CS271499B2 - Method of new dihydropyridinamides production - Google Patents
Method of new dihydropyridinamides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271499B2 CS271499B2 CS892254A CS225489A CS271499B2 CS 271499 B2 CS271499 B2 CS 271499B2 CS 892254 A CS892254 A CS 892254A CS 225489 A CS225489 A CS 225489A CS 271499 B2 CS271499 B2 CS 271499B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- dihydro
- dicarboxylic acid
- dimethylpyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 C2-5-alkylcarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical class CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940095054 ammoniac Drugs 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 70
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 70
- FOMJVPKCLROENX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-phenylmethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FOMJVPKCLROENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- RXVMQMGEMJJNQU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)C)C)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)C)C)C(=O)O RXVMQMGEMJJNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SATCCIHHEUGXLX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C(=CC=C1)Cl Chemical compound ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C(=CC=C1)Cl SATCCIHHEUGXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 5
- YMHOVXBETVCESG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(C)C=C1 YMHOVXBETVCESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LVLSZNPHPHHUKL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyphenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LVLSZNPHPHHUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZUYZBCNCRYFIV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CZUYZBCNCRYFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- PJONVNQAKACBPL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 PJONVNQAKACBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOTZTDFXGPVJLX-UHFFFAOYSA-N CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC(C=C2)=CC=C2Cl)C(O)=O)=C1C(O)=O Chemical compound CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC(C=C2)=CC=C2Cl)C(O)=O)=C1C(O)=O SOTZTDFXGPVJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYZFNMSUWATYLQ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)O ZYZFNMSUWATYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIAMFPHAHNDJPK-UHFFFAOYSA-N CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C Chemical compound CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C PIAMFPHAHNDJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWULVMNCUKLSI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)CC)CC)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)CC)CC)C(=O)O FEWULVMNCUKLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLVSQFFWQXKWAP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CC(=C(C=C3)Cl)Cl)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CC(=C(C=C3)Cl)Cl)C(=O)O DLVSQFFWQXKWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJEUFXYEOOEYNY-UHFFFAOYSA-N CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OCC1=NC=CC=C1)C(=O)O)C Chemical compound CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OCC1=NC=CC=C1)C(=O)O)C YJEUFXYEOOEYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LECANJBOEVXUKX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC=C1 LECANJBOEVXUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZRKLVATYKFVZFX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[(3-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZRKLVATYKFVZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCPPJJWQNBZFR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-phenylmethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SXCPPJJWQNBZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- IYVVKRFDDKNLEZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)C)C)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)C)C)C(=O)O IYVVKRFDDKNLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCZUHWYHUXOEZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)N1C(=C(CC(=C1C)C(=O)O)C(=O)O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)N1C(=C(CC(=C1C)C(=O)O)C(=O)O)C IJCZUHWYHUXOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIFHLEBCYLEKOE-UHFFFAOYSA-N CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O.NC1CCCCC1 Chemical compound CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O.NC1CCCCC1 MIFHLEBCYLEKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVFHMSWTFFQGIL-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O Chemical compound CCCCC(CCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O OVFHMSWTFFQGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDPUQMVLKDFAX-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(CCCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O Chemical compound CCCCCC(CCCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O CVDPUQMVLKDFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKILSCGXAQOHAV-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)SCC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)O)C)C Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)SCC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)O)C)C VKILSCGXAQOHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- YMCTVTNQJVQDCP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC=1C=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC1 YMCTVTNQJVQDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- PCONUWJORDMXFR-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CSC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CSC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=C1 PCONUWJORDMXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CMDBGQQPIQOIAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzylidenebutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)=CC1=CC=CC=C1 CMDBGQQPIQOIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinamidů, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak schopnost ovlivňovat krevní oběh a mohou se tudíž používat jako léčiva.
Je známo, že diethylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-fenylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se získá reakcí ethylesteru benzylidenacetoctové kyseliny s ethylesterem Q-aminokrotonové kyseliny nebo s ethylesterem acetoctové kyseliny a amoniakem [srov. E.Knoevenagel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, (1898) J .
Dále je známo, že určité 1,4-dihydropyridiny mají zajímavé farmakologické vlastnosti (srov. F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften .58» 578 (1971)).
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinamidů obecného vzorce I
ve kterém
R1 a Rg jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku a je popřípadě substituována alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou,
jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená
-0-(CH2)n - fenylovou skupinu,
-0-(CH2 ) - pyridylovou skupinu,
-S-(CH2)n - fenylovou skupinu nebo
-0-S02 - fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku neCS 271 499 82 bo atomem halogenu,
R6 a R7 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- atom vodíku,
- cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo pyridylovou skupinou,
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována karbamoylovou skupinou, acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo
- pyridylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I, vyráběné postupem podle vynálezu, existují ve steroisomerních formách, které se chovají buá jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo které se nechovají jak· obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak i racemických forem, jakož i směsí diastereomerů. Racemické formy se dají rovněž jako diastereomery rozdělit známým způsobem na stereoisomerní jednotné složky (srov. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Fyziologicky použitelnými solemi mohou být soli sloučenin obecného vzorce I s anor-, ganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou nebo kyselinou sírovou, nebo soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyseLinou octovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou oitronovou, kyselinou vinnou, kyselinou mléčnou, kyselinou benzoovou nebo kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou fenylsulfonovou, kyselinou toluensulfonovou nebo kyselinou naftalendisulfonovou .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kterém
R1 a R8 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou,
R3 a R4 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená
-O-(CH2)n - fenylovou skupinu,
-O-(CH2)n - pyridylovou skupinu,
-S-(CH2)n - fenylovou skupinu nebo
CS 271 499 B1
-O-SO2 - fenylocu skupinu, ve Kterých n - znamená číslo 1 nebo 2 í fenylová část je popřípadě jedno, až třikrát substituována nitroskupinou, trifluornethylovou skupinzc, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo» atomem fluoru, chlorr nebo bromu,
R6 a R7 jsou stejné nebD navzájem rozdílná a znamenají
- atom vodítku nero cykloalkylovDL skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
- přímou nettoo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atonv uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány nydroxyskupinoLi, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkartronylCiOu skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinoui s 1 sž 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech,
- fenylovoLB skupinu, která je poróípadě substituována acetylaminoskupinou nebo ienzoylaminioskup-rtou nebo
- pyridylovou stopinu, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
8
R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R znamená přínou nebo rozvětvenou slkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou,
4
R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R5 znamená -O-CHj - fenylovou skupiru, -O-CH2 - pyridylovou skupinu,
-S-CH2 - fenylovou skupinu nebo -&-S02 - fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je popřípadě až dvekrát substituována stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, methyl rvou skupinou nebo atomem fluoru či chloru,
R^ znamená atoa vodíku nebo alkylovcu skupinu s až 4 atomy uhlíku a
R7 znamená
- atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo
- přímou nebo rozvětvenou alkylovzu skupinu s až 10 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atoirv uhlíku, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alk o x skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 itomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinou nebo dialkylaminosiupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech., nebo
CS 271 499 B2
R? znamená
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo
- (Z -, 0- nebo - pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli.
R
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R až R mají shora uvedené významy, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli připravují tím, že se amidy yliden-Q-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce VII
XR7 (VII), ve kterém
R·5, r\ R5, R6, R7 a R8 mají shora uvedené významy, uvádějí v reakci s estery enaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce VI
(VI), ve kterém ,
Rx a R mají shora uvedeny vyznám, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel, načež se získané sloučeniny popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli.
CS 271 499 B2
Postup podle vynálezu lze na jícím reakčním schématem:
konkrétním příkladu výchozích látek znázornit následuH3COOC
Jako rozpouštědla přicházejí pro reakci podle vynálezu v úvahu voda nebo všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. К těm náleží výhodně alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, ethery, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, nebo amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, nebo ledová kyselina octová, dimethylsulfoxid, acetonitril nebo pyridin.
CS 271 499 B2
Reakční teploty se mohou měnit v širokém rozmezí. Obecně ee pracuje při teplotách mezi +10 °C a +150 °C, výhodně při teplotách mezi +20 °C a +100 °C. Zvláště výhodně'se pracuje při teplotě varu příslušného rozpouštědla.
Reakce může provádět za atmosférického tlaku, avšak také při zvýšeném nebo při sníženém tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.
Poměr výchozích látek, které se zúčastňují reakce podle vynálezu, je libovolný. Obecně se však pracuje za použití molárních množství reakčníoh složek.
Izolace a čištění sloučenin získaných postupem podle vynálezu.se provádí výhodně tak, že se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek získaný popřípadě teprve po ochlazení ledem v krystalickém stavu, se překrystalizuje z vhodného rozpouštědla. V některých případech může být zapotřebí alouSenlnyj která byly získány postupem podle vyndležu, ftiBtit chromatografovánfm.
Estery enaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce VI, které ee používají při poπΐιιμιι μιηΠπ vyiidl#411 jeku výuliu4Í iélhy, jsuii bud xndiiiýint sluuosh 1 но 1 naliti йй mtiluiu pfipravovat podle známých metod [erov. F,A< Gllokman, A»C. Cope, 0. Am. Chem. Sob. £2.» 1017 (1945) J . 1 ,
Amidy yliden-O-ketokerboxylové kyseliny obecného vzoroe VIIt které ee rovněž používají jako výohozí látky při poetupu podle vynálezu jeou buá známými látkami nebo ee mohou připravovat podle známých metod ferov. G. Jones The Knoevenagel Condensation in Organic Reactions, ev. XV, str. 204 (1967)J.
Sloučeniny obeoného vzorce I, které ae připravují postupem podle předloženého vynálezu, vykazují nspředpokládatelné spektrum cenných farmakologických účinků. Uvedené sloučeniny ovlivňují kontraktilltu srdce, tonus hladkého svalstva, jakož i hladinu elektrolytů a kapalin.
Uvedené sloučeniny se mohou používat v léčivech к ošetřování pathologicky změněného krevního tlaku a srdeční nedostatečnosti, jakož i jako koronární terapeutika.
Kromě toho se mohou uvedené látky používat к léčení poruch srdečního rytmu, nedostatečnosti ledvin, cirhosy jater, ascites, plicního edému, edému mozku, edému v těhotenství, glaukomu nebo cukrovky (Oiabetee mellitus).
Účinnost sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na činnost srdce byla zjištěna na izolovaném, stimulovaném papilárním svalu srdce morčete, Za tím účelem se pokusná zvířata (morčata obojího ‘pohlaví o hmotnosti 200 g) usmrtí, otevře se jejich hrduník a vyjme se srdce. Pro pokusy se potom vypreparují z pravé srdeční komory vždy pokud možno malé papilární svaly a fixují se horizontálně v orgánové lázni. Přitom je jeden konec svalu zachycen mezi dvěma kovovými elektrodami, které současně dráždí preparát, zatímco druhý konec svalu je spojen vláknem se snímačem síly. Papilární sval se dráždí frekvencí 1 Hz nad prahovou hodnotu. Orgánová lázeň o objemu asi 2 ml se kontinuálně promývá Krebs-Henseleltovým roztokem (koncentrace v mmol: NaCl 11B; Na2COj 25; KC1 10; KH2PO^ 1,2;
MgSO^ 1,2; СаС12 1,8; glukosa 10, pH 7,4) rychlostí 4 ml/min při teplotě 32 °C. Kontrakce papilárního svalu se měří isometricky přes připojený snímač síly a zaznamenává se pomocí zapisovače.
Látky podle vynálezu se rozpustí v Krebs-Henseleitově roztoku v koncentraci 10 ^ug/ml, popřípadě za použití pomocného rozpouštědla (dimethylsulfoxidu až do koncentrace 0,5 .
Amidy dihydropyridinkarboxylové kyseliny podle vynálezu vykazují přitom vztaženo na hodnoty získané při kontrolním pokusu potlačení síly kontrakce papilárního svalu o více než 10 %.
CS 271 499 В 2 nové účinné látky se mohou převádět známým způsobem na obvyklé přípravky, jako jsou tablery, dražé, pilulka granulát, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití i-ertních, -etoxickýzh, farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Přitom má býT terapeuticky účinná sloučenina přítomna vždy v koncentraci od asi 0,5 do 90 % hmotnostních, rztaženo na celkovou směs, tj. v množství, která jsou postačující к tomu, aby se dosáhlo uvedenénn rozsahu dávek.
Přípravky se yyríaějí například smísením účinných látek s rozpouštědly nebo/a nosnými láskami, popřípadě zi použití emulgátorů nebo/a dispergátorů, přičemž v případě použití vody jako ředidla se тэтой používat popřípadě organická rozpouštědla jakožto pomocná rozpouštědla.
Jako pomocné látky lze uvést například: vodu, netoxická organická rozpouštědla, jako parafinické uhlovodíky Cnapříklad ropné frakce), rostlinné oleje (například směs podzemnicovébo oleje a sezamovúio oleje), alkoholy (například ethylalkohol, glycerol), nosné látky, jako například příradní kamenné moučky (například kaoliny, aluminy, mastek, křídu), syntetické kamenné moučcy (jako například vysoce disperzní kyselinu křemičitou, křemičitany)» cukry (například třtinový cukr, mléčný cukr a hroznový cukr), emulgátory (například polyoxyethylenestery mastných kyselin, polyoxyethylenestery mastných alkoholů, alkylsulfonáty, arylsulíonáty), detergenty (například lignin, sulfitové odpadní louhy, methylcelulosu, škroby a polyvinylpyrrolidon) a látky kluzné (například hořečnatou sůl kyseliny stearové, mastek, stearovou kyselinu a natriumlaurylsulfát).
Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně perorálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenosně. V případě orální aplikace mohou tablety obsahovat samozřejmě kromě uvedených nosných látek také přísady, jako sodnou sůl kyseliny citrónové, uhličitan vápenatý a dikalciumfosfát společně s různými přísadami, jako jsou škroby, výhodně bramborový škrob, želatina apod. Dále mohou obsahovat rovněž lubrikátory, jako hořečnatou sůl kyseliny stearové, natriumlaurylsulfát a mastek, které se používají jako pomocné látky při tabletování. V případě vodných suspenzí se mohou к účinným látkám pri- dávat kromě shora uvedených pomocných látek také různé látky zlepšující chuť nebo barviva.
