CS271497B2 - Method of new dihydropyridinamides production - Google Patents
Method of new dihydropyridinamides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271497B2 CS271497B2 CS892252A CS225289A CS271497B2 CS 271497 B2 CS271497 B2 CS 271497B2 CS 892252 A CS892252 A CS 892252A CS 225289 A CS225289 A CS 225289A CS 271497 B2 CS271497 B2 CS 271497B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- dihydro
- dicarboxylic acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 C2-5-alkylcarbonyl Chemical group 0.000 abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940095054 ammoniac Drugs 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 69
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 69
- FOMJVPKCLROENX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-phenylmethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FOMJVPKCLROENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- SATCCIHHEUGXLX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C(=CC=C1)Cl Chemical compound ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C(=CC=C1)Cl SATCCIHHEUGXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LVLSZNPHPHHUKL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyphenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LVLSZNPHPHHUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJONVNQAKACBPL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 PJONVNQAKACBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOTZTDFXGPVJLX-UHFFFAOYSA-N CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC(C=C2)=CC=C2Cl)C(O)=O)=C1C(O)=O Chemical compound CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC(C=C2)=CC=C2Cl)C(O)=O)=C1C(O)=O SOTZTDFXGPVJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YMHOVXBETVCESG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(C)C=C1 YMHOVXBETVCESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXCPPJJWQNBZFR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-phenylmethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SXCPPJJWQNBZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXVMQMGEMJJNQU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)C)C)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)C)C)C(=O)O RXVMQMGEMJJNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBTMSBBCMPJCLU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=C(C(=CC=C2)OC)OCC3=CC(=CC=C3)F)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=C(C(=CC=C2)OC)OCC3=CC(=CC=C3)F)C(=O)O CBTMSBBCMPJCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLVSQFFWQXKWAP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CC(=C(C=C3)Cl)Cl)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CC(=C(C=C3)Cl)Cl)C(=O)O DLVSQFFWQXKWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZYZFNMSUWATYLQ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)O ZYZFNMSUWATYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQHBJCSTCYLIJC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CC=NC=C3)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CC=NC=C3)C(=O)O DQHBJCSTCYLIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJEUFXYEOOEYNY-UHFFFAOYSA-N CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OCC1=NC=CC=C1)C(=O)O)C Chemical compound CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OCC1=NC=CC=C1)C(=O)O)C YJEUFXYEOOEYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIAMFPHAHNDJPK-UHFFFAOYSA-N CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C Chemical compound CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C PIAMFPHAHNDJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVFHMSWTFFQGIL-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O Chemical compound CCCCC(CCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O OVFHMSWTFFQGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCONUWJORDMXFR-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CSC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CSC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=C1 PCONUWJORDMXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUYZBCNCRYFIV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CZUYZBCNCRYFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- FEWULVMNCUKLSI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)CC)CC)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)CC)CC)C(=O)O FEWULVMNCUKLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MIFHLEBCYLEKOE-UHFFFAOYSA-N CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O.NC1CCCCC1 Chemical compound CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O.NC1CCCCC1 MIFHLEBCYLEKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XENVLABBFFUZBR-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC=C1)COC2=CC=CC=C2C3C(=C(NC(=C3C(=O)O)C)C)C(=O)O Chemical compound CC1=CC(=CC=C1)COC2=CC=CC=C2C3C(=C(NC(=C3C(=O)O)C)C)C(=O)O XENVLABBFFUZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDPUQMVLKDFAX-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(CCCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O Chemical compound CCCCCC(CCCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O CVDPUQMVLKDFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNWSYUSCIWGKK-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(=CC(=C1C)C(=O)O)C(=O)O)C Chemical compound CN1C(C(=CC(=C1C)C(=O)O)C(=O)O)C SUNWSYUSCIWGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- LECANJBOEVXUKX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC=C1 LECANJBOEVXUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMCTVTNQJVQDCP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC=1C=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC1 YMCTVTNQJVQDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CMDBGQQPIQOIAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzylidenebutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)=CC1=CC=CC=C1 CMDBGQQPIQOIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
57) Nové sloučeniny vzorce I, ve kterém R1 a R8 znamenají Ci_^-alkyl, R2 znamená -alkyl, který je popřípadě v řetězci přerušen kyslíkem a je popřípadě substituován с2-6а1кохУка1?ЬопУ1ет nebo fenylem, R5 a R4 znamenají vodík nebo С|_д-а1коху, R5 znamená -0-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pyridyl, “s“ -(CH2)n“fenyl nebo -O-SO2-fenyl, kde n = 1 nebo 2 a fenyl je popřípadě substituován nitroskupinou. CFj, С^_j-alkylem nebo halogenem, R6 a R' znamenají vodík, Сз_о-сук1оalkyl, Ci_y2-alkyl nebo C2_s-alkenyl, které mohou být substituovány ОН, С|_д-а1коху, C2_s-alkylkarbonylem, fenylem, di-C^_4-alkylaminoskupinou, Cj.^-cykloalkylem nebo pyridylem, dále znamenají fenyl, který je popřípadě substituovaný karbamoylovou skupinou, acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo znamenají pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli se připravují reakcí esterů /b -ketokarboxylové kyseliny vzorce III s amoniakem a amidy yliden- /Ь -ketokarboxylové kyseliny vzorce VII, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel a získané sloučeniny se popřípadě převádějí na své fyziologicky použitelné solí. Vyráběné sloučeniny se mohou používat jako léčiva.57) The novel compounds of formula I wherein R 1 and R 8 represent C _ ^ - alkyl, R 2 represents alkyl, which is optionally interrupted in the chain by oxygen and is optionally substituted with 2-6 с а1кох У ка1? Ьоп У 1ет or phenyl, R 5 and R 4 are hydrogen or C 1-6 -alkoxy, R 5 is -O- (CH 2) n -phenyl, -O- (CH 2) n -pyridyl, " s " - (CH 2) n "phenyl or -O -SO 2 -phenyl wherein n = 1 or 2 and phenyl is optionally substituted with nitro. CFj, С _J ^ -alkyl or halogen, R 6 and R 'are hydrogen, Сз_о-сук1оalkyl, Ci_y 2 -alkyl or C 2 _s-alkenyl which may be substituted ОН, С | _д а1коху-C 2 _s -alkylcarbonyl phenyl, di-C1-4-alkylamino, C1-4-cycloalkyl or pyridyl, furthermore being phenyl optionally substituted by carbamoyl, acetylamino or benzoylamino or pyridyl, and their physiologically acceptable salts are prepared by reaction of esters / b ketocarboxylic acids of the formula III with ammonia and ylidene- [beta] -ketocarboxylic acid amides of the formula VII, optionally in the presence of inert solvents, and the resulting compounds are optionally converted into their physiologically acceptable salts. The compounds produced can be used as medicaments.
271 4Я7271 4Я7
(III) (VII)(III)
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinamidů, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak schopnost ovlivňovat krevní oběh a mohou se tudíž používat jako léčiva.The present invention relates to a process for the production of novel dihydropyridinamides having valuable pharmacological properties, in particular the ability to affect blood circulation and can therefore be used as medicaments.
Je známo, že diethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-fenylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se získá reakcí ethylesteru benzylidenacetoctové kyseliny s ethylesterem /Ь-aminokrotonové kyseliny nebo s ethylesterem acetoctové kyseliny a amoniakem /srov. E. Knoevenagel, Ber. Otsch. Chem. Ges. 31, 743 (1898)/.It is known that 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-phenylpyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester is obtained by reacting ethyl benzylideneacetic acid ethyl ester with /-aminocrotonic acid ethyl ester or ethyl acetate and ammonia / cf. E. Knoevenagel, Ber. Otsch. Chem. Ges. 31, 743 (1898)].
Oále je známo, že určité 1,4-dihydropyridiny mají zajímavé farmakologické vlastnosti /srov. F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)/.It is further known that certain 1,4-dihydropyridines have interesting pharmacological properties / cf. F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)].
