CS272250B2

CS272250B2 - Method of 4-/3,4-dichlorophenyl/-3,4-dihydro-1/2h/-naphthalenone production

Info

Publication number: CS272250B2
Application number: CS893142A
Authority: CS
Inventors: George J Quallich; Michael T Williams
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-06-11
Filing date: 1989-05-25
Publication date: 1991-01-15
Also published as: CS314289A2

Description

Vynález popisuje nový účelný způsob výroby 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu, který slouží jako klíčový meziprodukt při výrobě antidepresivně účinného činidla cis-CLS)(4S) -N-methy1-4-(3,4-dichlorfeny1)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu, známého pod názvem sertralin.

V americkém patentovém spisu č. 4 536 518 (W. M. Welch jr, a spol.), jakož i v práci W. M. Welch jr. a spol., Journal of Medicinal Chemistry, sv. 27, č. 11, str. 1508 (1984) je popsán způsob výroby určitých 4-(subst.-fenyl)-4-(popřípadě subst. fenyl)butanových kyselin, kde případný substituent je vždy různý od alkoxyskupiny. Tyto konkrétní deriváty 4,4-difenylbutanové kyseliny jsou užitečné jako meziprodukty vedoucí k různým antidepresivně účinným derivátům cis-4-fenyl-l,2,3,4tetrahydro-l-naftalenaminu, včetně cis-(lS)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenaminu (sertralinu), který je z této skupiny látek zvlášt výhodný. Způsob popsaný ve shora uvedených pracích W. M. Welche jr. a spol., který tedy náleží k dosavadnímu stavu techniky, spočívá v syntéze Žádaných interoediárních derivátů 4,4-difenylbutanové kyseliny probíhající v radě stupňů vycházející z odpovídajícího benzofenonu. Postupuje se například tak, že se příslušně substituovaný výchozí benzofenon nejprve podrobí bázicky katalyzované Stobbeho kondenzaci s diethyl-sukcinátem, pak se provede hydrolýza a dekarboxyláce 48% vodnou kyselinou bromovodíkovou za vzniku odpovídající 4,4-difenylbut-3-enové kyseliny, která se pak redukuje katalytickou hydrogenací nebo použitím jodovodíkové kyseliny a červeného fosforu. Jako finální produkt se získá žádaná xntermediární 4,4-difenylbutanová kyselina.

V našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 272 238 je popsán zlepšený způsob výroby 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanové kyseliny, o níž je známo, že ji lze používat jako meziprodukt pro výrobu 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu a následně sertralinu. Způsobem podle tohoto souvisejícího patentového spisu se známá výchozí látka, jíž je 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-ketobutanová kyselina, velmi snadno převede přes nové meziprodukty, jimiž jsou 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroybutanová kyselina a 5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2(3H)-furanon, na

4-(3,4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanovou kyselinu.

Současně s pracemi na shora uvedeném postupu byl nalezen nový způsob přímé konverze 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanové kyseliny a 5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2(3H)-furanonu na 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon, který je předmětem tohoto vynálezu.

V souladu s tím tedy vynález popisuje nový způsob výroby 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu vzorce I

ve kterém

R představuje zbytek vzorce III nebo IV

(III)

H

- c-ch„ch₉cooh

I

OH nechá reagovat s benzenem, popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, v přítomnosti protická nebo Lewisovy.kyseliny jako katalyzátoru, při teplotě od -20 °C do 180 °C až do prakticky úplného ukončení alkylace benzenu buS shora uvedenou hydroxy kyselinou nebo odpovídájícím -butyrolaktonem a následující cyklizace na žádaný finál ní produkt s ketoskupinou v kruhu.

