CS271495B2 - Method of new dihydropyridinamides production - Google Patents
Method of new dihydropyridinamides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271495B2 CS271495B2 CS892250A CS225089A CS271495B2 CS 271495 B2 CS271495 B2 CS 271495B2 CS 892250 A CS892250 A CS 892250A CS 225089 A CS225089 A CS 225089A CS 271495 B2 CS271495 B2 CS 271495B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- dihydro
- dicarboxylic acid
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinamidů, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak schopnost ovlivňovat krevní oběh a mohou se tudíž používat jako léčiva·
Je známo, že diethylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-fenylpyridin-З»5-dikarboxylové kyseliny se získá reakcí ethylesteru benzylidenacetoctové kyseliny s ethylesterem /i-aminokrotonové kyseliny nebo β ethylesterem acetoctové kyseliny a amoniakem fsrov. E. Knoevenagel, Ber. Dtsch. Chem· Ges. 31. 743 (1898)J·
Dále je známo, že určité 1,4-dihydropyridiny mají zajímavé farmakologické vlastnosti (srov. ?. Bossert, V. Vater, Naturwissenschaften 58. 578 (1971))·
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinamidů obecného vzorce I
ve kterém
8
R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu в 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku a je popřípadě substituována alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou,
R3 a R4 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená
-0-(CH2)n-fenylovou skupinu, -0-(CH2)n-pyridylovou skupinu, -S-(CH2)n-fenylovou skupinu nebo -0-S02-fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,
7
R a R' jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- atom vodíku,
- cykloalkylovou skupinu ee 3 až 8 atomy uhlíku,
CS 271 495 B2
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou β 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo pyridylovou skupinou,
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována karbamoylovou skupinou, aoetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo
- pyridylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí·
Sloučeniny obecného vzorce I, vyráběné postupem podle vynálezu, existují ve stereoisomerních formách, které ee chovají buš jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo které se nechovají jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery)· Vynález se týká jak antipodů, tak i racetnických forem, jakož i směsí diastereomerů· Racetnické formy Bé dají rovněž jako diastereomery rozdělit známým způsobem na stereoisomerní jednotné složky (srov. E, L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Fyziologicky použitelnými solemi mohou být soli sloučenin obecného vzorce I s anorganickými nebo organickými kyselinami· Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako nápříklad в kyselinou chlorovodíkovou, в kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou nebo в kyselinou sírovou, nebo soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou mléčnou, kyselinou benzoovou nebo kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou fenylsulfonovou, kyselinou toluensulfonovou nebo kyselinou naftalendisulfonovou.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 a Rd jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku,
R? znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu в 1 až 6 atomy uhlíku, které je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou,
Я3 a R4 jeou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, znamená
-O-(CHg)a-fenylovou skupinu, -O-(CHg)n-pyridylovou skupinu, -S-(CHg)n-fenylovou skupinu nebo -O-BOg-fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,
CS 271 495 B2
R6 a R7 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech,
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo
- pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli·
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R7 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu 8 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou,
R8 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R^ znamená -0-CH2-fenylovou skupinu, -O-CH2-pyridylovou skupinu, -S-CH2-fenylovou skupinu nebo -0-S02-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je popřípadě až dvakrát substituována stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou nebo atomem fluoru či chloru, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku a
R znamená
- atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou в 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinou nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, nebo
R' znamená
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo
- /3” nebo ^-pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 až R8 mají shora uvedené významy, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli připravují tím, že
CS 271 495 B2 ее aldehydy obecného vzorce II
R4
(II)
CHO ve kterém r\ R4 a R^ mají ehora uvedený význam, uvádějí v reakci β eetery -ketokarboxylové kyeeliny obecného vzorce III r2ooc
(III)
ve kterém
R1 a R? mají shora uvedený význam, a a amidy enaminokarboxylové kyeeliny obecného vzorce V
(V) ve kterém r\ R? a R6 mají ehora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel, načež ee získané sloučeniny popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli·
Postup podle vynálezu lze n« konkrétním příkladu výchozích látek znázornit následujícím reakčním e cháma tem:
CS 271 495 B2
Jako rozpouštědla přicházejí pro reakci podle vynálezu v úvahu voda nebo všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění· К těm náleží výhodně alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, ethery, Jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethy1ether nebo glyko1dimethylether, nebo amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethyltriamid kyeeliny fosforečné, nebo ledová kyselina octová, dimethy1sulfoxid, acetonitril nebo pyridin·
Reakční teploty se mohou měnit v širokém rozmezí. Obecně se pracuje při teplotách mezi +10 °C a +150 °C, výhodně při teplotách mezi +20 °C a +100 °C. Zvláště výhodně se pracuje při teplotě varu příslušného rozpouštědla·
Reakce se může provádět za atmosférického tlaku, avšak také při zvýšeném nebo při sníženém tlaku· Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku·
Poměr výchozích látek, které se zúčastňují reakce podle vynálezu, Je libovolný.
СВ 271 495 В2
Obecně яе vftak pracuje ве рои11ti molárníoh množství reakčních složek.
I Boltce a Čištění sloučenin lískaných postupem podle Vynálezu se provádí výhodně takt Se se rozpouštědlo oddestlluje sa sníženého tlaku a zbytek nískaný popřípadě teprve po oohlasení ledem v krystalickém stavu· ae překryataluje a vhodného rozpouštědla· V některých případeoh wůle být upotřebí čistit sloučeniny· která byly eískány postupem podle vynálesu· chromatografováním.