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinamidů obecného vzorceThe present invention relates to a process for the preparation of the novel dihydropyridinamides of the general formula
I ve kterémEven in which
R1 R 1
jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku a je popřípadě substituována alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamenáare the same or different from each other and are straight or branched (C 1 -C 6) alkyl, straight or branched (C 1 -C 6) alkyl which is optionally interrupted in the chain by an oxygen atom and is optionally substituted by a (2-6) alkoxycarbonyl group or phenyl, are the same or different from each other and are hydrogen or C1-C4alkoxy,
-0-(CH2)n-fenylovou skupinu, *-O- (CH 2 ) n -phenyl, *
-0-(CH2)n-pyridylovou skupinu,-O- (CH 2 ) n -pyridyl,
-S-(CH2)n-fenylovou skupinu nebo -O-SOj-fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají-S- (CH 2 ) n -phenyl or -O-SO 3 -phenyl in which n is 1 or 2 and the phenyl moiety is optionally substituted one to three times by nitro, trifluoromethyl, C 1 -C 3 alkyl or a halogen atom, are the same or different from each other and are
- atom vodíku,- hydrogen atom,
- cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,- C 3 -C 8 -cycloalkyl,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkylovcu skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupínou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo pyridylovou skupinou,- a straight or branched alkyl group having up to 12 carbon atoms or an alkyl group having up to 5 carbon atoms which may be optionally substituted by hydroxy, C1-C4alkoxy, C2-C5alkylcarbonyl, phenyl, dialkylamino, up to 4 carbon atoms in both alkyl moieties, C 3 -C 6 cycloalkyl or pyridyl,
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována karbamoylovou skupinou, acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo- a phenyl group which is optionally substituted by carbamoyl, acetylamino or benzoylamino, or
- pyridylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.a pyridyl group and their physiologically acceptable salts.
Sloučeniny obecného vzorce I, vyráběné postupem podle vynálezu, existují ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo které se nechovají jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak i racemických forem, jakož i směsí diastereomerů. Racemické formy se dají rovněž jako diastereomery rozdělit známým způsobem na stereoisomerní jednotné složky (srov. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).The compounds of formula (I) produced by the process of the invention exist in stereoisomeric forms which either behave as images and mirror images (enantiomers) or which do not behave as images and mirror images (diastereomers). The invention relates to both antipodes and racemic forms as well as mixtures of diastereomers. Racemic forms can also be resolved as diastereomers in a known manner into stereoisomeric uniform components (cf. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Fyziologicky použitelnými solemi mohou být soli sloučenin obecného vzorce I s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou nebo s kyselinou sírovou, nebo soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou mléčnou, kyselinou benzoovou nebo kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou fenylsulfonovou, kyselinou toluensulfonovou nebo kyselinou naftalendisulfonovou.Physiologically acceptable salts can be salts of compounds of formula I with inorganic or organic acids. Preferred are salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic acids or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém flPreferred are compounds of formula I, wherein fl
R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenajíR and R are the same or different from each other and are
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,- straight or branched (C1-C4) alkyl,
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou, a R^ jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R is a straight or branched (C 1 -C 6) alkyl group optionally interrupted in the chain by an oxygen atom and / or optionally substituted by a phenyl group, and R 6 are the same or different from each other and are hydrogen or C 1 -C 4 alkoxy carbon,
R^ znamenáR 6 represents
-0-(CH2)n-fenylovou skupinu, -0-(CH2)n-pyridylovou skupinu, -S-(CH2)n-fenylovou skupinu nebo -0-S02-fenylovou skupinu, ve kterých n znamená Číslo 1 nebo 2 a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,-O- (CH 2 ) n -phenyl, -O- (CH 2 ) n -pyridyl, -S- (CH 2 ) n -phenyl or -O-SO 2 -phenyl in which n is a number 1 or 2, and the phenyl moiety is optionally substituted one to three times with nitro, trifluoromethyl, C 1 -C 3 alkyl or fluoro, chloro or bromo,
Ró a R7 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenajíR 6 and R 7 are the same or different from each other and are
- atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,- a hydrogen atom or a C 3 -C 7 cycloalkyl group,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech,- a straight or branched alkyl group having up to 12 carbon atoms or an alkenyl group having up to 5 carbon atoms, which may optionally be substituted by a hydroxy group, a C1-C4 alkoxy group, a C2-C5 alkylcarbonyl group, a phenyl group, a 1-dialkylamino group up to 4 carbon atoms in both alkyl moieties,
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebophenyl optionally substituted by acetylamino or benzoylamino, or
- pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli.- the pyridyl group and their physiologically acceptable salts.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a r8 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu , r2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou, r3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, r5 znamenáParticularly preferred are compounds of formula I wherein R 1 and r 8 are the same or different and are methyl or ethyl, r 2 is a straight or branched (C 1 -C 6) alkyl group optionally interrupted in the chain by an oxygen atom and / or is optionally substituted by a phenyl group, r 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, methoxy or ethoxy, r 5 is
-O-CH2-fenylovou skupinu, -0-CH2-pyridylovou skupinu,-O-CH 2 -phenyl, -O-CH 2 -pyridyl,
-S-CH2-fenylovou skupinu nebo-S-CH 2 -phenyl or
-O-SO2-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je popřípadě až dvakrát substituována stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou nebo atomem fluoru či chloru,-O-SO 2 -phenyl, wherein the phenyl moiety is optionally substituted up to twice with the same or different substituents selected from the group consisting of nitro, trifluoromethyl, methyl or fluoro or chloro,
Ré znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku aR E is hydrogen or alkyl having up to 4 carbon atoms and
R^ znamenáR 6 represents
- atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, neboa hydrogen atom, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, fenylovou skupinou nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových Částech, nebo- a straight or branched alkyl group of up to 10 carbon atoms or an alkenyl group of up to 5 carbon atoms optionally substituted by hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylcarbonyl, phenyl or dialkylamino C 1 -C 4 -alkyl;
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebophenyl optionally substituted by acetylamino or benzoylamino, or
- Ж-, /Ь - nebo íT-pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli.- Ж-, Ь- or T -pyridyl, and their physiologically acceptable salts.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 až R8 mají shora uvedené významy, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli připravují tím, že se estery -ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce IIIAccording to the invention compounds of formula I wherein R 1 to R 8 have the above meanings, and their physiologically acceptable salts are prepared by reacting an ester -ketokarboxylové acid of formula III
R2OOCR 2 OOC
(III)(III)
ve kterémin which
22
R a R mají shora uvedený význam, uvádějí v reakci s amoniakem a amidy уliden--ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce VIIR @ 1 and R @ 2 are as defined above, reacting with ammonia and the amide ides of ketocarboxylic acids of the formula VII
(VII) ve kterém(VII) wherein
88
R až R mají shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel, načež se získané sloučeniny popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli.R @ 1 to R @ 2 are as defined above, optionally in the presence of inert solvents, whereupon the compounds obtained are optionally converted into their physiologically acceptable salts.
Postup podle vynálezu lze na konkrétním příkladu výchozích látek znázornit následujícím reakčním schématem:The process according to the invention can be illustrated by the following reaction scheme on a specific example of starting materials:
jako rozpouštědla přicházejí pro reakci podle vynálezu v úvahu voda nebo všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. К těm náleží výhodně alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, ethery, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, nebo amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, nebo ledová kyselina octová, dimethylsulťoxid, acetonitril nebo pyridin.Suitable solvents for the reaction according to the invention are water or any inert organic solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether or glycol dimethyl ether, or amides, such as dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide, or glacial acetic acid, dimethylsulphoxide, acetonitrile or .
Reakční teploty se mohou měnit v širokém rozmezí. Obecně se pracuje při teplotách mezi +10 °C a +150 °C, výhodně při teplotách mezi +20 °C a +100 °C. Zvláště výhodně se pracuje při teplotě varu příslušného rozpouštědla.The reaction temperatures can be varied within a wide range. In general, temperatures between + 10 ° C and +150 ° C are used, preferably at temperatures between + 20 ° C and +100 ° C. Particular preference is given to boiling the respective solvent.
