CS275793B6 - Production method of the antivirus and antitumour agent - Google Patents
Production method of the antivirus and antitumour agent Download PDFInfo
- Publication number
- CS275793B6 CS275793B6 CS865798A CS579886A CS275793B6 CS 275793 B6 CS275793 B6 CS 275793B6 CS 865798 A CS865798 A CS 865798A CS 579886 A CS579886 A CS 579886A CS 275793 B6 CS275793 B6 CS 275793B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- sodium
- potassium
- acid
- xanthate
- cells
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 title 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 28
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 25
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 24
- -1 tricyclodecyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 claims description 18
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 10
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- WKMBNCWYZBDIEA-UHFFFAOYSA-N heptoxymethanedithioic acid Chemical compound CCCCCCCOC(S)=S WKMBNCWYZBDIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZFXPNIHXINOKX-UHFFFAOYSA-M potassium;cyclododecyloxymethanedithioate Chemical compound [K+].[S-]C(=S)OC1CCCCCCCCCCC1 GZFXPNIHXINOKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GZFUTXWXSUUNAK-UHFFFAOYSA-M potassium;cyclohexyloxymethanedithioate Chemical compound [K+].[S-]C(=S)OC1CCCCC1 GZFUTXWXSUUNAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- IQICNHWUOUBTNT-UHFFFAOYSA-M potassium;dodecoxymethanedithioate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCOC([S-])=S IQICNHWUOUBTNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NIONVQFBKDTMHR-UHFFFAOYSA-M potassium;phenylmethoxymethanedithioate Chemical compound [K+].[S-]C(=S)OCC1=CC=CC=C1 NIONVQFBKDTMHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 claims 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CMVMSEZGNOBNAR-UHFFFAOYSA-M sodium;decoxymethanedithioate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCOC([S-])=S CMVMSEZGNOBNAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 8
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical group 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 4
- HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020005088 Superhelical DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ROKMMAWTMJKDKE-UHFFFAOYSA-M potassium;decoxymethanedithioate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCOC([S-])=S ROKMMAWTMJKDKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000388186 Deltapapillomavirus 4 Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000037952 HSV-1 infection Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- MPBVDFOPJMYOAY-UHFFFAOYSA-N [K].C(CCCCCCCCCC)(=O)O Chemical compound [K].C(CCCCCCCCCC)(=O)O MPBVDFOPJMYOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- VTQIPUHLUQFCCW-UHFFFAOYSA-N cyclododecyloxymethanedithioic acid Chemical compound SC(=S)OC1CCCCCCCCCCC1 VTQIPUHLUQFCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- TVACALAUIQMRDF-UHFFFAOYSA-N dodecyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O TVACALAUIQMRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVMUEEINWGBIPD-UHFFFAOYSA-N dodecylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCP(O)(O)=O SVMUEEINWGBIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000005925 vesicular stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká nových prostředků vhodných pro použití při potírání virů a nádorů, tj. oři eliminaci, zlepšování, úlevě nebo zmírnění virů a nádorů a stavů z nich vyplývajících, například postižení, infekcí nebo chorob, přičemž tyto přípravky kromě známé antivirově a protinádorově účinné xanthátové sloučeniny obsahují iontovou pomocnou látku mající lipofilní a hydrofilní skupinu, která zlepšuje nebo zvyšuje protivirovou a protinádorovou účinnost těchto účinných sloučenin. Vlastním předmětem vynálezu potom je dále popsaný způsob výroby těchto prostředků.
V německém zveřejňovacím spise č. 31 46 772, stejně jako v britském pat. spise č.
091 244, kanadských pat. spisech č. 1 174 978 a 1 175 047 a americkém pat. spise č.
602 037, vydaném 22. července 1986 jsou popsány xantháty, které mají zajímavé farmakologické vlastnosti, zejména protivirovou a protinádorovou aktivitu nebo účinek.
Nyní byio nalezeno, že některé pomocné látky, které samotné nevykazují protivirovou nebo protinádorovou účinnost, zlepšují účinnost protivirově a protinádorově účinných xanthátů, zejména těch, které jsou popsány v německém zveřejňovacím spise č. 31 46 772 z
2. září 1982, v britském pat. spise č. 2091244, zveřejněném 28. července 1982 a uděleném
6. února 1985, v kanadských pat. spisech č. 1 174 978 a 1 175 047, oba z 25. září 1984 a ve dříve citovaném americkém pat. spise.
Vynález se proto týká protivirových a protinádorových přípravků, které jsou použitelné ke zmírnění stavů vyvolaných viry a nádory a které obsahují jako aktivní složku protivirově a protinádorově účinnou xanthátovou sloučeninu obecného vzorce I
ve kterém
R1 představuje benzylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, adamantylovou skupinu, bicykloheptylovou skupinu, tricyklododecylovou skupinu, cyklododecylovou skupinu, dodecylovou skupinu nebo 4-isobornylcyklohexylovou skupinu a
R znamená sodík, draslík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alespoň jednu iontovou pomocnou látku obsahující lipofilní i hydrofilní skupinu.
Shora uvedená pomocná látka se účelně volí ze skupiny zahrnující alifatické monokarboxylové kyseliny s 9 až 13 atomy uhlíku a jejich sodné a draselné soli, ethersulfáty, fosfáty nebo fosfonáty mastných alkoholů s 8 až 18 atomy uhlíku a jejich sodné a draselné soli, a soli deoxycholové kyseliny s alkalickými kovy.
S výhodou obsahují shora zmíněné pomocné látky 11 atomů uhlíku.
Tyto pomocné látky také zvyšují účinnost antivirově a protinádorově účinného xanthátu v širším rozmezí pH, včetně fyziologického pH.
Účinky prostředků podle vynálezu jsou zřejmé z připojených výkresů, kde na obr. 1 je graf znázorňující distribuci radioaktivního uridinu v přeměných a nepřeměněných (normálních) fibroblastových buňkách embrya myší po různých kombinacích aktivní složky (0609) a pomocné látky, kde množství aktivní složky je fixováno na 20 /ug/ml a množství pomocné látky se pohybuje mezi. 10 až 100 yug/ml, na obr. 2 je graf znázorňující reakci indukovaných kožních nádorů ňa intravenózní (IV) léčbu přípravky podle vynálezu a na jejich jednotlivé složky.v korelovatelných koncentracích (10 mg/kg), na ob’-. 3 je graf znázorňující vlivy délky řetězce monokarboxylových kyselin na protivirovou účinnost a cytotoxicitu v kombinaci s 0609 na neinfikované i HSV-l-lnfikované Rita buňky, na obr. 4 je graf znázorňující inhibici růstu viru herpes po různých koncentracích 0609 v kombinaci s různými
CS 275793 B 6 poměry undekanové kyseliny, na obr. 5 jsou zobrazeny výsledky gelové elektrofořezy prokazující úplnou inhibici replikace viru HTLVIII, na obr. 6 jsou výsledky léčby Mcth-A nádoru Liozprus třednč po transplantaci za použití kombinace 0609 a kyseliny undekanové, na obr. 7 jsou výsledky léčby Meth-A nádoru především po transplantaci za použití kombinace D609 a kyseliny undekanové a na obr.8 je graf vyjadřující citlivost normálních krevních lymfocytů a lynifomů T-buněk a B-buněk na kombinaci 0609 a kyseliny undekanové.