Aldehydy obecného vsorce IX· která se používají jako výchosí látky pro postup podle vynálezu· jsou známá nebo se mohou vyrábět podle známých metod DOB 21 65 260; 24 01 665; T· D· Harris· G. P. Roth, J· Org· Chem· ££t 2004 (1979); W. J· Dalet Η. E. Hennis· J. Am· Chem· Boc· 2§t 2543 (1956); Chem. Abstr. ££· 13929 (1963) .
Estery /3-ketokarboxylové kyeeliny obecného vzorce XXIt které se rovněž používají jako výchozí látky> jsou známé nebo se mohou vyrábět podle známých metod D. Borrmann· Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie· sv· VH/4t 230 (1968); Y. Oikawa, K. Suganot 0« Yonemitsu· J. Org· Chem· 43· 2087 (1978) ·
Amidy enaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce Vt která se používají jako výchozí látky· jsou známé nebo se mohou vyrábět podle známých metod DOS 2 228 377 ·
Sloučeniny obecného vzorce X> vyráběné postupem podle vynálezu· vykazují nepředpokládatelné spektrum cenných farmakologických účinků· Uvedené sloučeniny ovlivňují kontraktilitu srdce· tonus hladkého svalstva· jakož i hladinu elektrolytů a kapalin.
Uvedené sloučeniny se mohou používat v léčivech к ošetřování pathologicky změněného krevního tlaku a srdeční nedostatečnosti· jakož i jako koronární terapeutika.
Kromě toho se mohou uvedené látky používat к léčení poruch srdečního rytmu· nedostatečnosti ledvin· cirhosy jater· aecites· plicního edému· edému mozku· edému v těhotenství· glaukomu nebo cukrovky (diabetes mellitus)·
Účinnost sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na činnost srdce byla zjištěna na izolovaném· stimulovaném papilárním svalu srdce morčete· Za tím účelem se pokusná zvířata (morčata obojího pohlaví o hmotnosti 200 g) usmrtí· otevře se jejich hrudník a vyjme se srdce. Pro pokusy se potom vypreparují z pravé srdeční komory vždy pokud možno malé papilární svaly a fixují se horizontálně v orgánové lázni· Přitom je jeden konec svalu zachycen mezi dvěma kovovými elektrodami· které současně dráždí preparát· zatímco druhý konec svalu je spojen vláknem se snímačem síly· Papilární sval se dráždí frekvencí 1 Hz nad prahovou hodnotu· Orgánová lČ2eň o objemu asi 2 ml se kontinuálně promívá Krebs-Henseleitovým roztokem (koncentrace v mmol: NaCl 118; Na2CO^ 25; KC1 10; KH2PO4 lt2; MgSO4 lt2; CaCl2 lt8; glukosa 10t pH 7>4) rychlostí 4 ml/min při teplotě 32 °C. Kontrakce papilárního svalu se měří isometričky přes připojený snímač síly a zaznamenává se pomocí zapisovače·
Látky podle vynálezu se rozpustí v Krebs-Henseleitcvě roztoku v koncentraci 10 /Ug/ml· popřípadě za použití pomocného rozpouštědla (dimethylsulfoxidu až do koncentrace 0,5 %/· Amidy dihydropyridinkarboxylové kyeeliny podle vynálezu vykazují přitom vztaženo na hodnoty získané při kontrolním pokusu potlačení síly kontrakce papilárního svalu o více než 10
Nové účinné látky se mohou převádět známým způsobem na obvyklé přípravky· jako jsou tablety· dražé· pilulky· granulát· aerosoly· sirupy· emulze· suspenze a roztoky·
CS 271 495 B2 sa použití inertních, natoxiekých, farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Přitom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna vždy v koncentraci od asi 0,5 do 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou smšs, tj. v množství, která jsou postačující к tomu, aby ae dosáhlo uvedeného rozsahu dávek.
Přípravky se vyrábějí například smísením účinných látek s rozpouštědly nebo/a nosnými látkami, popřípadě za použití emulgátorů nebo/a dispergátorů, přičemž v případě použití vody jako ředidla se mohou používat popřípadě organická rozpouštědla jakožto pomocné rozpouštědla.
