CS271500B2 - Method of new dihydropyridinamides production - Google Patents

Description

(57) Nové sloučeniny vzorce I, ve kterém a Κθ znamenají Cj^-alkyl, R² znamená C^_^-alkyl, který je popřípadě v řetězci přerušen kyslíkem a je popřípadě substituován C2_^-alkoxykarb°ⁿylem nebo fenylem, a R* znamenají vodík nebo Ci~4-alkoxy, R^ znamená -0-(CH2)_n-fenyl, -O-CCHoln-Pyridyl, -S-(CH2)_n-^fenyl nebo -0-S02-ienyl, kde п = 1 nebo 2 a fenyl je popřípadě substituován nitroskupinou. CFj, Ci_}-alkylem nebo halogenem, R⁶ a R' znamenají vodík, C^.g-cykloalkyl, Ci_^2alkyl nebo C2-5~alkenyl> které mohou byt substituovány OH, Ci_4-alkoxy, C2_5-alkylkarbonylem, fenylem, di-C^_4-alkylaminoskupinou, Cj-^-cykloalkylem nebo $ pyridylem, dále znamenají fenyl, který je ! popřípadě substituovaný karbamoylovou sku ; pinou, acetylaminoskupinou nebo benzoylaj*' minoskupinou nebo znamenají pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli se připravují tím, že se dihydrot pyridinmonokarboxylové kyseliny vzorce IX, popřípadě ve formě reaktivního kyselinového derivátu uvádí v reakci s aminy vzorce X, popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, načež se získané sloučeniny popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné solí. Vyráběné sloučeniny se mohou používat jako léčiva.

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinamiidů, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak schopnost ovlivňovat krevní oběh a mohou se tudíž používat jako léčiva.

Je známo, že diethylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-fenylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se získá reakcí ethylesteru benzylidenacetoctové kyseliny s ethylesterem /3-aminokrotonové kyseliny nebo s ethylesterem acetoctové kyseliny a amoniakem /srov. E. Konoevenagel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 21» (1898)/.

Dále je známo, že určité 1,4-dihydropyridiny mají zajímavé farmakologické vlastnosti /srov. F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)/.

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinaimidů obecného vzorce I

(I) ve kterém

Ί Q

R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku

R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku a je popřípadě substituována alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou,

4

R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁵ znamená

-0-(CH₂)_n-fenylovou skupinu,

-0-(CH₂)_n-pyridylovou skupinu,

-S-(CH₂)_n-fenylovou skupinu nebo -0-S0₂-fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají

- atom vodíku,

- cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo pyridylovou skupinou, г

- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována karbamoylovou skupinou, acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo

- pyridylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.

Sloučeniny obecného vzorce I, vyráběné postupem podle vynálezu, existují ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo které se nechovají jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak i racemických forem, jakož i směsí diastereomerů. Racemické formy se dají rovněž jako diastereomery rozdělit známým způsobem na stereoisomerní jednotné složky (srov. E.L. Eliel, Stereochemistry od Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Fyziologicky použitelnými solemi mohou být soli sloučenin obecného vzorce I s anorga< nickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou nebo s kyselinou sírovou, nebo soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou mléčnou, kyselinou benzoovou nebo kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselínou feny lsulfonovou , kyselinou toluensulfonovou nebo kyselinou naftalendisulfonovou .

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

8

R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou,

4

R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ znamená

-0-(CH2)_n~fenylovou skupinu,

-O-CCI^^-pyridylovou skupinu, -S-CCI^^-fenylovou skupinu nebo -O-SC^-fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,

R^ a R? jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají , - atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituová- , ny hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech,

- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo

- pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

8

R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu , r2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou,

R³ a R⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

R⁵ znamená

-O-Cí^-fenylovou skupinu,

-O-CH^-pyridylovou skupinu,

-S-CH₂-fenylovou skupinu nebo

-0-S0₂-fenylovou skupinu, přičemž fenylová Část je popřípadě až dvakrát substituována stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou nebo atomem fluoru či chloru,

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku a

R⁷ znamená

- atom vodíku,cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, fenylovou skupinou nebo dialkylarainoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, nebo

- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo

- ¢6-, /5- nebo j^-pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli.

8

Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R až R mají shora uvedené významy, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli připravují tím, že se dihydropyridinmonokarboxylové kyseliny obecného vzorce IX ve kterém

R¹ až R⁵ a R⁸

mají shora uvedený význam, popřípadě ve formě reaktivního v z огсе X____ kyselinového derivátu uvádějí v reakci s aminy obecného

(X) ve kterém a R⁷ mají shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti inertriího organického rozpouštědla, načež se získané sloučeniny popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli.

Oako reaktivní kyselinové deriváty lze uvést například: aktivované estery, hydroxysukcinimidestery, imidazolidy kyseliny, halogenidy kyseliny, smíšené anhydridy nebo produkty vzniklé reakcí v přítomnosti cyklohexylkarbodiimidu.

Postup podle vynálezu lze na konkrétním příkladu výchozích látek znázornit následujícím reakčním schématem:

Postup podle vynálezu se může provádět podle metodiky známé pro převádění karboxylových kyselin na amidy karboxylových kyselin, která je popsána v literatuře. Přitom se karboxylová kyselina převede nejprve na aktivovanou formu, jako například na chlorid kyseliny nebo na imidazolid a tato forma se izoluje buď jako taková a nechá se reagovat ve druhém reakčním stupni, nebo se nechá reagovat přímo in šitu za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Jako aktivační činidla lze uvést vedle anorganických halogenidů jako thionylchloridu, chloridu fosforitého nebo chloridu fosforečného nebo vedle karbonyldiimidazolu, karbodiimidy, jako cyklohexylkarbodiimid nebo l-cyklohexyl-3-[2-(N-methylmorfolino)ethy1]karbodiimid-p-toluensulfonát nebo N-hydroxyftalimid nebo N-hydroxybenztriazol v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu. Přirozeně se dají používat dihydroxypyridinmonokarboxylové kyseliny také ve formě svých solí. /Metodika amidace se popisuje například v následující literatuře: Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley <& Sons lne. (1967), str. 231 až 236; J. C. Shihan a G.P. Hess, J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955); U. Goodman, G.W. Kenner, Adv. in Protein Chem. 12, 488 (1957); W. A. Bonner, P. I. McNamee, J. Org. Chem. 26, 254 (1961); H. A. Staab, Angev. Chemie Int., 1. vydání, 351 (1962); Fieserá Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons lne. 1967, 116 , 114; H. C. Beyerman,

U. 0. van der Brink, Re. Trav. 80, 1372 (1961); C. A. Buehler, 0. E. Pearson, John Wiley & Sons, Vol. I (1970), str. 895 a další, Vol. II, (1977)./

Jako rozpouštědla pro postup podle vynálezu přicházejí vedle vody v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. К těm náleží výhodně ethery, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, nebo halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, trichlormethan nebo tetrachlormethan, nebo amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, nebo uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, nebo acetonitril, nitromethan, pyridin, dimethylsulfoxid nebo ethylacetát. Používat se mohou rovněž směsi uvedených rozpouštědel. Pokud se izolují aktivované mezistupně dihydropyridinmonokarboxylových kyselin, pak se mohou jako ředidla používat také samotné aminy vzorce X.

б

Reakční teploty se mohou měnit v širokém rozmezí. Obecně se pracuje při teplotách v rozsahu od -70 °C do +140 °C, výhodně od -20 °C do +100 °C.

Reakce se provádí při atmosférickém tlaku, avšak může se provádět také při zvýšeném nebo při sníženém tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.

Při provádění postupu podle vynálezu je poměr složek účastnících se reakce libovolný. Obecně se však pracuje za použití molárních množství reakčních složek. Ukázalo se však, že může být výhodné používat amin v 5- až 10-násobku molárního množství. Zvláště účelně se amin používá ve velkém nadbytku současně jako rozpouštědlo.

Izolace a čištění sloučenin získaných postupem podle vynálezu se provádí výhodně tak, že se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek získaný popřípadě teprve po ochlazení ledem v krystalickém stavu, se překrystaluje z vhodného rozpouštědla. V některých případech může být zapotřebí čistit sloučeniny, které byly získány postupem podle vynálezu, chromatografováním.

Dihydropyridinmonokarboxylové kyseliny obecného vzorce IX, které se používají jako výchozí látky, jsou známé nebo se mohou vyrábět podle známých metod (DOS 2 847 236; 3 206 671; 2 962 241).

Aminy obecného vzorce X, které se používají jako výchozí látky, jsou známé nebo se mohou vyrábět podle známých metod /Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, sv. XI/1; Paulsen, Angewandte Chemie 78, 501 až 566 (1966)/.

Sloučeniny obecného vzorce I, vyráběné postupem podle vynálezu, vykazují nepředpokládatelné spektrum cenných farmakologických účinků. Uvedené sloučeniny ovlivňují kontraktilitu srdce, tonus hladkého svalstva, jakož i hladinu elektrolytu a kapalin.

Uvedené sloučeniny se mohou používat v léčivech ošetřování pathologicky změněného krevního tlaku a srdeční nedostatečnosti, jakož i jako koronární terapeutika.

Kromě toho se mohou uvedené látky používat к léčení poruch srdečního rytmu, nedostatečnosti ledvin, cirhosy jater, ascites, plicního edému, edému mozku, edému v těhotenství, glaukomu nebo cukrovky (Diabetes mellitus).

Účinnost sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na činnost srdce byla zjištěna na izolovaném, stimulovaném papilárním svalu srdce morčete. Za tím účelem se pokusná zvířata (morčata obojího pohlaví o hmotnosti 200 g) usmrtí, otevře se jejich hrudník a vyjme se srdce. Pro pokusy se potom vypreparují z pravé srdeční komory vždy pokud možno malé papilární svaly a fixují se horizontálně v orgánové lázni. Přitom je jeden konec svalu zachycen mezi dvěma kovovými elektrodami, které současně dráždí preparát, zatímco druhý konec svalu je spojen vláknem se snímačem síly. Papilární sval se dráždí frekvencí 1 Hz nad prahovou hodnotu. Orgánová lázeň o objemu asi 2 ml se kontinuálně promývá Krebs-Henseleitovým roztokem (koncentrace v mmol: NaCl 118; Na₂C0-j 25; KC1 10; КН₂Р0д 1,2; MgSO^ 1,2; CaCl₂ 1,8; glukosa 10, pH 7,4) rychlostí 4 ml/min při teplotě 32 °C. Kontrakce papilárního svalu se měří isometricky pres připojený snímač síly a zaznamenává se pomocí zapisovače .

Látky podle vynálezu se rozpustí v Krebs-Henseleitově roztoku v koncentraci 10 jjg/ml, popřípadě za použití pomocného rozpouštědla (dimethylsulfoxidu až do koncentrace 0,5 .

Amidy dihydropyridinkarboxylové kyseliny podle vynálezu vykazují přitom vztaženo na hodnoty získané při kontrolním pokusu potlačení síly kontrakce papilárního svalu o více než 10

Nové účinné látky se mohou převádět známým způsobem na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granulát, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosných lá’tek nebo rozpouštědel. Přitom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna vždy v koncentraci od asi 0,5 do 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, tj. v množství, která jsou postačující к tomu, * aby se dosáhlo uvedeného rozsahu dávek.

Přípravky se vyrábějí například smísením účinných látek s rozpouštědly nebo/a nosnými látkami, popřípadě za použití emulgátorů nebo/a dispergátorů, přičemž v případě použití vody jako ředidla se mohou používat popřípadě organická rozpouštědla jakožto pomocná rozpouštědla .

Jako pomocné látky lze uvést například: vodu, netoxická organická rozpouštědla, jako parafinické uhlovodíky (například ropné frakce), rostlinné oleje (například směs podzemnicového oleje a sezamového oleje), alkoholy (například ethylalkohol, glycerol) , nosné látky, jako například přírodní kamenné moučky (například kaoliny, aluminy, mastek, křídu), syntetické kamenné moučky (jako například vysoce disperzní kyselinu křemičitou, křemičitaný), cukry (například třtinový cukr, mléčný cukr a hroznový cukr), emulgátory (například polyoxyethylenestery mastných kyselin, polyoxyethylenethery mastných alkoholů, alkylsulfonáty, arylsulfonáty), detergenty (například lignin, sulfitové odpadní louhy, methylcelulosu, Škroby a pólyvinylpyrrolidon) a látky kluzné (například hořečnatou sůl kyseliny stearové, mastek, stearovou kyselinu a natriumlaurylsulfát).

Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně perorálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenosně. V* případě orální aplikace mohou tablety obsahovat samozřejmě kromě uvedených nosných látek také přísady, jako sodnou sůl kyseliny citrónové, uhličitan vápenatý a dikalciumfosfát společně s různými přísadami, jako jsou škroby, výhodně * bramborový Škrob, želatina apod. Dále mohou obsahovat rovněž lubrikátory, jako hořečnatou sůl kyseliny stearové, natriumlaurylsulfát a mastek, které se používají jako pomocné látky při tabletování. V případě vodných suspenzí se mohou к účinným látkám přidávat kromě shora uvedených látek také různé látky zlepšující chut nebo barviva.

V případě parenterální aplikace se mohou používat roztoky účinných látek za použití vhodných kapalných nosných látek.

Obecně se ukázalo výhodným používat při intravenosní aplikaci množství od asi 0,001 do 1 mg/kg, výhodně od asi 0,01 do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo účinných výsledků. Při perorální aplikaci činí dávka od asi 0,01 do 20 mg/kg, výhodně od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být v některých případech popřípadě nutné odklonit se od uvedených množství a to v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na způsobu aplikace, na individuálním chování vůči medikamentu, na způsobu v jakém je podáván a na době, popřípadě intervalu, ke kterému se aplikace provádí. Tak může být v některých případech dostačující, použije-li se menšího množství než to, které je uvedeno shora jako minimální, zatímco v jiných případech se musí shora uvedená horní mez překročit. V případě aplikace větších množství lze doporučit rozdělit toto množství do několika jednotlivých dávek aplikovaných během dne.

V následujících příkladech byly hodnoty R_f stanoveny na hliníkové fólii pro chromatografii na tenké vrstvě (Merck), tlouštka vrstvy 0,2 mm, silikagel 60 F 254; rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 2.

''К

CS 271500 В2

Příklad 1

3-methylester 5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

g (45,14 mmol) 3-methylesteru-5-imidazolidu 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se rozpustí ve 130 ml absolutního dimethylformamidu а к získanému roztoku se přidá 5,63 ml (80,1 mmol) cyklopropylaminu a reakční směs se míchá 20 hodin pod atmosférou argonu při teplotě 90 až 100 °C. Poté se reakční směs ochladí a zahustí se. Odparek se vyjme ethylacetátem, promyje se vodou, 1N roztokem chlorovodíkové kyseliny, znovu vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou, načež se vysuší a zahustí se. Zbytek po odpaření se rozetře s toluenem, směs se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje toluenem. Po prekrystalování z asi 60 ml toluenu se získá 14,95 g (76,7 % teorie) bezbarvých krystalů. Teplota tání 191 až 193 °C.

Příklad 2

3-methylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4 - [2-(3-trifluormethуlbenzyloxy)feny 1] pyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny

3,5 g (6,8 mmol) 3-methylester-5-imidazolidu l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (který byl získán z monome thylesteru 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4- [2-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5dikarboxylové kyseliny reakcí s karbonylbisimidazolem v tetrahydrofuranu) se bez dalšího čištění míchá se 40 ml roztoku methylamidu (40 %) přes noc. Vyloučený produkt se odfiltruje a dobře se promyje vodou. Poté se produkt vysuší a prekrystaluje se z malého množství toluenu. Získá se 1,3 g (40,3 % teorie) bezbarvého produktu. Teplota tání 156 až 157 °C.

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 a 2 se rovněž vyrobí sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících příkladech.

Příklad 3

3-methylester-5-dimethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 162 až 165 °C.

Hodnota Rf = 0,118.

Příklad 4

3-methylester-5-fenylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 194 °C.

Příklad 5

3-methylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4- [2-(3-methy1benzyloxy)f enyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 176 °C.

CS 271500 02

1G

Příklad 6

3-methylester-5-cyklopropylamid 4-[2-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2, 6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 170 °C.

Příklad 7

3-methylester-5-(2-pyridyl)amid 4-[2-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikacboxylové kyseliny

Teplota tání 201 až 204 °C.

Příklad 0

3-methylester-5-(2-pyridyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 164 až 165 °C.

Příklad 9

3-methy1ester-5- (2-diethylaminoethyl)amid 4-[2-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání od 80 °C.

Příklad 10

3-methy1ester-5-(2-diethy1aminoethy1)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání od 95 °C.

Příklad 11

3-methyl ester-5-(4-karbamoylfenyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání nad 300 °C.

1?.

Příklad 12

3-methylester-5-(4-acetylami nofenyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl )-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 298 °C (rozklad).

Příklad 13

3-methylester-5-(4-benzoylaminofenyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 197 °C.

Příklad 14

3-methylester-5-(1-fenylethyl)amid (R,S)-4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (směs R,S)

Teplota tání od 162 °C.

CS 271500 82

Příklad 15

3-methylester-5-(l-fenylethyl)aínid (R)-4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)

Teplota tání 82 °C.

