl T-chloropropyl malonate (ca. 5 to 6 kg) was mixed with 21 L of water and extracted with 2 x 3 L of ether. The ether solution is dried over 0.7 kg of MgSO 4 and, after evaporation of the ether, is distilled under reduced pressure through a 50-70 cm glass column. First, the low-boiling fractions are distilled off, then the diethyl malonate fraction is collected at a vapor temperature of 75 DEG C. and a pressure (5: 8) of 10 -3 Pa, which is used again in the next batch. At a vapor temperature of 115 to 140 ° C and a pressure (5: 8) of 10 -3 Pa, the major fraction is collected after replacing the column with a droplet trap. The procedure is then repeated once more.
Získá se 2 x 4,05 kg diethyl-T-chlorpropylmalonátu (63 % výtěžku) .2 x 4.05 kg of diethyl T-chloropropyl malonate are obtained (63% yield).
Získaný meziprodukt se smísí za vyloučení vzdušné vlhkosti s 15 až 20 1 etanolu obsahujícího 830 g rozpuštěného sodíku o teplotě 25 °C. Směs se míchá 30 minut při teplotě 25 °C potom se zvýší teplota na 80 °C a pokračuje se 5 hodin v reakci pod refluxem. Reakční směs se ochladí, zneutralizuje kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 až 6 a nechá se sedimentovat. Po filtraci solí se odpaří etanol za sníženého tlaku a surový produkt (cca 7,8 kg) se zfiltruje přes 10 cm vrstvu MgSO4 a nasadí se k destilaci přes lapač kapek. Při destilaci se oddělí nízkovroucí frakce do teploty par 86 °C při (3:8).10-3 Pa a jímá se podíl do teploty par 100 °C.The intermediate obtained is mixed with 15 to 20 l of ethanol containing 830 g of dissolved sodium at 25 DEG C., excluding air humidity. The mixture was stirred at 25 ° C for 30 minutes, then the temperature was raised to 80 ° C and the reaction was continued under reflux for 5 hours. The reaction mixture was cooled, neutralized with hydrochloric acid to pH 5-6 and allowed to settle. After filtration, the salt was evaporated ethanol at reduced pressure and the crude product (ca. 7.8 kg) was filtered through a 10 cm pad of MgSO 4 and plated through distillation trap drops. During the distillation, the low-boiling fractions are separated to a vapor temperature of 86 ° C at (3: 8) .10 -3 Pa and the fraction is collected up to a vapor temperature of 100 ° C.
Výtěžek: 5 kg 1,1-cyklobutandikarboxylátu (71 %).Yield: 5 kg of 1,1-cyclobutanedicarboxylate (71%).
Izolovaný meziprodukt se rozdělí na 3 části a hydrolyzuje se stechiometrickým přídavkem 15 až 17 % vodného roztoku NaOH za míchání a působení zvukových vln o frekvenci 20 ± 5 kHz do vymizení organické fáze (cca 1,25 h). Případná bílá sraženina se rozpustí malým přídavkem vody. Všechny 3 podíly se spojí a roztok se ultrafiltruje tlakově přes filtr 0,2 ^m. Do ultrafiltrátu (cca 15 1) se pozvolna přidá cca 45 1 metanolu, mírně se promíchá a po sedimentaci se izoluje filtrací bílá sraženina, která se důkladně promyje metanolem. Produkt se suší v proudu sterilního vzduchu při teplotě 40 °C 12 hodin a potom při 60 °C do konstantní hmotnosti .The isolated intermediate is divided into 3 parts and hydrolyzed by stoichiometric addition of 15 to 17% aqueous NaOH solution with stirring and sound waves at a frequency of 20 ± 5 kHz until the organic phase disappears (approx. 1.25 h). Any white precipitate is dissolved by a small addition of water. All 3 portions were combined and the solution was ultrafiltered under pressure through a 0.2 μm filter. About 45 l of methanol are slowly added to the ultrafiltrate (approx. 15 l), mixed gently and, after sedimentation, a white precipitate is isolated by filtration, which is washed thoroughly with methanol. The product is dried in a stream of sterile air at 40 ° C for 12 hours and then at 60 ° C to constant weight.