Výchozí látkou používanou při práci způsobem podle vynálezu je tedy buú 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanové kyselina nebo 5-(3,4-dichlorfenyl dihydro-2(3H)-furanon. Reakce podle vynálezu se provádí buú pouze v benzenu, který sám působí i jako rozpouštědlo, nebo v přítomnosti inertního organického rozpouštědla. Mezi výhodná inertní organická rozpouštědla použitelná při tomto postupu jako korozpouštědla náležejí halogenované nižší alifatické nebo aromatické uhlovodíky, přiěemž nejvýhodnějšími rozpouštědly jsou methylenchlorid a o-dichlorbenzen. Mezi výhodné protické a Lewisovy kyseliny používané při tomto konkrétním postupu jako katalyzátory náležejí bez jakéhokoliv omezení pouze na tyto látky kyselina sírová, kyselina trifluormethanosulfonové, kyselina fluorovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina polyfosforeěná, oxid fosforečný, chlorid hlinitý, chlorid fosforečný, chlorid titaničitý a různé kyselé iontoměniče, přičemž nejvýhodnější jsou první čtyři shora jmenované protické kyseliny.

V souladu s výhodným provedením této konkrétní reakce se molární poměr výchozí látky obecného vzorce II k benzenu a kyselému katalyzátoru pohybuje v rozmezí zhruba od 1,0 : 1,0 do 1,0 : 20,0, resp. zhruba od 1,0 : 0,1 do 1,0 : 90,0, přičemž nejvýhodnější poměry výchozího laktonu k benzenu a kyselému katalyzátoru se pohybují v rozmezí zhruba od 1,0:5,0:0,1 do 1,0:10,0:90,0. V praxi se reakce s výhodou provádí při teplotě pohybující se zhruba od 15 °C do 145 °C, přičemž nejvýhodnější teplotní rozmezí je asi 15 až 100 °C, V případě, že se jako kyselý katalyzátor použije protická kyselina, jako kyselina sírová, kyselina trifluormethansulfonová nebo kyselina methansulfonová, pohybuje se výhodné teplotní rozmezí zhruba od 15 do 100 °C, nejvýhodněji zhruba od 20 do 100 °C. 7 případě, že se jako protická kyselina použije kyselina fluorovodíková, pohybuje se výhodné teplotní rozmezí zhruba od 15 do 100 °C, nejvýhodněji zhruba od 15 do 30 °C.

Po ukončení tohoto reakčniho stupně se žádaný 4-(3,4-dichlorf enyl) -3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon snadno izoluje z reakčni směsi způsobem obvyklým pro tento typ reakcí, tj. vylitím směsi za míchání aa led obsahující minerální kyselinu, jako koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou, promícháním výsledné směsi, oddělením fází a následující izolací produktu z organické fáze, což se s výhodou uskutečňuje tak, že se z organické fáze odpaří rozpouštědlo a zbytek se podrobí krystalizaci apod. Tím je nový jednostupňový způsob podle vynálezu, k přípravě 4-(3,4-dichlorfenyl)-3>4-dihydro-l(2H)-naftalenonu bud z 5-(3,4-dichlorf eny 1)dihydro-2(3H)-furanonu . nebo z 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanové kyseliny, ukončen.

Jak již bylo uvedeno výše, je finální produkt způsobu podle vynálezu, tedy 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-aihydro-l(2H)-naftalenon, cenným meziproduktem, z něhož je možno vyrábět antidepresivně účinný cis-(lS)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin známý pod názvem sertralin, jak je známo z dosavadního stavu techniky. Konkrétně se postupuje tak, že se 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon převede na racemicky cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin a nakonec na žádaný cis-(lS)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin vícestupňovým způsobem známým z dosavadního stavu techniky, jak jej popsali W. M. Welch jr, a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 536 518 a v Journal of Medicinal Chemistry, sv. 27, δ. 11, str. 1508 (1984).

Výchozí hydroxykyselinu resp. lakton odpovídající obecnému vzorci II, lze vyrobit způsobem popsaným v našem shora citovaném souvisejícím patentovém spisu a v níže uvedených přípravách.

Vynález ilustrují následující příklady provedení a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Do baňky s kulatým dnem, o objemu 25 ml, opatřené zpětným chladičem, se předloží

8,0 g (0,083 mol) methansulfonové kyseliny, která se zahřeje na 95 °0 a během 20 minut se k ní přikape roztok 1,0 g 0,004 mol) 5-(3,4-dichlorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanonu (viz Přípravu 2) ve 2 ml (0,022 mol) benzenu. Po skončeném přikapávání se reakční směs 7 hodin míchá při teplotě 95 °C, pak se ochladí a vylije se na 60 g ledu. Vodná směs se zahřeje na teplotu místnosti (cca 20 °C) a extrahuje se třikrát vždy 30 ml diethyletheru. Oddělené etheriaké vrstvy se spojí, promyji se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, Sušicí činidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitý zbytek tvořený surovým 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonem.