Reakce se může provádět za atmosférického tlaku, avšak také při zvýšeném nebo při sníženém tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.The reaction can be carried out at atmospheric pressure, but also at elevated or reduced pressure. Generally, the process is carried out at atmospheric pressure.
Poměr výchozích látek, které se zúčastňují reakce podle vynálezu, je libovolný. Obecně se však pracuje za použití molárních množství reakčních složek.The ratio of the starting materials involved in the reaction according to the invention is arbitrary. In general, however, molar amounts of reactants are used.
Izolace a čištění sloučenin získaných postupem podle vynálezu se provádí výhodně tak, že se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek získaný popřípadě teprve po ochlazení ledem v krystalickém stavu, se překrystaluje z vhodného rozpouštědla. V některých případech může být zapotřebí Čistit sloučeniny, které byly získány postupem podle vynálezu, chromatografováním.The isolation and purification of the compounds obtained by the process according to the invention is preferably carried out by distilling off the solvent under reduced pressure and recrystallizing the residue, if any, only after ice-cooling in a crystalline state from a suitable solvent. In some cases, it may be necessary to purify the compounds obtained by the process of the invention by chromatography.
Estery ft> -ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce III, které se používají jako výchozí látky, jsou známé nebo se mohou vyrábět podle známých metod /0. Borrmann, Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, sv. VII/4, 230 (1968); Y. Oikawa, K. Sugano, 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)/.The .beta.-ketocarboxylic acid esters of the formula III which are used as starting materials are known or can be prepared according to known methods. Borrmann, Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII / 4,230 (1968); Y. Oikawa, K. Sugano, 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].
Amidy yliden-/b -ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce VII, které se používají jako výchozí látky, jsou známé nebo se mohou vyrábět podle známých metod /G. Jones The Knoevenagel Condensation in Organic Reactions, sv. XV, 204 (1967)/.The ylidene- [beta] -ketocarboxylic acid amides of the general formula (VII) used as starting materials are known or can be prepared according to known methods (G). Jones The Knoevenagel Condensation in Organic Reactions, Vol. XV, 204 (1967)].
Sloučeniny obecného vzorce I, vyráběné postupem podle vynálezu, vykazují nepředpokládatelné spektrum cenných farmakologických účinků. Uvedené sloučeniny ovlivňují kontraktilitu srdce, tonus hladkého svalstva, jakož i hladinu elektrolytů a kapalin.The compounds of formula (I) produced by the process of the present invention exhibit an unpredictable spectrum of valuable pharmacological effects. These compounds affect heart contractility, smooth muscle tone, as well as electrolyte and fluid levels.
Uvedené sloučeniny se mohou používat v léčivech к ošetřování pathologicky změněného krevního tlaku a srdeční nedostatečnosti, jakož i jako koronární terapeutika.The compounds can be used in medicaments for the treatment of pathologically altered blood pressure and cardiac insufficiency, as well as as coronary therapeutics.
Kromě toho se mohou uvedené látky používat к léčení poruch srdečního rytmu, nedostatečnosti ledvin, cirhosy jater, ascites, plicního edému, edému mozku, edému v těhotenství, glaukomu nebo cukrovky (Diabetes mellitus).In addition, the compounds may be used to treat disorders of the heart rhythm, renal insufficiency, liver cirrhosis, ascites, pulmonary edema, brain edema, pregnancy edema, glaucoma or diabetes (Diabetes mellitus).
Účinnost sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na činnost srdce byla zjištěna na izolovaném, stimulovaném papilárním svalu srdce morčete. Za tím účelem se pokusná zvířata (morčata obojího pohlaví o hmotnosti 200 g) usmrtí, otevře se jejich hrudník a vyjme se srdce. Pro pokusy se potom vypreparují z pravé srdeční komory vždy pokud možno malé papilární svaly a fixují se horizontálně v orgánové lázni. Přitom je jeden konec svalu zachycen mezi dvěma kovovými elektrodami, které současně dráždí preparát, zatímco druhý konec svalu je spojen vláknem se snímačem síly. Papilární sval se dráždí frekvencí 1 Hz nad prahovou hodnotu. Orgánová lázeň o objemu asi 2 ml se kontinuálně promívá Krebs-Henseleitovým roztokem (koncentrace CaC^ 1,8; glukosa 10, pH svalu se měří isometricky v mmol: NaCl 118; Na2C03 25; KC1 10; КН^РОд 1,2; MgS04 1,2;The activity of the compounds produced by the process of the invention on the activity of the heart was determined on isolated, stimulated papillary muscle of the guinea pig heart. To this end, the test animals (guinea pigs of both sexes weighing 200 g) are sacrificed, their chest is opened and the heart is removed. For the experiments, small papillary muscles are then removed from the right ventricle and fixed horizontally in the organ bath. Here, one end of the muscle is trapped between two metal electrodes, which simultaneously irritate the specimen, while the other end of the muscle is connected by a fiber to a force sensor. The papillary muscle is irritated at a frequency of 1 Hz above the threshold. The organ bath with a volume of about 2 ml is continuously promívá Krebs-Henseleit solution (concentration of CaC ^ 1.8, glucose 10, pH muscle isometrically measured in mmol: NaCl 118; Na 2 C0 3, 25; KC1 10; КН РОд ^ 1 2; MgSO 4 1.2;
7,4) rychlostí 4 ml/min při teplotě 32 6C. Kontrakce papilárního přes připojený snímač síly a zaznamenává se pomocí zapisovače.7.4) at a rate of 4 ml / min at 32 6 C. Papillary contraction through the attached force transducer and recorded with a recorder.
Látky podle vynálezu se rozpustí v Krebs-Henseleitově roztoku v koncentraci 10 ug/ml, popřípadě za použití pomocného rozpouštědla (dimethylsulfoxidu až do koncentrace 0,5 Amidy dihydropyridinkarboxylové kyseliny podle vynálezu vykazují přitom vztaženo na hodnoty získané při kontrolním pokusu potlačení síly kontrakce papilárního svalu o více než 10 %.The compounds according to the invention are dissolved in Krebs-Henseleit solution at a concentration of 10 [mu] g / ml, optionally using a co-solvent (dimethylsulfoxide up to 0.5) of the dihydropyridine carboxylic acid amides according to the invention. more than 10%.
Nové účinné látky se mohu převádět známým způsobem na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granulát, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Přitom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna vždy v koncentraci od asi 0,5 do 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, tj. v množství, která jsou postačující к tomu, aby se dosáhlo uvedeného rozsahu dávek.The novel active compounds can be converted in a known manner into conventional preparations such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents. The therapeutically active compound is to be present in each case in a concentration of from about 0.5 to 90% by weight, based on the total mixture, i.e. in amounts which are sufficient to achieve the said dosage range.
Přípravky se vyrábějí například smísením účinných látek s rozpouštědly nebo/a nosnými látkami, popřípadě za použití emulgátorů nebo/a dispergátorů, přičemž v případě použití vody jako ředidla se mohou používat popřípadě organická rozpouštědla jakožto pomocná rozpouštědla .The preparations are prepared, for example, by mixing the active compounds with solvents and / or carriers, optionally with emulsifiers and / or dispersants, whereby organic solvents can be used as auxiliary solvents if water is used as the diluent.
