CS271498B2 - Method of new dihydropyridinamides production - Google Patents
Method of new dihydropyridinamides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271498B2 CS271498B2 CS892253A CS225389A CS271498B2 CS 271498 B2 CS271498 B2 CS 271498B2 CS 892253 A CS892253 A CS 892253A CS 225389 A CS225389 A CS 225389A CS 271498 B2 CS271498 B2 CS 271498B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- dihydro
- dicarboxylic acid
- dimethylpyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 C2-5-alkylcarbonyl Chemical group 0.000 abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940095054 ammoniac Drugs 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 64
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 64
- FOMJVPKCLROENX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-phenylmethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FOMJVPKCLROENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 5
- SATCCIHHEUGXLX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C(=CC=C1)Cl Chemical compound ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C(=CC=C1)Cl SATCCIHHEUGXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YMHOVXBETVCESG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(C)C=C1 YMHOVXBETVCESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZUYZBCNCRYFIV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CZUYZBCNCRYFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXVMQMGEMJJNQU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)C)C)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC(=C1C(=O)O)C)C)C(=O)O RXVMQMGEMJJNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOTZTDFXGPVJLX-UHFFFAOYSA-N CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC(C=C2)=CC=C2Cl)C(O)=O)=C1C(O)=O Chemical compound CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC(C=C2)=CC=C2Cl)C(O)=O)=C1C(O)=O SOTZTDFXGPVJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBTMSBBCMPJCLU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=C(C(=CC=C2)OC)OCC3=CC(=CC=C3)F)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=C(C(=CC=C2)OC)OCC3=CC(=CC=C3)F)C(=O)O CBTMSBBCMPJCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLVSQFFWQXKWAP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CC(=C(C=C3)Cl)Cl)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CC(=C(C=C3)Cl)Cl)C(=O)O DLVSQFFWQXKWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIAMFPHAHNDJPK-UHFFFAOYSA-N CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C Chemical compound CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C PIAMFPHAHNDJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PJONVNQAKACBPL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 PJONVNQAKACBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXCPPJJWQNBZFR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-phenylmethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SXCPPJJWQNBZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJCZUHWYHUXOEZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)N1C(=C(CC(=C1C)C(=O)O)C(=O)O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)N1C(=C(CC(=C1C)C(=O)O)C(=O)O)C IJCZUHWYHUXOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQHBJCSTCYLIJC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CC=NC=C3)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CC=NC=C3)C(=O)O DQHBJCSTCYLIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LVLSZNPHPHHUKL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyphenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LVLSZNPHPHHUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKLVATYKFVZFX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[(3-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZRKLVATYKFVZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241001367053 Autographa gamma Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- ZYZFNMSUWATYLQ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)O ZYZFNMSUWATYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEWLQDGTYDKXHE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CN=CC=C3)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2OCC3=CN=CC=C3)C(=O)O GEWLQDGTYDKXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XENVLABBFFUZBR-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC=C1)COC2=CC=CC=C2C3C(=C(NC(=C3C(=O)O)C)C)C(=O)O Chemical compound CC1=CC(=CC=C1)COC2=CC=CC=C2C3C(=C(NC(=C3C(=O)O)C)C)C(=O)O XENVLABBFFUZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVFHMSWTFFQGIL-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O Chemical compound CCCCC(CCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O OVFHMSWTFFQGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDPUQMVLKDFAX-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(CCCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O Chemical compound CCCCCC(CCCC)N.CC(NC(C)=C(C1C(C=CC=C2)=C2OCC2=CC=CC=C2)C(OC)=O)=C1C(O)=O CVDPUQMVLKDFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKILSCGXAQOHAV-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)SCC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)O)C)C Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)SCC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)O)C)C VKILSCGXAQOHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- LECANJBOEVXUKX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound ClC1=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC=C1 LECANJBOEVXUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMCTVTNQJVQDCP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC=1C=C(COC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=CC1 YMCTVTNQJVQDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- PCONUWJORDMXFR-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CSC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CSC2=C(C=CC=C2)C2C(=C(NC(=C2C(=O)O)C)C)C(=O)O)C=C1 PCONUWJORDMXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMDBGQQPIQOIAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzylidenebutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)=CC1=CC=CC=C1 CMDBGQQPIQOIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIBMEWOWPWEBLK-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-oxobutanamide Chemical compound CC(=O)CC(=O)NC1CC1 QIBMEWOWPWEBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAXISXGFCFQGE-UHFFFAOYSA-N n-oxoformamide Chemical class O=CN=O AHAXISXGFCFQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinamidů, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak schopnost ovlivňovat krevní oběh a mohou se tudíž používat jako léčiva.
Je známo, že diethylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-fenylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se získá reakcí ethylesteru benzylidenacetoctové kyseliny s ethylesterem -aminokrotonové kyseliny nebo s ethylesterem acetoctové kyseliny a amoniakem /srov. E. Knoevenagel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 743 (189Θ)/.