Tento materiál se podrobí chromatografií na 20 g silikagelu (70 až 230 mesh) za použití 25% ethylacetátu v hexanu jako elučniho činidla. Získá se 724 mg (62 %) čistého 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu, který je v každém ohledu identický s produktem z příkladu 1 (E) amerického patentového spisu č. 4 536 518.

Příklad 2

Do zpětným chladičem opatřené reakční baňky s kulatým dnem, o objemu 20 ml,se při teplotě místnosti (cca 20 °C) předloží 1,0 g (0,004 mol) 5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2(3H)-furanonu (viz Přípravu 2), 4 ml (0,045 mol) benzenu a 5 ml 96 % kyseliny sírové (0,094 mol). Výsledná směs se zahřívá nejprve 1 hodinu na 95 °C a pak 1,5 hodiny na 140 °C, načež se ochladí na teplotu místnosti a vylije se na 40 g ledu. Vodná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, vysrážený tmavě zelený pevný materiál se odsaje a vysuší se na vzduchu do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá

740 mg (63 %) 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu o dobré kvalitě, kte1 1Ί rý podle chromatografie na tenké vrstvě a podle H-NMR a ^JC-NMR spektroskopie obsahuje pouze stopy 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanové kyseliny.

Příklad 3

Do reakční baňky s kulatým dnem, o objemu 250 ml, opatřené zpětným chladičem, se při teplotě místnosti předloží 10 g (0,04 mol) 5-(3,4-dichlorf enyl) dihydro-2('3H)-furanonu (viz Přípravu 2), 20 ml (0,22 mol) benzenu a 80 g (0,830 mol) methansulfonové kyseliny. Reakční směs se 20 hodin zahřívá na teplotu 100 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a vylije se na 200 g ledu. Po přidání 50 ml .methylenchloridu se pH vodné fáze přidáním 167 ml 20% vodného hydroxidu sodného upraví na hodnotu 11,3, k zalkalizované vodné směsi se přidá dalších 50 ml methylenchloridu a vodná fáze se extrahuje. Oddělené vodná vrstva se extrahuje dalšími 50 ml methylenchloridu, spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, sušicí činidlo se odfiltruje a z filtrátu se za atmosférického tlaku oddestiluje rozpouštědlo. V průběhu destilace se methylenchlorid nahrazuje celkem 50 ml hexanu a 75 ml isopropyletheru. Když celkový objem destilačního zbytku dosáhne cca 90 ml, nechá se tento roztok za neustálého míchání zchladnout na teplotu místnosti (cca 20 °C) a při této teplotě se 18 hodin míchá. Vyloučený slabě žlutý pevný materiál se odsaje a vysuší se na vzduchu do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 7,24 g (62 %) 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H) -naftalenonu o dobré kvalitě.

Příklad 4

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto methansulfonové kyseliny použije jako kyselý katalyzátor polyfosforečná kyselina. Jinak se používají stejné molární podíly reakčních složek jako v příkladu 1. I v tomto případě se jako finální produkt ziská čistý 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon.

K obdobným výsledkům se dospěje i v případě, že se namísto methansulfonové kyseliny použije jako kyselý katalyzátor oxid fosforečný, chlorid hlinitý nebo chlorid titaničitý, přičemž se vždy používají stejné molární podíly reakčních složek jako výše.

Příklad 5

K 25 ml zásaditého vodného roztoku připraveného postupem popsaným v Přípravě 1, obsahujícím 5,0 g (0,018 mol) 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanové kyseliny, se přidá 25 ml methylenchloridu a pH vodné fáze se přidáním 1,5 ml 96% kyseliny sírové upraví na hodnotu 1,0. Vrstvy se oddělí, organický extrakt se přenese do reakčni baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené destilační aparaturou, přidá se k němu 25 ml (0,28 mol) benzenu a methylenchlorid se oddestiluje za atmosférického tlaku.

