CS268638B1

CS268638B1 - Method of 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-furoyl) piperazine's hydrochloride's crystalline alpha-form production

Info

Publication number: CS268638B1
Application number: CS886982A
Authority: CS
Inventors: Alois Doc Ing Drsc Novacek; Venuse Ing Sedlackova; Jaroslav Ing Korner; Josef Ing Hromas; Milos Ing Lenfeld
Original assignee: Novacek Alois; Sedlackova Venuse; Korner Jaroslav; Hromas Josef; Milos Ing Lenfeld
Priority date: 1988-10-21
Filing date: 1988-10-21
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS698288A1

Abstract

Rašení se týká způsobu výroby krystalická alfa-formy hydrochloridú l-(4-amlno-6,7-dlmethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piparazinu, dále označovaného jako alfa-forma hydrochloridu prazosinu. Tato alfa-forma ja speciální krystalickou modifikaci prazosinu, která Je charakteristická malou hygroskoplčnosti. Hydrochlorid prazoeinu se používá při léčeni hypertenze. Reakce se provádí tak, že ee suspenze hydrátové formy prazosinu převádí ne krystalickou alfa-formy mícháním při teplotách od 40 do 90 °C v dimathylsulfoxidu nebo Jeho směsi s kyselinou octovou za přítomnosti bezvodého chloridu vápenatého nebo hořečnatého.Sprouting refers to the production method crystalline alpha-forms of the hydrochlorides 1- (4-Amino-6,7-dlmethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furoyl) -piparazine, further referred to as the alpha form of the hydrochloride prazosin. This alpha form is special crystalline modification of prazosin, which is characteristic of little hygroscopicity. Prasein hydrochloride is used in the treatment of hypertension. The reaction is carried out such that the suspension is suspended hydrate forms of prazosin do not crystalline alpha-form by stirring at temperatures from 40 to 90 ° C in dimathylsulfoxide or mixtures thereof with an acid acetic acid in the presence of anhydrous calcium or magnesium chloride.

Description

Vynález se týká způsobu výroby krystalické o4, -formy prazosinu, který je důležitým léčivem hypertenze.The present invention relates to a process for the preparation of the crystalline α4, form of prazosin, which is an important drug for hypertension.

Doposud známé přípravy titulní látky lze v podstatě shrnout do dvou skupin.The hitherto known preparations of the title compound can be essentially grouped into two groups.

U prvé skupiny se zahřívá hydrát nebo solvát hydrochlorIdu prazosinu v přítomnosti alifatického nebo allcyklického alkoholu s 5 až 7 atomy uhlíku jako rozpouštědla na teplotu 125 až 160 °C až do skončení tvorby krystalické o£* -formy, s výhodou v izoamylalkoholu za varu. Oak však vyplývá z experimentálních poznatků, nelze uvedený způsob zreprodukovat, přeměna na cZ- -formu je minimální a produkt je zbarven.In the first group, the hydrate or solvate of prazosin hydrochloride in the presence of an aliphatic or alcyclic alcohol having 5 to 7 carbon atoms as solvent is heated to 125 to 160 ° C until the formation of the crystalline α-form, preferably in isoamyl alcohol at boiling. However, Oak results from experimental knowledge, the method cannot be reproduced, the conversion to the cZ-form is minimal and the product is colored.

Ve druhé skupině je využíván postup, při kterém se hydrát, anhydrát nebo solvát míchá při teplotách od 40 do 95 °C v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo Jejich směsí a aromatickými uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, halogenovanými uhlovodíky jako chloroform nebo chlorid uhličitý, ketony jako aceton nebo alkoholy, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a získaná krystalická oú -forma se po ochlazení oddělí. Podle teploty a použitého rozpouštědla.nebo směsi rozpouštědel může přeměna na krystaly trvat 3 až 20 hodin.The second group uses a process in which a hydrate, anhydrate or solvate is stirred at temperatures from 40 to 95 ° C in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or mixtures thereof and aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform or carbon tetrachloride, ketones such as acetone or alcohols containing 2 to 4 carbon atoms and the crystalline form obtained are separated off after cooling. Depending on the temperature and the solvent or solvent mixture used, the conversion to crystals may take 3 to 20 hours.

Při ověřování uvedeného postupu byla konverze naoZ -formu již zřetelná, avšak výsledky neodpovídaly uváděným hodnotám. Pohybovaly se v rozmezí od 30 do 60% standertní látky.When verifying the above procedure, the conversion to the ooZ-form was already clear, but the results did not correspond to the reported values. They ranged from 30 to 60% of the standard substance.