Jako pomocné látky lze uvést například: vodu, netoxická organická rozpouštědla, jako parafinické uhlovodíky (například ropné frakce), rostlinné oleje (například směs podzemnicového oleje a sezamového oleje), alkoholy (například ethylalkohol, glycerol), nosné látky, jako například přírodní kamenné moučky (například kaoliny, aluminy, mastek, křídu), syntetické kamenné moučky (jako například vysoce disperzní kyselinu křemičitou, křemičitany), cukry (například třtinový cukr, mléčný cukr a hroznový cukr), emulgátory (například polyoxyethylenestery mastných kyselin, polyoxyethylenethery mastných alkoholů, alkylsulfonáty, arylsulfonáty), detergenty (například ligin, sulfitové odpadní louhy, methyleelulosu, škroby a polyvinylpyrrolidon) a látky kluzné (například hořečnatou sůl kyseliny stearové, mastek, stearovou kyselinu a natriumlaury1sulfát)·
Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně perorálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenosně· V případě orální aplikace mohou tablety obsahovat samozřejmě kromě uvedených nosných látek také přísady, jako sodnou sůl kyseliny citrónové, uhličitan vápenatý a dikalciumfosfát společně s různými přísadami, jako jsou škroby, výhodně bramborový škrob, želatina apod· Dále mohou obsahovat rovněž lubrikátory, jako hořečnatou sůl kyseliny stearové, natriumlaurylsulfát a mastek, které se používají jako pomocné látky při tabletování· V případě vodných suspenzí se mohou к účinným látkám přidávat kromě shora uvedených pomocných látek také různé látky zlepšující chul nebo barviva·
V případě parenterální aplikace se mohou používat roztoky účinných látek za použití vhodných kapalných nosných látek·
Obecně se ukázalo výhodným používat při intravenosní aplikaci množství od asi 0,001 do 1 mg/kg, výhodně od asi 0,01 do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo účinných výsledků· Při perorální aplikaci činí dávka od asi 0,01 do 20 mg/kg, výhodně od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti·
Přesto může být v některých případech popřípadě nutné odklonit se od uvedených množství a to v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na způsobu aplikace, na individuálním chování vůči medikamentu, na způsobu v jakém je podáván a na době, popřípadě intervalu, ke kterému se aplikace provádí· Tak může být v některých případech dostačující, použije-li se menšího množství než to, které je uvedeno shora jako minimální, zatímco v jiných případech se musí shora uvedená horní mez překročit· V případě aplikace větších množství lze doporučit rozdělit toto množství do několika jednotlivých dávek aplikovaných během dne·
CS 271 495 B2
V následujících příkladech byly hodnoty R^ stanovovány na hliníkové fólii pro chromatografií na tenké vrstvě (Merck), tlouěíka vrstvy 0,2 mm, silikagel 60 F 254; rozpouětědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2·
Příklad 1
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
2,12 g (10 mmol) 2-benzyloxybenzaldehydu se vaří ve 20 ml isopropylalkoholu s 1,15 g (10 mmol) methylesteru acetoctové kyseliny a 1,4 g (10 mmol) cyklopropylamidu (b -aminokrotonové kyseliny po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs ochladí a zahustí se. Zbytek po odpaření se čistí přes sloupec silikagelu. Získá se 1,4 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 193 °C.
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se vyrobí rovněž sloučeniny uvedené v následujících příkladech.
Příklad 2
3-methylester-5-dimethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
H
СВ 271 495 В2
Teplota tání 162 až 165 °C.
Příklad 3
3~methylester-5-fenylainid 4-(2-ben»yloxyfanyl)-l>4-dihydro-2,6-diBethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 194 °C.
Příklad 4
3-nethyleflter-5-nethylaaid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-trifluornethylbenzyloxy)-f enyl]pyridin~3>5-dikarboxylová kyseliny
Teplota tání 156 až 157 °C.
Příklad 5
3-methylester-5-cyklopropylamid l»4-dihydro-2,6-dinethyl-4-^2-(3-mathylbensyloxy)fe'•’И
CS 271 495 В2 nyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 176 °C.
Příklad 6
3-metbyleeter-5-cyklopropylaaid 4-|2-(4-chlorbensyloxy)fenylJ-l,4-dihydro-2,6-dieethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 17S °C.
Příklad 7
3-methyleeter-5-(2-pyridyl)amid 4-[2-(4-ehlorben«yloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
H^COOC
/*1
CS 271 495 B2
Teplota tání 201 až 204 °C.
Příklad 8
3-methyleeter-5-(2-pyridyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2, 6-dime thylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
H-jCOOC
H3C
Teplota tání 164 až 165 °C.
Příklad 9
3-methylester-5«(2-diethylaminoethyl)amid 4-|2-(4-chlorbenzyloxy)fenylJl,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3»5-dikarboxylová kyeeliny
H^COOC
H^C
Teplota tání od 80 °C.
Příklad 10
3-methyleeter-5-(2-diethylaminoethyl)amid 4-(2-bensyloxyfenyl)-l>4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání od 95 °C.
Příklad 11
3-methylester-5-(4-karbamoylfenyl)anid 4-(2-ben«yloxyfenyl)-lt4-dihydro-2,6-diinethylpyridin-315-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání nad 300 °C.
Příklad 12
3-ne thylester-5-(4-acetylaeinofenyl) amid 4-( 2-benmyloxyfenyl) -114-dihydro-2f6-dimethyl pyridin-3 ,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 298 °C (rozklad).
Příklad 13
3-methylester-5-(4-benzoylaminofenyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-di-
Teplota tání 197 °C.
Příklad 14
3-methyle8ter-5-(1-fenylethyl)amid (RtS)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2f6-dimethylpyridin-3>5-dikarboxylové kyseliny (směs Rf S)
Teplota tání od 162 °C.
CS 271 495 B2
Příklad 15
3-methyleeter-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4-(2-benayloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Teplota tání 82 °CPříklad 16
3-methylester-5-( 3-dimethylaminopropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethy lpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 89 až 90 °C·
Příklad 17
3-methyleeter-5-cyklohexylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 108 až 111 °C.
Příklad 18
3-methylester-5-terc.butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-lt4-dihydro-2,6-dimethylpyridin5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 148 °Ct
Příklad 19
3-methylester-5-propylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1t4-dihydro-216-dimethylpyridin-3>5-
''H
CS 271 495 Β2
Příklad 20
3-eethyleeter-5-(2-eethylpropyl)anid 4-( 2-benxylojcyfenyl )-l,4-dihydro-2,б-dieethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyeeliny
EjCCOC
Teplota tání 134 °C.
Příklad 21
3-eethylester-5-H-benxyl-K-terc .butylaadd 4-( 2-benxyloxyfenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 128 °C.
Příklad 22
4-( 2-benxyloxyf enyl) -l,4-dihydro-2,6-dinethylpyridin-3,53-eethy1ester-5-methy1amid
CS 271 495 B2
Teplota tání 105 °C.