X destilačnímu zbytku se přidá dalších 25 ml 96% kyseliny sírové (0,48 mol) a 5 ml (0,056 mol) benzenu, destilační aparatura se odejme a baňka se opatří zpětným chladičem. Reakčni směs se 1 hodinu zahřívá na 95 °C a pak 3 hodiny na 135 °C, nechá se zchladnout na teplotu místnosti (cca 20 °C) a vylije se na 200 g ledu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem (50 ml a 10 ml), spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrují se. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2,89 g žlutého pěnovitého zbytku. Podle chromatografie na tenké vrstvě a ^H-NMR, spektroskopie je hlavní komponentou tohoto materiálu

4— C 3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon.

Příklad 6

Do polypropylenové reakčni baňky o objemu 125 ml se předloží 3,0 g (0,012 mol)

5- (3>4-dichlorfenyl)dihydro-2(3H)-furanonu (viz Přípravu 2) rozpuštěného v 6 ml (0,067 mol benzenu a do tohoto benzenového roztoku se při teplotě -78 °C pomocí polypropylenové rourky nadestiluje 20 ml (1,0 mol) bezvodé fluorovodíkové kyseliny (fluorovodíku). Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti (cca 20 °C) a při této teplotě se 18 hodin míchá, načež se nadbytek fluorovodíkové kyseliny a benzenu ze směsi oddestiluje ve vakuu, přičemž kyselina fluorovodíková se zachytí v protnývačce naplněné oxidem vápenatým. Systém se profouká dusíkem, reakčni baňka se odpojí od zdroje kyseliny fluorovodíkové, vnese se do ní 30 ml methylenchloridu a 5 ml vody, obsah baňky se ochladí na 0 °C a přidáváním Ι,ΟΪΓ vodného hydroxidu sodného se pH vodného roztoku upraví na hodnotu 12,0 (je třeba 13 ml báze). Z výsledného dvoufázového systému se oddělí organická vrstva a vodná vrstva se znovu extrahuje 30 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se, organický filtrát se přenese do baňky s kulatým dnem o objemu 125 ml a zahustí se destilalcí za atmosférického tlaku. Po snížení objemu na cca 30 ml se přidá 40 ml hexanu a v destilaci se pokračuje tak dlouho, až teplota destilátu vystoupí na 67 °C. Vyhřívací lázeň se odstraní a směs se dále míchá, přičemž se z ní během 5 minut začne vylučovat bílá sraženina. Vzniklá bílá suspenze se 16 hodin míchá, čímž se zcela vysráží bílý pevný produkt, který se odfiltruje a vysuší se ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 3,43 g (9Z %) 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu o dobré kvalitě, tajícího při 102 až 103 °C. Čistý produkt se dále bharakterizuje chromatografii na tenké vrstvě, ^H-NIIR spektroskopií a ¹³C-NMR spektroskopií.

Příklad 7

Do reakčni baňky s kulatým dnem, o objemu 25 ml, opatřené zpětným chladičem, se předloží roztok 3,0 g (0,012 mol) 5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2(3H)-furanonu (viz Přípravu 2) v 6 ml (0,067 mol) benzenu a k tomuto roztoku se za míchání při teplotě místnosti (cca 20 °C) přidá 5,34 ml (0,060 mol) trifluormethansulfonové kyseliny.