Příklad 16

3-methylester-5-(3-dimethylaminopropyl)amid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 89 až 90 °C.

Příklad 17

3-methylester-5-cyklohexylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 108 až 111 °C.

Příklad 18

3-methylester-5-terc.butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l_>4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 148 °C.

Příklad 19

3-methylester-5-propylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Pěna, R_f = 0,37.

Příklad 20

3-methylester-5-(2-methylpropyl)amid 4-(2-benzy1охуfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 134 °C.

Příklad 21

3-methy1 ester-5-N-benzyl-N-terč.butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 128 °C.

Příklad 22

3-methy1ester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 105 °C.

Příklad 23

3-methylester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 172 °C.

''IW

Příklad 24

3-butylester-5-cyklopropylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-pyridyl)methoxyfenyl]py ridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Pěna, Rf - 0,1.

Příklad 25

3-butylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - [2-(2-pyridyl)methoxyfenyl]pyridin -3,5-dikarboxylové kyseliny

Pěna, Rf = 0,07.

Příklad 26

3-butylester-5-(l-methylpropyl)amid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-pyridyl)methoxyfenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Pěna, R_f = 0,25.

Příklad 27

3-methylester-5-cyklopropylamid 4-[2-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 195 °C.

Příklad 2B

3-methy1ester-5-cуklopropylamid 4- [2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethy 1 pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 17B °C.

Příklad 29

3-methylester-5-(l-methylpropyl)amid 4-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl]-l₎4-dihydro-2_>6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Pěna, R_f = 0,36.

Příklad 30

3-methylester-5-methylamid 4- [2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 133 °C.

Příklad 31

3-methylester-5-methylamid 4-[2-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 120 °C.

Příklad 32

3-methylester-5-суklopropylamid 4- [2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 202 °C.

19.

CS 271500·B2

Příklad 33

3-methylester-5-cyklopropylamid 4-[2-(2-chlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2, 6-dimethylpy ridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 185 °C.

Příklad 34

3-methylester-5-methylamid 4-[2-(2-chlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin -3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 170 °C.

Příklad 35

3-methylester-5-(2-methylpropyl)amid 4- [2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxy fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 98 °C.

Příklad 36

3-methylester-5-сукlopropylamid 1, 4-dihydro-2,6-dimethy1-4-[2-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 148 °C.

Příklad 37

3-methylester-5-(l-methylpropyl)amid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-[2-(3-trifluormethyIbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Pěna, Rf = 0,44.

Příklad 38

3-methylester-5-isopropylamid 4-[2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-1,4-dihydro-2,6-di methylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 106 °C.

Příklad 39

3-(1-methylpropy1)ester-5-cyklopropyl amid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-[2-(4-methylbenzylo xy )fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Pěna, = 0,31.

Příklad 40

3-methylester-5-cyklopropylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 197 °C.

Příklad 41

3-(1-methylpropyl)ester-5-(1-methylpropyl)amid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-[2-(4-methylbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 126 °C.

Příklad 42

3-(1-methylpropyl)ester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-[2-(4-methylbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Pěna, R_f = 0,48.

Příklad 43

3-ethylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-nitrobenzyloxy)fenyl]pyridin-3 ,5-dikarboxylové kyseliny

Pěna, R_f = 0,24.

Příklad 44

3-methylester-5-propylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny _________ ________

H

Teplota tání 210 °C,

Příklad 45

3-ethylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)

Pěna, R^ =.0,56.

Příklad 46

3-methylester-5-(2-methylpropyl)amid 4-(4-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

H-jCOOC

--- co-nh-ch₂-ch(ch₃)₂

Teplota tání 202 °C.

Příklad 47

3-ethylestег-5-cyklopropylamid 4- [2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 159 °C.

Příklad 48

3-methylester-5-cyklopropylamid 4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl]-1, 4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 154 °C.

Příklad 49

3-methylester-5-(l-fenylethy1)amid (S)-4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma).

Teplota tání 141 °C.

Příklad 50

3-methy1ester-5-isopropylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-

Teplota tání 162 °C.

Příklad 51

3-methy1 ester-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-(4-benzyloxyfeny 1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3 , 5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomer A)

Teplota tání 196 °C.

Příklad 52

3-methylester-5-cyklopropylamid 4- [2-(3-chlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpуridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 174 °C.