V případě parenterální aplikace se mohou používat roztoky účinných látek za použití vhodných kapalných masných látek.
Obecně se ukázalo výhodným používat při intravenosní aplikaci množství od asi 0,001 do 1 mgAg, výhodně od asi 0,01 do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo účinných výsledků. Při perorální aplikaci činí dávka od asi 0,01 do 20 mg/kg, výhodně od 0,1 rto 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být v některých případech popřípadě nutné odklonit se od uvedených množství a to v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na způsobu aplikace, na individuálním chování vůči medikamentu, na způsobu v jakém je podáván a na době, popřípadě intervalu, ke kterému se aplikace provádí. Tak může být v některých případech dostačující, použije-li se menšího množství než to, které je uvedeno shora jako minimální, zatímco v jiných případech se musí shora uvedená horní mez překročit. V případě aplikace větších množství lze doporučit rozdělit toto množství do několika jednotlivých dávek aplikovaných během dne.
V následujících příkladech byly hodnoty stanovovány na hliníkové fólii pro chromatografii na tenké vrstvě (Merck), tloušťka vrstvy 0,2 mm, silikagel 60 F 254; rozpouštědlový systém: směs tDluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2.
CS 271 499 02
Příklad 1
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
3,35 g (10 mmol) oyklopropylamidu 2-bsnzyl-oxybsnzylldeniiaetootovd kyseliny so spolu s 1,14 g (10 mmol) methylesteru 0-aminokrotonové kyseliny vaří ve 30 ml isopropylalkoholu. Poté se reakční směs ochladí a zahustí ee. Zbytek po zahuštění ee rozpustí v toluenu a roztok se znovu zahustí. Krystalický zbytek se poté rozmíchá s toluenem, produkt se odfiltruje a překrystalizuje se z malého množství acetonitrilu. Získá se 2,0 g (46,3 teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 194 °C.
Analogickým způsobem jeko je popsán ve ehora uvedeném příkladu se připraví rovněž sloučeniny uvedené v následujících příkladech.
Příklad 2
3-methyl08ter-5-dimethyl amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyeeliny
CS 271 499 B2
Teplota tání 162 až 165 °C.
Příklad 3
3-methylester-5-fenylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2t6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 194 °C.
Příklad 4
3-methylester-5-methylaínid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [ 2-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl3 pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 156 až 157 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 5
3-methylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-£ 2-(3-methylbenzyloxy)fenyl3 pyridin-3,5-dlkarboxylové kyseliny
Teplota tání 176 °C.
Příklad 6
3-methylester-5-cyklopropylamld 4- t2-(4-chlorbenzyloxy)-fenyl3 -l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 178 °C.
CS 271 499 82
Příklad 7
3-methylester-5-(2-pyridyl)anid 4-(2-(4-chlorbenzyloxy)fenyl ] -1,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 201 až 204 °C.
Příklad 8
3-methylester-5-(2-pyridyl)aínid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-
3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 164 až 165 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 9
3-methylester-5-(2-diethylaminoethyl)amid 4- [ 2-chlorbenzyloxy)fenylJ -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání od 00 °C.
Příklad 10
3-methylaater-5-(2-dlethylamlnoethy1)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dlhydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání od 95 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 11
3-methylester-5-(4-karbamoylíenyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání nad 300 °C.
Příklad 12
3-methylester-5-(4-acetylaminofenyl)amid 4-(2-benzy1oxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 290 °C (rozklad).
CS 271 499 B2
Příklad 13
3-methyletster-5-(4-benzoylaminofenyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
| Teplota tání 197 °C. | ||
| Příklad | 14 |
3-methy'lester-5-(l-fenylethyl)amid (R,S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (směs R,S)
Teplota tání od 162 °C.
CS 271 499 02
P ř í к 1 a d 15
3-methylester-5-(l-íenylethyl)anúcí (R)-4-(2-benzyloxyíenyl)-l|4-dihydro-2,6-dimethyipyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Teplota tání 82 °C,
Příklad 16
3-methylester-5-(3-dimethylaminopropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 89 až 90 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 17
3-methylester-5-сукlohexylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyгidin-3,5-dikarboxylově kyseliny
Teplota tání 108 až 111 °C.
Příklad 18
3-methylester-5-terč.butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 148 °C.
CS 21 499 82
Příklad 19
3-methylester-5-propylamid 4-C2-benzyloxyÍ5nyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,37.
Příklad 20 ’
3-methylester-5-(2-methylpropyl)amid A-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyгidin-3, 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 134 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 21
3-methylester-5-N-benzyl-N-terč.butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 128 °C.
Příklad 22
3-methylester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 105 °C.