Jak již bylo shora řečeno, je vlastním předmětem vynálezu způsob výroby protivirového a protinádorového prostředku se zlepšenou účinností, na bázi protiví rove a protinádorově účinných xanthátu, vyznačující se tím, že se xanthát obecného vzorce I
ve kterém r! představuje benzylovou skupinu, cykiohexylovou skupinu, adamantylovou skupinu, bicykloheptylovou skupinu, tricyklodecylovou skupinu, cyklododecylovou skupinu, dodecylovou skupinu nebo 4-isobornylcyklohexylovou skupinu a
R znamená sodík, draslík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, při teplotě nepůsobící destruktivně na jednotlivé komponenty smísí s pomocnou látkou vybranou ze skupiny zahrnující alifatické monokarboxylové kyseliny s 9 až 13 atomy uhlíku a jejich sodné a draselné soli, ethersulfáty, fosfáty nebo fosfonáty mastných alkoholů s 8 až 18 atomy uhlíku a jejich sodné a draselné soli, a soli deoxycholové kyseliny s alkalickými kovy,íiiv molárnim poměru xanthátu k pomocné látce od 1 : 6 do 1 : 0,25.
Výhodnou účinnou látkou obecného vzorce I je benzylxanthát sodný nebo draselný, cyklohexylxanthát sodný nebo draselný,
1- adamantylxanthát sodný nebo draselný,
8(9)-tricyklo^5,2,l,0^’^Jdecylxanthát sodný nebo draselný,
2- endo- nebo exo-bicyklo[2,2,1^’heptylxanthát sodný nebo draselný, cyklododecylxanthát sodný nebo draselný, n-dodecylxanthát sodný nebo draselný nebo
4-isobornylcyklohexylxanthát sodný nebo draselný.
Podle vynálezu je pro hydrofilní skupinu, jmenovitě karboxylovu, sulfátovou, sulfonátovou nebo fosfátovou skupinu pomocné látky výhodné, aby byla umístěna na jednom konci s výhodou prodloužené alifatické části, která představuje lipofilní skupinu, čímž se vytváří polární molekula s hydrofilní hlavou a iipofilním tělem. Zejména výhodnými karboxylovými kyselinami tohoto typu jsou kyselina dekanová, undekanové a kyselina dodekanová. Pomocné látky jsou proto s výhodou sloučeniny s aniontovou hydrofilní skupinou, které jsou s výhodou používány ve formě farmaceuticky snášenlivých solí, zejména jako soli s alkalickými kovy, a zejména jako sodná nebo draselná sůl, ačkoliv četné kationtové sloučeniny, například ve formě kvarterních amoniových solí, jsou dostupné podle dřívějšího stavu techniky a lze jich v některých případech s výhodou použít za předpokladu, že vyhovují dalším požadavkům, například Iipofilním a hydrofilním zbytkům, jak je ukázáno dále.
Karboxylová kyselina může být také fluorována nebo peříluorována, což znamená, že v takových karboxylových kyselinách některé, mnohé nebo všechny atomy vodíku C-H vazeb lze nahradit atomy fluoru.
CS 275793 B 6
Dalšími příklady pomocných látek tohoto typu jsou sulfáty mastných alkoholů (estery kyseliny sírové s mastným alkoholem), například dodecylsulfát sodný (SDS), laurylsulfát amonný, sulfáty etherů mastných alkoholů (alkylethersulfáty), například R-ÍO-CHj-CHg^-OSO^Na a podobně, fosfáty etherů mastných alkoholů (estery fosforečné kyseliny s mastným alkoholem) například sloučeniny vzorce 0
R-0-(CH9-CH9-0) -P-ONa
Z Z Π |
ONa jako ethoxylovaný oleyletherfosfát a podobně.
Molárni poměr xanthátu obecného vzorce I k pomocné látce se s výhodou pohybuje od 1 : 3 do 1 : 0,5, zejména od 1 : 1 do 1 : 2.
Prostředky podle vynálezu lze aplikovat lokálně, orálně nebo parenterálně. Vhodné orální nebo parenterálni aplikační formy jsou tablety, tobolky, čípky a infuzní nebo injekční roztoky. Tyto aplikační formy jsou připravovány v kombinaci s obvyklými farmaceuticky snášenlivými pomocnými látkami, nosiči a ředidly.
Dávkování, kterého má být použito, závisí v principu na specifické aplikační formě a na účelu nebo předmětu použití, například na terapii nebo profylaxi. Velikost jednotlivé dávky stejně jako aplikační režim lze nejvýhodněji stanovit pomocí individuálního hodnocení příslušného případu. Terapeuticky účinné množství kombinace podle vynálezu, použité pro jednu injekci, leží obvykle v rozmezí dávky přibližně 0,005 až přibližně 10 mg na kg tělesné hmotnosti, s výhodou v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 0,1 mg na kg tělesné hmotnosti. Kromě kombinace podle vynálezu tyto orální nebo parenterálni aplikační formy obsahují obvykle pufr, který udržuje hodnotu pH přibližně mezi 7 až 8, zvláště asi na 7,4 a pro isotonické nastavení se přidává chlorid sodný, mannit nebo sorbit. Mohou být připraveny také v lyofilizované nebo ztužené formě. Pochopitelně, když účelem je usmrcení viru mimo organismus žijícího zvířete, lze použít kombinace bez terapeutických nebo farmaceutických úvah.
Vhodný přípravek pro lokální aplikaci lze připravit na vodné bázi, například rozpuštěním kombinace podle vynálezu v roztoku vodného pufru s následujícím přidáním polymerního zahuštovadla, například polyvinylpyrrolidonu.
Vhodnou olejovitou aplikační formu pro lokální aplikace lze získat například suspendováním kombinace podle vynálezu v oleji, následujícím přidáním botnadla, například stearátu hlinitého a/nebo rostlinného aktivního činidla nebo tensidu, jehož hodnota HLB (hydrofilně-lipofolní rovnováha) je účelně nižší než 10, například monoesteru vicemocného mastného alkoholu s mastnou kyselinou, například glycerin-monostearátu nebo sorbit-monooleátu.
Vhodnou tukovu mast lze připravit například suspendováním obou složek prostředku podle vynález v máslovém základu a potom přidáním tensidu s hodnotou nižší než 10. Emulzní mast lze získat podobně, například mícháním vodného roztoku obou aktivních složek podle vynálezu do měkkého mastového základu a přidáním tensidu s hodnotou HBL nižší než
10. Všechny takové lokální aplikační formy mohou obsahovat také konzervační látky. Koncentrace obou aktivních látek v celkové směsi je obvykle asi 0,5 mg až 5 mg, s výhodou 0,25 až 1 mg, až přibližně 100 mg celkové směsi, v širším rozmezí až do 10 mg na 100 mg celkové směsi.
Xantháty obecného vzorce I jsou známé a lze je připravit například reakcí alkoholátu obecného vzorce R^-O-Me, kde R1 má výše uvedený význam a Me značí atom alkalického kovu, se sirouhlíkem, nebo reakcí alkoholu, který odpovídá výše uvedenému alkoholátu, se sirouhlíkem v přítomnosti silné alkalické báze způsobem o sobě známým. Taková příprava je popsána v německém zveřejnovacím spisu č. 31 46 772 a v dalších zveřejněných přihláškách a vynálezech citovaných shora. V tomto kontextu je činěn výslovný odkaz na tyto zveřejněné dokumenty.
CS 275793 Β 6
Druhá složka přípravku podle vynálezu, jmenovitě iontová pomocná látka s hydrofilním i lipofilním zbytkem, je obvykle volena z komerčně dostupných produktů.
Testy farmakologických účinků prostředků podle vynálezu, včetně dosažených výsledků a jejich diskuse, ale i objasnění shora zmíněných obrázků, jsou uvedeny dále.
1. Cytotoxicita
Zkoušené látky:
8(9)-tricyklo-5,2,1,0^’Sdecylxanthát draselný (D609) zkratka DEXA, kombinovaný s různými karboxylovými kyselinami s dlouhým řetězcem, které jsou uvedeny v následující tabulce.
Použité buněčné kultury:
normální fibroplasty embrya křečka (HEF);
fibroplasty embrya křečka transformované sérem hovězího papilonu (HEF-BPV).