Výtěžek: 3,5 kg disodné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové (obsah nečistot < 0,5 %, obsah vody <1 %).Yield: 3.5 kg of disodium salt of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid (impurity content <0.5%, water content <1%).
Příklad č. 2 Příprava didraselně seli kyseliny 1,1-cvklobutandikarboxylovéExample No. 2 Preparation of dipotassium salt of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid
Postupujeme se stejným způsobem jako v Příkladu č. 1, pouze hydrolýza se uskuteční stechiometrickým množstvím 10 % vodného roztoku KOH za podmínek uvedených v Příkladu 1. Reakční směs se po hydrolýze čistí vymícháním s 300 g aktivního uhlí, které se oddělí filtrací na filtru ’’žlutá páska a roztok se dále ultra filtruje na vrstveném filtru 0,2 μm a ultrafiltrát se sráží pětinásobným objemem metanolu.The procedure is the same as in Example 1, except that the hydrolysis is carried out with a stoichiometric amount of 10% aqueous KOH solution under the conditions described in Example 1. After hydrolysis, the reaction mixture is purified by stirring with 300 g of activated carbon, which is separated by filtration on a filter. the yellow tape and solution are further ultrafiltered on a 0.2 μm layered filter and the ultrafiltrate is precipitated with five times the volume of methanol.
Výtěžek: 3,2 kg (60 %) didraselné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové (obsah nečistot < 0,5 %, obsah vody < 1,5 %) Příklad č. 3 Příprava disodné soli s maximálním využitím ultrazvukové technologieYield: 3.2 kg (60%) of the dipotassium salt of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid (impurity content <0.5%, water content <1.5%) Example No. 3 Preparation of disodium salt with maximum use of ultrasonic technology
Do roztoku 84 g sodíku v 1,2 1 metanolu p.a. a 1,8 1 absolutního éteru o teplotě 25 °C se za míchání přidá směs 576 g diethylmalonátu a 568 g 1,3-chlorbrompropanu. Reakční směs se 2 hodiny temperuje na 25 °C, míchá se a působí se na ni ultrazvukovými vlnami o intenzitě 20 ± 5 kHz. Potom se upraví pH kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 7, reakční směs se přefiltruje přes 5 cm vrstvu MgSO4 na fritě o porozitě S2 a čistí se průtokem přes kolonu o průměru 5 cm s náplní 300 ml A12O3 aktivity I za mírného podtlaku. První podíl se oddělí (400 ml), zbývající roztok včetně 500 ml eluentu metanol : éter (1 : 1,5) se předloží do vakuové odparky a odpaří se rozpouštědla. Získá se 550 g (85 %) diéthyl-T-chlorpropylmalonátu.A mixture of 576 g of diethyl malonate and 568 g of 1,3-chlorobromopropane is added to a stirred solution of 84 g of sodium in 1.2 l of methanol pa and 1.8 l of absolute ether at 25 DEG C. with stirring. The reaction mixture is warmed to 25 DEG C. for 2 hours, stirred and treated with ultrasonic waves of 20 ± 5 kHz. The pH is then adjusted to 7 with hydrochloric acid, the reaction mixture is filtered through a 5 cm layer of MgSO 4 on a frit of porosity S2 and purified by flowing through a 5 cm diameter column packed with 300 ml of Al 2 O 3 activity I under a slight vacuum. The first portion was separated (400 ml), the remaining solution including 500 ml of methanol: ether (1: 1.5) eluent was placed in a vacuum evaporator and the solvents were evaporated. 550 g (85%) of diethyl T-chloropropyl malonate are obtained.
Získaný meziprodukt se smísí s jedním litrem metanolu p.a. obsahujícím 53,5 g rozpuštěného sodíku. Směs se 1 hodinu míchá za nepřístupu vzdušné vlhkosti při teplotě 30 °C a potom při teplotě 50 °C 4 hodiny za působení ultrazukových vln o frekvenci 40 kHz. Po ochlazení na 25 °C se směs zneutralizuje kyselinou chlorovodíkovou napH 6,5 až 7, zfiltruje přes 5 cm vrstvu MgSO4 a destiluje se. Nízkovroucí podíl se oddělí na vakuové odparce a vakuovou rektifikací se získá hlavní podíl při teplotě par 90 až 100 °C při tlaku 0,005 Pa.The intermediate obtained is mixed with one liter of methanol and containing 53.5 g of dissolved sodium. The mixture is stirred for 1 hour in the absence of atmospheric moisture at 30 ° C and then at 50 ° C for 4 hours under the action of ultrasonic waves at a frequency of 40 kHz. After cooling to 25 ° C, the mixture is neutralized with hydrochloric acid, pH 6.5 to 7, filtered through a 5 cm layer of MgSO 4 and distilled. The low-boiling fraction is separated on a vacuum evaporator and the main fraction is obtained by vacuum rectification at a vapor temperature of 90-100 ° C at a pressure of 0.005 Pa.
Získá se 370 g (80 %) 1,1-cyklobutandikarboxylátu.370 g (80%) of 1,1-cyclobutanedicarboxylate are obtained.
Meziprodukt se hydrolyzuje za míchání a působení zvukových vln o intenzitě 25 kHz s přídavkem 1 000 g 13 % vodného roztoku NaOH po dobu jedné hodiny při 40 °C a filtruje se přes ultrafiltr 0,2 μm se skleněnou sítkou. Ultrafiltrát se sráží rychlým přídavkem metanolu. Mikrokrystalická sraženina se izoluje filtrací a po promytí suší prosátím vzduchu a ve vakuové sušárně při 60 °C do konstantní hmotnosti.The intermediate was hydrolyzed with stirring and sonication at 25 kHz with the addition of 1000 g of 13% aqueous NaOH solution for one hour at 40 ° C and filtered through a 0.2 μm ultrafiltration with a glass sieve. The ultrafiltrate is precipitated by rapid addition of methanol. The microcrystalline precipitate is isolated by filtration and, after washing, dried by suction air and in a vacuum oven at 60 ° C to constant weight.
Získá se 275 g (80 % výt.) disodné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarbóxylové.275 g (80% of yield) of the disodium salt of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid are obtained.
Příklad č. 4 Čištění disodné soli kyselinyExample No. 4 Purification of the disodium salt of the acid
1,1-cyklobutandikarboxylové kg disodné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové obsahující 4 % malonátu sodného, 5 % sodné soli kyseliny cyklobutanmonokarboxylové a 4 % hydroxidu sodného se rozpustí v 7 1 apyrogenní vody. Přídavkem katexu v H+ cyklu se za míchání upraví pH roztoku z hodnoty 12 na 9.5. směs se zfiltruje a přidá se k ní 300 g aktivního uhlí. Po 30 min. míchání se směs filtruje na soupravě pro tlakovou ultrafiltraci se zásobníkem pro koláč, předfiltrem žlutá páska a filtrem o porozitě 0,2 μm. Ultrafiltrát se sráží za pomalého míchání 40 1 metanolu. Sraženina se izoluje filtrací, promývá 6 1 metanolu a suší se 24 hodin v proudu sterilního vzduchu při teplotě 38 °C a při 60 °C do konstantní hmotnosti. .1,1-Cyclobutanedicarboxylic acid kg The disodium salt of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid containing 4% of sodium malonate, 5% of sodium cyclobutane monocarboxylic acid and 4% of sodium hydroxide is dissolved in 7 l of pyrogen-free water. The pH of the solution is adjusted from 12 to 9.5 by adding cation exchange resin in the H + cycle with stirring. the mixture is filtered and 300 g of activated carbon are added. After 30 min. stirring, the mixture is filtered on a pressure ultrafiltration kit with a cake container, a yellow tape prefilter and a 0.2 μm porosity filter. The ultrafiltrate is precipitated with slow stirring of 40 l of methanol. The precipitate is isolated by filtration, washed with 6 l of methanol and dried for 24 hours in a stream of sterile air at 38 ° C and 60 ° C to constant weight. .