Dále je známo, že určité 1,4-dihydropyridiny mají zajímavé farmakologické vlastnosti /srov. F. Bossert, W. Vater, Natrurwissenschaften 58, 578 (1971)/.
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinamidů obecného vzorce I
(I)
ve kterém
R1
R8
R2
a
R6
R7 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku a je popřípadě substituována alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená
-0-(CH2)n-fenylovou skupinu,
-0-(CH2)n-pyridylovou skupinu,
-S-(CH2)n-fenylovou skupinu nebo
-0-S02-fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylová Část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- atom vodíku,
- cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
CS 271498 02
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarboriylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, íenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 aŽ 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo pyridylovou skupinou,
- íenylovou skupinu, která je popřípadě substituována karbamoylovu skupinou, acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo
- pyridylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I, vyráběné postupem podle vynálezu, existují ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo které se nechovají jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak i racemických forem, jakož i směsí diastereometrů. Racemické formy se dají rovněž jako diastereomery rozdělit známým způsobem na stereoisomerní jednotné složky (srov. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Fyziologicky použitelnými solemi mohou být soli sloučenin obecného vzorce I s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou nebo s kyselinou sírovou, nebo soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou mléčnou, kyselinou benzoovou nebo kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou fenylsulfonovou , kyselinou toluensulfonovou nebo kyselinou naftalendisulfonovou.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována íenylovou skupinou, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená
-O-(CH2)n-fenylovou skupinu, -0-(CH2)n-pyridylovou skupinu, -S-(CH2)n-fenylovou skupinu nebo -0-S02-fenylovou skupinu, ve kterých n znamená Číslo 1 nebo 2 a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou
a
R8
R1
R2
R3
R5
R6
R4
R7 skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech,
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo
- pyridylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém я
R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu ,
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovu skupinou, r3 a R^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R5 znamená -O-Cb^-fenylovou skupinu, -O-Cb^-pyridylovu skupinu, -S-Cb^-fenylovou skupinu nebo -0-S02-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je popřípadě až dvakrát substituována stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou nebo atomem fluoru či chloru,
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku a
R? znamená
- atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovu skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloyou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinou nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, nebo
R? znamená
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo
- , /3 _ nebo 'g' -pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli.
R
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a R mají shora uvedené významy, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli připravují tím, že se amidy -ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce IV
(IV) ve kterém
7 8
R , R a R mají shora uvedené významy, uvádějí v reakci s amoniakem a estery yliden- /3-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce
VIII
(VIII) ve kterém r1, R2, R8, R^ a R^ mají shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel, načež se získané sloučeniny popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli.
Postup podle vynálezu lze na konkrétním příkladu výchozích látek znázornit následujícím reakčním schématem:
co-nh-c3h7
O CH3
NH3
Jako rozpouštědla přicházejí pro reakci podle vynálezu v úvahu voda nebo všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. К těm náleží výhodně alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, ethery, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, nebo amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, nebo ledová kyselina octová, dimethylsulfoxid, acetonitril nebo pyridin.
Reakční teploty se mohou měnit v širokém rozmezí. Obecně se pracuje při teplotách mezi +10 °C a + 150 °C, výhodně při teplotách mezi +20 °C a +100 °C. Zvláště výhodně se pracuje při teplotě varu příslušného rozpouštědla.
Reakce se může provádět za atmosférického tlaku, avšak také při zvýšeném nebo při sníženém tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.
Poměr výchozích látek, které se zúčastňují reakce podle vynálezu, je libovolný. Obecně se však pracuje za použití molárních množství reakčních složek.
Izolace a čištění sloučenin získaných postupem podle vynálezu se provádí výhodně tak, že se rozpuštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek získaný popřípadě teprve po ochlazení ledem v krystalickém stavu, se překrystaluje z vhodného rozpouštědla. V některých případech může být zapotřebí čistit sloučeniny, které byly získány postupem podle vynálezu, chromatografováním.
Amidy /3-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce IV, které se používají při postupu podle tohoto vynálezu jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat podle známých metod (srov. například 00S 11 42 859).
Estery yliden-/3-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce VIII, které se rovněž používají při postupu podle tohoto vynálezů jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat podle známých metod (srov. například G. Jones The Knoevenagel Condensation Organic Reactions, sv. XV,. str. 204 (1967)).
Sloučeniny obecného vzorce I, vyráběné postupem podle vynálezu, vykazují nepředpokladatelné spektrum cenných farmakologických účinků. Uvedené sloučeniny ovlivňují kontraktilitu srdce, tonus hladkého svalstva, jakož i hladinu elektrolytů a kapalin.
Uvedené sloučeniny se mohou používat v léčivech к ošetřování pathologicky zrněného krevního tlaku a srdeční nedostatečnosti, jakož i jako koronární terapeutika.