Směs se při teplotě místnosti 5 minut míchá, pak se 1,5 hodiny zahřívá na 75 °C, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti a vylije se na 20 g ledu. Po přidání ml methylenchloridu se vodná směs zalkalizuje 15 ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 9,0, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje 30 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem, hořečnatým, sušicí činidlo se odfiltruje a filtrát se přenese do destilační baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml. Methylenchlorid se oddestilovává za atmosférického tlaku tak dlouho, až objem destilačního zbytku v baňce poklesne na cca 40 ml, pak se přidá 40 ml hexanu a v destilaci se pokračuje až do doby, kdy teplota destilátu vystoupí na 67 °C. Po odstranění vyhřívací lázně se během 5 minut začne vylučovat bílá sraženina. Vzniklá bílá suspenze se’· 16 hodin míchá až do úplného vysrážení bílé pevné látky, která se odfiltruje a vysuší se ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 3,22 g (91 %) 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu o dobré kvalitě, tajícího při 103 až 104 °C. Čistý produkt se dále charakterizuje chromatografií na tenké vrst1 Ή vě, H-NMR spektroskopií a ^JC-HMR spektroskopií.

Příprava 1

Směs 370,62 g (1,5 mol) 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-ketobutanové kyseliny /E. A. Steck a spol., Journal of the American Chemical Society, sv. 75 ₍ str, 1117 (1953)/ a 1,505 litru demineralizované vody se za mícháni zahřeje na 70 až 80 °C a postupně se k ní v alikvótních částech přidá 130 ml 15N vodného roztoku hydroxidu sodného a 47,5 ml 1,5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Celková doba potřebná k úplnému rozpuštění činí zhruba 1 hodinu. Získá se tmavě hnědý roztok, který má při 78 °C pH 10,73. Tento roztok se přenese do pětilitrové baňky a za udržování teploty na cca 65 °C (í 3 °C) se k ní během 44 minut přikape roztok 19,86 g (0,525 mol) natriumborohydridu ve 100,3 ml demineralizované vody obsahující 1,03 ml 15N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po skončeném přidávání se reakční směs při shora uvedené teplotě míchá ještě asi 2 hodiny. Za 6 mi'nut po skončeném přidávání se z reakční směsi odebere vzorek, který se analyzuje chromatografií na tenké vrstvě, která svědčí o úplné absenci výchozí ketokyseliny. Výsledný roztok nyní obsahuje 4-(3)4-dichlorfenyl)-4~hydroxybutanovou kyselinu ve formě sodné soli.

Příprava 2

K teplému vodnému zásaditému roztoku obsahujícímu 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanovou kyselinu, jak je popsán v přípravě 1, se za mícháni a zahřívání na 57 až 62 °C přikape během 65 minut 436 ml 5₍8N kyseliny chlorovodíkové, přičemž během první půlhodiny se přikapávání věnuje zvýšená péče, protože dochází k tvorbě pěnys, Po skončeném přikapávání se reakční směs tvořené olejovitou a kyselou vodnou vrstvou 4 hodiny intensivně míchá za záhřevu na 65 až 70 °C, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti (cca 20 °C). Za 1, 2, 2,5 a 3,5 hodiny po zahájení finálního zahříváni se ze směsi odebírají vzorky, které se analyzují chromatografií na tenké vrstvě. Z těchto analýz vyplývá, že konverze hydroxykyseliny na lakton je ukončena za 3,5 hodiny. Výsledná směs se nechá postupně zchladnout a pak se nechá 16 hodin v klidu 6tát. Vysrážená bílá pevná sraženina se odsaje, promyje se dvakrát vždy 80 ml demineralizované vody, vysuší se nejprve na odsávací nálevce vzduchem a pak se dosuší přes noc (cca 16 hodin) ve vakuové sušárně při teplotě 46 °C. Získá se 320 g (92 %) čistého 5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2(3H)-furanonu o teplotě tání 64 až 65 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu vzorce 1

CD vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém

R představuje zbytek vzorce III nebo IV (III)

H

I

-C-CH₂CH₂COOH (IV)

I

OH nechá reagovat s benzenem, popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, s výhodou methylenchloridu nebo O-dichlorbenzenu, v přítomnosti protické nebo Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, při teplotě od -20 °C do 180 °C,
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor působící protická kyselina použije kyselina sírová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina fluorovodíková nebo kyselina methansulfonová.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se výchozí látka obecného vzorce II vůči benzenu resp. kyselému katalyzátoru používá v molárním poměru od 1,0:1,0 do 1,0:20,0, resp. od 1,0:0,1 do 1,0:90,0.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 15 °C do 145 °C.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v benzenu v nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla.