CS272434B1 - Způsob výroby hydrochloridu l-fcnyI-2- -methylaminopropanu - Google Patents

Abstract

Hydrochlorid racemické formy i obou enantiomerů l-fenyl-2-methylaminopropanu nachází použití jako důležitý chirální synthon ve výrobě biologicky aktivních látek. Tato sůl se nově vyrábí tak, že se hydrochlorid l-fenyl-l-chlor-2-methylaminopropanu nejprve konvertuje pomocí octanu draselného na acetát, který se hydrogenolysuje na katalysátoru generovaném in šitu z chloridu paladnatého a aktivního uhlí. Oba kroky se provádí v ethanolu nebo methanolu, katalysátoru je možno opakovaně' použit při hydrogenolyse.

Description

Vynález se týká způsobu výroby hydrochloridu l-fenyl-2-methylaminopropanu.

Tato sůl je známá v racemické i opticky aktivní formě; nachází použití ve farmacii sama o sobě i jako důležitý meziprodukt výroby biologicky účinných látek.

Z literatury je známo několik způsobů výroby této soli. V nízkém výtěžku je ji možno získat redukcí efedrinu nebo paatraoefedrinu fosforem a kyselinou jodovodíkovou (Emde H.í Helv. Chim. Acta 12, 365 (1929), nebo redukcí hydrobromidu bromefedrinu zinkem v kyselém prostředí. Tato sůl je přístupná hýďrogenací hydrochloridu efedrinu nebo pseudoefedrinu na paladiu’vpřítomnosti minerální kyseliny (Rosenmund K. W., Karg. E.: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 75, 1850 (1942), dále U. S. 2243295 a Ger. 968545), nebo hydrogenací pseudoefedrin-O-sírové kyseliny (Emde H.: Helv. Chim. Acta 12, 365 (1929). Nevýhodou postupů je vysoká korosivnost prostředí (přítomnost silné minerální kyseliny), použití vysokých tlaků a teplot, a nutnost předem vyrábět hydrogenerační katalysátor. S podobnými nevýhodami se setkává i hydrogenace solí chlor-efedrinu nebo -pseudoefedrinu na platině (Ger. 749809 a 767186). Chlor- nebo brompseudoefedrin je možno rovněž hydrogenovat na Pd/BaSO^ (Emde H.: Helv. Chim. Acta 12, 365 (1929) ) v přítomnosti octanu sodného. Tento postup má nevýhodu v použitém katalysátoru, který se nejdříve musí pracně připravit, a z něhož se po hydrogenaci obtížně regeneruje paladium.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na roztok hydrochloridu l-fenyl-l-chlor-2-methylaminopropanu v ethanolu nebo methanolu působí nejprve octanem draselným v tomtéž alkoholu, a potom vodíkem v přítomnosti zdroje paladiového katalysátoru v rozmezí tlaků 0,1 až 5 MPa.

Při provádění hydrogenace se jako zdroje paladiového katalysátoru používá s výhodou směsi chloridu paladnatého a aktivního uhlí v ethanolu nebo methanolu. Přitom je výhodné po skončení hydrogenace vzniklý paladiový katalysátor odfiltrovat a bez ovlivnění výtěžnosti použít znovu při hydrogenaci dalších šarží chlorderivátu.

Při provádění postupu podle vynálezu je možno se stejně dobrým výsledkem použít hydrochloridu racemátu i obou enantiomerů výchozího aminu.

Při působení octanu draselného na hydrochlorid substrátu dochází k vyloučení málo rozpustného chloridu draselného z roztoku a k hydrogenaci se tudíž používá acetátu 1-fenyl-l-chlor-2-methylaminopropanu. Při jeho hydrogenolyse vznikající chlorovodík tvoří sůl s přítomným aminem a uvolňuje se kyselina octová. Celý postup se tedy realizuje za neutrálních až slabě kyselých podmínek. Po skončení hydrogenace se reakční směs zpracuje jednoduše tak, že se katalysátor odfiltruje a filtrát se zahustí ke krystalisaci.

Zjistili jsme, že hydrochlorid l-fenyl-2-methylaminopropanu je možno vyrábět za ekonomicky výhodných a technologicky jednoduše realizovatelných podmínek.

Následující příklady pouze ilustrují, avšak nikterak neomezují obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklad 1

K míchané suspensi 22,0 g (0,1 mol) hydrochloridu (-}-chlorpseudoefedrinu v ethanolu (44 ml) se přidá během 5 minut roztok 10 g octanu sodného (90%ní) v 50 ml denaturovaného ethanolu. Po 1 h míchání se směs zfiltruje a pevná látka se promyje 10 ml ethanolu. Filtrát se předloží do autoklávu, přidá se směs 1,2 ml 40%ního roztoku chloridu paladnatého, 6 g Kolorexu K a 25 ml ethanolu (k vypláchnutí se použije 20 ml ethanolu ) a hydrogenuje se za počátečního tlaku 2 mPa. Po ukončení spotřeby vodíku se reakční směs ještě 1 h míchá. Potom se katalysátor odfiltruje a promyje se 20 ml ethanolu. Spojené filtráty se krátce povaří, přidá se 0,2 g karborafinu, opět se krátce povaří a směs se zahorka zfiltruje. Filtrát se zahustí na objem cca 30 až 40 ml, nechá se zchladnout na 20 °C a potom stát 10 h při teplotě 5 °C. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se 10 ml předchlazeného ethanolu a vysuší se při 50 °C. Získá se 13,52 g, tj 72,9 % hydrochloridu (R)-(-)-l-fenyl-2-methylamino1 .'

CS 272 434 Bl 2 propanu s teplotou tání 170 až 174 °C a / Λ /ρθ-16,25^ο (c 5.0; voda).

Příklad 2

Postupem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že še místo ethanolu použije methanolu a hydrogenace se provádí při tlaku 0,1 MPa, se z hydrochloridu (±)-l-fenyl-l-chlor-2-methyl-aminopropanu připraví hydrochlorid (±)-l-fenyl-2-methylaminopropanu ve výtěžku 67,9 %. Teplota tání soli leží v rozmezí 130,5 až 134 °C.

Příklad 3 '

Postupem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se při hydrogenaci použije paladiového katalysátoru odfiltrovaného po skončení hydrogenolysy v příkladu 1, a hydrogenace se provádí za počátečního tlaku 5 mPa, se z hydrochloridu (+)-chlorpsudoefedrinu připraví hydrochlorid (S)-(+)-l-fenyl-2-methylaminopropanu ve výtěžku 74,1 %. Sůl má teplotu tání 169,5 až 173 °C a specifickou otáčivost /Λ/ρθ + 15,3° (c 5.0; voda).

Claims (3)

1. Způsob výroby hydrochloridu l-fenyl-2-methylaminopropanu, vyznačující se tím, že se na roztok hydrochloridu l-fenyl-l-chlor-2-methylaminopropanu v ethanolu nebo methanolu působí nejprve octanem draselným v tomtéž alkoholu, a potom vodíkem v přítomnosti zdroje paladiového katalysátoru v rozmezí tlaků 0,1 až 5 MPa.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako zdroje paladiového katalyzátoru používá směsi chloridu paladnatého a aktivního uhlí v tomtéž alkoholu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako zdroje paladiového katalyzátoru používá katalyzátoru odfiltrovaného po skončení hydrogenace z reakční směsi.