Prostředí:
Eagleho základní prostředí s Earleho solemi (BME), doplněné 10¾ fetálním telecím sérem (FBS); 1 % penicilinu, streptomycinu; pH = 7,4.
Způsob:
Uvedené typy buněk se inkubují in vitro v uvedeném prostředí. Ke každému vzorku se přidá kombinace sestávající ze 20 ^ul výše uvedené účinné látky DEXA a postupně zvyšovaných množství mastné kyseliny (uvedeno v následující tabulce). Po uplynutí doby tří dnů se kultury mikroskopicky vyšetří, čímž se určí minimální toxická koncentrace. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
Tabulka 1
| Zkoušená kombinace DEXA + adjuvans | HEF-kultura HEF-BPV-kultura minimální toxická koncentrace 20 /Ug/ml DEXA + adjuvans adjuvans yug/ml adjuvans /Ug/nil |
| DEXA + děkanové kyselina DEXA + undekanová kyselina DEXA + dodekanová kyselina DEXA + myristová kyselina | 100 10 100 10 40 10 30 10 |
Tabulka 1 ukazuje, že kombinace aktivní látky DEXA a mastné kyseliny je podstatně toxičtější k transformované buněčné kultuře než k buněčné kultuře, která nebyla transformována. To se týká zejména kombinace s kyselinou děkanovou a undekanovou, přičemž tyto kombinace jsou 10 x toxičtější k transformované buněčné kultuře než k normální buněčné kultuře.
V dalším testu cytotoxicity byly zkoušeny různé kombinace podle vynálezu se zřetelem na jejich toxicitu, v buněčných kulturách fibroblastů embrya myší (MEF) a přeměněných fibroblastů embrya myší (MEF-K1). Tyto buněčné kultury byly inkubovány v následujícím prostředí: BME, 5% telecí plasma, penicilín, streptomycin, pH = 7,4. Testy byly prováděny analogicky k výše uvedeným údajům, ale s tím rozdílem, že mikroskopické hodnocení bylo
CS 275793 B 6 prováděno po uplynutí doby 24 hodin, výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Zkoušená kombinace OEXA + ajuvans
| DEXA | + | K-dekanoát |
| DEXA | + | děkanova kyselina |
| DEXA | + | undekanová kyselina |
| DEXA | + | K-undekanoát |
| DEXA | + | dodekanová kyselina |
| DEXA | + | tridekanová kyselina |
| DEXA | + | tetradekanová kyselina |
| MEF | MEF-K1 |
| minimální toxická | koncentrace |
| 20 /ug/ml DEXA + | adjuvans |
| adjuvans yug/ml | adjuvans yUi |
| 80 | 10 |
| - | 40 |
| 80 | 10 |
| 80 | 10 |
| 60 | 20 |
| 60 | 10 |
| 80 | 10-20 |
Tabulka 2 ukazuje, že zkoušené kombinace jsou mnohem toxičtější k přeměněným buněčným kulturám, než k normálním buněčným kulturám.
Selektivita toxické účinností OEXA kombinované s kyselinou undekanovou proti přeměněným buněčným kulturám je dokonce zřetelnější v následujícím testu, který spočívá v zavedení tritiovaného uridinu (^H-uridinu).
Normální fibroblasty embrya myší (MEF) a fibroblasty embrya myší, transformované virem hovězího papxlonu (MEF-BPV), byly vysety na Linbro-destičky (2x10^ buněk do 1 vpichu) a působeno na ně kombinací 20 ^ug/ntl OEXA a vzrůstajícím množstvím kyseliny undekanové (10, 20, 40, 60 a 80 yUg/ml). Jako prostředí bylo použito základní Eagleho prostředí s Earleho solí, doplněné 5% telecí plasmou, při hodnotě pH 7,5 v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Po uplynutí doby dvou dnů bylo přidáno nové prostředí, které obsahovalo 1 .uCi/ml 3 '
H-uridinu, ale které neobsahovalo výše uvedenou aktivní látku. 0 dvě hodiny později bylo v každé kultuře stanoveno množství ^H-uridinu, který lze vysrážet kyselinou. Před provedením celkového odečtu se vymyjí πízkomolekulární složky, včetně ^H-uridinu, který nebyl inkorporován. Potom se provádí odečet v suché kultuře. Průměrné hodnoty radioaktivity měřené na dvou kulturách jsou uvedeny na obr. 1.
Diagram na obr. 1 ukazuje, že přeměněné buněčné kultury jsou ničeny nebo selektivně inaktivovány pomocí kombinace podle vynálezu v důsledku skutečnosti, že radioaktivita, tj. ^H-uridin je nalézána jenom v normální buněčné kultuře, nikoliv však v přeměněné buněčné kultuře.
A. Antivirová účinnost
Inhibiční účinnost aktivní látky OEXA, kombinace DEXA a kyseliny děkanové v různých koncentracích a kyseliny děkanové samotné byly zkoušeny v různých kulturách in vitro, inokulovaných virem herpes simplex 1 (HSVl-kultura). Prostředí mělo hodnotu pH 7,4. Po dvou dnech inkubace byl stanoven výtěžek viru a jednotky tvořící plaky (pfu), což je uvedeno v procentech, byly vypočteny se zřetelem k příslušné kultuře bez inhibičních přídavků, jak je uvedeno v následující tabulce.
CS 275793 Β (
Tabulka 3
| Zkoušené inhibitory | % pfu vztažená na virovou |
| kulturu bez inhibitorů | |
| OEXA (20 /Ug/ml) | 22,6 |
| DEXA (10 /ug/ml) + | |
| děkanova kyselina | |
| 10 /Ug/ml | 8,7 |
| 20 /Ug/ml | 0 |
| 40 /Ug/ml | 0,3 |
| děkanova kyselina | |
| 10 yug/ml | 18,9 |
| 20 /Ug/nil | 24 |
| 40 yug/ml | 35 |
Tabulka 3 ukazuje, že kombinace DEXA a kyseliny děkanové vede k významně vyšší inhibiční účinnosti než jednotlivé složky kombinace.
Kombinace DEXA a dodecylsulfátu sodného (SOS) inhibovala podobně mohutně reprodukci
HSV1.
Buňky:
Rita P 0(37)
Prostředí:
BME, 5% FBS, 1% penicilín + streptomycin, pH 7,4, 5%
C02-atmosféra.
Inhibitory:
/ug/ml DEXA + 10, 20, 40, 80 yug/ml dodecylsulfátu (SDS)
Infekce Rita buněk pomocí Μ0Ι:
0,05 pfu/buňky
Přídavek inhibitorů:
hodinu po infekci (2 jednotlivé kultury)
Rekolekce virových potomků:
hodin po infekci
Kontrolní titr:
7,7 x 10^ pfu/ml.
CS 275793 β 6
| kombinace | účinných | látek | titr píu/ml | inhibiční faktor | ||
| 10 ug/ml | DEXA + 10 | ug/ml | SOS | 2,5 x 102 | 3 x 104 | |
| ti n | + 20 | 11 | II | 25 | 3 x 105 | |
| 11 II | + 40 | >1 | II | 25 | 3 x 105 | |
| 11 II | + 80 | 11 | 11 | 2,5 | 3 x 106 | |
| Růst neinfikovaných účinných látek | Rita | buněk | nebyl prakticky inhibován stejnou kombinací |
Analogické výsledky byly získány s kombinací cyklododecylxanthátu (D435) a kyseliny undekanové. Tato kombinace byla'zkoušena také například na shluklých buňkách lidských embryonálních plic infikovaných HSV-1 s velice účinnými inhibičnými výsledky. Stejného účinku se dosáhne, když se použije 0424, D611 nebo 0622 místo D609.
Také bylo nalezeno, že RNA virus (jednovláknový virus), například virus vesikulární stomatitidy, je inhibován kombinací aktivních látek, jak je popsáno v předchozím.
