CS268638B1 - Způsob výroby krys ta lickó o/. -formy hydrochloridú l-(4-amino-6,7-dlmethoxy2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piparazinu - Google Patents

Abstract

Rašení se týká způsobu výroby krystalická alfa-formy hydrochloridú l-(4-amlno-6,7-dlmethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piparazinu, dále označovaného jako alfa-forma hydrochloridu prazosinu. Tato alfa-forma ja speciální krystalickou modifikaci prazosinu, která Je charakteristická malou hygroskoplčnosti. Hydrochlorid prazoeinu se používá při léčeni hypertenze. Reakce se provádí tak, že ee suspenze hydrátové formy prazosinu převádí ne krystalickou alfa-formy mícháním při teplotách od 40 do 90 °C v dimathylsulfoxidu nebo Jeho směsi s kyselinou octovou za přítomnosti bezvodého chloridu vápenatého nebo hořečnatého.

Description

Vynález se týká způsobu výroby krystalické o4, -formy prazosinu, který je důležitým léčivem hypertenze.

Doposud známé přípravy titulní látky lze v podstatě shrnout do dvou skupin.

U prvé skupiny se zahřívá hydrát nebo solvát hydrochlorIdu prazosinu v přítomnosti alifatického nebo allcyklického alkoholu s 5 až 7 atomy uhlíku jako rozpouštědla na teplotu 125 až 160 °C až do skončení tvorby krystalické o£* -formy, s výhodou v izoamylalkoholu za varu. Oak však vyplývá z experimentálních poznatků, nelze uvedený způsob zreprodukovat, přeměna na cZ- -formu je minimální a produkt je zbarven.

Ve druhé skupině je využíván postup, při kterém se hydrát, anhydrát nebo solvát míchá při teplotách od 40 do 95 °C v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo Jejich směsí a aromatickými uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, halogenovanými uhlovodíky jako chloroform nebo chlorid uhličitý, ketony jako aceton nebo alkoholy, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a získaná krystalická oú -forma se po ochlazení oddělí. Podle teploty a použitého rozpouštědla.nebo směsi rozpouštědel může přeměna na krystaly trvat 3 až 20 hodin.

Při ověřování uvedeného postupu byla konverze naoZ -formu již zřetelná, avšak výsledky neodpovídaly uváděným hodnotám. Pohybovaly se v rozmezí od 30 do 60% standertní látky.

Další nevýhodou uvedeného postupu je poměrně značná rozpustnost hydrochloridu prazosinu v dimethylsulfoxidu a dimethylformanidu. Kombinací s Jinými rozpouštědly se sice rozpustnost sníží, avšak konverze na oC -formu se tím snižuje.

Nyní bylo zjištěno, že uvedené nedostatky lze odstranit způsobem výroby oZ. -formy hydrochloridu prazosinu z Jeho hydrátové formy, jehož podstata spočívá v tom, že se k odejmutí vody a konverzi na cZ. -formu používá bezvodý chlorid vápenatý nebo hořečnatý v prostředí dimethylsulfoxidu nebo Jeho směsi s kyselinou octovou při teplotách od 40 do 90 °C.

Výhody způsobu podle vynálezu spočívají v tom, že bezvodý chlorid vápenatý nebo hořečnatý váži velmi snadno 6 molekul vody již za teploty místnosti a snadno ji odebírají hydrochloridu prazosinu. Další výhoda spočívá v tom, že chlorid vápenatý a hořečnatý je dobře rozpustný v dimethylsulfoxidu. Tím se snižuje hlavně u dimethylsulfoxidu rozpustnost hydrochloridu prazosinu, což vede k zvýšení výtěžku.

Bližší podrobnosti vyplývají z příkladů provedení, které způsob podle vynálezu pouze ilustrují, ale nijak neomezuji.

Příklad 1

V 50 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí zahřátim na 50 až 60 °C 5 g bezvodého chloridu vápenatého nebo 5 g bezvodého chloridu hořečnatého, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a vnese se 10 g hydrátové formy prazosinu a suspenze sa zahřívá při 60 °C za mícháni po dobu 8 hodin. Po ochlazení na 20 °C se produkt odaeje, promyje se 25 ml dimethylsulfoxidu a 25 ml bezvodého acetonu.

Suší se ve vakuové sušárně při teplotě 55 až 80 °C 36 hodin. Zláká se 7,5 g bezvodého prazosinu.

Příklad 2

Analogicky jako v příkladu 1 sa rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu 5 g bezvodého chloridu vápenatého nebo 5 g bezvodého chloridu hořečnatého, roztok se zfiltruje e aktivním uhlím, přidá se 20 ml ledové kyseliny octové a 10 g hydrátové formy prazosinu. Další postup je, shodný s příkladem 1. Získá se 7,3 g bezvodého prezosinu.

Claims (1)

1. Způsob výroby krystalické <0^- -formy hydrochloridu l-(4~amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoy1)-piperazinu, vyznačující se tím, že se hydrátová forma hydrochloridu l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazlnu míchá při teplotách od 40 do 90 °C v roztoku dimathylsulfoxidu nebo jeho směsi s kyselinou octovou za přítomnosti bezvodého chloridu vápenatého nebo horečnatého a získaná krystalická 06-forma hydrochloridu l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazinu se po ochlazení oddělí.