Kromě toho se mohou uvedené látky používat к léčení poruch srdečního rytmu, nedostatečnosti ledvin, cirhosy jater, ascites, plicního edému, edému mozku, edému v těhotenství, glaukomu nebo cukrovky (Diabetes mellitus).
Účinnost sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na činnost srdce byla zjištěna na izolovaném, stimulovaném papilárním svalu srdce morčete. 2a tím účelem se pokusná zví- ' řata (morčata obojího pohlaví o hmotnosti 200 g) usmrtí, otevře se jejich hrudník a vyjme se srdce. Pro pokusy se potom vypreparují z pravé srdeční komory vždy pokud možno malé papilární svaly a fixují se horizontálně v orgánové lázni. Přitom je jeden konec svalu zachycen mezi dvěma kovovými elektrodami, které současně dráždí preparát, zatímco druhý konec svalu je spojen vláknem se snímačem síly. Papilární sval se dráždí frekvencí 1 Hz nad prahovou hodnotu. Orgánová lázeň o objemu asi 2 ml se kontinuálně promývá Krebs-Henseleitovým roztokem (koncentrace v mmol: NaCl 118; Na2C03 25; KC1 10; KH2P04 1,2; MgS04 1,2; CaCl2 1,8; glukosa 10, pH 7,4) rychlostí 4 ml/min při teplotě 32 °C. Kontrakce papilárního svalu se měří isometricky přes připojený snímač síly a zaznamenává se pomocí zapisovače. 1
Látky podle vynálezu se rozpustí v Krebs-Henseleitově roztoku v koncentraci 10 yug/ml, popřípadě za použití pomocného rozpouštědla (dimethylsulfoxidu až do koncentrace 0,5 %). Amidy dihydropyridinkarboxylové kyseliny podle vynálezu vykazují přitom vztaženo na hodnoty získané při kontrolním pokusu potlačení síly kontrakce papilárního svalu o více než 10 %.
CS 271498 82
Nové účinné látky se mohou převádět známým způsobem na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granulát, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Přitom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna vždy v koncentraci od asi 0,5 do 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, tj. v množství, která jsou postačující к tomu, aby se dosáhlo uvedeného rozsahu dávek.
Přípravky se vyrábějí například smísením účinných látek s rozpouštědly nebo/a nosnými látkami, popřípadě za použití emulgátorů nebo/a dispergátorú, přičemž v případě použití vody jako ředidla se mohou používat popřípadě organická rozpouštědla jakožto pomocná rozpouštědla.
Jako pomocné látky lze uvést například:
vodu, netoxická organická rozpouštědla, jako parafinické uhlovodíky (například ropné frakce), rostlinné oleje (například směs podzemnicového oleje a sezamového oleje), alkoholy (například ethylalkohol, glycerol), nosné látky, jako například přírodní kamenné moučky (například kaoliny, aluminy, mastek, křídu), syntetické kamenné moučky (jako například vysoce disperzní kyselinu křemičitou, křemičitany), cukry (například třtinový cukr, mléčný cukr a hroznový cukr), emulgátory (například polyoxyethylenestery mastných kyselin, polyoxyethylenethery mastných alkoholů, alkylsulfonáty, arylsulfonáty), detergenty (například lignin, sulfitové odpadní louhy, methylcelulosu, škroby a polyvinylpyrrolidon) a látky kluzné (například hořečnatou sůl kyseliny stearové, mastek, stearovou kyselinu a natriumlaurylsulfát).
Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně perorálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenosně. V případě orální aplikace mohou tablety obsahovat samozřejmě kromě uvedených nosných látek také přísady, jako sodnou sůl kyseliny citrónové, uhličitan vápenatý a dikalciumfosfát společně s různými přísadami, jako jsou škroby, výhodně bramborový škrob, želatina apod. Dále mohou obsahovat rovněž lubrikátory, jako hořečnatou sůl kyseliny stearové, natriumlaurylsulfát a mastek, které se používají jako pomocné látky při tabletování. V případě vodných suspenzí se mohou к účinným látkám přidávat kromě shora uvedených pomocných látek také různé látky zlepšující chuí nebo barviva.
V případě parenterální aplikace se mohou používat roztoky účinných látek za použití vhodných kapalných nosných látek.
Obecně se ukázalo výhodným používat při intravenosní aplikaci množství od asi 0,001 do 1 mg/kg, výhodně od asi 0,01 do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo účinných výsledků. Při perorální aplikaci činí dávka od asi 0,01 do 20 mg/kg, výhodně od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být v některých případech popřípadě nutné odklonit se od uvedených množství a to v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na způsobu aplikace, na individuálním chování vůči medikamentu, na způsobu v jakém je podáván a na době, popřípadě intervalu, ke kterému se aplikace provádí. Tak může být v některých případech dostačující, použije-li se menšího množství než to, které je uvedeno shora jako minimální, zatímco v jiných případech se musí shora uvedená horní mez překročit. V případě aplikace větších množství lze doporučit rozdělit toto množství do několika jednotlivých dávek aplikovaných během dne.
V následujících příkladech byly hodnoty R^ stanovovány na hliníkové fólii pro chromatografii na tenké vrstvě (Merck), tlouštka vrstvy 0,2 mm, silikagel 60 F 254; rozpouštědlový systém: směs toulenu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 2.
Příklad 1
3-methylester-5-dimethylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyгidin-3,5-dikarboxylové kyseliny ____ _ _________________
g (6,45 mmol) methylesteru 2-benzyloxybenzylidenacetoctové kyseliny se zahřívají s 0,83 g (6,45 mmol) dimethylamidu acetoctové kyseliny a 0,53 ml amoniaku 18 hodin к vaj ru pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a zahustí se. Zbytek po odpaření se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se dvakrát protřepe s vodou, vysuší se a zahustí se. Směsný produkt se čistí chromatografováním přes sloupec silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se shromažďují a poté se zahustí. Produkt krystaluje při roztírání s etherem a malým množstvím ethylacetátu. Získaný produkt se odfiltruje. Získá se 0,6 g (22,9 % teorie) bezbarvé látky o teplotě tání & 163 až 165 °C. Hodnota Rf = 0,118.
Příklad 2
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny ______
3,1 g (10 mmol) methylesteru 2-benzyloxybenzylidenacetoctové kyseliny se vaří s 1,4 g (10 mmol) cyklopropylamidu acetoctové kyseliny a 0,95 g octanu amoného po dobu 5 hodin ve 30 ml isopropylalkoholu. Poté se reakční směs zahustí a zbytek se čistí přes sloupec silikagelu za použití směsí toluenu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se zahustí, zbytek po zahuštění se rozmíchá s acetonitrilem, produkt se odfiltruje a promyje se acetonitrilem. Získá se 0,7 g bezbarvých krystalů o těplotě tání 194 °C.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 a 2 se vyrobí rovněž sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících příkladech.
Příklad 3
3-methylester-5-fenylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikaгboxylové kyseliny
Teplota tání 194 °C.
Příklad 4
3-methy1 ester-5-methylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 156 až 157 °C.
Příklad 5
3-methylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-(3-methylbenzyloxy)fenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 176 °C.
Příklad 6
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-[2-( 4-chlorbenzyloxy)-fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 178 °C.
Příklad 7
3-methylester-5-(2-pyridyl)amid 4-[2-(4-chlorbenzyloxy)fenyl] - l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 201 až 204 °C.
Příklad 8
3-methylester-5-(2-pyridyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
N H
Teplota tání 164 až 165 °C.
Příklad 9
3-methylester-5-(2-diethylaminoethyl)amid 4-£2-(4-chlorbenzyloxy)fenylJ-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání od 80 °C.
Příklad 10
3-methylester-5-(2-diethylaminoethyl)amid 4 - (2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové. kyseliny
Teplota tání od 95 °C.
Příklad 11
3-methylester-5-(4-karbamoylfenyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny ;
conh2
Teplota tání nad 300 °C.
Příklad 12
3-methylester-5-(4-acetylaminofenyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny .
Teplota tání 298 °C (rozklad).
Příklad 13
3-methy1ester-5-(4-benzoylaminofenyl) amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 197 °C.
Příklad 14
3-methylester-5-(1-fenyIethy1)amid pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R,S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-demethyl(směs R,S) _________ __
Teplota tání od 162 °C.
Příklad 15
3-methylestег-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-(2-benzyloxyfenyl(-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Teplota tání 82 °C.
Příklad 16 ’
3-methylester-5-(3-dimethylaminopropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2, 6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 89 až 90 °C.
Příklad 17
3-methylester-5-cyklohexylamid 4-(2-benzyloxyfenyl(-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 108 až 111 °C.
CS 271498 02
Příklad 18
3-methylester-5-terč.butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny h3cooc h3c
Teplota tání 148 °C.
Příklad 19
3-methylester-5-propylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,37.
Příklad 20
3-methylester-5-(2-methy1propyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 134 °C.
Příklad 21
3-methylester-5-N-benzy1-N-terč.butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 128 °C.
Příklad 22
3-methylester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 105 °C.
Příklad 23
3-methylester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl(-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Příklad 24
3-butylester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(-pyridyl)methoxyfenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,1.
Příklad 25
3-butylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-[2-(2-pyridyl)methoxyfenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny _______ ________
Pěna, Rf = 0,07.
Příklad 26
3-butylester-5-(l-methylpropyl)amid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-.(2-pyridyl)methoxyfenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,25.
CS 271499 B2
Příklad 27
3-methylester-5-суklopropylamid 4 -[2-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenylj-l,4-dihydro-2,6-dimethy lpyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 195 °C.
Příklad 28
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-fenyl] -l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Cl
Teplota tání 178 °C.
Příklad 29
3-methylester-5-(1-methylpropy1)amid 4-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3)5-dikarboxylové kyseliny
H^COOC h3c
Pěna, Rf = 0,36.