V dalším testu, prováděném na morčatech s poškozeními po HSV infekci, byl sledován hojivý účinek kombinace podle vynálezu a samotné pomocné látky.
Látky uvedené v tabulce 4 byly smíchány s vaselinovou mastí v uvedených koncentracích a mast byla potom aplikována ‘na poškození indukovaná HSV na pokožce morčat (dvakrát denně).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
| Léčivo | Počet poškození | ||
| na počátku léčby (96 hodin po očkování) | po 36 h léčby | zhojení v % | |
| vazelina s 10 'i děkanové kyseliny vazelina s 5 % DEXA + 10 % děkanové kyseliny | 8 10 9 6 23 16 11 8 | 8 10 9 4 14 5 0 6 | 0 42 |
CS 275793 Β 6
Tabulka 4 ukazuje, že daleko nejlepších hojivých účinků se dosahuje kombinací podle vynálezu.
V dalším testu antivirového účinku kombinace bylo očkováno šest morčat HSV-1 Walovy linie. Osmnáct hodin později začala léčba (dvakrát denně) vazelínovou masti obsahující 5 °-í DEXA a 5 % kyseliny děkanové. Po dvou dnech léčby (72 hodin po naočkování) byla zvířata usmrcena a infikovaná kůže byla odstraněna. Byla zmrazená kapalným dusíkem a potom rozmělněna v kladivovém mlýnu Mikro Dismembrator (tm) (dva vzorky na zvíře), přičemž se potom znovu vnese do desetinásobku (hmot./obj.) tkáňového živného prostředí. Po krátkém odstředění (1 minutu na Eppendorfově stolní odstředivce) byl stanoven titr viru v horní vrstvě.
Výsledek: virus není dotegovato]ný. Titr čistého zkoušeného média byl 1 x 1 O*’ pl'u/g tkáně .
Vliv délky řetězce mouokarhoxy1ovýcli kyselin na antivirovou aktivitu a cyLotoxi i: i tu v kombinaci s 0609 je uveden na obr. 3.
Neinfikované (Z\ ) a HSV-l-infikované Rita buňky byly léčeny 10 /Ug/ml 0609 a 40 yUg/ml jednotlivé monokarboxylové kyseliny (při pH 7,4).
Výtěžek viru ze dvou kultur byl hodnocen individuálně duplicitně plakovým testem. Naměřené omyly ukazují standarni odchylku. Buněčné hustoty duplicitních neinfikovaných léčených a neléčených Rita buněčných kultur byly stanoveny pro vybarvení trypanovou modří pomocí hematocytometru.
3. Protinádorová účinnost:
Léčení lymfatické leukemie u myší.
Šest týdnů staré DBA-2 myši byly očkovány intravenozně pomocí 1 x 10^ nádorových buněk (NCI-vaječná leukemie). 18 hodin později byly vytvořeny 3 skupiny zvířat, každá po 10 zvířatech. Jedna skupina nebyla léčena a představovala kontrolní skupinu. Druhá skupina byla léčena jenom DEXA (4 x 15 mg/kg, potoni 6 x 11 mg/kg). Třetí skupina byla léčena kombinací podle vynálezu, tj. DEXA a kyselinou undekanovou (DEXA léčba jako ve skupině 2, potom kyselina undekanová 4 x 7,5 mg/kg, potom 6 x 5,5 mg/kg).
Veškerá aplikace byla intravenózní. Injekce byly podávány v intervalech 1 hodiny. Následující den (2 dny po naočkování nádorovými buňkami) byl každému zvířeti odebrán vzorek krve a stanovena koncentrace lymfocytů. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 5.
Tabulka 5
| počet lymfocytů x 10-^/ml | DEXA | DEXA + undekanová kyselina |
| neléčeno | ||
| 13,8 | 17,9 | 8,6 |
| 11,1 | 15,0 | 11,7 |
| 15,8 | 24,1 | 12,0 |
| 17,3 | 13,0 | 9,8 |
I
CS 275793 B 6
Tabulka 5 - pokračování
| neléóeno | DEXA | DEXA + undekanové kyselina |
| 12 | 18,6 | 12,8 |
| 15 ’7 | 15,6 | 18,4 |
| 23 | 10,7 | 11,6 |
| 18 ,i | 14,6 | 12,4 |
| 20,2 | 13,7 | 8,4 10,8 |
| celková hodnota x 10-é ml | ||
| 16,3 | 15,9 | 11,7 signifikantní P 4 0,01 |
Tabulka 5 ukazuje, že kombinace podle vynálezu vede k význačnému snížení počtu lymfocytů.
Regrese autochtonních kožních nádorů u myší po systémové léčbě kombinací podle vynálezu, pomoci DEXA a kyseliny undekanové:
Kožní nádory byly indukovány známým způsobem u sedm týdnů starých samic myší NMRI linie. To zahrnovalo lokální aplikaci jedné dávky 25,6 mg DMBA, rozpuštěné v 0,1 ml acetonu, a sedm dní později 6,16 mg TPA rozpuštěné v 0,1 ml acetonu, přičemž toto médium se aplikuje dvakrát týdně po dobu 23 týdnů.
Tři týdny po skončení provokační aplikace začala chemoterapie pomocí intravenózní injekce 10 mg/kg zkoušené látky (1 mg/ml), předem rozpuštěné v 0,9¾ roztoku NaCl o pH 7,4. Hodnota pH byla nastavena přidáním 0,15M NaOH. Bylo vybráno 40 zvířat s nádory, tvořících 4 arbitrážní skupiny. 11 zvířat nebylo léčeno, 10 zvířat bylo léčeno DEXA, 10 zvířat bylo léčeno kyselinou undekanovou a 9 zvířat bylo léčeno kombinací DEXA a kyseliny undekanové (1 mg na ml, 10 mg/kg každé látky).
Na ilustrativním obr. 2 jsou znázorněny doby injekcí pomocí malých šipek na ose času. Velikost.všech nádorů (3 rozměry) byla určena pomocí posuvného měřítka. Takto byla stanovena velikost 35 nádorů ňeléčených zvířat, 40 nádorů zvířat léčených kyselinou undekanovou, nádorů zvířat léčených DEXA a 35 nádorů zvířat léčených kombinací podle vynálezu. Počáteční velikost nádorů se pohybovala mezi 2 a 400 mnP. Během testu byla sledována velikost každého jednotlivého nádoru. Přírůstek nebo regrese byly vyjádřeny v procentech původní velikosti. Průměrné hodnoty každé skupiny jsou uvedeny na obr. 2. Významnost regrese u nádorů léčených kombinací podle vynálezu byla vypočtena podle Studentova T-testu. Po dvou dnech léčby se velikost nádoru v léčené skupině lišila značně od neléčené skupiny, přičemž p 10_1° a po 5 dnech léčby p Z. 107.
CS 275793 B 6
Subkutánní léčba autochtonních kožních nádorů zkušebních zvířat (popsaného druhu) s chemicky indukovanými kožními nádory, vytvořenými, jak je popsáno, bylo rozděleno arbitrážně do čtyř skupin. Léčení bylo prováděno subkutánní injekci v bezprostřední blízkosti nádorů injekci tří dávek 0,5 ml každé dvě hodiny během dvou dní. Třetí den byla vstříknuta jedna dávka. Injekční roztok obsahoval 5 mg/ml DEXA a 5 mg/ml kyseliny undekanové. Šest dní po započaté léčbě bylo prováděno fotografické i vizuální hodnocení.
Výsledek:
Všechny nádory významně ustoupily, četné zmizely zcela a všechny zredukovaly počáteční velikost nejméně o 50 %.