Příklad 23
3-methylester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l14-dihydro-2t6-dimethylpyridin-3>5-di karboxylové kyseliny
Teplota tání 172 °C.
Příklad 24
3-butylester-5-cykIopropylaaid lt4-dihydro-2t6-dimethyl-4-[2-(2-pyridyl)methoxyfenyl] -pyrldin-3t5-dikarboxylové kyseliny
Pěnat » 0tl·
Příklad 25
3-butyleBter-5-methylamid l,4-dihydro-2,6-di®ethyl-4-f2-(2-pyridyl)methoxyfenylJpyridin-3f5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Pěnat Rf = OtO7.
Příklad 26
3-butylester-5-(1-methy lpropy 1 )amid 1 t4-dihydro-2t 6-dime thyl -4-^2-( 2-pyridyl)methoxyfenylJpyridin-3>5-dikarboxylové kyeeliny
Pěna, Rf = Ot25.
Příklad 27
3-methyleeter-5-cyklopropylaeid 4-f2-(3t4-dichlorben«yloxy)J fenyl -l>4-dihydro-2,6-dimeihylpyridin-3t5-dikarboxylové kyeeliny
N ·' H
CS 271 495 B2
Teplota tání 195 °C.
Příklad 28
3-Bethylester-5-cyklopropylaBÍd 4-f2-(2,6-dichlorbensyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-diaethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
H^C
H3COOC
Teplota tání 178 °C.
Příklad 29
3-nethylester-5-(l-Bethylpropyl)anid 4-(2-(2,6-dichlorbenzyloxy)feny1J-1,4-dihydro-2,6-dlEethylpyri din-3,5-dikarboj<ylová kyseliny
Příklad 30
3-Bethylester-5-methylaBid 4-(2-(2,6-dichlorbensyloxy)fenylJ-l,4-dihydro-2,6-diBethylpyridin-3t5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 133 °C·
Příklad 31
3-methylester-5-methylamid 4-[2-(3t4-dichlorbensyloxy)fenyí] -114-di hydro-2,6-dimethy 1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 120 °C.
Příklad 32
3-methylester-5-cyklopropylaeid 4-[2-( 3-fluorbenzyloxy) -3-methoxyfenylJ -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CH, J
CS 281 495 B2
Teplota tání 202 °C.
Příklad 33
3-eethylester-5-cyklopropylamid 4-[2-(2-chlorbensyloxy)fenylJl,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-З»5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 185 °C.
Příklad 34
3-aethylester-5-methylaeid 4-[2-(2-chlorbenzyloxy)tenyl^ -1,4-dihydro-2, 6-dimethy 1pyri.din-3»5-dikarboxylové kyseliny
Cl
Teplota tání 170 °C.
CS 271 495 B2
Příklad 35
3-methylester-5-( 2-methylpropyl)aaid 4-[2-( 3-fluorbenzyloxy)-3-®ethoxyfenyí]-lt4-dihydro-2t6-dimethylpyridin-3i 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 98 °C.
Příklad 36
3-methylester-5-cyklopropylamid lt4-dihydro-2t6-dimethyl-4-f2-(3-trifluormethylbenzyloxy) fenyl] pyridin-315-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 148 °C.
Příklad 37
3-methylester-5-(l-«ethylpropyl)amid l>4-dihydro-2t6-dimethyl-4-£2-(3-trifluormethylbenzyloxy) fenyl]pyridin-3> 5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Pěna, R^ a 0,44,
Příklad 38
3-methylester-5-ieopropyl«mid 4-[2-(3-fluorbenxyloxy)-3-methoxyfenylJ-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylová kyseliny
Teplota tání 106 °C.
Příklad 39
3-(l-Bethylpropyl)eeter-5-cyklopropylaBÍd l,4-dihydro-2,6-dimethtyl-4-r2-(4-nethylbanzyloxy)fenylj pyridin-3»5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Pěna, Rf = 0,31.
. Příklad 40
3-methyleeter-5-cyklopropylaeid 4-(4-benayloxyfenyl)-lt4-dihydro-2t6-diaethylpyridin-
Příklad 41
3-( 1-aethylpropyl) ester-5-( 1-methy lpropyl) amid 1 ,4-dihydro-2,6-diaethyl-4-[2-(4-ae~ thy lbenzy loxy)fenylj pyridin-3,5-di karboxylové kyseliny
Teplota tání 126 °C.
CS 271 495 B2
Příklad 42
3-(1-methylpropyl)ester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(4-methylbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,48,
Příklad 43
3-ethylester-5-cyklcpropylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-nitrobenzyloxy)fenylj-pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, = 0,24.
Příklad 44
3-methylester-5-propylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny := соос
CS 271 495 B2
Teplota tání 210 °С.
Příklad 45
3-ethylester-5-(l-fenylethyl)aaid (R)-4-C2-(4-flnorben«yloxy)fenylJ-l,4-dihydro-2,6-. -dimethylpyridin-3t5-dikarboxyloré kyseliny (R-forna)
Pěna, « 0,56·
Příklad 46
3-methyleeter-5-(2-<net]®ylpropyl)®aid 4-(4-benxyloxyfenyl)-l,4-dihydro-?,6-dÍBethylpyridin-3,5-di karboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 202 °C·
Příklad 47
3-ethylester-5-cyklopropylamid 4-L2(4-fluorbenayloxy)fenylj-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 159 °C.
Příklad 48
3-oethylester-5-cyklopropylaaiid 4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenylJ-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5*dikarboxylové kyseliny
N ·' H
СБ 271 495 В2
Teplota tání 154 °С«
Příklad 49
3-methylester-5-(l-f enyletbyl lamid pyridin-3t5-dikarboxylové kyseliny ( S) -4-( 4-bensyloxyf enyl) -1,4-dihydro-2 , 6-dÍMethyl
Teplota tání 141 °C.
Příklad 50
3-methylester-5-i8opropylaaia 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyeeliny
Teplota tání 162 cC
CS 271 495 B2
Příklad 51
3-methyleater-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-(4-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2, 6-dimethy 1-
Teplota tání 196 °C.
Příklad 52
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-[2-(3-chlorben'zyloxy)fenylJ -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyaeliny
Teplota tání 174 °C.
Příklad 53
3-methyleeter-5-cyklopropylamid 4-f2-(4-fluorbenzylthio)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3 >5-dikarboxylové kyeeliny
С6 271 495 В?
Teplota tání 202 °С«
Příklad 54
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (K)-4-(4-beniyloxyrenyl)-lt4-dihydxv>-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (diastereomer B) (B-fcrma)
Teplota tání 202 °C.
Příklad 55
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (B)-4-(4-beMyloxyfe^r*)-l,4-dihydro-2f6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (B-forma, diastereotaer^í směs)
31CS 271 495 B2
Teplota tání 110 až 166 °C.
Příklad 56
3-oethylester-5-(l-fenylethyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2t6-dimethylpyridin-^^-dikarboxylové kyseliny (S-forma, diastereomer A)
Teplota tání 172
Příklad 57
3-methyleeter-5-(l-fenylethyl)amid (B)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3t5-dikarboxylové kyseliny (S-forma, diastereomer B)
СЕ 271 495 В2
Pěna, Rf = 0,53*
Ρ ž Í к 1 a d 5β
3-methyleeter-5-(l-feaylethyl'«mid &30-4-[2—(4~riuorb€nsyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-di karboxylové kyseliny (K-forea)
Pěna, R^ χ 0,52.
Příklad 59
3-butylester-5-cyklcpropylaeiř l,4-^ihydro-2,6-diaethyl-4-[2-(3-methylbensyloxy)fenylJ-pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, R^ = 0t31.
Příklad 60
3-butyle8ter-5-(l-fe5?!ethyl ;mid CB3-lf4-dihydro-2,6-diaethyl-4-£2-(3-eethylbenzyloxy) fenyl]pyridin-3,5~<±Lkarb«7lové kyseliny
CS 271 495 B2
01ejt Rf = 0t88·
Příklad 61
3-methyleeter-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-[2-(3-chlorbensyloxy)fenyl]-114-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3»5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
H^COOC
H3C
Pěna, Rf « O|73·
Příklad 62
3-methylester-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-(3-bensyloxyfenyl)-lt4-dihydro-2t6-dimethylpyridin-3t5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
CS 271 <95 B2
Teplota tání od 1*3 °C.
Příklad 63
4-( 3-ben«ylaxy fenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethy lpyridin3-methy1eβter-5-cyklopropylanid
Teplota tání 144 °C.
Příklad 64
3-methylester-5-( 1-fenylethyl) anid (R)-4- £?-( 4-ЛжогЪеп«у1 thio) tenyl J-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyeeliny (R-forma)
H^COOC
H3c
Pěnat Rf s 0,47.
Příklad 65
3-methylester-5-( 1-f enylethyl)anid (S)4-flMorbenaylthio)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3>5-dikarboxylové kyeeliny (S-forma)
CS 271 495 B2
Pěna, Bf = 0,48.
Příklad 66
3-aethylester-5-allyIamid 4-[^2-(4-fluorbenzylthio)fenylJ-l>4-dihydro-2l6-dimethylpyridin-З»5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 177 °C.
Příklad 67
3-methylester-5-allylamid 4-(2-ben»yloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-315-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 в?
Teplota tání 148 °C·
Příklad 68
3-methylester-5-( 1-fenylethyl)«id (H)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma) н3с
H^COGC
Teplota tání 175 °C.
Příklad 69
3-methylester-5-(l-fenyl ethyl) amid (R)-4-(2-benayloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-foraa, diastereoner B)
Teplota tání 169 °C.
Příklad 70
3-methylester-5-(2-fenylethyl)aaid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2t6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Olej.
Příklad 71
3-methyleBter-5-benzylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l>4-dihydro-2>6-dimethylpyridin-3>5-
Teplota tání 148 až 149 °C.
Příklad 72
3-methyle8ter-5-ethylamid 4-C2-(4-fluorbenzylthio)fenylJ-l>4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3j5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 202 až 204 °C
Příklad 73
3-methyle Bter-5-ethyl amid -dikarboxylové kyseliny
-(3-benayloxyíenyl )-l ,4-dihydro-2,6-dÍBethylpyridin-3,5-
Teplota tání 152 až 154 °C.
Příklad 74
3-methylester-5-ethylamid
-dikarboxylové kyseliny
-(4-benxyloxyfenyl)-1,4-dlhydro-2,6-dieethylpyridin-3,5HgCOOC
H^C '
Teplota tání 183 až 185 °C.
Příklad 75
3-methyleeter-5-aad.d 4-(2-bentyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylová kyseliny
CS 271 495 B2
3S
Teplota tání 188 °C,
Příklad 76
3-oethyleater-5-diethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dieethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 135 °C.
Příklad 77
3-methylester-5-cyklopropylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-|jM4-methylfenyleulfonyloxy)fenyl]pyridin-3»5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 238 až 242 °C.