Získá se 2 kg disodné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové (obsah nečistot < 0,5 %, obsah vody < 1,5 %).2 kg of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid disodium salt are obtained (impurity content <0.5%, water content <1.5%).
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS893382A CS277196B6 (en) | 1989-06-05 | 1989-06-05 | Process for preparing disodium and dipotassium salts of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS893382A CS277196B6 (en) | 1989-06-05 | 1989-06-05 | Process for preparing disodium and dipotassium salts of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS338289A3 CS338289A3 (en) | 1992-05-13 |
| CS277196B6 true CS277196B6 (en) | 1992-12-16 |
Family
ID=5373718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS893382A CS277196B6 (en) | 1989-06-05 | 1989-06-05 | Process for preparing disodium and dipotassium salts of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS277196B6 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112745219A (en) * | 2019-10-31 | 2021-05-04 | 常州锐博生物科技有限公司 | Preparation method of 1, 1-naphthenic dicarboxylic acid and derivatives thereof |
-
1989
- 1989-06-05 CS CS893382A patent/CS277196B6/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS338289A3 (en) | 1992-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5416403B2 (en) | Process for the preparation of pure amorphous rosuvastatin calcium | |
| JP5146965B2 (en) | Method for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities | |
| CN113004142B (en) | Novel preparation method of 2,4, 5-trifluoro-phenylacetic acid | |
| JP2004527577A (en) | Synthesis of 4-phenylbutyric acid | |
| CS277196B6 (en) | Process for preparing disodium and dipotassium salts of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid | |
| JP3597551B2 (en) | Continuous process for industrial production of dimethoxyethanal | |
| US5663338A (en) | Process for preparing 2-amino-6-chloropurine | |
| CN113735857A (en) | Acyclovir potential impurity and preparation method thereof | |
| JP2678784B2 (en) | Method for producing adamantane triols | |
| CA2091615C (en) | Process for producing vitamin a acid | |
| US4689423A (en) | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates | |
| JP3901321B2 (en) | Method for producing riboflavin-5'-phosphate or a sodium salt thereof | |
| JPH0148914B2 (en) | ||
| RU2838750C2 (en) | Two-step synthesis of seleksipag using nature-saving green technologies | |
| JP2008505066A (en) | Process for producing diisopropyl ((1- (hydroxymethyl) -cyclopropyl) oxy) methylphosphonate | |
| DE19536164A1 (en) | Improved Process for the Production of 9 - [(2-Hydroxyethoxy) methyl] guanine (Acyclovir) | |
| JP3899626B2 (en) | Preparation of 2-mercaptothiazol | |
| RU2234492C1 (en) | Method for preparing 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde | |
| JPH06199809A (en) | Preparation of 2,5-dibromopyrimidine | |
| CN110172074A (en) | A kind of synthetic method of Aldoforwe ester | |
| JP2708617B2 (en) | Method for producing 4,4-dialkyl-substituted thiazolidinethione | |
| JPH07145162A (en) | Production of 4h-pyran-4-one | |
| EP0021644A1 (en) | A salt of 3-thienylmalonic acid and a process for the preparation of 3-thienylmalonic acid | |
| JP3592747B2 (en) | N-tert-butyl-2,3-pyrazinedicarboxamide and method for producing the same | |
| JP2002167381A (en) | Optical resolution of (±) -6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050605 |