CS 271 499 02 Příklad 23
3-methylester-5-ethylamid 4-(2-benzylOxyfenyl)-l,4-dihydro-2>6-dimethylpyridin-3,5-dikscboxylové kyseliny
Teplota tání 172 °C.
Příklad 24
3-butylester-5-cyklopropylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [ 2-(2-pyridyl)methoxyfenylJ pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf 0,1.
CS 271 499 02·
Příklad 25
3-butylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [ 2-(2-pyridy1)methoxyfenylJ pyridin-} , 5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,07.
Příklad 26
3-butylester-5-(l-methylpropyl)amid 1,4-dihydro-2,6-dimethу1-4- [ 2-(2-pyridyl)methoxyfenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf
0,25.
CS 271 499 B2
Příklad 27
3-methylester-5-cyklopropylamid 4- [2-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenyl J-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 195 °C.
Příklad 28
3-methylester-5-cyklopropylamid 4- [ 2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl3 -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 178 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 29
3-methylester-5-(l-methylpropyl)amid 4- £ 2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl ] -1,4-dihydro-2)6-dimethylpyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,36.
Příklad 30
3-methylester-5-methylamid 4- £2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenylJ -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 113 °C .
CS 271 499 82
Příklad 31
3-m ethylester-5-methylamid 4- [ 2-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenyl ] -1,4-dihydro-2,6-dimethyl pyridin-3)5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 120 °C.
Příklad 32
3-methylester-5- cyklopropylanid 4- [ 2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl1 -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 202 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 33
3-methylester-5-cyklopropylamid 4- [ 2-(2-chlorbenzyloxy)fenyl J -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 185 °C.
Příklad 34
3-methylester-5-methylamid 4- [ 2-(2-chlorbenzyloxy)fenylJ -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 170 °C.
CS 271 499 82
Příklad 35
3-methylester-5-(2-methylpropyl)amid 4-E 2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl ] -1 ,4-dihydro-2 >6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 98 °C.
Příklad 36
3-methylester-5-cyklopropylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
H^COOC
Teplota tání 148 °C.
CS 271 499 82
Příkladě ·
3-methylester-5-(l-methylpropyl)amid 1,4-dihydro-2,6-dimethy!-4-f 2-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenylД pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, = 0,44»
Příklad 38
3-methylester-5-isopropylamid 4- E2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl3 -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 106 °C.
CS 271 499 82
Příklad 39
3-(1-methylpropyl)ester-5-cyklopropylamíd 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [ 2-(4-methylbenzyloxy)fenylJ pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,31.
Příklad 40
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 197 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 41
3-(1-methylpropy1)ester-5-(1-methylpropyl)amid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4- £ 2-(4-methylbenzyloxy)feny 1J pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 126 °C.
Příklad 42
3-(l-methylpropyl)ester-5-methylamid 1,4-di hydro-2,6-dimethy1-4- [2-(4-теthy1benzyloxy) fenylJ pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,48.
CS 271 499 B2
Příklad 43
3-ethylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4- [2-(3-nitrobenzyloxy ) feny1J pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,24.
Příklad 44
3-methylester-5-propylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 210 °C.
CS 271 499 Ξ2
Přiklad 45
3-ethylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4- I2-(4-f1usrbenzyloxy)fenylJ -l,4-dihydro-2,6dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,56.
Příklad 46
3-methylester-5-(2-methylpropyl)amid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyIpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 202 °C.
CS 271 499 62
P ř í к 1 в d 47 ·
3-ethylester-5-cyklopropylamid 4- £2-(4-fluorbenzyloxy)fenylJ -1,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3, 5-dikarboxylové kyselipy
Teplota tání 159 °C,
Příklad 48
3-mathylsstsr-5-cyklopropylBmld 4- [2-(4-fluorbenzyloxy)-řenyl3 -1,4-dihydro-2,6-di msthylpyrldin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 154 °C.
CS 271 499 02
Příklad 49
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (S)-4-(4-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma)
Teplota tání 141 °C.
Příklad 50
3-methylester-5-isopropylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 162 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 51
3-methylester-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-(4-benzyloxyfenyl)-1 , 4-dihydro 2,6-dimethylpyri din-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomer A)
Teplota tání 196 °C.
Příklad 52
3-methylester-5-cyklopropylamid 4- [2-(3-chlorbenzyloxy)fenylJ -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 174 °C.
CS 271 499 B2
P ř í к 1 a d 53 ·
3-methylester-5-cyklopropylamld 4- [ 2-(4-fluorbenzylthio)fenyl J-l,4-dihydro-2,6-dimethyl pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 202 °C.
Příklad .54
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid pyгidin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R)-4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethy1(diastereomer B) (R-forma)
Teplota tání 202 °C.