Příklad 78
3-methylester-5-athylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2~(4-aethylfenyl8ulfonyloxy)- fenyl]pyridin-315-dikarboxylové kyeeliny
Teplota tání 228 °C.
Příklad 79
3-methyleeter-5-ethylamid 4-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylová kyeeliny
HjCOOC
Teplota tání 174 až 176 °C.
Příklad 80
3-methyleeter-5-ethylamid 4-[2-(3»4-dichlorbensyloxy)fenylJ-l,4-dihydro-2f6-dimethylpyridin-З»5-dikarboxylové kyseliny
СБ 271 495 В2
Teplota tání 178 až 180 °C.
Příklad 81
3-methyleeter-5-ethylenld lt4-dihydro-2,6-diaethyl-4-f2-(2-pyridylmethyloxy)íenyl]pyridin-3,5-dikar boxylové kyseliny í
Teplota tání 159 až 161 °C.
Příklad 82
3-methyleeter-5-cyklopropylaaid 1,4-dihydro-2,6-diaethyl-4-Q>-(2-pyrldyleethyloxy)-fenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
N H
CS 271 495 B2
Teplota tání 168 až 170 °C.
Příklad 83
3-methylester-5-methylamid 1t4-dihydro-2t6-dimethyl-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 171 až 173 °C.
Příklad 84
3-methylester-5-ethylamid l^é-dihydro-Z^ó-dimethyl-Á-CS-fenylsulfonyloxyfenyDpyridin-3t 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 188 až 190 °C.
Příklad 85
3-ethylester-5-ethylaniid 114-dihydro-4-^2-(4-fluorbenzyloxy)feny 1J-2,6-dimethylpyridin-3>5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 147 až 149 °C.
Příklad 86
3-methylester-5-ethylanid l,4-dihydro-4-[2-(4-fluorben8yloxy)£enyl]-2,6-di«ethylpyri din-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 111 až 113 °C.
Příklad 87
3-«ethylester-5-allylaieid l,4-dihydro-2,6-diaethyl-4-(2-fenyleulfonyloxyfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 154 až 156 °C
CS 271 495 B2
Příklad 88
3-methyleeter-5-(4-pyridyl)amid l,4-dihydro-?,6-dinethyl-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylové kyeeliny
Teplota tání od 240 °C (rozklad).
Příklad 89
3-methyleeter-5-allylamid 4-[2-(4-chlorbenzyloxy)fenylj-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyeeliny
Teplota tání 145 °C.
Příklad 90
3-methyleвter-5-allylamid 4-(3-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyeeliny
CS 271 495 B2
“3W J
Teplota tání 95 až 98 °C.
Příklad 91
3-methylester-5-allylaiiid l,4-dihydro-2,6-dÍBethyl-4-^2-(4-Bethylfenyleulfonylox,v)-XenylJpyridin-З» 5~dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 168 až 170 °C.
Příklad $2
3-methyleeter-5-allylaBid 4-(2-(2»6-dichlorbenayloxy)feny1]-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-
Teplota tání 132 až 134 °C.
CS 271 495 B2
Příklad 93
3-methylester-5-(2-hydroxyethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpy ridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 148 až 150 °C.
Příklad 94
3-methyleeter-5-methylaaid 4-(.2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 171 až 173 °C.
Příklad 95
3-methylester-5-(2-(4-pyridyl)ethyl] amid 4-(2-benayloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dime-
N H
CS 271 495 B2
Příklad 96
3-methylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[.2-( 3-pyridyl)methoxyfeny ljpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání od 210 °C.
Příklad 97
3-methyleeter-5-ethylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-pyridyl)methoxyfenylJ pyridin-3>5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 122 až 125 °C.
Příklad 98
3-methy1ester-5-ethy1amid 1,4-dihydro-2,6-dinethyl-4-[2-(4-pyridy1)methoxyfeny 1] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 95 až 100 °C.
Příklad 99
3-methylester-5-nethylamid l,4-dihydro-2,6-diaethyl-4-[2-(4-pyridyl)methoxyfenylJpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání od 203 °C (rozklad).
Příklad 100
3-aethylester-5-(cyklopropylmethyl)a«iid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dinethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 1Θ6 °C.
Příklad 101
3-aethyleeter-5-ethylamid (+)-4-(2-benzyloxyfenyl-l,4-dihydro-2,6-dinethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 147 °C
Ю a° = + 29,6a, c = 0,91 (DMP).
Příklad 102
3-methyleater-5-ethylamid (-)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
H3COOC
H3C
Teplota tání 148 °C [O 20 = - 29,92°, c « 0,805 (DMP).
Příklad 103
3-ethylester-5-aethylaaid 4-(2-benayloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 179 °C.
Příklad 104
3-ethylester-5-ethylamid 4-(2-benžyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-diniethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 161 až 164 °C.
Příklad 105
3-methylester-5-(2-ethoxykarbonylethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dime thy lpyridin-3 ,5-dikarboxylové kyseliny
Rf * 0,35·
Příklad 106
3-methylester-5-(ethoxykarbonylmethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Rf = 0)408.
Příklad 107
3-methyleeter-5-oktylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l)4-dihydro-2)6-dimethylpyridin-3)5-dikarboxylové kyseliny
v.
Rf = 0,53.
Příklad 108
3-methylester-5-nonylaiiid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2)6-dioethylpyridin-3»5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 в?
Rf = 0,55.
Příklad 109
3-methylester-5-decylanid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dlkarboxylové kyeeliny
Teplota tání 111 °C.