Jako pomocné látky lze uvést například: vodu, netoxická organická rozpouštědla, jako parafinické uhlovodíky (například ropné frakce), rostlinné oleje (například směs podzemnicového oleje a sezamového oleje), alkoholy (například ethylalkohol, glycerol), nosné látky, jako například přírodní kamenné moučky (například kaoliny, aluminy, mastek, křídu), syntetické kamenné moučky (jako například vysoce disperzní kyselinu křemičitou, křemičitany), cukry (například třtinový cukr, mléčný cukr a hroznový cukr), emulgátory (například polyoxyethylenestery mastných kyselin, polyoxyethylenethery mastných alkoholů, alkylsulfonáty, arylsulfonáty), detergenty (například lignin, sulfitové odpadní louhy, methylcelulosu, škroby a pólyvinylpyrrolidon) a látky kluzné (například hořečnatou sůl kyseliny stearové, mastek, stearovou kyselinu a natriumlaurylsulfát).Excipients which may be mentioned are, for example: water, non-toxic organic solvents such as paraffinic hydrocarbons (for example petroleum fractions), vegetable oils (for example a mixture of peanut oil and sesame oil), alcohols (for example ethyl alcohol, glycerol); (e.g., kaolins, alumina, talc, chalk), synthetic stone meal (such as highly disperse silicic acid, silicates), sugars (e.g., cane sugar, milk sugar and grape sugar), emulsifiers (e.g., polyoxyethylene fatty acid esters, fatty alcohol polyoxyethylene ethers, alkylsulfonates , arylsulfonates), detergents (e.g., lignin, sulfite waste liquors, methylcellulose, starches and polyvinylpyrrolidone) and glidants (e.g., magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).
Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně perorálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenosně. V případě orální aplikace mohou tablety obsahovat samozřejmě kromě uvedených nosných látek také přísady, jako sodnou sůl kyseliny citrónové, uhličitan vápenatý a dikalciumfosfát společně s různými přísadami, jako jsou škroby, výhodně bramborový škrob, želatina apod. Dále mohou obsahovat rovněž lubrikátory, jako hořečnatou sůl kyseliny stearové, natriumlaurylsulfát a mastek, které se používají jako pomocné látky při tabletování. V případě vodných suspenzí se mohou к účinným látkám přidávat kromě shora uvedených pomocných látek také různé látky zlepšující chul nebo barviva.Administration is carried out in a conventional manner, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. In the case of oral administration, the tablets may of course also contain, in addition to the aforementioned carriers, additives such as sodium citric acid, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starches, preferably potato starch, gelatin and the like. stearic acid, sodium lauryl sulfate and talc, which are used as tableting aids. In the case of aqueous suspensions, in addition to the abovementioned excipients, various flavor enhancers or colorants can be added to the active compounds.
V případě parenterální aplikace se mohou používat roztoky účinných látek za použití vhodných kapalných nosných látek.For parenteral administration, solutions of the active compounds using suitable liquid carriers can be used.
Obecně se ukázalo výhodným používat při intravenosní aplikaci množství od asi 0,001 do 1 mg/kg, výhodně od asi 0,01 do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo účinných výsledků. Při perorální aplikaci činí dávka od asi 0,01 do 20 mg/kg, výhodně od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.In general, it has proven advantageous to use an amount of from about 0.001 to 1 mg / kg, preferably from about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight, for intravenous administration in order to achieve effective results. For oral administration, the dose is from about 0.01 to 20 mg / kg, preferably from 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
Přesto může být v některých případech popřípadě nutné odklonit se od uvedených množství a to v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na způsobu aplikace, na individuálním chování vůči medikamentu, na způsobu v jakém je podáván a na době, popřípadě intervalu, ke kterému se aplikace provádí. Tak může být v některých případech dostačující, použije-li se menšího množství než to, které je uvedeno shora jako minimální, zatímco v jiných případech se musí shora uvedená horní mez překročit. V případě aplikace větších množství lze doporučit rozdělit toto množství do několika jednotlivých dávek aplikovaných během dne.However, in some cases, it may be necessary to deviate from the indicated amounts, depending on body weight, the mode of administration, the individual behavior of the medicament, the manner in which it is administered, and the time or interval at which it is administered. . Thus, in some cases it may be sufficient to use less than the minimum listed above, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of administration of larger amounts, it is advisable to divide this into several individual doses administered during the day.
V následujících příkladech byly hodnoty R^ stanovovány na hliníkové fólii pro chromatografii na tenké vrstvě (Merck), tloušika vrstvy 0,2 mm, silikagel 60 F 254; rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 2.In the following examples, the R ^ values were determined on aluminum foil for thin layer chromatography (Merck), layer thickness 0.2 mm, silica gel 60 F 254; solvent system: a 1: 2 by volume mixture of toluene and ethyl acetate.
Příklad 1Example 1
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzoloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5 -dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzoloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
3,35 g (10 mmol) cyklopropylamidu 2-benzyloxybenzylidenacetoctové kyseliny ve 30 ml isopropylalkoholu se vaří s 1,15 g (10 mmol) methylesteru acetoctové kyseliny a 1,2 g octanu amonného po dobu 6 hodin. Potom se reakční směs ochladí a zahustí se. Olejovitý zbytek po odpaření se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se dvakrát protřepává s vodou, poté se vysuší a zahustí se. Po Čištění na sloupci silikagelu se získá 0,6 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 194 °C.3.35 g (10 mmol) of 2-benzyloxybenzylideneacetacetic acid cyclopropylamide in 30 ml of isopropyl alcohol are boiled with 1.15 g (10 mmol) of acetic acid methyl ester and 1.2 g of ammonium acetate for 6 hours. The reaction mixture was then cooled and concentrated. The oily residue is dissolved in ethyl acetate, the ethyl acetate solution is shaken twice with water, then dried and concentrated. After purification on a silica gel column, 0.6 g of colorless crystals of melting point 194 DEG C. are obtained.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se vyrobí sloučeniny uvedené v následujících příkladech.The compounds of the following examples were prepared in an analogous manner to that described in Example 1.
Příklad 2Example 2
3-methylester-5-dimethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-dimethylamide
Teplota tání 162 až 165 °C.Melting point 162-165 ° C.
e Příklad 3 e Example 3
3-methylester-5-fenylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny h3cooc4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-phenylamide h 3 cooc
CO-WHAT-
Teplota tání 194 °C.Mp 194 ° C.
Příklad 4Example 4
3-methylester-5-methylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(3-trifluormethy1benzyloxy)feny l]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (3-trifluoromethylbenzyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-methylamide
Teplota tání 156 až 157 °C.Melting point 156-157 ° C.
Příklad 5Example 5
3-methylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - f2-(3-methylbenzyloxy)feny 1J py/ ridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (3-methylbenzyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
К 'К '
HH
Teplota tání 176 °C.Melting point 176 ° C.
Příklad 6 ’Example 6 ’
3-methylester-5-cyklopropylamid 4- [2-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (4-Chlorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 17Θ °C.Melting point 17 ° C.
Příklad 7Example 7
3-methylester-5-(2-pyridyl)amid 4- [2-(4-chlorbenzyloxy)fenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (4-chlorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-pyridyl) amide
Teplota tání 201 až 204 °C.Mp 201-204 ° C.
Příklad 8Example 8
3-methylester-5-(2-pyridyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-pyridyl) amide
Teplota tání 164 až 165 °C.Melting point 164-165 ° C.
Příklad 9Example 9
3-methylester-5-(2-methylaminoethyl)amid 4- [2-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (4-chlorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-methylaminoethyl) amide
Teplota tání od ВО °C.Melting point from VO ° C.
Příklad 10Example 10
3-methylester-5-(2-diethylaminoethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l, 4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-diethylaminoethyl) amide
Teplota tání od 95 °C.Melting point: 95 ° C.
Příklad 11Example 11
3-methylester-5-(4-karbamoylfeny1)amid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,-5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester 5- (4-carbamoylphenyl) amide
N HN H
Příklad 12Example 12
3-methylester-5-(4-acetylamínofenyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (4-acetylaminophenyl) amide
Teplota tání 298 °C (rozklad).Mp 298 ° C (dec.).
Příklad 13Example 13
3-methylester-5-(4-benzoylaminofenyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (4-benzoylaminophenyl) amide
Teplota tání 197 °C.Melting point 197 ° C.
Příklad 14Example 14
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R,S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (směs R,S)(R, S) -4- (2-Benzyloxy-phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- (1-phenylethyl) -amide (mixture of R, S)
Teplota tání od 162 °C.Melting point: from 162 ° C.
Příklad 15Example 15
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R )-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)(R) -4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (1-phenylethyl) amide (R-form)
Teplota tání 82 °C.Melting point 82 ° C.
Příklad 16Example 16
3-methylester-5-(3-dimethylaminopropy1)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (3-dimethylaminopropyl) amide
Příklad 17Example 17
3-methylester-5-cyklohexylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclohexylamide
Teplota tání 108 až 111 °C.Melting point 108-111 ° C.
CS 271497 Б2CS 271497 B2
Příklad 18Example 18
3-methylester-5-terč.butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihycrc-2,6-dimethyIpyгidin-5,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-5,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-tert-butylamide
Teplota tání 148 °C.Mp 148 ° C.
Příklad 19Example 19
3-methylester-5-propylamid 4-(2-benzy loxyf enyl )-l,4-(!fiLhy dro-2„6-dime1thy Ipyrid in-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4- (1-methyl-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-propylamide)
Pěna, Rf = 0,37.Foam, Rf = 0.37.
Příklad 20Example 20
3-methylester-5-(2-methylpropyl)amid 4-(2-benzyloxyfепту 1)-1,4-dihydro-2,6-dieaethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny h3cooc4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-diethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-methylpropyl) amide h 3 cooc
Teplota tání 134 °C.Melting point 134 ° C.
Příklad 21Example 21
3-methylester-5-N-benzyl-N-terc.butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-N-benzyl-N-tert-butylamide
Teplota tání 128 °C.Melting point 128 ° C.
Příklad 22Example 22
3-methylester-5-methyl amid karboxylové kyseliny5-Methyl-5-methyl-carboxylic acid 3-methyl ester
4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-di-4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-di-
h3cooch 3 cooc
Teplota tání 105 °C.Melting point 105 ° C.
Příklad 23Example 23
3-methylester-5-ethylamid karboxylové kyseliny5-Carboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-di-4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-di-
Teplota tání 172 °C.Melting point 172 ° C.
CS 271497 02CS 271497 02
Příklad 24Example 24
3-butylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-pyridyl)methoxyfenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (2-pyridyl) methoxyphenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-butyl ester-5-cyclopropylamide
Pěna, Rf = 0,1.Foam, R f = 0.1.
Příklad 25Example 25
3-butylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-pyridyl)methoxyfenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (2-pyridyl) methoxyphenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-butyl ester-5-methylamide
Pěna, Rf = 0,07.Foam, R f = 0.07.
Příklad 26Example 26
3-butylester-5-(l-methylpropyl)amid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-pyridyl)methoxyfeny 1] pyridin-3 ,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (2-pyridyl) methoxyphenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-butyl ester-5- (1-methylpropyl) amide
Pěna, Rf = 0,25.Foam, R f = 0.25.
Příklad 27Example 27
3-methylester-5-cyklopropylamíd 4-[2-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (3,4-Dichlorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 195 °C.Mp 195 ° C.
Příklad 28Example 28
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (2,6-Dichloro-benzyloxy) -phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
ClCl
Teplota tání 178 °C.Melting point 178 ° C.
Příklad 29Example 29
3-methylester-5-(1-methylpropy1)amid 4-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenylJ-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (2,6-Dichloro-benzyloxy) -phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (1-methyl-propyl) -amide
Pěna, RFoam, R
- 0,36.- 0,36.
ClCl
CS 271497 82CS 271497 82
Příklad 30Example 30
3-methylester-5-methylamid 4-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpy ridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (2,6-Dichlorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-methylamide
Teplota tání 133 °C.Melting point 133 ° C.
Příklad 31Example 31
3-methy 1 ester-5-methylamid 4- [2-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpy ridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (3,4-Dichlorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-methylamide
Teplota tání 120 °C.Melting point 120 ° C.
Příklad 32Example 32
3-methylester-5-cyкlopropylamid 4-[2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-1,4-dihydro-2,6 -dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (3-Fluorobenzyloxy) -3-methoxyphenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 202 °C.Melting point 202 ° C.
Příklad 33Example 33
3-methy1ester-5-cyklopropylamid 4-[2-(2-chlorbenzyloxy)fenylj-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (2-Chloro-benzyloxy) -phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 185 °C.Mp 185 ° C.
Příklad 34Example 34
3-methylester-5-methylamid 4-Q2-(2-chlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyřídin-3,5-dikarboxylové kyseliny4-Q2- (2-Chlorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-methylamide
Teplota tání 170 °C.Melting point 170 ° C.
Příklad 35Example 35
3-methylester-5-(2-methylpropyl)amid 4-[2-(3-fluorbenzyloxy )-3-methoxyfenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (3-Fluorobenzyloxy) -3-methoxyphenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-methylpropyl) amide
Teplota tání 98 °C.Melting point 98 ° C.
.71497.71497
Příklad 36Example 36
3-methylester-5-cyklopropylamid 1,4-ctlnvrra-2,6-mio£^ny 1-4-[2-. 3-trif luorne thy Itienzy loxy )í enyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseL^ry5-Cyclopropyl-5-cyclopropylamide 1,4-trifluoro-2,6-thienyl-4- [2-. 3-Trifluoroethylthienzyloxyphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid
Teplota tání 148 °C.Mp 148 ° C.
Příklad 37Example 37
3-methylester-5-(l-methylpropyl)amid it4-ithydro-2>6-(iimethyl-a.~[2-(3-trifluor®ethylbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové Ikysp'Lny3-methyl-5- (l-methylpropyl) amide, and 4-t-ithydro 2> 6- (dimethyl-Val-a. ~ [2- (3-trifluor®ethylbenzyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic Ikysp'Lny
Pěna, Rf = 0,44.Foam, R f = 0.44.
Příklad 38Example 38
3-methylester-5-isopropylamid 4-[2-(5-řLmrbenzyIbDxy}-3-methoxiťenyl]-l,4-dihytíro-2,6-dime thylpyridin-3,5-dikarboxylové kyselifn4- [2- (5-Methylbenzyl) -3-methoxyphenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-isopropylamide
Teplota tání 106 °c.Melting point 106 ° C.
Příklad 39Example 39
3-(1-methylpropyl)ester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(4-methylbenzyloxy)feny 1]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (4-methylbenzyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-methylpropyl) ester-5-cyclopropylamide
Pěna, Rf = 0,31.Foam, R f = 0.31.
Příklad 40Example 40
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (4-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 197 °C.Melting point 197 ° C.
Příklad 41Example 41
3-(l-methylpropyl)ester-5-(l-methylpropyl)amíd l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)feny1]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (4-methylbenzyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-methylpropyl) ester-5- (1-methylpropyl) amide
Teplota tání 126 °C.Melting point 126 ° C.
Příklad 42Example 42
5-(l-methylpropyl)ester-5-methylaínid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzylQxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (4-methylbenzyl) oxy] phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 5- (1-methylpropyl) ester-5-methylanide
Pěna, Rf = 0,48.Foam, R f = 0.48.
Příklad 43Example 43
3-ethylestsr-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-[2-C3-nitrobenzyloxy)íenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny ______________1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-C3-nitrobenzyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-estr-5-cyclopropylamide ______________
Pěna, Rf = 0,24.Foam, R f = 0.24.
Příklad 44Example 44
3-methylester-5-propylamid 4-(4-benzyloxyfanyl)-l,4-dihydro-2,ó-dimsthylpyridln-J,5-dikarboxylové kyseliny4- (4-Benzyloxyphanyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-1,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-propylamide
Teplota tání 210 °C.Melting point 210 ° C.
Příklad 45Example 45
3-ethylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)(R) -4- [2- (4-Fluoro-benzyloxy) -phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5- (1-phenylethyl) -amide form)
Pěna, Rf = 0,56.Foam, R f = 0.56.
Příklad 46Example 46
3-methylester-5-(2-methylpropyl)amid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (4-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-methylpropyl) amide
Teplota tání 202 °C. —-----------------------------------Příklad 47Melting point 202 ° C. —----------------------------------- Example 47
3-ethylester-5-cyklopropylamid 4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (4-Fluorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 159 °C.Mp 159 ° C.
Příklad 4ΘExample 4Θ
3-methy1ester-5-суklopгopylamid 4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl] -l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny h3cooc h3c4- [2- (4-Fluorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopylamide h 3 cooc h 3 c
Teploto tání 154 °C.Melting point 154 ° C.
Příklad 49Example 49
3-methylester-5-(1-fenylethyl)amid (S)-4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2, 6-dimethylpyri din-3,5-dikarboxylové kyseliny(S) -4- (4-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (1-phenylethyl) amide
Teplota tání 141 °C.Melting point 141 ° C.
Příklad 50Example 50
3-methy1ester-5-isopropylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5dikarboxylové kyseliny4- (4-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5-isopropylamide
N HN H
Teplota tání 162 °C.Melting point 162 ° C.
Příklad 51Example 51
3-methylester-5-(1-fenylethy1)amid (R)-4-(4-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomer A)(R) -4- (4-Benzyloxy-phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- (1-phenylethyl) -amide (R-form, diastereomer A)
Teplota tání 196 °C.Melting point 196 ° C.
H-jCOOCH-COCO
H-jCH-jC
Příklad 52Example 52
3-methylester-5-cyklopropylamid 4- [2-(3-chlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (3-Chlorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
E^COOC я3сE ^ COOC and 3 с
Teplota tání 174 °C.Melting point 174 ° C.
Příklad 53Example 53
J-methylester-5-cyklopropylamid 4- Q2-(4-f luorbenzy lthio)fenylj -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (4-Fluorobenzylthio) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid J-methyl ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 202 °C.Melting point 202 ° C.
-i Klad 5л-i Klad 5l
3-uethyLestsr-5-Cl-fenylethyl)amid (R)-4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyričL--3,5-dikarboxylové kyseliny (diastereomer B) (R-forma) __ ___(R) -4- (4-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyrrole-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-estr-5-C1-phenylethyl) amide (diastereomer B) (R-form) ) __ ___
Teslota tání 202 °C.Melting point 202 ° C.
Příklad 55 .Example 55.
3-methylester-5-Q-fenylethyl)amid (R)-4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyriddn-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomerní směs)(R) -4- (4-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-Q-phenylethyl) amide (R-form, diastereomeric mixture)
IřGlota tání 110 až 166 °C.Melting point 110-166 ° C.
Příklad 56Example 56
3-nethylester-5-(1-fenylethyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridí^-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma, diastereomer A)(S) -4- (2-Benzyloxy-phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- (1-phenylethyl) -amide (S-form, diastereomer A) )
Teslota táníMelting Teslota
172 DC.172 D C.
CS 271497 02CS 271497 02
Příklad 57Example 57
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma, diastereomer 0)(S) -4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (1-phenylethyl) amide (S-form, diastereomer 0)
Pěna, Rf = 0,53.Foam, R f = 0.53.
Příklad 58Example 58
3-methy1ester-5-(1-fenyIethy1)amid (R)-4-¢-(4-fluorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)(R) -4- [4- (4-Fluoro-benzyloxy) -phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-ester-5- (1-phenyl-ethyl) -amide (R-form) )
Pěna, Rf = 0,52.Foam, Rf = 0.52.
Příklad 59Example 59
3-butylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-methylbenzyloxy)fenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (3-methylbenzyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-butyl ester-5-cyclopropylamide
Pěna, Rf = 0,31.Foam, Rf = 0.31.
Příklad 60Example 60
3-butylester-5-(l-fenyIethyl)amid (R)-l, 4-dihydro-2,6-dimethy1-4- [2-(3-methylbenzуloxy)fenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny(R) -1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (3-methyl-benzonoxy) -phenyl] -pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-butyl ester-5- (1-phenyl-ethyl) -amide
Olej, Rf = 0,B8.Oil, Rf = 0, B8.
Příklad 61Example 61
3-methylester-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4- [2-(3-chlorbenzyloxy)feny 1] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)(R) -4- [2- (3-Chloro-benzyloxy) -phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (1-phenylethyl) -amide (R) -form)
ClCl
Pěna, Rf = 0,73.Foam, R f = 0.73.
Příklad 62Example 62
3-methylester-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-(3-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)(R) -4- (3-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (1-phenylethyl) amide (R-form)
Teplota tání od 143 °C.Mp 143 ° C.
Příklad 63Example 63
3-methylester-5-cyklopřopylamid 4-(3-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (3-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 144 °C.Mp 144 ° C.
Příklad 64Example 64
3-methylester-5-(1-feny1ethyl)amid (R)-4 - [j-(fluorbenzylthio)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)(R) -4- [1- (Fluorobenzylthio) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (1-phenylethyl) amide (R-form)
Pěna, Rf = 0,47.Foam, Rf = 0.47.
Příklad 65Example 65
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (S)-4-[2-(4-fluorbenzylthio)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma)(S) -4- [2- (4-Fluorobenzylthio) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (1-phenylethyl) amide form)
Pěna, Rf - 0,48.Foam, Rf = 0.48.
CS :’_497 E2CS: ’_ 497 E2
Příklad 66Example 66
3-methylester-5-a11уlamid 4- (2-(4-íluorber.r<thio) fenyl} -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny .4- (2- (4-Fluoro-thio) -phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-fluoro-amide.
Teplota tání 177 °C.Melting point 177 ° C.
Příklad 67Example 67
3-methylester-5-allylamid 4-(2-benzyloxyferc$L)-l,4-<dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-allylamide
Teplota tání 148 °C.Mp 148 ° C.
Příklad 68Example 68
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid CR)-4-(2-ienzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyri• din-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-fcrma)CR) -4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (1-phenylethyl) amide (R-form)
Teplota tání 175 °C.Melting point 175 ° C.
Příklad 69Example 69
3-methyl es ter-5-( 1-f eny lethyDamid (R)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomer B)(R) -4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (1-phenylethylamide (R-form, diastereomer) (B)
Teplota tání 169 °C.Melting point 169 ° C.
Příklad 70Example 70
3-methylester-5-(2-fenylethyDamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-phenylethylamide)
Olej.Oil.
Příklad 71Example 71
3-methylester-5-benzylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-benzylamide
Teplota tání 148 až 149 °C.M.p. 148-149 ° C.
Příklad 72Example 72
3-methylester-5-ethylamid 4-[2-(4-fluorbenzylthio)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (4-Fluorobenzylthio) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 202 až 204 °C.Mp 202-204 ° C.
Příklad 73Example 73
3-methylester-5-ethylamid 4-(3-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny ______________________________ ___4- (3-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide ______________________________ ___
Teplota tání 152 až 154 °C.Mp 152-154 ° C.
Příklad 74Example 74
3-methylester-5-ethylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin·^,5-dikarboxylové kyseliny ______________4- (4-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-4,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide ______________
Teplota tání 183 až 185 °C.Mp 183-185 ° C.
ЧЧ
CS 271497 Β2CS 271497-2
Příklad 75Example 75
3-methylester-5-amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-amide
Teplota tání 180 °C.Melting point 180 ° C.
Příklad 76Example 76
3-methylester-5-diethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-diethylamide
Teplota tání 135 °C.Melting point 135 ° C.
Příklad 77Example 77
3-methylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4- [2-(4-methylfenylsulfonyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (4-methylphenylsulfonyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
EE
Teplota tání 238 až 242 °C.Mp 238-242 ° C.
Příklad 78Example 78
3-methylester-5-ethylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylfenylsulfonyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (4-methylphenylsulfonyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 228 °C.M.p. 228 ° C.
Příklad 79Example 79
3-methylester-5-ethylamid 4- [2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenylj-l»4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (2,6-Dichloro-benzyloxy) -phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 174 až 176 °C.Melting point 174-176 ° C.
Příklad 80Example 80
3-methylester-5-ethylamid 4- [2-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenylj -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (3,4-Dichlorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
HH
Teplota tání 178 až 180 °C.Melting point: 178-180 ° C.
Příklad 81Example 81
3-methylester-5-ethylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(2-pyridylmethyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (2-pyridylmethyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 159 až 161 °C.M.p. 159-161 ° C.
Příklad 82Example 82
3-methy1ester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(2-pyridylmethyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (2-pyridylmethyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 168 až 170 °C.Melting point 168-170 ° C.
Příklad 83Example 83
3-methylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyridin-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-phenylsulfonyloxyphenyl) pyridine-3-methyl ester-5-methylamide-
3,5-dikarboxylové kyseliny3,5-dicarboxylic acids
Příklad 84Example 84
3-methylester-5-ethylamid 1»4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-phenylsulfonyloxyphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 188 až 190 °C.Mp 188-190 ° C.
Příklad 85Example 85
3-ethylester-5-ethylamid l,4-dihydro-4-[2-(4-fluorbenzyloxy)feny 1]-2, 6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-4- [2- (4-fluorobenzyloxy) phenyl] -2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 147 až 149 °C.Mp 147-149 ° C.
Příklad 86Example 86
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenylj -2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-4- [2- (4-fluorobenzyloxy) phenyl] -2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 111 až 113 °C.Melting point 111-113 ° C.
Příklad 87Example 87
3-methylester-5-allylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyridin-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-phenylsulfonyloxyphenyl) pyridine-5-allylamide 3-methyl ester
3,5-dikarboxylové kyseliny3,5-dicarboxylic acids
Teplota tání 154 až 156 °C.M.p. 154-156 ° C.
Příklad 88Example 88
3-methylester-5-(4-pyridyl)amid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-phenylsulfonyloxyphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (4-pyridyl) amide
Teplota tání od 240 °C (rozklad).Melting point: 240 DEG C. (decomposition).
Příklad 89Example 89
3-methylester-5-allylamid 4-[2-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (4-Chlorobenzyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-allylamide
NN
HH
Teplota tání 145 °C.145 ° C.
CS 271497 02CS 271497 02
Příklad 90Example 90
3-methylester-5-allylamid 4-(3-benzyloxyferiyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (3-Benzyloxyferiyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-allylamide
Teplota tání 95 až 98 °C.Melting point 95-98 ° C.
Příklad 91Example 91
3-methylester-5-allylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(4-methylfenylsulfonyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (4-methylphenylsulfonyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-allylamide
Teplota tání 168 až 170 °C.Melting point 168-170 ° C.
Příklad 92Example 92
3-methylester -5-allylamid 4-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (2,6-Dichloro-benzyloxy) -phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-allylamide
Teplota tání 132 až 134 °C.M.p. 132-134 ° C.
CS 271497 82CS 271497 82
Příklad 93Example 93
3-methylester- 5-(2-hydroxyethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester 5- (2-hydroxyethyl) amide
Teplota tání 148 až 150 °C.M.p. 148-150 ° C.
Příklad 94Example 94
3-methylester-5-methylamid 4-[2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (3-Fluorobenzyloxy) -3-methoxyphenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-methylamide
Teplota tání 171 až 173 °C.Melting point 171-173 ° C.
Příklad 95Example 95
3-methylester-5 - £2-(4-pyridyl)ethyí] amid 4-(2-benzyloxyfenyl )-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- [2- (4-pyridyl) ethyl] amide
Příklad 96Example 96
3-methylester-5-methylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-C2-(3-pyi:idyl)methoxyfenyi]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-C2- (3-pyridyl) methoxyphenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-methylamide
Teplota tání od 210 °C.Melting point: 210 ° C.
Příklad 97Example 97
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(3-pyridyl)methoxyfenyl]pycidin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (3-pyridyl) methoxyphenyl] pycidine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 122 až 125 °C.Melting point 122-125 ° C.
Příklad 98Example 98
3-methylester-5-ethylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-(4-pyridyl)methoxyfenylJpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2- (4-pyridyl) methoxyphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 95 až 100 °C.Melting point 95-100 ° C.
Příklad 99Example 99
3-methylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(4-pyridyl)methoxyfenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (4-pyridyl) methoxyphenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-methylamide
Teplota tání od 203 °C (rozklad).Melting point: 203 DEG C. (decomposition).
Příklad 100Example 100
3-methylester-5-(cyklopropylmethy1)amid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (cyclopropylmethyl) amide
Teplota tání 186 °C.Melting point 186 ° C.
Příklad 101Example 101
3-methylester-5-ethylamid ( + )-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny(+) -4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 147 °C.Melting point 147 ° C.
| 12° = + 29,68, c = 0,91 (DMF).| 12 ° = + 29.68, c = 0.91 (DMF).
Příklad 102Example 102
3-methylester-5-ethylamid (-)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydrc-2, 6-dimethylpyгidin-3,5-dikarboxylové kyseliny(-) - 4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydroc-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 148 °C.Mp 148 ° C.
| ob |θ° = - 29,92 °, c = 0,805 (OMF).| [α] D = - 29.92 °, c = 0.805 (OMF).
Příklad 103Example 103
3-ethylester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-methylamide
Teplota tání 179 °C.Mp 179 ° C.
Příklad 104Example 104
3-ethylester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin -3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 161 až 164 °C.Mp 161-164 ° C.
Příklad 105Example 105
3-methylester-5-(2-ethoxykarbonylethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-ethoxycarbonylethyl) amide
Rf = 0,35.R f = 0.35.
Příklad 106Example 106
3-methylester-5-(ethoxykarbonyImethy1)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester 5- (ethoxycarbonylmethyl) amide
Rf = 0,408.R f = 0.408.
Příklad 107Example 107
3-methylester-5-oktylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-octylamide
0,53.0.53.
Příklad 108Example 108
3-methylester-5-nonylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-nonylamide
Rf = 0,55.R f = 0.55.
Příklad 109Example 109
3-methylester-5-decylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-decylamide
Teplota tání 111 °C.Melting point 111 ° C.
Příklad 110Example 110
3-methylester-5-(2-methoxyethyl)amid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-methoxyethyl) amide
Teplota tání 145 o145 DEG
Příklad 111Example 111
3-methylester-5-(3-methoxypropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (3-methoxypropyl) amide
Rf = 0,19.R f = 0.19.
Příklad 112Example 112
3-methylester-5-(2-hydroxy~l-methyl-2-fenyl)ethylamid (R,R)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny(R, R) -4- (2-Benzyloxy-phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- (2-hydroxy-1-methyl-2-phenyl) -ethylamide
Rf = 0,35.R f = 0.35.
= -47,93 0 (v chloroformu).= -47.93 0 (in chloroform).
Příklad 113Example 113
3-methylester-5-(2-hydroxy-l-methylethyDamid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny(S) -4- (2-Benzyloxy-phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- (2-hydroxy-1-methylethyl-amide)
Příklad 114 .Example 114.
3-ιιιπ lby l on lor-5-(l “liytlruxyiiin lliy 1 propyl )nmld (8)-4-(2-bsnzyloxyÍBnyl )-l ,4-dihydvo-2 muthylpyrldín-J,5-dlkarhoxyldvé Kyaellny(8) -4- (2-Benzyloxy) -benzyl] -1,4-dihydro-2-methylpyrrolidine-1,5-dicarboxylic acid
Rf = 0,15.R f = 0.15.
UIq° ’ - 9,37 0 (CHClj).UIQ ° '- 0 9.37 (CHCl₃).
Příklad 115Example 115
3-methy1 ester-5-(1-hydroxymethyl-2-methylpropyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro -2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny(S) -4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) amide
Rf = 0,19.R f = 0.19.
1.1 I™ > - 10,U 0 (CHClj).I ™ 1.1> - 10, U 0 (CHCl₃).
Příklad 116Example 116
3-methyle8ter-5-(l-hydroxym0thyl-2-mathylbutyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyřenyl)-l,4-dihydro-2,6-dtmo tliy lpyrldln-3,5-dlkarboxylové kyseliny(S) -4- (2-Benzyloxy-phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyrrolidine-3,5-dl-carboxylic acid 3-methyl-5- (1-hydroxymethyl-2-methyl-butyl) -amide
Rf = 0,21.R f = 0.21.
loCl20 = - 17,37 0 (CHClj).LoCL 20 = - 17.37 0 (CHCl₃).
Příklad 117Example 117
3-methylester-5-(3-hydroxypropy1)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (3-hydroxypropyl) amide
Teplota tání 205 °C.Mp 205 ° C.
Příklad 118Example 118
3-methylester-5-cyklopropylamid (-)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin— 3,5-dikarboxylové kyseliny(-) - 4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 178 až 181 °C.Melting point: 178-181 ° C.
|cG|g° = - 38, 28 0 (c = 0,569, chloroform).| CG | g ° = - 38 28 0 (c = 0.569, chloroform).
Příklad 119Example 119
3-methylester-5-cyklopropylamid (+)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny(+) - 4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 178 až 1B1 °C.Melting point 178-114 ° C.
I oC I - + 36,56 0 (c - 0,52, chloroform).10 ° C - + 36.56 0 (c - 0.52, chloroform).
Příklad 120Example 120
3-methylester-5-hexylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-hexylamide
Teplota tání 133 °C.Melting point 133 ° C.
Příklad 121Example 121
3-methylester-5-amid 4-[2-(4-methylbenzensulfonyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpy ridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- [2- (4-Methylbenzenesulfonyloxy) phenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-amide
H-.COOCH-COOC
Teplota tání 205 °C.Mp 205 ° C.
Příklad 122Example 122
3-methylester-5-sek.botylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5 -dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-sec-butyl-amide
Teplota tání 135 °C.Melting point 135 ° C.
Příklad 123Example 123
3-isopropylester-5-amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-isopropyl ester-5-amide
Příklad 124Example 124
3-(2-methoxyethylester)-5-amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-methoxyethyl ester) -5-amide
Teplota tání 165 °C.Melting point 165 ° C.
Příklad 125Example 125
3-methylester-5-butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2’,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2 ', 6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-butylamide
Teplota tání 144 až 148 °C.Mp 144-148 ° C.
Příklad 126Example 126
3-isopropуlester-5-ethylamid 4-(2~benzyloxyfenyl)~l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5 -dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-isopropyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 135 °C.Melting point 135 ° C.
Příklad 127Example 127
3-methylester-5-(3-ethoxypropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (3-ethoxypropyl) amide
Teplota tání 115 °C.Melting point 115 ° C.
Příklad 128Example 128
3-methylester-5-(5-hydroxypentyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3 ,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (5-hydroxypentyl) amide
Teplota tání 178 °C.Melting point 178 ° C.
Příklad 129Example 129
3-(2-methoxyethyl)ester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3 , 5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-methoxyethyl) ester-5-methylamide
Teplota tání 133 až 135 °C.M.p. 133-135 ° C.
Příklad 130Example 130
3-(2-methoxyethyl)ester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-methoxyethyl) ester-5-ethylamide
Teplota tání 111 °C.Melting point 111 ° C.
Příklad 131Example 131
3-isopropylester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-isopropyl ester-5-methylamide
CS 271497 Б!CS 271497 Б!
Příklad 132Example 132
3-isopropylester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfe~y 1)-1 s4-dihydro-2,6-dimethylpyridin -3,5-dikarboxylové kyseliny3-isopropyl-5-cyclopropylamide 4- (2-benzyloxyphenyl 1-yl) -1 with 4-dihydro-2,6-dimethyl -3,5-dicarboxylic acid
Teplota tání 132 až 135 °C.M.p. 132-135 ° C.
Příklad 133Example 133
3-isopropylester-5-isopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyi)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-isopropyl ester-5-isopropylamide
Teplota tání od 110 °C.Melting point: from 110 ° C.
Příklad 134Example 134
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2,6-dioethyl-x-L2-(4-methylbenzyloxy)fenyl}pуřídin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dioethyl-x-L2- (4-methylbenzyloxy) phenyl} piperidine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethylamide
Teplota tání 184 °C.Melting point 184 ° C.
Příklad 135Example 135
3-methylester-5-methylamid l,4-dihydro-2,6-dimethy1-4- Q2-(4-methylbenzyloxy) fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (4-methylbenzyloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-methylamide
Teplota tání 186 °C.Melting point 186 ° C.
Příklad 136Example 136
3-(S)-(1-isopropoxуkarbonylethyl)ester-5-cyklopropyl amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (S) - (1-isopropoxycarbonylethyl) ester-5-cyclopropyl amide
Příklad 137Example 137
3-(2-fenethyl)ester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyri din-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-phenethyl) ester-5-methylamide
Příklad 138Example 138
3-(2-fenethyl)ester-5-propylamíd 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-phenethyl) ester-5-propylamide
Teplota tání 119 °C.Mp 119 ° C.
Příklad 139Example 139
3-(2-fenethyl)ester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny ·4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-phenethyl) ester-5-cyclopropylamide
Teplota tání 152 °C.Melting point 152 ° C.
Příklad 140Example 140
3-methylester-5-oktylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny4- (2-Benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-octylamide
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873711991 DE3711991A1 (en) | 1987-04-09 | 1987-04-09 | DIHYDROPYRIDINAMIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS |
| CS882354A CS271486B2 (en) | 1987-04-09 | 1988-04-06 | Method of new dihydropyridinamides production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225289A2 CS225289A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271497B2 true CS271497B2 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=25745613
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892253A CS271498B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892254A CS271499B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892250A CS271495B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892255A CS271500B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892252A CS271497B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892251A CS271496B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892249A CS271494B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892253A CS271498B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892254A CS271499B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892250A CS271495B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892255A CS271500B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892251A CS271496B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892249A CS271494B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (7) | CS271498B2 (en) |
-
1989
- 1989-04-12 CS CS892253A patent/CS271498B2/en unknown
- 1989-04-12 CS CS892254A patent/CS271499B2/en unknown
- 1989-04-12 CS CS892250A patent/CS271495B2/en unknown
- 1989-04-12 CS CS892255A patent/CS271500B2/en unknown
- 1989-04-12 CS CS892252A patent/CS271497B2/en unknown
- 1989-04-12 CS CS892251A patent/CS271496B2/en unknown
- 1989-04-12 CS CS892249A patent/CS271494B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS225489A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS225189A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS225089A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271495B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225289A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS224989A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271498B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS271499B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225589A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271494B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS271500B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS271496B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225389A2 (en) | 1990-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4622332A (en) | Asymmetric diesters of Hantzsch dihydropyridines with hypotensive activity | |
| US4448964A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| DK170891B1 (en) | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives and process for their preparation as well as pharmaceutical agent containing them | |
| US4822798A (en) | Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines | |
| DK164158B (en) | 1,4-DIHYDROPYRIDINE CARBOXYLIC ACID ESTERS | |
| US4994461A (en) | 1,4-dihydropyridine enantiomers | |
| AU640217B2 (en) | New 4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| CS271486B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production | |
| JPH0676380B2 (en) | Novel 1,4-dihydropyridines | |
| CA1258263A (en) | 2-nitro-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives | |
| NO811424L (en) | 1,4-DIHYDROPYRIDINES WITH DIFFERENT 2- AND 6-SUBSTANCES, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN PHARMACEUTICALS | |
| US4654353A (en) | Antihypertensive 2-hydroxyalkoxyalkyl dihydropyridines | |
| US5015650A (en) | Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides | |
| SK158692A3 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, method of their preparation and their use in medicines | |
| IE922512A1 (en) | Novel n-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid¹esters | |
| US4757071A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases | |
| CA1267416A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders | |
| CS271497B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production | |
| JP2007084567A (en) | Phenyl-substituted 1,4-dihydropyridines | |
| US4280998A (en) | 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives | |
| US4898865A (en) | [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl) anilino hexyl 1,4-dihydro-2,6 Di methyl 5 nitro 4 aryl pyridine 3-carboxylates | |
| US5158963A (en) | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators | |
| WO1988007531A1 (en) | New optically active compounds | |
| JPH06199849A (en) | 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridine compound |