Příklad 53

3-methylester-5-cyklopropylamid 4-£2-(4-fluorbenzylthio)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny ·

Teplota tání 202 °C.

CS 271500 02

Příklad 54

3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (diastereomer 0) (R-forma)

Teplota tání 202 °C.

Příklad 55

3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4-(4-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomerní směs)

Teplota tání 110 až 166 °C.

Příklad 56

3-methylester-5-(l-feny1ethyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma, diastereomer A)_____

Teplota tání 172 °C.

Příklad 57

3-methylester-5-(1-fenylethyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma, diastereomer B)

Pěna, R^ = 0,53.

Příklad 58

3-methylester- 5-(l-fenyIethy1)amid (R)-4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)

Pěna, R_f = 0,52.

Příklad 59

3-butylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4- β>-(3-methylbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

CH

Pěna, R_f = 0,31.

CS 271500 02

Příklad 60

3-butylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-methylbenzyloxy)feny l]py г idin-3, 5-dikarboxylové kyseliny

Olej, Rf = 0,88.

Příklad 61

3-methylester-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-[2-(3-chlorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma) h₃c

H^COCC

Pěna, R_f = 0,73.

Příklad 62

3-methylester-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-(3-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyřídi n-3, 5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)

Teplota tání od 143 °c.

Příklad 63

3-methylester-5-cyklopropylamid 4-(3-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 144 ^DC.

Příklad 64

3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4- £2-(4-fluorbenzylthio)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethy lpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)

Pěna, R_f = 0,47.

Příklad 65

3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (S)-4- £2-(4-fluorbenzylthio)fenyl] -l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma)

Pěna, R_f = 0,48.

''H

CS 271500 В2

Příklad 66

3-methylester-5-allylamid 4- [2-(4-fluorbenzylthio)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-

3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 177 °C.

Příklad 67

3-methylester-5-allylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 14Б °C.

Příklad 68

3-methy1 ester-5-(1-fenyIethy1)amid (R)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2-dimethylpyri din -3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)

Teplota tání 175 °C.

Příklad 69

3-methylester-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-(2-benzyloxyfeny 1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomer B)

Teplota tání 169 °C.

Příklad 70

3-methylester-5-(2-fenylethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Olej.

Příklad 71

3-methylester-5-benzylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Příklad 72

3-methylester-5-ethylamid 4-Q2-(4-fluorbenzylthio)fenyl]~l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 202 až 204 °C.

Příklad 73

3-methylester-5-ethylamid 4-(3-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 152 až 154 °C.

Příklad 74

3-methylester-5-ethylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3₎5-dikarboxylové kyseliny _______ ___ ____

Teplota tání 183 až 185 °C.

Příklad 75

3-methy1 ester-5-amid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 188 °C.

Příklad 76

3-methy1ester-5-diethylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 135 °C.

Příklad 77

3-methylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4- [2-(4-methy1 fenylsulfonyloxy) fenyl] pyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 23Θ až 242 °C.

Příklad 78

3-methylester-5-ethylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylfeny1sulfonyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 228 °C.

Příklad 79

3-methylester-5-ethylamid 4 -[2-(2,6-dichlorbenzy loxy) f eny 1] -l,4-dihydro-2,6-difnethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 174 až 176 °C.

Příklad 80

3-methy1 ester-5-ethylamid 4- [2-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 178 až 180 °C.

Příklad 81

3-methy1 ester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-pyгidylmethyloxy)feny1]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 159 až 161 °C.

Příklad 82

3-methy1ester-5-сукlopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 [2-(2-pyridylmethyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 16Θ až 170 °C.

Příklad 83

3-methylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2 »6-dimethy1-4-(2-fenylsulfonyloxуfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Příklad Θ4

3-methylester-5-ethylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyricin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 188 až 190 °C.

Příklad 85

3-ethylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-4-[2-(4-fluorbenzyloxy )fenylj-2,6-dimethylpyri din-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 147 až 149 °C.

Příklad 86

3-methy1ester-5-ethylamid 1,4-dihydro-4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl]-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 111 až 113 °C.

Příklad 87

3-methylester-5-allylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyřídin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 154 až 156 °C.

Příklad 88

3-methylester-5-(4-pyridyl)amid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny h₃c

H^COOC

Teplota tání od 240 °C (rozklad).

Příklad 89

3-methylester-5-allylamid 4-£2-(4-chlorbenzyloxy)fenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 145 °C.