Příklad 30
3-methylester-5-methylamid 4- [2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-fenyl] -1,4^dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny ___ ___ ____ ____
Teplota tání 133 °C.
Příklad 31
3-methylester-5-methylamid 4-[2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny ________
Teplota tání 120 °C.
Příklad 32
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-Q2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny __________ ________
Teplota tání 202 °C.
Příklad 33
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-[2-(2-chlorbenzyloxy)-fenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpy-
Teplota tání 185 °C.
Příklad 34
3-methylester-5-methylamid 4- [2-(2-chlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny .
Teplota tání 170 °C.
Příklad 35
3-methylester-5-(2-methylpropyl)amid 4- [2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 98 °C.
Příklad 36
3-methylester-5-cyklopropylamid l,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-[2-(3-trifluormethylbenzyloxy) fenyl3pyridirlr3, 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 148 °C.
Příklad 37
3-methylester-5-(l-methylpropyl)amid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4 - [2-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,44.
Příklad 38
3-methylester-5-isopropylamid 4- £2-( 3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-1,4-dihydro-2,6-dime thylpyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 106 °C.
Příklad 39
3-(1-methylpropyl)ester-5-cyklopropylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(4-methylbenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,31.
Příklad 40
3-methylester-5-cyklopropylamid 4-(benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-di karboxylové kyseliny
Teplota tání 197 °C.
Příklad 41
3-(1-methylpropyl)ester-5-(1-methylpropyl)amid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)fenуl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
H
Teplota tání 126 °C.
Příklad 42
3-(1-methylpropyl)ester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-diтеthy1-4-[2-(4-methylbenzyloxy)feny 1] РУridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, Rf = 0,48.
Příklad 43
3-ethylester-5-cyklopropylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-nitrobenzyloxy)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Pěna, = 0,24.
Příklad 44
3-methylester-5-ргоруlamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 210 °C, '•’И
CS 271498 В2
Příklad 45
3-еthуlester-5-(1-fenylethyl)amid ( R) -4- [2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethy lpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Pěna, Rf = 0,56.
Příklad 46
3-methylester-5-(2-methylpropyl)amid 4-r(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 202 °C.
Příklad 47
3-ethylester-5-cyklopropylamid 4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 159 °C.
Příklad 48
3-methyle8ter-5-cyklopropylamid 4- [2-(4-fluorbenzyloxy)-fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 154 °C.
Příklad 49
3-methylester-5-(1-fenyIethy1)amid (S)-4-(4-benzyloxyfenyl;-1,4-dihydro-2,6-dímethyipyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma)
Teplota tání 141 °C.
Příklad 50
3-metnylester-5-1sopropylamid 4-(4-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2, 6-dimethy1pyridin-3,5dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 162 °C.
Příklad 51
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4-(4-benzyloxyfeny1)-1,4-di hydro -2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomer A)
Příklad 52
3-methylester-5-cyklopropylamid 4- £2-(3-chlorbenzyloxy)-feny 13 - l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny h3cooc h3c
Teplota tání 174 °C.
Příklad 53
3-methy1ester -5-cyklopropylamid 4- [2-(4-fluorbenzylthio)-fenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
I
Teplota tání 202 °C.
25,
CS 27149В B2
Příklad 54
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4-(4-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro —2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (diastereomer B) (R-forma)
Příklad 55
3-methylester-5-(l-fenylethyl)amid (R)-4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomerní směs)
Příklad 56
3-methylester-5-(1-fenyIethy1)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3 ,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma, diastereomer A)
Příklad 57
3-methy1ester-5-(1-fenylethyl)amid (5)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin -3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma, diastereomer B)
Příklad 58
3-methylester-5-(1-fenylethy1)amid (R)-4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Pěna, Rf = 0,52.
Příklad 59
3-butylester-5-cyklopropylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-methylbenzyloxy)fenyr] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
2Ί
CS 271498 Β2
Příklad 60
3-butylester-5-(1-fenyIethy1)amid (R)-l ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(3-methylbenzyloxy)fenyl} pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Olej, Rf = 0,88,
Příklad 61
3-methylester-5-(l-fenyIethy1)amid (R) -4- [2-(3-chlorbenzyloxy)fenyl} -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Pěna, Rf = 0,73.
Příklad 62
3-methylester-5-(1-fenyIethy1)amid (R )-4-(3-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Teplota tání od 143 °C.
Příklad 63
3-methylester-5-суklopropylamid 4-(3-benzyloxyfenyl)-l, 4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,'5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 144 °C.
Příklad 64
3-methy1ester-5-(1-fenylethyl)amid (R)-4-[2-(4-fluorbenzylthio)fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma)
Pěna, Rf = 0,47.
