CS276217B6 - Způsob výroby 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl- -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu - Google Patents

Abstract

■Způsob spočívá v tom, že se na ethylester ’ obecného vzorce II, kde R2 značí ethyl, působí 2-aminopyridinem v přítomnosti 2-alkoxyethanolu v molárním poměru 1 : 1,0 až 1,2 : 0,2 až 0,5 v prostředí alkylaromátů při jejich teplotě varu, přičemž se při reakci vznikající ethanol s částí 2-aIkoxyethanolu a rozpouštědla průběžně oddestilovává na účinné destilační koloně, načež se po ukončené reakci po ochlazení vyloučený produkt vzorce I odsaje, popřípadě přečistí krystalizaci z 2-alkoxyethanolu nebo jeho směsi s výše uvedeným alkylaromátem. Čistý produkt lze využít v humánní medicíně při výrobě vysoce účinných protizánětlivých léčiv.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu vzorce I, který se může vyskytovat ve své tautomerní oxo-formě vyznačené vzorcem la. Z hlediska jednoduchosti je dále uváděna pouze enol-forma (vzorce I). Látka vzorce I s generickým názvem piroxikam ze skupiny oxikámů je therapeuticky široce využívána v humánní medicíně při výrobě vysoce účinných protizánětlivých léčiv s vysokou tolerancí a minimálními vedlejšími účinky (viz např.: Chronicles of Drugs Discovery, str. 173, J. Wiley, New York 1981, J. Med. Chern. 14, 1171 (1971), J. Pharm. Sci. 75, 579 (1984)).

V současné době jsou v průmyslovém měřítku v podstatě využívány dva postupy. V prvním se látky typu oxikámů (obecný vzorec B) připravují cyklisací odpovídajících benzensulfonamidů (obecný vzorec A) působením silných basických činidel v prostředí aprotických dipolárních rozpouštědel jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu a podobně (například U. S. pat. spisy č. 3 927 002; 3 954 786, španělský spis č. 497 077, Japonský spis Jpn. Kokai Tokkyo, Koho 5 936, 685 (Chem. Abstr. 101, 7177 (1984) a další). Nevýhodou těchto postupů jsou relativně nízké výtěžky produktu, které závisí na reakčních podmínkách, vysoká pracnost a v neposlední řadě drahá činidla. '

Druhý způsob přípravy těchto látek amonolysou odpovídajících esterů obecného vzorce II nalezl široké průmyslové využití (U-S.pat. spisy č. 3 591 584; 4 289 879, Čs. pat. spis 228 520; J. Med. Chem. 14, 1171 (1973), J. Med. Chem. 14, 44, 493 (1973), Justus Liebigs Ann. Chem. 1978, 635). Nevýhodou tohoto postupu výroby piroxikamu v případě použití methyl2 esteru vzorce obecného II, kde R značí CH^ skupinu, je vznik intenzivně žlutě zbarveného nežádoucího methoxyderivátu (vzorec C), který se z produktu velmi obtížně odstraňuje krystalizací (produkt vzorce I je podle USP a BP definován jako bílá až slabě nažloutlá látka) a tím se nejen značně snižují výtěžky a produktivita práce, ale současně vzrůstá spotřeba drahých a těžko likvidovatelných rozpouštědel. Určitého zlepšení výtěžků i kvali2 ty produktu bylo dosaženo při použiti ethylesteru obecného vzorce II, kde R značí C₂Hj skupinu (podle LLS.pat. spisů č. 3 501 466 a 3 816 628). Významného zlepšení výtěžku a kvality produktu bylo dosaženo v případě, kdy amidace byla provedena s 2-methoxyethylesterem (obecného vzorce II, kde R značí CH₃OCH₂CH₂ skupinu), (viz U.S. pat. spis 4 289 879; Cs. pat. spis č. 228 520). Nevýhodou tohoto způsobu výroby je složitá příprava uvedeného 2-methoxyethylesteru, vyžadující práci v inertním a bezvodém prostředí, drahá rozpouštědla a činidla.

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu. Způsob pod2 le vynálezu je založen na reakci ethylesteru obecného vzorce II, kde R značí C₂Hj skupinu, působením 2-aminopyridinu v přítomnosti 2-alkoxyethanolu v molárním poměru reakčních složek 1 : 1,0 až 1,2 : 0,2 až 0,5 v prostředí alkylaromatických rozpouštědel při jejich teplotě varu. Za těchto podmínek dochází jednak k přímé amidaci ethylesteru a jednak k jeho částečné transesterifikaci na odpovídající 2-methoxyethylester, který je rovněž převeden na žádaný produkt. Tímto postupem se sníží vznik nežádoucího žlutého produktu na minimum. Při reakci vznikající ethanol je s částí 2-methoxyethanolu a rozpouštědla oddestilován na účinné destilační koloně ve formě azeotropu. Po ukončené reakci se z chladné reakční směsi krystalický produkt vzorce I odsaje, popřípadě přečistí krystalizací z 2-alkoxyethanolu nebo jeho směsi s výše uvedeným aromatickým rozpouštědlem. Jako 2-alkoxyethanol se s výhodou použije 2-methoxyethanol nebo 2-ethoxyethanol a jako alkylaromáty alkylbenzeny obsahující 1 až 3,alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku s výhodou ethylbenzen, dimethylbenzen popřípadě jejich směs.

Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduché provedení reakce za použití snadno dostupných meziproduktů i činidel, která jsou z hlediska bezpečnosti práce prakticky nezávadná.

Vynález a jeho provedení je ilustrován na několika případech provedení, které žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

CS 276217 06 ' 2

Příklad 1 .

K roztoku 6,5 kg ethylesteru obecného vzorce II, kde R značí skupinu, v 50 litrech xylenu a 0,35 kg 2-methoxyethanolu bylo při teplotě 85 až 100 °C přidáno 2,23 kg čerstvě destilovaného 2-aminopyridinu a směs byla pozvolna uvedena k varu. L hlavy destilační kolony byla odebírána azeotropická sníěs xylenu, ethanolu a 2-methoxyethanolu rychlostí 0,7 až 1,2 litrů za hodinu za současného kontinuálního doplňování oddestilované části rozpouštědla. Průběh reakce byl sledován chromatografií na tenké vrstvě. Po 25 hodinách byla konverze ukončena, k reakční směsi bylo přidáno 0,5 kg aktivního uhlí a po krátkém míchání bylo aktivní uhlí odfiltrováno na tlakovém filtru při teplotě směsi blízké teplotě varu. Po samovolném ochlazení filtrátu (míchání) na teplotu 15 až 20 °C byly vylouče né krystaly odsáty a promyty malým množstvím 2-methoxyethanolu. Odpařením matečných louhů a opětovnou krystalizací byl získán další podíl (0,52 kg) surového produktu, který byl po promytí výše uvedeným chladným rozpouštědlem přidán k hlavnímu podílu. Rekrystalizací z 2-methoxyethanolu a xylenu bylo získáno 4,7 kg produktu vzorce I, t.t. 199 až 201 °C (literatura J. Med. Chem. 14, 1171 (1971) uvádí 200 °C). Pro C₁₅H₂₃N₃0₄S (331,4) vypočteno: 54,37 % C, 3,95 % H, 12,68 % N, 9,68 % S; nalezeno: 54,32 % C, 3,86 % H, 12,68 % N, 9,57 % S. Infračervené spektrum (nujol) obsahuje pásy: 3 350 cm ¹ (OH),

630 cm^-1^ (C = 0), 1 350 a 1 180 cm^-1 η (S0₂); ³H NMR spektrum (měřené v DMSO-D^) obsahuje signály (ppm): 2,94 s (3H, CHj), 7,10 m a 7,64 až 8,40 m (8H, arom. protony), 8,92 bs (1H, NH), 13,78 bs (1H, OH).

Příklad 2

K roztoku 650 g ethylesteru obecného vzorce II, kde R značí C₂H₃ skupinu, v 6 000 ml ethylbenzenu a 42 g (43,5 ml) 2-ethoxyethanolu bylo při teplotě 90 až 95 °C přidáno 223 g 2-aminopyridinu a postupováno jako v příkladu 1. Po ukončené konverzi (30 hodin) bylo ke směsi přidáno 60 g aktivního uhlí, krátce povařeno a za horka byla reakční směs zfiltrována na tlakovém filtru. Po pozvolném ochlazování filtrátu za současného míchání (naočkována 1 g čistého produktu) byly vyloučené krystaly odsáty a dále postupováno jako v příkla-ž du 1. Rekrystalizací spojených surových podílů bylo získáno 515 g produktu vzorce I, t.t. 199 až 201 °C.

Příklad 3

K roztoku 1 300 g ethylesteru obecného vzorce II, (kde R značí C₂H₃ skupinu) v 11,5 litru isopropylbenzenu a 96,8 ml (90 g) 2-methoxyethanolu, bylo při teplotě 100 až 105 °C přidáno 450 g 2-aminopyridinu a dále postupováno jako v příkladu 1. Po 18 hodinách zahřívání byla konverze ukončena a po výše uvedeném zpracování reakční směsi bylo získáno 985 g produktu vzorce I, t.t. 198 až 200 °C.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxidu vzorce I z esterů 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxidu-3-karboxýlo- vé kyseliny obecného vzorce II, kde R značí alkyl nebo 2-alkoxyalkyl působením 2-aminopyridinu v prostředí inertního rozpouštědla za zvýšené teploty, vyznačený tím, že se 2 na ethylester obecného vzorce II, kde R značí ethyl, působí 2-aminopyridinem v přítomnosti 2-alkoxyethanolu v molárním poměru 1 : 1,0 až 1,2 : 0,2 až 0,5 v prostředí alkylaromátů při jejich teplotě varu, přičemž se při reakci vznikající ethanol s částí 2-alkoxyethanolu a rozpouštědla průběžně oddestilovává.na účinné destilační koloně, načež se po ukončené reakci po ochlazení vyloučený produkt vzorce I odsaje, popřípadě přečistí krystalizací z 2-alkoxyethanolu nebo jeho směsi s výše uvedeným alkyaromátem.

   CS 276217 B 6
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti 2-methoxy-, nebo 2-ethoxyethanolu.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce a krystalizace provádí v prostředí alkylbenzenů obsahujících 1 až 3 alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku jako toluen, xylen, ethylbenzen. .