Příklad 110
3-methylester-5-(2-methoxyethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-diaethyl pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 145 °C.
Příklad 111
3-methylester-5-(3-methoxypropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-'2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Rf = 0,19.
Příklad 112
3-methyleeter-5-(2-hydroxy-lrmethyl-2-fenyl)ethylamid (R,R)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,35 ~ .η a^o [XJ D “ ’47·93 (v chloroformu).
Příklad 113
3-methylester-5-(2-hydroxy-1-methylethyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf « 0,13
WJ D° = + 7’34° (CHCI.,).
CS 271 495 B2
Příklad 114
3-nethyleeter-5-(l-hydroxymethylpropyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-di tnethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,15
UJ d°: - 9*37° (CHC13)·
Příklad 115
3-methylester-5-(1-hydroxymethyl-2-methylpropyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CH3 CH3
Rf = 0,19 W 2°: - 10,8° (CHClj).
Příklad 116
3-methyleeter-5-(l-hydroxymethyl-2-methylbutyl)anid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Rf = 0,21
LC d° = -17’37° <chci3).
Příklad 117
3-methyle8ter-5-(3-hydroxypropyl)aaid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-diaethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 205 °C.
Příklad 118
3-methylester-5-cyklopropylamid (-)-4-(2-ben2yloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 178 až 181 °C
589 = 38,28° (C = 0,569, chlorofora).
Příklad 119
3-methylester-5-cyklopropylaaid (+)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-diaethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyeeliny
H^COOC
H3C
Teplota tání 178 až 181 °C M jg9 = + 36,56° (c = 0,52,
CH.J chlorofora).
CO-NH
Příklad 120
3-methylester-5-hexylamid 4-(2-benzyloxyřenyl)-ll4-dihydro-2t6-diniethylpyridin-3>5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 133 °C.
Příklad 121
3-aethyleeter-5-aaid 4-C?-(4-aethylbenzensulfonyloxy)-fenylJ-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové Kyseliny
CS 271 495 B2
Teplota tání 205 °C.
Příklad 122
3-methyle8ter-5-eek.butylaoid 4-(2-ben2yloxyřenyl)-1t4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3»5-dikarboxylové kyseliny _
Teplota tání 135 °C·
Příklad 123
3-iřOpropyleeter-5-amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2t6-dimethylpyridin-315-di-
Teplota tání 190 °C
CS 271 495 B2
Příklad 124
3-(2-aethoxyethylester)-5-aaid 4-( -3,5-dikarboxylové kyeeliny
2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-diaethylpyridinH3C-O-H2C-H2C-OOC
Teplota tání 165 °C.
H3C
Příklad 125
3-methyleeter-5-butylaaid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-diaethylpyridin-3,5-dikarboxylová kyseliny
Teplota tání 144 až 148 °C.
Příklad 126
3-ifíOpropylester-5-ethylaaid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-
Teplota tání 135 °C
CS 271 495 B2
Příklad 127
3-methylester-5-(3-ethoxypropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2t6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 115 °C.
Příklad 128
3-methylester-5-(5-hydroxypentyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
CO-NH-(CH2)5-OH
Teplota tání 176 °C.
P ř í к 1 a d 129 .
3-(2-methoxyethyl)ester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyD-l, 4-dihydro-2,6-dimeth.vlpy- . ridin-3t5-dikarboxylové kyseliny «'
Teplota tání 133 až 135 °C
CS 271 495 B2
Příklad 130
3-(2-nethoxyethyl)eeter-5~ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-diaethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyeeliny
Teplota tání 111
Příklad 131
3-isopropyleeter-5-methylai»id 4-(2-beneyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dieethylpyridin-
Teplota tání 140 až 143 °C.
Příklad 132
3-ieopropyleeter-5-cyklopropylamid 4-(?-benzyloxyfenyl)-l>4-dihydro-2»6-dinethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyeeliny
Teplota tání 132 až 135 °C.
CS 271 495 B2
Příklad 133
3-isopropylester-5-Í8opropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání od 110 °C.
Příklad 134
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-^2-(4-methylbenzyloxy)fenyl]-pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 184 °C.
Příklad 135
3-methylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)fenylJ-pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
___CO-NH-CH^
Teplota tání 186 °C.
CS 271 495 B2
Příklad 136
3-(S)-(l-ifiopropoxykarbonylethyl)ester-5-cyklopropylaiiiid 4-(2-ben2yloxyfenyl)-l$4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3♦5-dikarboxylové kyseliny
Příklad 137
3-(2-fenethyl)ester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Příklad 138
3-(2-fenethyl)ester-5-propylamid 4-(2-ben2yloxyfenyl)-ll4-dihydro-2t6-dimethylpyridin-3,5-díkarboxylové kyseliny
t.t. 119 °C.
CS 271 495 B2
Příklad 139
4-dihydro-2,6-dimethyl3-(2-fenethyl)ester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1 pyridin-3,5-d£karboxylové kyseliny
t.t. 152 °C.
Příklad 140
3-methylester-5-oktylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2 -dikarboxylové kyseliny
6-dimethylpyridin-3,5-
3 0,44 ve směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 1 : 1
Claims (3)
1. Způsob výroby nových dihydropyridinamidů obecného vzorce I ve
R1 kterém R8
R2
R3
R4
R5 jsou stejné nebo navzájem rozdílné nou alkylovou skupinu в 1 až 6 atomy uhlíku a znamenají přímou nebo rozvětve9 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku a je popřípadě substituována alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku xyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená nebo alko-0-(CH2)n-fenylovou skupinu, -0-(CH2)n-pyridylovou skupinu, -S-(CH2>n-fenylovou skupinu nebo -O-SO^-fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylová Část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou в 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, a R? jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- atom vodíku,
- cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu β až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo pyridylovou skupinou,
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována karbamoylovou skupinou, acetylaminoskupinou nebo ben2oylaminoskupinou nebo
- pyridylovou skupinou,
CS 271 495 B2 jakož i jejich fyziologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se aldehydy obecného vzorce II
CHO ve kterém r\ R4 a mají shora uvedený význam, uvádějí v reakci в estery β-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce III r2ooc ve kterém
R1 a R? mají shora uvedený význam, a amidy enaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce V
R6 / (V), ve kterém
R6, R7 a R8 mají shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědel používá vody a inertních organických rozpouštědel jako alkoholů, etherů, amidů, ledové kyseliny octové, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu nebo pyridinu a reakce se provádí při teplotách mezi 10 a 150 °C.
3· Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, III а V za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Ί 8
R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu o
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu в 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přeruSena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou,
CS 271 495 B2 a R4 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku»
R znamená
-O-(CH2)n-fenylovou ekupinu,
-0-(CH2)n-pyridylovou ekupinu,
-S-(CH2)n-fenylovou ekupinu nebo
-O-SO^-fenylovou ekupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát eubetituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, nitroekupinou, trifluormethylovou ekupinou nebo alkylovou ekupinou β 1 až 3 atomy uhlíku,
6 7
R a R' jeou etejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- atom vodíku nebo cykloalkylovou ekupinu ee 3 až 7 atomy uhlíku,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou ekupinu e až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou ekupinu в až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě 8ubetituovány hydroxyekupinou, alkoxyskupinou в 1 áž 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou ekupinou ee 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou ekupinou, dialkylaminoekupinou в 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech,
- fenylovou ekupinu, která je popřípadě eubstituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoekupinou, nebo
- pyridylovou ekupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelných eolí.
4. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že ee jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, III а V za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Ί Я
R a R jeou etejné nebo rozdílné a znamenají methylovou ekupinu nebo ethylovou skupinu,
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu e 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přeruěena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou, iP a jeou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo ethoxyekupinu, znamená -0-CH2-fenylovou ekupinu, -O-CH^-pyridylovou ekupinu, -S-CH^-fenylovou skupinu nebo -0-S02-fenylovou skupinu, přičemž fenylová čáet je popřípadě až dvakrát eubetituována stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze ekupiny tvořené atomem fluoru, atomem chloru, nitroekupinou, trifluormethylovou skupinou nebo methylovou ekupinou, znamená atom vodíku nebo alkylovou ekupinu в 1 až 4 atomy uhlíku a
CS 271 495 B2 znamená
- atom vodíku, cyklopropylovou ekupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou ekupinu, nebo
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou ekupinu s až 10 atomy uhlíku nebo alkenylovou ekupinu s až 5 atomy uhlíku, které jeou popřípadě eubetituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou e 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou в 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové čáeti, íenylovou skupinou nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, nebo
- íenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoekupinou nebo benzoylaminoekupinou, nebo
- /3*nebo Γ-pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873711991 DE3711991A1 (de) | 1987-04-09 | 1987-04-09 | Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| CS882354A CS271486B2 (en) | 1987-04-09 | 1988-04-06 | Method of new dihydropyridinamides production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225089A2 CS225089A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271495B2 true CS271495B2 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=25745613
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892253A CS271498B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892254A CS271499B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892250A CS271495B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892255A CS271500B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892252A CS271497B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892251A CS271496B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892249A CS271494B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892253A CS271498B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892254A CS271499B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892255A CS271500B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892252A CS271497B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892251A CS271496B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892249A CS271494B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (7) | CS271498B2 (cs) |
-
1989
- 1989-04-12 CS CS892253A patent/CS271498B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892254A patent/CS271499B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892250A patent/CS271495B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892255A patent/CS271500B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892252A patent/CS271497B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892251A patent/CS271496B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892249A patent/CS271494B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS271497B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225489A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS225189A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS225089A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS225289A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS224989A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271498B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS271499B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225589A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271494B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS271500B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS271496B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225389A2 (en) | 1990-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4622332A (en) | Asymmetric diesters of Hantzsch dihydropyridines with hypotensive activity | |
| US4448964A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| DK170891B1 (da) | 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| US4994461A (en) | 1,4-dihydropyridine enantiomers | |
| EP0255710A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha-1-antagonist activity | |
| CZ219895A3 (en) | The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments | |
| AU640217B2 (en) | New 4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| US4772612A (en) | Circulation-active 1,4-dihydropyridines | |
| CS271486B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production | |
| CA1258263A (en) | 2-nitro-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives | |
| NO811424L (no) | 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler | |
| US4845113A (en) | 2-substituted -1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5328931A (en) | N-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters | |
| US4654353A (en) | Antihypertensive 2-hydroxyalkoxyalkyl dihydropyridines | |
| KR900005956B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| US5015650A (en) | Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides | |
| NO854021L (no) | 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| CA1267416A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders | |
| CS271495B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production | |
| US5100892A (en) | Dihydropyridine vasodilator agents | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0488345B1 (en) | Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same | |
| US5403849A (en) | 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines | |
| US4645775A (en) | Positive inotropic 3-nitro-5-substituted ester and thioester-1,4-dihydropyridines |