Příklad 90

3-methylester-5-allylamid 4-(3-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2_>6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 95 až 98 °C.

Příklad 91

3-methylester-5-allylamid l,4-dihydro-2,6-diínethyl-4- [2 -(4-methylfenylsulfonyloxy)fenyl] pyridin-3,5-dikařboxylové kyseliny

Teplota tání 168 až 170 °C.

Příklad 92

3-methylester-5-allylamid 4-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 132 až 134 °C.

Příklad 93

3-methylester-5-(2-hydroxyethyl)amid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyřídin-3 , 5-dikarboxylové kyseliny

h₃cooc

Teplota tání 148 až 150 °C.

Příklad 94

3-methylester-5-methylamid 4-[2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfeny 1J -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny h₃cooc h₃c

Teplota tání 171 až 173 °C.

Příklad 95

3-methylester-5 - [2-(4-pyrídyl)ethyl]amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l, 4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Příklad 96

3-methy1ester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4 - [2-(3-pyridyl)methoxyfenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání od 210 °C.

Příklad 97

3-methylester-5-ethylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-^2-(3-pyridyl)methoxyfenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 122 až 125 °C.

Příklad 98

3-methylester-5-ethylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - [^2-( 4-pyridyl )methoxyf eny ljpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 95 až 100 °C.

Příklad 99

3-теthylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4- [2-(4-pyridy)теthoxyfenyl] pyridin3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání od 203 °C (rozklad).

Příklad 100 .

3-methylester-5-(cyklopropylmethyl)amid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2, 6-diтеthylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 1B6 °C.

Příklad 101

3-methylester-5-ethylamid (+)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 147 °C.

I J. |2° = + 29,68 , c = 0,91 (DMF).

Příklad 102

3-methylester-5-ethylamid (- )-4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 148 °C.

|Λ |g° = - 29,92 °, C = 0,805 (DMF).

Příklad 103

3-ethylester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyг i din-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 179 °C.

Příklad 104

3-ethylester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 161 až 164 °C.

Příklad 105

3-methylester-5-(2-ethoxykarbonyhnethy1)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyr idin-3,5-dikarboxylové kyseliny

R_f = 0,35.

Příklad 106

3-methylester- 5-(ethoxykarbonylmethy1)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethy 1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

R_f = 0,408. ‘

Příklad 107

3-methylester-5-oktylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

R_f = 0,53.

Příklad 108

3-methylester-5-nonylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

R_f = 0,55.

Příklad 109

3-methylester-5-decylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 111 °C.

Příklad 110

3-methylester-5-(2-methoxyethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpуridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 145 °C.

Příklad 111

3-me thy lester-5-(3-fnethoxypropyl) amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

R_f = 0,19.

Příklad 112

3-methylester-5-(2-hydroxy-l-methyl-2-feny1)ethylamid (R,R)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

g (2,54 mmol) monomethylesteru 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu а к získanému roztoku se přidá 0,477 g (2,54 mmol) hydrochloridu L-norpseudoefedrinu, 0,35 ml (2,54 mmol) triethylaminu a 0,629 g (3,05 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (pevného). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, močovina se odfiltruje a filtrát se zahustí.

Sloupcová chromatografie: silikagel 60, velikost Částic 0,040 - 0,063 mm za použití směsi chloroformu, methanolu a amoniaku v poměru 20 : 1 : 0,05 jako elučního činidla

Vzhledem к tomu, že močovina je obtížně rozpustná v etheru a methylenchloridu, vyjme se produkt několikrát etherem nebo methylenchloridem, poté se močovina odfiltruje a extrakt se zahustí.

Výtěžek: 0,9 g (67,3 % teorie).

R_f = 0,35.

~ ~ 47,93 (v chloroformu).

CS 271500 02

Příklad 113

3-methy1 ester-5-(2-hydřoxy-l-methylethyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikařboxylové kyseliny

R_f = 0,13.

| oO | 20_ + 7,34 ⁰ (CHClj).

Příklad 114

3-methylester-5-(1-hydroxymethylpropy1)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-di~ methylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

R_f = 0,15.

loíz |ц° = - 9,37 ⁰ (CHClj).

Příklad 115

3-methýlester-5-(1-hydroxymethyl-2-methylpropyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

R_f = 0,19.

R Iq° = - 10,8 ⁰ (CHClj).

Příklad 116

3-methylester-5-(1-hydroxymethy1-2-methylbutyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

R_f = 0,21.