CS 271 499 B2
P г í к 1 a d 55
3-methylester-5-(1-fenylethy1) amid (R)-4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomerní směs) ·
Teplota tání 110 až 166 °C.
Příklad 56
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1>4-dihydro-2>6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma, diastereomer A)
Teplota tání 172 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 57
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyгi din-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma, diastereomer B)
Pěna, = 0,53.
Příklad 58
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4- [2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl2 -1,4-dihydro-2,6dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Pěna, Rf =
0,52.
CS 271 499 82
Příklad 59
3-butylester-5-cyklopropylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- Г 2-(3-methylbenzyloxy)fenylj pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,31.
Příklad 60
3-butylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-l,4-dihydro-2,6-dimethy 1.-4- £2-(3-methylbenzyloxy)fenylj pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Olej, Rf =
0,88.
CS 271 499 B2
Příklad 61
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4-£ 2-(3-chlorbenzyloxy)fenyl ] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Pěna, Rf = 0,73.
Příklad 62
3-methylester-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-(3-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Teplota tání od 143 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 63
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-(3-benzyloxyfenyl)-l, 4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Příklad 64
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4- [2-(4-fluorbenzylthio)fenyl J-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Pěna, Rf =
0,47.
CS 271 499 02
Příklad 65
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (S)-4- L2-(4-fluorbenzylthio)fenylJ-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma)
Příklad 66
3-methy1estar-5-allyamid 4-£ 2-(4-fluorbenzylthio)fenyl J-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny ’
Teplota tání 177 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 67
3-methylester-5-allyamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 148 °C.
Příklad 68
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Teplota tání 175 °C.
CS 271 499 02
Příklad 69
3-methylesteг-5-(1-fenyIethy1)amid (R)-4-(2-benzyloxyfeny)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomer 0)
Teplota tání 169 °C.
Příklad 70
3-methylester-5-(2-fenylethyl)amid 4-(2-benzy1охуfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Olej.
CS 271 499 B2
Příklad 71
3-methylester-5-benzylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyгidin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 14Θ až 149 °C.
Příklad 72
3-methylester-5-ethylamid 4- C2-(4-fluorbenzylthio)fenyl ] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 202 až 204 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 73
3-methylester-5-ethylamid 4-(3-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyгidin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 152 až 154 °C.
Příklad 74
У
3-methylester-5-ethylamid 4-(4-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 183 až 185 °C.
CS 271 499 B2
P ř í к 1 a d 75
3-methylester-5-amid 4-(2-benzyloxyfeny 1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 188 °C.
Příklad 76
3-methylester-5-diethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 135 °C.
CS 271 499 82
Příklad 77
3-methylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-í 2-(4-methylfenylsulfonyloxy)fenylj pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CH3
Teplota tání 238 až 242 °C.
Příklad 78
3-methylester-5-ethylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(4-methylfenylsulfonyloxy)fenylJ pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 228 °C.
4Ί
CS 271 499 B2
Příklad 79
3-methylester-5-ethylamid 4- £ 2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl3 -1,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 174 až 176 °C.
Příklad 80
3-methylester-5-ethylamid 4- (2-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenyl 3-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 178 až 180 °C.
CS 271 499 B2
Přiklad 81
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-£2-(2-pyridylmethyloxy)fenylJpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 159 až 161 °C.
Příklad 82
3-methylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-f 2-(2-pyridylmethyloxy)fenylJ pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 168 až 170 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 83
3-methylester-5-methylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenylsulfonуloxyfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 171 až 173 °C.
Příklad 84
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 188 až 190 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 85
3-ethy1 ester-5-ethylamíd 1,4-dihydro-4 [ 2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl ]-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylove kyseliny
Teplota 147 až 149 °C.
Příklad 86
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-4- [ 2-(4-fluorbenzyloxy)fenylJ -2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 111 až 113 °C.
CS 271 499 62
Příklad 87
3-methylester-5-allyamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 154 až 156 °C.
Příklad 88
3-methylester-5-(4-pyridyl)amid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání od 240 °C (rozklad),
CS 271 499 B2
Příklad 89
3-methylester-5-allylamid 4- £2-(4-chlorbenzyloxy)fenylJ -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 145 °C.
Příklad 90
3-methylester-5-allylamid 4-(3-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 95 až 98 °C.
CS 271 499 02
Příklad 91
3-methylester-5-allylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [,2-( 4-methy lf enylsulf ony loxy) feny 1 ] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 168 až 170 °C.
Příklad 92
3-m ethylester-5-allylamid 4- [2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-fenyl ] -1,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 132 až 134 °C.
£5 271 499 В2
Příklad 93
3-methylester-5-(2-hydrοχ/ethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 148 až 150 °£.
Příklad 94
3-methylester-5-eethylamid 4- r2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenylJ-l>4-dihydro-2,6dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 171 až 173 °C.