Regrese autochtoních kožních nádorů u myší po systémové léčbě kombinací podle vynálezu pomocí DEXA a kyseliny udekanové
Kožní nádory u NMRI myší byly vyvolány dříve popsaným způsobem. Dva dny po poslední aplikaci TPA bylo započato s chemoterapií. Léčivo bylo podáno zvířatům intravenózní injekci třikrát denně. Každá injekce obsahovala 10 mg/kg DEXA a 10 mg/kg kyseliny undekanové (1 mg/ml každé sloučeniny, rozpuštěné v 0,9 % NaCl). Hodnota pH roztoku byla nastavena na
7,4 pomocí 0,15M NaOH. Zvířata byla fotografována na začátku a na konci léčby a stanoven počet nádorů u každého zvířete. Čtyři týdny po skončení léčby byly nádory hodnoceny znovu. Nebyl zaznamenán růst a žádná recidiva v místech, kde nádory zmizely. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 6.
Tabulka 6
| pokusné zvíře | před léčbou | po léčbě | léčivo |
| 1 | 3 | 3 | |
| 3 | 5 | 3 | |
| 4 | 14 | 4 | |
| 5 | 11 | 8 | |
| 6 | 5 | 3 | |
| 7 | 5 | 0 | DEXA + |
| 8 | 15 | 10 | undekanové |
| 9 | .. 13 | 0 | kyselina |
| 10 | 14 | 4 | i.V. |
| 11 | 6 | 2 | |
| Celkem | 91 | 37 | = 59% regrese |
CS 275793 B 6
Tabulka 6 - pokračování
| pokusné zvíře | před léčbou | po léčbě | léčivo |
| 1 | 11 | 10 | |
| 2 | 4 | 3 | |
| 3 | 0 | 7 | |
| 4 | 4 | 2 | |
| 6 | 4 | 0 | kontrola |
| 7 | 7 | 7 | |
| 8 | 5 | 5 | |
| 9 | 10 | 8 | |
| 10 | 4 | 1 | |
| 11 | 7 | 5 | |
| Celkem | 64 | 48 | = 25% regrese |
Tabulka 6 ukazuje, že kombinace podle vynálezu, která obsahuje DEXA a kyselinu undekanovou, vede k 59¾ regresi kožních nádorů, zatímco regrese u neléčených zvířat byla jenom 25%.
Následují zkušební údaje, týkající se protivirových a protinádorových přípravků podle vynálezu.
(A) Antivirová aktivita 0609/undekanová kyselina
Bylo ukázáno, že xanthátové sloučeniny vykazují antivirovou aktivitu proti různým DNA a RNA virům za kyselých podmínek (G. Sauer, E. Amtman, K. Melber, A. Knap, K. MÍiller,
K. Humniel, A Scherm: DNA and RNA virus jsou inhibovány xantháty, antivirovými látkami jedinečných vlastností. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 81, 3263-3267 (1904)). Nyní je možné efektivněji užívat jedinečné široké protivirové spektrum těchto sloučenin za vyšších a fyziologických hodnot pH (pH 7,4) za současného nebo kombinovaného podání některých iontových pomocných látek majících hydrofilní i lipofilní zbytek. Tricyklodekan-9-yl-xanthát (D609), v kombinaci s pomocnou látkou desoxycholátem sodným, dodecylsulfátem sodným a některými mastnými kyselinami, které nemají antivirovou aktivitu vlastní, ínhibuje replikaci různých DNA a RNA virů (například herpes simplex, vesikulární stomatitida a Coxsackie B 4) in vitro při pH 7,4 (tabulka 7). Mezi nasycenými kyselinami s různou délkou řetězce zaujímá významné místo v účinnosti kyselina undekanová (11 C atomů), která je o tři řady účinnější než kratší kyselina monokarboxylová (8 C atomů) nebo delší monokarboxylová kyselina (18 C atomů). Kinetické studie zabývající se otázkou dávka-odpověS odhalily, že dávka, která inhibovala replikaci viru herpes faktorem 1 000, ještě dovolovala mitotickou aktivitu v neinfikovaných rostoucích kontrolních kulturách. Směs v poměru 1 : 1 0609/undekanová kyselina, jak lze vidět z obr. 4, (pevné kruhy) byla nejvýhodnější.
Podobné údaje byly získány i v případě viru HTLVIII, který by měl být inhibován v tkáňové kultuře 10 ug 0609 kombinované s 10 yUg/ml kyseliny undekanové po aplikaci v rozmezí tří a pěti dnů. Léčba kombinací ponechává mitotickou aktivitu periferních lymfocytů lidské krve nedotčenou v takových koncentracích, které jsou schopné usmrtit lymfomy B- a T-buněk (sekce B, obr. 6). To činí kombinaci 0609/undekanová kyselina potenciálně vhodnou pro chemoterapii AIDS.
CS 275793 S 6
Tabulka 7
| Druh viru | 0609 (yug/ml) | undekanová kyselina (yug/ml) | výtěžek viru a (pfu/ml) |
| VSVb | 0 | 0 | (4,3 - 1,00) x 106 |
| 5 | 0 | (5,6 i 0,05) x 106 | |
| 0 | 40 | (4,3 í 0,30) x 106 | |
| 5 | 40 | (1,3 - 0,20) x 104 | |
| Coxsacki c | 0 | 0 | (1,15 í (1,20) x 106 |
| 10 | 40 | (7,70 - 0,25) x 104 |
hodnoty byly získány zkoušením duplicitních kultur, a výtěžky získaných virů byly stanoveny duplicitně. VSV progeny byly izolovány 10 hodin a Coxsackie B4 24 hodin po infekci.
Obr. 4: Inhibice růstu viru herpes různými koncentracemi D 609 a kyseliny undekanové.
Koncentrace obou složek je uvedena na prvé souřadnici. D 600 a kyselina undekanová byly míchány v následujících poměrech:
, 1 : 1; O 1 : 2; 1 : 3; □ 0 : 1 (undekano vá kyselina). Koncentrace, jejichž výsledkem je inhibice větší než faktor 10* byly doprovázeny cytotoxickými efekty. Nižší koncentrace však nevyvolávaly rozeznatelnou cytotoxicitu neinfikovaných kontrolních buněk.
Koncentrace 1 : 1 (0609/undekanová kyselina) byla nalezena jako nejefektivnější se zřetelem na koncentraci jednotlivých látek a jejich kombinovaný antivirový efekt. Doporučuje se proto používat sloučeniny v poměru 1:1.
Obr. 5: HTVIII specifická nukleová kyselina (superhelikální DNA jako replikativní intermediát) byla izolována a zviditelněna po gelové elektroforese a hybridizaci klonovanou auten tickou radioaktivně značenou HTLVIII DNA. Po léčbě po dobu tří dnů (linie a) a pěti dnů (linie c) signál, který je typický pro HTLVIII DNA je zcela zrušen, zatímco u neléčených infikovaných (K37 T-lymfon) kultur (linie b a d) lze vidět HTLVIII specifickou DNA (jak superhelikální forma I, tak i relaxovaná kruhová forma II DNA). Po štěpení restrikční endonukleázou jsou formy I a II převáděny v lineární formu III (linie f a h). Tyto údaje ukazují, že po takovém léčení lze dokonale inhibovat replikaci HTLVIII, . (B) Protinádorová účinnost D609/undekanová kyselina
Xanthátové sloučeniny s antivirovými vlastnostmi vykazují v kombinaci s monokarboxylovými kyselinami střední velikosti (s výhodou s řetězcem s 11 nebo 12 atomy uhlíku) protrahovanou protinádorovou aktivitu in vitro.
Tricyklodekan-9-yl-xanthogenát (0609) nebo cyklododecylxanthogenát (D435), podány spo lu s undekanovou nebo dodekanovou kyselinou různým přeměněným buňkám (obvykle projevující požadavek nízké koncentrace séra) mohou způsobit buněčnou smrt. Když jsou podány ve stejné koncentraci normálním buňkám, ze kterých pocházejí přeměněné deriváty, je takový efekt málo zřejmý nebo méně silný.