Io6 |g° = - 17,37 ⁰ (CHClj).

Příklad 117

3-methylester-5-(3-hydroxypropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 205 °C.

Příklad 118

3-methylester-5-cyklopropylamid (-)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 178 až 181 °C.

I 12° = - 38, 28 ⁰ (c = 0,569, chloroform).

Příklad 119

3-methylester-5-cyklopropylamid (+)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 178 až 181 °C. | «6 Iq° = + 36,56 ^D (c = 0,52, chloroform).

Příklad 120

3-methylester-5-hexylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 133 °C.

Příklad 121

3-methylester-5-amid 4 - Q?-(4-methylbenzensulfony1oxy)fenyl] -l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 205 °C.

Příklad 122

3-methylesteг-5-sek.butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 135 °C.

Příklad 123

3-isopropylester-5-amid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny h₃c h₃c

Teplota tání 190 °C.

Příklad 124

3-(2-methoxyethylester)-5-amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 165 °C.

Příklad 125

3-methylester-5-butylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 144 až 148 °C.

Příklad 126

3-isopropylester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 135 °C.

Příklad 127

3-methylester-5-(3-ethoxypropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 115 °C.

CS 271500 62

Příklad 128

3-methylester-5-(5-hydroxypentyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l, 4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 178 °C.

Příklad 129

3-(2-methoxyethyl)ester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dímethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 133 až 135 °C.

Příklad 130

3-(2-methoxyethy1)ester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxуfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 111 °C.

Příklad 131

3-isopropylester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikacboxylové kyseliny

CH - OOC

Teplota tání 140 až 143 °C.

Příklad 132

3-isopropylester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 132 až 135 °C.

Příklad 133

3-isopropylester-5-isopropylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

CS 271500 82

Příklad 134

3-methylester-5-ethylamid l,4-dihydro-2_>6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 184 °C.

Příklad 135

3-methy1ester-5-methy1amid l,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-f2-(4-methylbenzyloxy)fenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 186 °C.

Příklad 136

3-(S)-(l-isopropoxykarbonylethyl)ester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

COO-CH

CS 271500 82

Příklad 137

3-(2-fenethyl) ester-5-methyl amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Příklad 138

3-(2-fenethyl)ester-5-propylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)~l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Teplota tání 119 °C.

Příklad 139

3-(2-fenethyl)ester-5-cyklopropylamid

-3,5-dikarboxylové kyseliny

4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-

H

Teplota tání 152 °C.

Příklad 140

3-methy1ester-5-oktylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

^Rf = 0,44 ve směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 1

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (4)

1. Způsob výroby nových dihydropyridinamidů obecného vzorce I (I) ve kterém

1 8

R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku a je popřípadě substituována alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou,

3 4

R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ znamená

-0-(CH₂)_n-fenylovou skupinu, -0-(CH₂)_n-pyridylovou skupinu, -S-(CH₂)_n~fenylovou skupinu nebo O-SO^fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a

R⁶ a R⁷ fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají ‘

- atom vodíku,

- cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo pyridylovou skupinou,

- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována karbamoylovou skupinou, acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo

- pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se dihydropyг idinmonokarboxylové kyseliny obecného vzorce IX ve kterém

R¹ až R⁵ a R⁸ (IX) mají shora uvedený význam, popřípadě ve formě reaktivního kyselinového derivátu uvádí v reakci s aminy obecného vzorce X (X)

ve kterém R⁶ a R⁷ mají shora uvedený význam

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědel používá vody a inertních organických rozpouštědel, jako alkoholů, etherů, amidů, ledové kyseliny octové/ popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, načež se získané sloučeniny popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli.

CS 271500 02 dimethylsulfoxidu, acetonitrilu nebo pyridinu a reakce se provádí při teplotách mezi 10 a 150 °C.

3. Způsob podle bodu 1 a 2» vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX а X za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém a

R⁸

R²

R>

R⁴

R⁵ jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substi tuována fenylovou skupinou, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená

-0-(CH₂)_n-íenylovou skupinu,

-0-(CH₂)_n-pyridylovou skupinu,

-S-(CH₂)_n-fenylovou skupinu nebo

-O-SOg-fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou в 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají

- atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových Částech,

- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou, nebo

- pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.

4. Způsob podle bodu 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX а X za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

1 8

R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají methylovou skupinu nebo ethylovou sku-