CS 271 499 82
Příklad 95
3-methylester-5-f 2-(4-pyridyl)ethylJ amid 4-(2-b0nzyloxytenyl)-l>4-dihydro-2,6-rdimethyl pyridin-3,5-dikarboxylové kyeeliny
Příklad 96
3-methylester-5-methylamid 1,4-dlhydro-2,6-dimethyl-4- £2-(3-pyridyl)methoxyfenyjpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání od 210 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 97
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2t6-dlmethyl-4-£ 2-(3-pyridyl)methoxyfenyl3 pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota táni 122 až 125 °C,
Příklad 98
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2>6-dimethyl-4- C 2-(4-pyridyl)methoxyfenyl3 pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 95 až 100 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 99
3-methylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-£ 2-(4-pyridyl)methoxyfeny1J pyridin-З , 5-dikarboxy lové kyseliny
Teplota tání od 203 °C (rozklad).
Příklad 100
3-methylester-5-(cyklopropylmethyl)amid 4.(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 186 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 101
3-methylester-5-ethylamid (+)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 147 °C ^D° ; + 29,68, c = 0,91 (DMF).
Příklad 102
3-methylester-5-ethylamid (-)-4-(2-benzyloxyfeny1)-I,4-dihydro-2,6-dimethylpyгidin-3 , 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 140 °C.
Γο(]θ0 = - 29,92 °, C = 0,805 (DMF).
CS 271 499 B2
Příklad 103
3-ethylester-5-methyl amid 4-(2-benzyloxyfепу1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 179 °C.
Příklad 104
3-ethylester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 161 až 164 °C.
CS 271 499 02
Příklad 105
3-methylester-5-(2-ethoxykarbonylethy1)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2, 6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,35.
Příklad 106
3-methylester-5-(ethoxykarbonylmethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 499 B2
Přiklad 107
3-methylester-5-oktylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3 boxylové kyseliny
5-dikar-
Rf = 0,53.
Příklad 106
3-methyle3ter-5-nonylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3 karboxylové kyseliny
5-di -
Rf = 0,55.
CS 271 499 Β2
Příklad 109
3-methylester-5-decylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 111 °C .
Příklad 110
3-methylester-5-(2-methoxyethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 145 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 111
3-methylester-5-(3-methoxypropyl)amid 4-(2-benzyloxy:eny1)-l ,4-dihydro-2,6-diniethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,19.
Příklad 112
3-methylester-5-(2-hydroxy-1-methyl-2-fenyl)ethylamid (R, R)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 499 B2
Příklad 113
3-methyle5ter-5-(2-hydroxy-l-methylethyl)a(nld (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l)4-dihydro-2)6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,13 /Z)20 : + 7,34 0 (CHClj).
Příklad 114
3-methylester-5-(l-hydroxymethylpropyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
2S 271 499 B2
Příklad 115
3-methylester-5-(1-hydroxуmethy1-2-metnýlpropyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro -2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,19 : - 10,8 0 (CHCI,)
Příklad 116
3-methylester-5-(l-hydroxymethyl-2-methylbutyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,21 = - 17,37 0 (CHClj).
CS 271 499 B2 ββ
Příklad 117
3-methylester-5-(3-hydroxypropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyгidin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 205 °C.
Příklad 110
3-methylester-5-cyklopropylamid (-)-4-(2-benzy1oxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 178 až 181 °C p-i20 = - 38,28 0 (c = 0,569, chloroform).
1/J589
CS 271 499 B2
Příklad 119
3-methylester-5-cykloprooylaniid (+)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l)4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 178 až 181 °C
1^589 = + 36,56 0 (c = 0,52, chloroform).
Příklad 120
3-methy1ester-5-hexylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 133 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 121
3-methylester-5-amid 4- [2-(4-methylbenzensulfonyloxy)-fenyl ] -1,4-dihydro - 2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 205 °C .
Příklad 122
3-methylester-5-sek.butylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-315-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 135 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 123
3-isopropylester-5-amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
P ř í kl a d 124
3-(2-methoxyethylester)-5-amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1, 4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin -3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 165 °C.
CS 271 499 82
Příklad 125
3-methylester-5-dutylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 144 až 148 °C.
Příklad 126
3-isopropylester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 135 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 127
3-methylester-5-(3-ethoxypropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 115 °C.
Příklad 128
3-methylester-5-(5-hydroxypenty1)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 17Θ °C,
CS 271 199 B2
Příklad 129
3-(2-methoxyethyl)ester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 133 až 135 °C.
Příklad 130
3-(2-methoxyethyl)ester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 111 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 131
3-isopropylester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3, 5 -dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 140 až 143 °C.
Příklad 132
3-isopropylester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyřídin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 132 až 135 °C.