CS 275793 B 6
To je dokumentováno údaji v tabulce 8, kde je srovnáván účinek D609/kyselina undekanová na normální a přeměněné buňky. Selektivní usmrcení nádorových buněk (a chemicky pomocí virů nebo přeměněných buněk) je zřejmé z rozdílu míry přežívání dosahující až k faktoru 10 6, který je limitem detegovatelnosti v systémech pokusného testu. Protože normální buňky zůstávají většinou nedotčeny léčbou , jejich přeměněné deriváty (projevující požadavek nízké koncentrace séra) tutéž léčbu nepřežívají.
Meth-A-nádoru (fibrosarkomu) lze úspěšně zabránit intraperitoneální aplikací kombinace 0609/kyselina undekanová. Dokonce v progresivních stadiích (5 dní po očkování) lze prokázat terapeutický efekt. Léčba pomocí 0609 v nepřítomnosti kyseliny undekanová neměla v podstatě žádný prokazatelný protinádorový efekt.
Dále selektivní usmrcení různých lymfomú B- a T-buněk (ve srovnání s periferními lidskými lymfocyty (pBL), které jsou odolné léčbě) je dokumentováno na obr. 8.
Tabulka 8
| označení | druh buňky druh | dvojnásobná doba (dny)* | tvorba kolonií při nízké koncentraci séra ** | míra přežití |
| ΠΙΤΑ | ledviny opice | 1,9 | - | 0,73 S 1,20 5 |
| CV-1 | N H | 1,21 | - | |
| C-6 | 5V4O přemSnéné | 1,65 | + | £ 4 x ΙΟ”6 55 |
| MEF | embryo fibroblast myS | 1,14 | 0,60 5 | |
| SV3T3 | S74O přemSnSné | 0,53 | + | <2 x 106§S |
| MEF-K1 | BFV-1 přeméněné | 0,58 | + | <3 x 10“655· |
| MCA-3F | keratinocyt | 1,5 | - | O,255' |
| MCJV-3D | Η M | 1,45 | - | 0,81S |
| HEL-30 | chemicky přemSnéné keratinocyt | 0,78 | + | <2 x 1O555 |
| Ar-PDV | chemicky přeménéná keratinocyt | 0,65 | ¢3 x 10^ | |
| HEF | fibroblast křeček | 1,73 | — | 0,67 5 |
| HEF-BFV | BPV-l přemSnéné | 0,48 | + | ( 2 i 1Q~6 55 |
| Hela | cervix karcinom človžk | 1,0 | + | <3xlO-655 0,54 5 § 0,087 0,80 5 |
| HEL | fibroblast | 2,35 | - | |
| HTB72 | maligní melanom | 2,9 | + | |
| MRC-5 | fibroblast | 2,9 | - | |
| SV-8O | SV-4O přemžnčné fibroblast | + | <4>10-‘SS 0,73 5 | |
| Wi-38 | fibroblast · | 2,85 | - |
CS 277793 Β 6
Tabulka Β
Citlivost na léčbu kombinací xanthát/monokarboxylová kyselina a růstové charakteristiky různých druhů buněk.
- 4, 2
Buňky byly Inokulovány v hustotě 3,8 x 10 /cm v nádobkách z umělé hmoty nebo Petriho miskách. Bylo přidáno nové tkáňové živné prostředí (základní prostředí podle Eagla doplněné 2,2 g NaHCO-j, 1 % penicilinu a streptomycinu (BME) a 5 % hovězího séra (FBS) s 10 /ug/ml 0609 a 40 yug/ml undekanové kyseliny nebo bez kombinace bylo přidáno 4 hodiny po inokulaci buněk a kultury byly inkubovány v 5% CO2 atmosféře (= pH 7,4 i 0,05) při teplotě 37 °C (kontrolní i léčené kultury byly dvojité). Po uplynutí doby 24 hodin bylo tkáňové živné prostředí doplněno za použití BME doplněné o 10 % FBS. § Buňky byly trypsinovány 24 hodin po odstranění kombinace D609/kyselina undekanová a počet živých buněk byl stanoven pomocí Neubauerova hematocytometru po vybarvení trypanovou modří. Míra přežití je vyjádřena poměrem mezi počtem buněk v neléčených kulturách a léčených kulturách.
§§ Po 10 dnech inkubace při teplotě 37 °C byly nádoby fixovány po dobu dvou minut ve 2% formaldehydu a vybarveny po dobu 1 minuty 0,5% krystalickou violetí. Počet buněk, které byly naočkovány na mlsky před léčením, ukazuje maximální míru přežití. V žádném případě nebylo možné detegovat přežívající buňky.
x V 6 cm Petriho miskách bylo 4 x 105 buněk-naočkováno a inkubováno s BME, 5 % FBS v 5% atmosféře 003. Po jednom a dvou dnech byl ve dvou miskách stanoven pro každou buněčnou linii počet buněk. Dvojitý čas byl extrapolován ze stanovených růstových křivek.
Od každého typu buněk bylo očkováno 10^ buněk do 6 cm Petriho misek a inkubováno po dobu dvou týdnů v médiu obsahujícím 1 %, 2 %, 5 % nebo 10 % FBS. Kolonie byly vybarveny krystalovou violetí po předchozí fixaci 1% formaldehydem.
Obr. 6: Léčba Meth-A-nádoru po delší době po transplantaci kombinací 0609/kyselina undekanová. Samice myší Balb-c (stáří 10 až 12 týdnů, hmotnost 20 g) byly očkovány intraperitoneálně 1 x 106 nádorovými buňkami Meth-A. 5 dní po transplantaci bylo 10 zvířat léčeno 50 mg/kg 0609 a 50 mg/kg draselné soli kyseliny undekanové + 25 U inzulin/kg dvakrát denně v izotonické glukóze. Látky byly rozpuštěny v 1 ml/20 g na zvíře. Léčba skončila po 25 inokulacích. Deset zvířat jako kontroly nebylo léčeno. Dvě zvířata z léčené skupiny (prázdné kroužky) přežívala déle než 65 dní.
Ve výše uvedených testech byl přidáván inzulín jako nezbytný růstový faktor pro organismus, aby se zvýšila produkce glukózy a buněčný růst, produkce a stabilita.
Obr. 8: Citlivost normálních krevních lymfocytů a lymfomů buněk T a B na kombinaci 0609 a kyseliny undekanové. Lymfocyty lidské periferní krve (pBL) byly izolovány odstředěním. Buňky byly inkubovány v prostředí RPMI 1 640, doplněném 10 % hovězího fetálního séra a 5 yug/ml PHA (=fythamaglutinin). Po 1 dnu byly buňky izolovány odstředěním a přeneseny na mikrotitrační desky (2 x 105 buněk na 1 vpich) a bylo přidáno nové prostředí bez PHA, ale doplněné 10 % IL-2 (=interleukin 2). Byl přidáván 0609 a kyselina undekanová ve stoupající koncentraci tak, jak je uvedeno na obr. Souběžně a stejným způsobem bylo manipulováno se dvěma lymfomy buněk T (Jurkat a K37) a dvěma~lymfomy buněk B (Ráji a P3HR1). Po čtyřech dnech inkubace byl stanoven počet živých buněk v každém vpichu s použitím barvicí metody (trypanová modř). V kulturách buněk Jurkat, Ráji a K37, které byly ošetřeny 5 yug D609 a 40 yug/ml undekanové kyseliny, nebylo možno detegovat živé buňky. Nicméně ošetřené lymfocyty lidské periferní krve (pBL) byly ještě schopné mitotického dělení vzdor tomu, že byly ošetřeny stejně.