Další nevýhodou uvedeného postupu je poměrně značná rozpustnost hydrochloridu prazosinu v dimethylsulfoxidu a dimethylformanidu. Kombinací s Jinými rozpouštědly se sice rozpustnost sníží, avšak konverze na oC -formu se tím snižuje.Another disadvantage of this process is the relatively high solubility of prazosin hydrochloride in dimethyl sulfoxide and dimethylformanide. Although the solubility is reduced by combination with other solvents, the conversion to the α-form is thus reduced.

Nyní bylo zjištěno, že uvedené nedostatky lze odstranit způsobem výroby oZ. -formy hydrochloridu prazosinu z Jeho hydrátové formy, jehož podstata spočívá v tom, že se k odejmutí vody a konverzi na cZ. -formu používá bezvodý chlorid vápenatý nebo hořečnatý v prostředí dimethylsulfoxidu nebo Jeho směsi s kyselinou octovou při teplotách od 40 do 90 °C.It has now been found that these shortcomings can be remedied by the production method of the trade mark. -forms of prazosin hydrochloride from its hydrate form, the essence of which consists in the removal of water and conversion to cZ. - the mold uses anhydrous calcium or magnesium chloride in the medium of dimethyl sulfoxide or its mixture with acetic acid at temperatures from 40 to 90 ° C.

Výhody způsobu podle vynálezu spočívají v tom, že bezvodý chlorid vápenatý nebo hořečnatý váži velmi snadno 6 molekul vody již za teploty místnosti a snadno ji odebírají hydrochloridu prazosinu. Další výhoda spočívá v tom, že chlorid vápenatý a hořečnatý je dobře rozpustný v dimethylsulfoxidu. Tím se snižuje hlavně u dimethylsulfoxidu rozpustnost hydrochloridu prazosinu, což vede k zvýšení výtěžku.The advantages of the process according to the invention are that anhydrous calcium or magnesium chloride binds 6 molecules of water very easily at room temperature and is easily taken up by prazosin hydrochloride. Another advantage is that calcium and magnesium chloride are readily soluble in dimethyl sulfoxide. This reduces the solubility of prazosin hydrochloride, especially with dimethyl sulfoxide, leading to an increase in yield.

Bližší podrobnosti vyplývají z příkladů provedení, které způsob podle vynálezu pouze ilustrují, ale nijak neomezuji.Further details follow from the exemplary embodiments, which only illustrate the method according to the invention, but do not limit it in any way.

Příklad 1Example 1

V 50 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí zahřátim na 50 až 60 °C 5 g bezvodého chloridu vápenatého nebo 5 g bezvodého chloridu hořečnatého, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a vnese se 10 g hydrátové formy prazosinu a suspenze sa zahřívá při 60 °C za mícháni po dobu 8 hodin. Po ochlazení na 20 °C se produkt odaeje, promyje se 25 ml dimethylsulfoxidu a 25 ml bezvodého acetonu.5 g of anhydrous calcium chloride or 5 g of anhydrous magnesium chloride are dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide by heating to 50-60 ° C, the solution is filtered with activated charcoal and 10 g of the hydrated form of prazosin are introduced and the suspension is heated at 60 ° C with stirring. for 8 hours. After cooling to 20 DEG C., the product is filtered off, washed with 25 ml of dimethyl sulfoxide and 25 ml of anhydrous acetone.

Suší se ve vakuové sušárně při teplotě 55 až 80 °C 36 hodin. Zláká se 7,5 g bezvodého prazosinu.It is dried in a vacuum oven at 55-80 ° C for 36 hours. 7.5 g of anhydrous prazosin are precipitated.

Příklad 2Example 2

Analogicky jako v příkladu 1 sa rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu 5 g bezvodého chloridu vápenatého nebo 5 g bezvodého chloridu hořečnatého, roztok se zfiltruje e aktivním uhlím, přidá se 20 ml ledové kyseliny octové a 10 g hydrátové formy prazosinu. Další postup je, shodný s příkladem 1. Získá se 7,3 g bezvodého prezosinu.In analogy to Example 1, 5 g of anhydrous calcium chloride or 5 g of anhydrous magnesium chloride are dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide, the solution is filtered through activated charcoal, 20 ml of glacial acetic acid and 10 g of the hydrate form of prazosin are added. The procedure is the same as in Example 1. 7.3 g of anhydrous presosin are obtained.

Claims

Process for the preparation of crystalline 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furoyl) -piperazine hydrochloride, characterized in that the hydrated form of 1- ( 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furoyl) -piperazine is stirred at temperatures from 40 to 90 ° C in a solution of dimethyl sulfide or a mixture thereof with acetic acid in the presence of anhydrous calcium or magnesium chloride, and The obtained crystalline 06-form of 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furoyl) -piperazine hydrochloride is separated after cooling.