Příklad 65
3-methylester-5-(l-feny1ethyl)amid (S)-4[2-(4-fluorbenzylthio)fenyl] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (S-forma)
Pěna, R^ « 0,48,
CS 271498 82
Příklad 66
J-methylester-5-allylamid 4-[2-(4-fluorbenzylthio)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyIpyřidln-3,5-dikarboxylové kyseliny
co-nh-ch2-ch=ch2
CH^
Teplota tání 177 °C.
Příklad 67
3-methylester-5-allylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 148 °C,
Příklad 68
3-methylester-5-(1-fenylethy1)amid (R)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-demithylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-íorma)
Teplota tání 175 °C.
Příklad 69
3-mc thy 1 es ter-5-( 1 - f enylothyDamid (R)-A-(2-benzyloxyfcnyl)-lD-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (R-forma, diastereomer B)
Teplota tání 169 °C.
Příklad 70
3-methy Lestec-5-(2-fenylethyDamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyг idin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Olej.
Příklad 71
3-me thy1ester- 5-benzylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 140 až 149 °C.
Příklad 72
3-methylester-5-ethylamid 4-£2 -(4-fluorbenzylthio)feny 1] -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyri d i n -
Teplota tání 202 až 204 °C.
Příklad 73
3-me thy lester-5-ethyl amid boxylové kyseliny
4-(3-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikar-
Teplota tání 152 až 154 °C.
Příklad 74
3-methylester-5-ethylamid 4-(4-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpycidin-3,5-dikar-
'•’И
CS 271498 В2
Příklad 75
3-methylester-5-amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 188 °C.
Příklad 76
3-methylester-5-diethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 135 °C.
Příklad 77
J-methylester-5-cyklopropylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylfenylsulfonyloxy)fenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny »
Teplota tání 238 až 242 °C.
CS 271498 82
Příklad 78
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dlhydro-2,6-dimethyl-4- [2-(4-methylfenylsulfonyloxy)fenyД pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 22Θ °C.
Příklad 79
3-methylester-5-ethylamid 4 - ¢-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny _______
Teplota tání 174 až 176 °C.
Příklad 80
3-methylester-5-ethylamid 4-[2-(3,4-dichlorbenzyloxy )f enyl] -l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 178 až 180 °C.
CS 271490 02
Příklad 81
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - [2-(2-pyridylmethyloxy)fenyl]pyridin-
3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 159 až 161 °C.
Příklad 02
3-methy les ter-5-cyklopropy lamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy 1-4 - [2-(2-pyridylmethyloxy) fenyl]) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 160 až 170 °C.
Příklad 83
3-methylester-5-methylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenylsulfonyloxyfeny 1)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 171 až 173 °C.
Příklad 84
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyridin-3,5
-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 188 až 190 °C.
Příklad 85
3-ethy1ester-5-ethylamid 1,4-dihydro-4-[2-(4-fluorbenzyloxy)fenyl] -2,6-dimethylpiridin-
3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 147 až 149 °C.
Příklad 86
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-4-[2-(4-fluorbenzy1oxy)fenyl] -2,6-dimethylpyridin-
3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 111 až 113 °C.
CS 271490 02
Příklad 07
3-methylester-5-allylamid l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenylsulfonyloxyfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 154 až 156 °C.
Příklad 08
3-methylester-5-(4-pyridyl)amid l,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-fenylsulfonyloxyfeny 1)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání od 240 °C (rozklad).
P г í к 1 a d 8 9
3-methylester-5-allylamid 4 - [/-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]-1 ,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-
3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 145 0C.
Příklad 90
3-methylester- '5 xylové kyseliny al lylamid 4 -(3-benzу 1oxyfeny1)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyIpyгidln-3,5-dikarbo
Teplota tání 95 až 9B °C.
Příklad 91
3-methylester-5-allylamid l)4-dihydro-2l6-dimethyl-4-[2-(4-methylfenylsulfonyloxy)fenyl]py ridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 160 až 170 °C.
Příklad 92
3-methylester-5-allylamid 4-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-fenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyi?idin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 132 až 134 °C.
''IW
CS 271498 82
Příklad 93
3-methylester-5-(2-hydroxyethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 148 až 150 °C.
Příklad 94
3-methylester-5-methylamid 4- [2-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-1,4-dihydro -2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 171 až 173 °C.
Příklad 95
3-methylester-5-[]2-(4-pyridyl)ethyl]amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
N H
CS 27149В B2
Příklad 96
3-methylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-pycidy 1 )methoxyfeny 1J pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání od 210 °C.
Příklad 97
3-methy1ester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-[2-(3-pyridyl)methoxyfeny 1J pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 122 až 125 °C,
Příklad 98
3-methylester-5-ethylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - £2-(4-pyridyl)methoxyfeny 1J pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
H
Teplota tání 95 až 100 °C,
Příklad 99
3-methylester-5-methylamid 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4- [2-(4-pyridyl)methoxyfenyl] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání od 203 °C (rozklad).
Příklad 100
3-methylester-5-(cyklopropylmethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 186 °C.
Příklad 101
3-methy1 ester-5-ethylamid ( +)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota- tání 147 °C.
+ 29,68 , c =
0,91 (DMF).
Příklad 102
3-methylester-5-ethy1 amid (-)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 148 °C.
L^]20 d = - 29,92°, c = 0,805 (DMF).
Příklad 103
3-ethylester-5-methylamid 4-(2-bezyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 179 °C.
Příklad 104
3-ethylester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 161 až 164 °C.
Příklad 105
3-methylester-5-(2-ethoxykarbonyIethy1)amid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethy1pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,35.
Příklad 106
3-methylester-5-(ethoxykarbonyImethy1)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,408.
Příklad 107
3-methylester-5-oktylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny <
0,53.
Příklad 10В
3-methylester-5-nonylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,55.
Příklad 109
3-methylester-5-decylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 111 °C.
Příklad 110
3-methy1ester-5-(2-methoxyethyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 145 °C.
Příklad 111
3-methylestег-5-(3-methoxypropy 1)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyгi din-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,19.
Příklad 112
3-methylester-5-(2-hydroxy-l-methyl-2-fenyl)ethylamid (R,R)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin <-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,35
QcC]20 - -47,93° (v chloroformu).
Příklad 113
3-methy1 ester-5-(2-hydroxy-1-methy1ethyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dime thylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,13
Wq° : + 7,34° (CHC13).
CS 271498 82
Příklad 114
3-methylester-5-(l-hydroxymethylpropyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dime thylpyrídÍn-3, 5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,15 [<3о° ’ - 9>’7° (CHClj).
Příklad 115
3-methylester-5-(l-hydroxymethyl-2-methylprapyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,19
Μθ°: - 10,8° (CHCI,).
Příklad 116
3-methylester-5-(1-hydroxymethy1-2-methylbutyl)amid (S)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Rf = 0,21
Wo° = - 17,37° (CHClj).
CS 271498 82
Příklad 117
3-methylester-5-(3-hydroxypropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl )-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyгidin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 205 °C.
Příklad 118
3-methylester-5-cyklopropylamid (-)-4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 178 až 181 °C [V]5g9 _ _ 38,28° (c = 0,569 , chloroform).
Příklad 119
3-methylester-5-cyklopropylamid (+)-4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 178 až 181 °C
M?°9 = + 36,56° (C = 0,52, chloroform).
CS 271490 B2
Příklad 120
3-methylester-5-hexylamin 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihynro-2,6-dimethylpyridln-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 133 °C.
Příklad 121
3-methylester-5-amid 4-[2-(4-methylbenzensulfonyloxy)-feny 1J - l,4-dlhydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 205 °C.
Příklad 122
3-methylester-5-sek,butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 135 °C.
Příklad 123
3-isopropylester-5-amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 190 °C.
Příklad 124
3-(2-methoxyethylester)-5-amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-díkarboxylová kyseliny
Teplota tání 165 °C.
Příklad 125
3-methylester-5 - butylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
•N H
Příklad 126
3-isopropyle9ter-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3, 5-di karboxylové kyseliny
Příklad 127
3-methylester-5-(3-ethoxypropyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyri-
Teplota tání 115 °C.
Příklad 128
3-methylester-5-(5-hydroxypentyl)amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyrídin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 178 °C.
* fVs.
Příklad 129
3-(2-methoxyethyl)ester-5-methyl amid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 133 až 135 °C.
Přiklad 130
3-(2-methoxyethyl)ester-5-ethylamid 4-(2-benzyloxyfeny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyгidin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 111 °C.
Příklad 131
3-isopropylester-5-rnethylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxy lové kyseliny
Teplota tání 140 až 143 °C.
CS 271490 B2
Příklad 132
3- i у op г op у les tur- 5-сук 1 op rapy lunild 4 -( 2-Penzy loxy f enyl) -1, 4 - a ihydro-2,6-dlinu thy 1 μ у rld ln-3 , 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 132 až 135 °C.
Příklad 133
3-isopropylester-5-isopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3 , 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání do 110 °C.
Příklad 134
3-methylester-5-ethylamid l,4-dihydro-2,6-dlmethyl-4-(2-(4-methylbenzyloxy)fenyl3pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 184 °C.
CS 271498 82
Příklad 135
3-methylester-5-methyl amid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - [2-(4-methylbenzyloxy)fenyl] pyridin-3 , 5-dikarboxylové kyseliny
Teplota tání 186 °C.
Příklad 136
3-(S)-(1-isopropoxykaronylethyl)ester-5-cyklopropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetnylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Příklad 137
3-(2-fenyl)ester-5-methylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-di кarboxy1ové kyseliny
Příklad 13Θ
3-(2-fenethyl)ester-5-propylamid 4-(2-benzyolxyfenyl)-l,4-tiihydro-2, 6-dimethylpyridin -3,5-dikarboxylové kyseliny
Příklad 139
3-(2-fenethy1)ester-5-cyklpropylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydгo-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
t.t. 152 °C.
Příklad 140
3-methylester-5-oktylamid 4-(2-benzyloxyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikaг boxylové kyseliny
Rf = 0,44 ve směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 1 : 1
Claims (4)
1. Způsob výroby nových dihydropyridinamidů obecného vzorce I ve kterém
R1 a jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, o
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku a je popřípadě substituována alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, a R4 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená
-0-(CH2)n-fenylovou skupinu, -0-(CH2)n-pyridylovou skupinu.
-S-(CH2)n“fenylovou skupinu nebo -0-S02-fenylovou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- atom vodíku,
- cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskuplnou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dlalkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo pyridylovou skupinou,
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována karbamoylovou skupinou, acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou nebo
- pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se amidy /3 -ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce IV (IV) ve kterém r 7 R
R , R a R mají shora uvedené významy, uvádějí v reakci s amoniakem a estery yliden-X3-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce
VIII (VIII) ve kterém
R1, R2, r\ R4 a R5 mají shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel, načež se získané sloučeniny popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědel používá vody a intertních organických rozpouštědel, jako alkoholů, etherů, amidů, ledové kyseliny octové, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu nebo pyridinu a reakce se provádí při teplotách mezi 10 a 150 °C.
3. Způsob godle bodu 1 a 2, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV а VIII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
1 8
R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou,
3 4
R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená
-0-(CH^)n-íen\1 -vou skupinu,
-0-(CH2)r|-Pyriz.lovou skupinu, “S-(CH2)n-fsn\12vou skupinu nebo -SO2-feny1o\ou skupinu, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 2 a fenylová část je popřípadě jednou až třikrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atonem bromu, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,
R^ a R? jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají
- atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech,
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou, nebo
- pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
4. Způsob podle bodu 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV а VIII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
1 8
R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu ,
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena v řetězci atomem kyslíku nebo/a je popřípadě substituována fenylovou skupinou,
R*5 a R^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R5 znamená -O-Ch^-fenylovou skupinu, -O-Ck^-pyridilovou skupinu, -S-Ck^-fenylovou skupinu nebo -O-SÍ^-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je popřípadě až dvakrát substituována stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené atomem fluoru, atomem chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo methylovou skupinou, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R^ znamená
- atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skuoinu, nebo
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinou nebo dialky lamincskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, nebo
CS 271490 B2
- fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acetylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou,nebo
- Z /3 _ nebo -pyridylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873711991 DE3711991A1 (de) | 1987-04-09 | 1987-04-09 | Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| CS882354A CS271486B2 (en) | 1987-04-09 | 1988-04-06 | Method of new dihydropyridinamides production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225389A2 CS225389A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271498B2 true CS271498B2 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=25745613
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892253A CS271498B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892254A CS271499B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892250A CS271495B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892255A CS271500B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892252A CS271497B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892251A CS271496B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892249A CS271494B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
Family Applications After (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892254A CS271499B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892250A CS271495B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892255A CS271500B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892252A CS271497B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892251A CS271496B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
| CS892249A CS271494B2 (en) | 1987-04-09 | 1989-04-12 | Method of new dihydropyridinamides production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (7) | CS271498B2 (cs) |
-
1989
- 1989-04-12 CS CS892253A patent/CS271498B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892254A patent/CS271499B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892250A patent/CS271495B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892255A patent/CS271500B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892252A patent/CS271497B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892251A patent/CS271496B2/cs unknown
- 1989-04-12 CS CS892249A patent/CS271494B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS271497B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225489A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS225189A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS225089A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271495B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225289A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS224989A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271499B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225589A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271494B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS271500B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS271496B2 (en) | 1990-10-12 |
| CS225389A2 (en) | 1990-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4448964A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| US4622332A (en) | Asymmetric diesters of Hantzsch dihydropyridines with hypotensive activity | |
| US4822798A (en) | Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines | |
| RU1831476C (ru) | Способ получени производных дигидропиридина | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| FR2511247A1 (fr) | Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation | |
| US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
| US4683234A (en) | 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system | |
| CZ396591A3 (en) | Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| AU640217B2 (en) | New 4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CS271486B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production | |
| JPH0676380B2 (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン類 | |
| US4654353A (en) | Antihypertensive 2-hydroxyalkoxyalkyl dihydropyridines | |
| KR900005956B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| US5015650A (en) | Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides | |
| IE922512A1 (en) | Novel n-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid¹esters | |
| CS271498B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production | |
| EP0488345B1 (en) | Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same | |
| US4280998A (en) | 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives | |
| US5158963A (en) | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP3959127B2 (ja) | フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類 | |
| US4645775A (en) | Positive inotropic 3-nitro-5-substituted ester and thioester-1,4-dihydropyridines | |
| HU197304B (en) | Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5120750A (en) | Generation of 1,4-dihydropyridine derivatives |