CS 275793 Β 6
Látka
Antivirová aktivita3 cytotoxicitab 3 HSV-1 infikované Rita buňky (MOI = 0,01 pfu/buňka) duplicitně byly léčeny po dobu 23 hodin po době adsorpce 10 yug/ml 0609 a buď 40 /ug/ml Ctného 20 ^u/rnl TNCB v BME, 5 % FBS, 1 % penicilinu a streptomycinu, hodnota pH 7,4. Virální progeny byly hodnoceny plakovým testem a porovnány s výtěžky netečených kultur. Antivirová aktivita je uvedena jako faktor inhibice virálního titru (průměrné hodnoty ze dvou kultur).
b Neinfikované Rita buňky byly léčeny tak, jak je popsáno v a) a počet buněk byl stanoven výpočtem v Neubauerově počítací komůrce. Poměr mezi netečenými a léčenými kulturami je uveden v tabulce (průměrná hodnota ze dvou kultur).
Výsledek: Kationtová pomocná látka (TNCB) vykazuje mnohem nižší specifickou antivirovou adjuvantní aktivitu ve srovnání s kyselinou undekanovou (C^).
Ačkoliv aktivní antivirové a protinádorově xantháty podle vynálezu, zejména D609, když jsou použity samotné, vykazují svou antivirovou aktivitu účinněji při hodnotě pH 6,8 než při mírně vyšším pH 7,25 až 7,8 jejich kombinace s iontovou pomocnou látkou podle vynálezu jsou efektivními inhibitory růstu virů při fyziologickém pH asi 7,4. Při dalších studiích Rita buněčné kultury byly léčeny l.,den po infekci HSV-1 pomocí 0609 a současně jednou z pomocných látek uvedených v tabulce 9. (Poměr 0609 k pomocné látce 1 : 4 byl zvolen na základě předchozích pokusů). Výtěžek virových progenů byl stanoven plakovým testem a porovnán s výtěžkem z neléčených infikovaných kultur. Kombinovaná léčba D609 a některou z prvých tří pomocných látek uvedených v tabulce 9, vedla k významné inhibici růstu HSV-1 při hodnotě pH 7,4. Zvýšenou antivirovou účinnost nelze přičíst zvýšené cytotoxicitě, protože 62,5 % a 83 % neinfikovaných kontrolních buněk, vystavených stejné léčhě jako kultury infikované, bylo schopno mitotického dělení (tabulka 9). Poslední tři pomocné látky v tabulce vykazují minimální antivirovou účinnost ve srovnání s prvými třemi v tabulce.
Tabulka 9
Antivirová účinnost 0609 v kombinaci s různými adjuvans při pH 7,4
| Označení látky | Struktura | Faktor | inhibice |
| antivirová účinnost3 | cytotoxicita*3 | ||
| undekanová kyselina | ch3(ch2)9cooh | 5,8 x 103 | 1,6 |
| desoxycholát sodný | C23H39°2C00Na | 1,0 x 103 | 1,2 |
| dodecylsulfát sodný | CH3(CH2)n0S03Na | 7,2 x 103 | 1,6 |
| dodecylfosfát | ch3(ch2)uopo3h2 | 10,4 | n,d. |
| dodecylfosfonová kyselina | CH3(CH2)11PO3H2 | 2,8 | 1,4 |
| dodecyltrimethylamonium- | |||
| bromid (TNCB) | CH3(CH2)11N(CH3)3+Br- | 15 | 1,6 |
CS 275793 8 6 a Infikované (HSV-1) Rita buněčné kultury byly léčeny duplicitně po dobu 23 hodin po adsorpci (1 h 10)/ug/0609 a 40 yUg každého detergenčního činidla. Virové progeny byly titrovány duplicitně plakovým testem a srovnány s výtěžky z neléčených kultur.
Antivirová aktivita je vyjádřena jako faktor inhibice produkce viru.
& Neinfikované Rita buňky byly léčeny duplicitně jako vpředu a počet buněk byl stanoven spočtením v Neubauerově počítací komůrce. Je uveden poměrně neléčených a léčených kultur (průměrné hodnoty ze dvou kultur v každém případě).
Další důkaz inhibice HTLVIII-viru kombinací DEXA/kyselina undekanová
K37-bunky (lidský T-buněčný lymfom) byly použity k reprodukci HTLVIII viru. K37-buňky infikované HTLVIII byly léčeny po dobu tří nebo pěti dnů po infekci 10 yug DEXA a 10 ^ug undekanové kyseliny/ml. K37-bunky ještě rostly za těchto podmínek, jak bylo zřejmé z počtu buněk (po vitálním vybarvení) před počátkem a na konci léčby pět dní). Oále stejné množství buněčné mRNA (northa 81or) bylo nalezeno jak v léčených, tak v neléčených buňkách.
Ve stejnou dobu byla DNA izolována z uvedených léčených i neléčených infikovaných K37-kultur a hybridizována klonovanou autentickou HTLVIII-ONA, která byla značena 32P, a výsledek byl interpretován autoradiograficky. Replikační intermediární sloučeninou HTLVIII viru je superhelikální ONA jako v případě všech.retrovirů. Uvedenou superhelikální DNA (forma I) a i relaxovanou formu II lze pozorovat v neléčených infikovaných kulturách po třech i po pěti dnech ve formě černých skvrn na autoradiogramu. Po štěpení selektivně štěpicím restrikčním enzymem, který otevírá anulárni DNA za vzniku lineární DNA jednotné délky, se získávají po třech a pěti dnech opět typické signály. Nebylo možné detegovat v léčené kultuře po třech nebo pěti dnech ani superhelikální DNA nebo po štěpení lineární DNA. Uvedené výsledky ukazují, že léčba kombinací OEXA/undekanová kyselina inhibuje zcela replikaci HTLVIII.
Uvedená inhibice probíhá v K37-buňkách při koncentraci, která neškodí neinfikovaným K37 buňkám. Jenom vzrůst koncentrace vede k selektivní destrukci nejen buněk K37-T-lymfomu, ale i také dalších lidských T- a 8- lymfomových linií, jak lze vidět z obr. 8. Kombinace OEXA/undekanová kyselina ponechává mitogenem stimulované lidské periferní lymfocyty (pBL) nepoškozeny v koncentracích, které jsou selektivně letální pro nádorové buňky.
K tomuto účelu byly periferní krevní lymfocyty izolovány odstředěním přes lymfoprep-gradienty. Buňky byly inkubovány v RPMI 1 640 médiu, ke kterému bylo přidáno 10% fetální hovězí sérum a 5 yug/ml fytamaglutininu (PHA). Po 1 dnu byly buňky peletizovány odstředěním a přeneseny na mikrotitrační desky (2 x 10^ buněk v dutině) do nového média bez PHA, které však obsahovalo 10 % interleukinu-2. DEXA a vzrůstající koncentrace kyseliny undekanové byly přidány jak je uvedeno na obr. 8. Paralelně s tím byla T-buněčné lymfomy (Jurkat a K37), stejně jako B-buněčné lymfomy (Ráji a P3HR1) léčeny stejným způsobem. Po čtyřdenní inkubační době byl stanoven počet živých buněk po vybarveni trypanovou modří.
V Jurkat-, Ráji- a K37-kulturách, které byly léčeny 5 ^ug DEXA a 40 yug/ml kyseliny undekanové, nebyly nalezeny žádné živé buňky. Léčené lidské periferní krevní lymfocyty byly však schopné i za těchto podmínek se mitoticky dělit. Specifická inhibice replikace HTLVIII, stejně jako selektivní cytotoxicita se zřetelem na T- a 8- lidské lymfomové nádorové buňky, činí z kombinace DEXA a kyseliny undekanové efektivní činidlo pro chemoterapii AIDS.
Je třeba chápat, že vynález není omezen na přesné pracovní detaily, složení, způsoby, pochody nebo provedení ukázaná a popsaná, protože zřejmé modifikace a ekvivalenty budou odborníkovi běžné, a vynález je proto omezen jenom celým rozsahem připojených bodů předmětu vynálezu.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby protivirového a protinádorového prostředku se zlepšenou účinností, na bázi protivirově a protinádorově účinných xanthátů, vyznačující se tím, že se xanthát obecného vzorce IR1 - 0 - (I) ve kterém r! představuje benzylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, adamantylovou skupinu, bicykloheptylovou skupinu, tricyklodecylovou skupinu, cyklododecylovou skupinu, dodecylovou skupinu nebo 4-isobornylcyklohexylovou skupinu aR znamená sodík, draslík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, při teplotě nepůsobící destruktivně na jednotlivé komponenty smísí s pomocnou látkou vybranou ze skupiny zahrnující alifatické monokarboxylové kyseliny s 9 až 13 atomy uhlíku a jejich sodné a draselné soli, ethersulfáty, fosfáty nebo fosfonáty mastných alkoholů s B až 18 atomy uhlíku a jejich sodné a draselné soli, a soli deoxycholové kyseliny s alkalickými kovy, v molárnim poměru xanthátů k pomocné látce od 1 : 6 do 1 : 0,25.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako xanthát obecného vzorce I použije benzylxanthát sodný nebo draselný, cyklohexylxanthát sodný nebo draselný,1- adamantylxanthát sodný nebo draselný,8(9)-tricyklo[5,2,l,0z’ ]decylxanthát sodný .nebo draselný,2- endo- nebo exo-bicyklo[2,2,1^’heptylxanthát sodný nebo draselný, cyklododecylxanthát sodný nebo draselný, n-dodecylxanthát sodný nebo draselný nebo4-. isobornylcyklohexylxanthát sodný nebo draselný.
- 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tim, že se jako pomocná látka použije sodná nebo draselná sůl děkanové kyseliny, undekanové kyseliny, dodekanové kyseliny, deoxycholové kyseliny, dodecylsulfátu nebo dodeoylfosfonové kyseliny.
- 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se xanthát obecného vzorce I a pomocná látka použijí v molárnim poměru 1 : 3 do 1 : 0,5, zejména od 1 : 1 do1 : 2.
- 5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznačující- se tím, že se ke směsi přidá promotor růstu.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím,, že se jako promotor růstu použije insulin.3 výkresy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3527871 | 1985-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS8605798A2 CS8605798A2 (en) | 1990-10-12 |
| CS275793B6 true CS275793B6 (en) | 1992-03-18 |
Family
ID=6277597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865798A CS275793B6 (en) | 1985-08-02 | 1986-08-01 | Production method of the antivirus and antitumour agent |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR860008777A (cs) |
| AT (1) | AT388499B (cs) |
| CS (1) | CS275793B6 (cs) |
| DD (1) | DD286971A5 (cs) |
| ES (1) | ES2000384A6 (cs) |
| HU (1) | HU197212B (cs) |
| PT (1) | PT83127B (cs) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1140M (fr) * | 1961-05-16 | 1962-02-19 | Johnson & Johnson | Composition chimiothérapique a efficacité accrue. |
| US4164573A (en) * | 1975-06-13 | 1979-08-14 | Galinsky Alvin M | Composition and method for making a suppository for introducing a hypoglycemic agent into a mammal |
| IT1202370B (it) * | 1976-07-12 | 1989-02-09 | Hoffmann La Roche | Soluzioni inietabili in cui l'atti vita' emolitica degli agenti di formazione di micelle naturali e' evitata mediante l'aggiunta di lipoidi e relativi prodotti |
| JPS5940137B2 (ja) * | 1976-10-14 | 1984-09-28 | 武田薬品工業株式会社 | 経口投与用医薬組成物 |
| JPS54122719A (en) * | 1978-03-16 | 1979-09-22 | Sankyo Co Ltd | Carcinostatic agent for oral administration |
| JPS56100711A (en) * | 1980-01-16 | 1981-08-12 | Teijin Ltd | Pharmaceutical for remedy of uterine cancer |
| CA1174978A (en) * | 1980-11-26 | 1984-09-25 | Arthur Scherm | Xanthates |
| KR870001238B1 (ko) * | 1980-11-26 | 1987-06-26 | 메르츠+캄패니 게엠베하 앤드 캄패니 | 크산틴산염의 제조방법 |
| US4578391A (en) * | 1982-01-20 | 1986-03-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Oily compositions of antitumor drugs |
| JPS58124714A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 抗腫瘍物質の油性組成物 |
| DE3218121A1 (de) * | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München | Arzneimittel zur tumorbehandlung |
-
1986
- 1986-08-01 DD DD86293361A patent/DD286971A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 KR KR1019860006354A patent/KR860008777A/ko not_active Ceased
- 1986-08-01 HU HU863351A patent/HU197212B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 PT PT83127A patent/PT83127B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 ES ES8600811A patent/ES2000384A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-01 CS CS865798A patent/CS275793B6/cs unknown
- 1986-08-01 AT AT0208786A patent/AT388499B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT388499B (de) | 1989-06-26 |
| HUT42949A (en) | 1987-09-28 |
| ES2000384A6 (es) | 1991-03-16 |
| ATA208786A (de) | 1988-12-15 |
| HU197212B (en) | 1989-03-28 |
| CS8605798A2 (en) | 1990-10-12 |
| PT83127B (pt) | 1989-03-30 |
| KR860008777A (ko) | 1986-12-18 |
| PT83127A (en) | 1986-09-01 |
| DD286971A5 (de) | 1991-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4879277A (en) | Antiviral compositions and methods | |
| US7427606B2 (en) | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue | |
| PT1385498E (pt) | Ácidos gordos como factores de sobrevivência e activação de neutrófilos | |
| JP3963976B2 (ja) | クラミジア感染症治療剤 | |
| US4851435A (en) | Antiviral and antitumor xanthate pharmaceutical compositions | |
| SK138597A3 (en) | A pharmaceutical composition containing n-chlorophenylcarbamates, n-chlorophenylthiocarbamates and n-phosphonoglycine derivatives for inhibiting the growth of cancers and viruses in mammals | |
| JP3237836B2 (ja) | 抗ウイルス医薬組成物 | |
| KR100528815B1 (ko) | 장쇄 알코올, 알칸, 지방산 및 아미드로 바이러스를 억제하는 방법 | |
| HUT65634A (en) | Process for producing pharmaceutical preparations containing quinones against cancer or aids | |
| JPWO2016163082A1 (ja) | Ａｌａ類を含むウイルス感染症予防／治療剤 | |
| KR960000432B1 (ko) | 제약학적 생성물 | |
| JPH02204414A (ja) | ２′，３′―ジデオキシプリンヌクレオシド／プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤の組合せ療法および組成物 | |
| JPH0232093A (ja) | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 | |
| Chaube et al. | Protective effect of deoxycytidylic acid (CdMP) on hydroxyurea‐induced malformations in rats | |
| CS275793B6 (en) | Production method of the antivirus and antitumour agent | |
| CN1098687C (zh) | 氨基嘌呤抗病毒剂在治疗和预防潜伏性疱疹病毒感染中的用途 | |
| KR970003049B1 (ko) | 혈소판감소증 예방 및 치료제 | |
| KR20010022033A (ko) | 가축의 유선염 치료방법 | |
| JPH01313433A (ja) | 抗ｈｉｖ剤 | |
| CN115634228B (zh) | 嘌呤合成抑制剂在制备治疗缺血和缺血再灌注损伤药物中的应用 | |
| US20250170246A1 (en) | Cdp-choline a host-directed therapeutic for disease caused by sars cov-2 infection | |
| EP0624368A2 (en) | Use of a composition for stimulating the synthesis of glutathione in the manufacture of a medicament for the treatment of acquired immune deficiency syndrome | |
| JPS5925329A (ja) | インタ−フエロン誘起剤 | |
| AU2011328115A1 (en) | Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds | |
| JPH07509442A (ja) | ウィルス病処置でのホスホリル化フラボノイド類 |