CS 271 499 B2
Příklad 133
3-isopropylester-5-isopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l, 4-dihydco-2,6-dimethylpyřídin-
3,5-dikarboxylové kyseliny
Příklad 134
3-methylester-5-ethylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 C2-(4-methylbenzyloxy)fenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 499 B2
Příklad 135
3-methylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4- Г 2-(4-methylbenzyloxy)feny1J pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 186 °C.
Příklad 136
3-(S)-(l-isopropoxykarbonylethyl)ester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3>5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 499 62
Příklad 137
3-(2-fenethy1)ester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-díkarboxylové kyseliny
Příklad 138
3-(2-fenethy1)ester-5-propylamid 4(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 499 B2
Příklad 139
3-(2-fenethyl)ester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-diniethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
t.t. 152 °C.
Příklad 140
3-methy1ester-5-oktylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
0,44 ve směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 1 : 1
CS 271 499 B2
Claims (4)
1. Způsob výroby nových dihydropyridinamidů obecného vzorce I ve kterém
R8
R3
R4
R5 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku a je popřípadě substituována alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená
-O-(CH2)n - fenylovou skupinu,
-0-(CH2)n - pyridylovou skupinu,
-S-(CH2)n - fenylovou skupinu nebo
-0-S02 - fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylové část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,
R6 a R7 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- atom vodíku,
- cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituo
CS 271 499 B2 vány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo pyridylovou skupinou,
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována karbamoylovou skupinou, acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo
- pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se amidy yliden-Q-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce VII (VII) ve kterém
R5, R4, R5, R6, R7 a R8 mají shora uvedený význam, uvádějí v reakci s estery enaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce VI
ve kterém
1 2
R a R mají shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědel používá vody a inertních organických rozpouštědel, jako alkoholů, etherů, amidů, ledové kyseliny octové, dimethylsulfoxidů, acetonitrilu nebo pyridinu a reakce se provádí při teplotách mezi 10 a 150 °C.
CS 271 499 B2
3. Způsob podle bodu 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce VI а VII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R8 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenoj alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2
R3
R4 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popríoadě substituována fenylovou skupinou, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená
-O-CCl·^^ - fenylovou skupinu,
-0-(CH2)n - pyridylovou skupinu,
-5-(CH2)n - fenylovou skupinu nebo
-0-S02 - fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a
R6 a R7 fenylová část je popřípadě jednoU.až třikrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech,
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou, nebo
- pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
4. Způsob podle bodu 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce VI а VII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
1 я
R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873711991 DE3711991A1 (de) | 1987-04-09 | 1987-04-09 | Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| CS882354A CS271486B2 (en) | 1987-04-09 | 1988-04-06 | Method of new dihydropyridinamides production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225489A2 CS225489A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271499B2 true CS271499B2 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=25745613
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892253A CS271498B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892254A CS271499B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892250A CS271495B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892255A CS271500B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892252A CS271497B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892251A CS271496B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892249A CS271494B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892253A CS271498B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
Family Applications After (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892250A CS271495B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892255A CS271500B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892252A CS271497B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892251A CS271496B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892249A CS271494B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (7) | CS271498B2 (cs) |
-
1989
- 1989-04-12 CS CS892253A patent/CS271498B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892254A patent/CS271499B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892250A patent/CS271495B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892255A patent/CS271500B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892252A patent/CS271497B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892251A patent/CS271496B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892249A patent/CS271494B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS271497B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225489A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS225189A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS225089A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271495B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225289A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS224989A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271498B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225589A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271494B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS271500B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS271496B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225389A2 (en) | 1990-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4622332A (en) | Asymmetric diesters of Hantzsch dihydropyridines with hypotensive activity | |
| US4572909A (en) | 2-(Secondary aminoalkoxymethyl) dihydropyridine derivatives as anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| KR890001566B1 (ko) | 디하이드로 피리딘의 제조방법 | |
| US4448964A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| DK170891B1 (da) | 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem | |
| US4994461A (en) | 1,4-dihydropyridine enantiomers | |
| CZ219895A3 (en) | The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments | |
| CS271486B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production | |
| SK15082002A3 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
| EP0164247B1 (en) | Dihydropyridines | |
| JPH0676380B2 (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン類 | |
| CA1258263A (en) | 2-nitro-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives | |
| NO811424L (no) | 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler | |
| EP0161917B1 (en) | Dihydropyridines | |
| US5015650A (en) | Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides | |
| IE922512A1 (en) | Novel n-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid¹esters | |
| CA1267416A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders | |
| CS271499B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| KR20000075642A (ko) | 세로토닌-2 수용체 길항작용 및 알파 1-저해 작용을 갖는 피롤로티아진 및 피롤로티아제핀 화합물 | |
| KR940005016B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US5158963A (en) | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP3959127B2 (ja) | フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類 | |
| US5403849A (en) | 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines |