CS268485B1 - Způsob přípravy 2-(4-piperidylnmino)-benzimidazolů - Google Patents
Způsob přípravy 2-(4-piperidylnmino)-benzimidazolů Download PDFInfo
- Publication number
- CS268485B1 CS268485B1 CS887626A CS762688A CS268485B1 CS 268485 B1 CS268485 B1 CS 268485B1 CS 887626 A CS887626 A CS 887626A CS 762688 A CS762688 A CS 762688A CS 268485 B1 CS268485 B1 CS 268485B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- methoxyphenethyl
- mixture
- benzimidazoles
- ethanol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- CLPYDQPFQYNIDH-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical class C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 CLPYDQPFQYNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- -1 4-methoxyphenethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical class NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- HTGMIBQQTLUEKV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(N)CC1 HTGMIBQQTLUEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTBFFBQCOSKCJG-UHFFFAOYSA-N 3,4,4-triethylhexan-3-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC([NH3+])(CC)C(CC)(CC)CC NTBFFBQCOSKCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HDDNMPHXSUSADO-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 HDDNMPHXSUSADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YRKUWQIXWZZBOS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)N1CCC(N)CC1 YRKUWQIXWZZBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCJYEJFOPYGEL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCC(=O)CC1 MHCJYEJFOPYGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWDCNPQYNZQQPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methylsulfanylbenzimidazole Chemical compound CSC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 GWDCNPQYNZQQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAPDJTACENRPEN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(=O)CC1 BAPDJTACENRPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEEMFGGMWJGRQO-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)C)=NC2=C1 LEEMFGGMWJGRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJVETMIOJOROO-UHFFFAOYSA-N 2-n-[(4-fluorophenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 BNJVETMIOJOROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJXLODMXNVOMK-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methyl]-1h-benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C(=S)NC2=CC=CC=C21 MFJXLODMXNVOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YFZNTUOMAQXCQZ-UHFFFAOYSA-N 4-n-propan-2-ylbenzene-1,4-diamine Chemical compound CC(C)NC1=CC=C(N)C=C1 YFZNTUOMAQXCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBANIFBSDHBPBL-UHFFFAOYSA-N 8-azaspiro[4.5]decane-3,4-dione Chemical compound O=C1C(=O)CCC11CCNCC1 DBANIFBSDHBPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N dec-1-yne Chemical compound CCCCCCCCC#C ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy
2-(4-piperidylamino)-benzimidazolů obecnáho
vzorce I fluorbenzylový aubstltuent o R značí
skupinu benzylovoUj 4-methoxyfenethylovou
nebo 4-mothoxyfeny 1ncety 1ovou s tím,
že tyto sloučeniny patří do skupiny látek
blokujících periferní H^receptory a
uplatňují se proto při therapii alergických
onemocněni. Jejich synthesa
spočívá v kondenzaci 2-methylsulfony1 -
benzimidazolů obecného vzorce III se
4-aminopiperidiny obecného vzorce IV, prováděné při teplotách 100 až 170 °C
bud přímým zahříváním obou komponent
nebn zg přídavku alkálií či organických
basí neutralizujících odštěpenou methyΙου)
fonovou skupinu, přičemž isolované
basa vzorce I lze pak převést na liydrochloririy
ncutralisací jejich alkoholických
roztoků chlorovodíkem.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 2-(4-piperidylamino)-benzimidazolů obecného vzorce I
O-»2
L (i),
R1
2 v němž R . značí atom vodíku nebo 4-fluorbenzylovou skupinu a R skupinu benzylovou, 4-raethoxyfenethylovou nebo 4-methoxyfenylacetylovou. Látky tohoto typu patří do skupiny sloučenin, blokujících periferní H^-receptory a proto používaných při terapii alergických onemocnění, jak o tom svědčí příklad 1-(4-fJuorbenzyl)-2-//1-(4-methoxyfenethyl)~ 4-piperidyl/-amino/-benzimidazolu (Astemizol x) vzorce II (F. Janssens se spol., J. Med. Chem. 23, 1934 (1985)
Nový způsob přípravy látek obecného vzorce I spočívá v tom, že se 2-methylsulfonylbenzimidazoly vzorce lila a 111b
kondenzují s 1-substituovanými 4-aminopiperidiny vzorců IVa, IVb či IVc
IVa, FT = CII_C,H, Z o >
na látky obecného vzorce I, přičemž dochází k eliminaci methansulfonové skupiny a k vazbě zbytku aminu IV do polohy 2 benzimidazolového systému.
Z literatury je známo, že methylsulfonylderivát lila lze kondensovati s 2-dimethylaminoethylaminem (E. Hoggarth, J. Chem. Soc. 1949, 3311) nebo se 4-isopropylaminoanilinem (Y. Yamamoto se spol., Jap. Kokai Tokkyo Koho 79 81,271 (1979), Chem. Abstr. 92, 111007b (1980) na přísluěné 2-aminobenzimidažoly Va resp. Vb
Va, X = -CH2CH2N(CH3)2
CS 268485 81
Podle uvedené literatury byly tyto kondensace prováděny bud přímým zahříváním obou reakčních komponenty nebo se reakce prováděla za přítomnosti toluenu, výtěžky se pohybovaly kolem 60
Nyní bylo zjištěno, že za použití vhodných modifikací této metodiky je možno provádét kondensace nejen N-neaubstituovaného methansulfonového derivátu lila, ale též jeho 1-4-fluorbenzylderivátu Illb, přičemž oba poskytují kondensací s 1-substituovanými 4-aminopiperidiny vzorců IVa -IVc žádané 2-piperidylaminobenzimidazoly vzorce I.
Příprava 2-methylsulfonybenzimidazolu lila byla v literatuře popsána (8. Hoggarth, J. Chem. Soc. 1949, 3311: N. P. Bednyagina, I. Ya. Postovskii, Nauch. Doklady Vys. Shkoly Khim. i Khim Tekhnol. 1959 (2), 333, aj.). Příprava jeho dosud nepopsaného 1-(4-fluorbenzyl)-derivátu Illb byla provedena podle tohoto schématu:
4-AminopÍperidiny IVa a IVc jsou z literatury známy, např. látka IVa (F. Brookes, R. J. Terry, J. Walker, J. Chem. Soc. 1957, 3165: N. J. Harper, C. F. Chignell, J. Hed. Chem. 2, 729 (1964), a látka IVc (A. Abad se spol., ES 555.340 (1986), Chem. Abst-. 108, 6017f (1988). Při přípravě 4-om.inopiper.idinového derivátu JVb se vychází z 1.4dioxo-8-azaspiro/4,5/-dckanu (K. Šindelář se spol., Collection 30, 3879 (1973), jenž se alkyluje methansulfoesterem 4-methoxyfenetholu na svůj 8-(4-methoxyfeno thy 1)-deri«11. Ten se štěpí kyselou hydrolysou na 1-(4-methoxyfencthy1)-4-pjper i don (E. Schenl-en, švýc. pat. 528.507 (1972), jehož oxim poskytuje redukcí žádaný 4-amino-1-(4-met.hoxyfenethy1)-piperidin IVb. Protože bližší podmínky výše uvedených reakcí ani některé konstanty potřebných meziproduktů uvedených syntéz v literatuře nebyly popsány, uvádíme je též v příkladech.
Jak bylo nyní zjištěno, pro přípravu žádaných konečných látek vzorce I je nutno směs výchozích komponent vzorců III a IV zahřívat na teploty 100 až 170 °C. Toto zahřívání je možno též provádět za přítomnoati látek, jež váží odštěpenou methansulfono'Ou kyselinu. Vhodný je ne příklad přídavek alkelických uhličitanů, výševroucích organických bází jako na příklad N-methylpyrrolidinu spod. Reakci lze provádět bez prostředí nebo za přítomnosti výševroucích organických rozpouštědel, na příklad dimethylformamidu. Zbytky případně nezreagované methansulfosloučeniny III lze z reakční směsi snadno odstranit jejím vytřepáním do zředěných alkalických louhů.
Způsoby provádění reakce a zpracování reakční směsi, popsané v příkladech, vynález pouze dokumentují a není jejich účelem popsat vyčerpávajícím způsobem všechny jeho možnosti.
A. Příprava výchozích látek
Příklad 1
Ke směsi 35 g 2-nitranilinu, 150 ml toluenu, 4 g tetraethyIbutylammoniumchloridu (TEBA) a roztoku 51 g hydroxidu sodného v 50 ml vody se přilije 51,3 g 4-fluorbenzylbronidu, směs se zahřívá za míchání 6 hod. k zpětnému toku, pak se přidají další 2 g TEBA a zahřívá se stejné ještě 6 hod. Po ochlazení na 50 °C se přilije 100 ml vody, ze vzniklé suspenze se oddělí toluenový podíl a po filtraci se rozpouštědlo oddestilu je. K odparku se přilije směs 22 ml ethanolu a 53 ml hexanu, vyloučený podíl se po ochlazení odsaje a promyje touže směsí. Získá se tak 48,6 g 2-(4-fluorbenzy]amino)nitrobenzenu VI, tajícího při 76 až 77 °C (z ethanolu). Pro (2Afi>2:5) vypočteno: 63,40 S C, 4,50 S H, 11,38 % N, 7,72 S F;
nalezeno : 63,12 X C, 4,49 % H, 11,15 S N, 7,81 % F.
Příklad 2
K roztoku 50 g 2-(4-fluorbenzylamino)nitrobenzenu VI v 370 ml ethanolu se při 60 °C přidá 3,6 g karborafinu a roztok 1 g chloridu železitého ve 4 ml ethanolu a během 30 min. se při 60 až 65 0 přikape 40 ml 100Kního hydrazinhydrátu. Směs se pak na uvedenou teplotu dále zahřívá do odbarvení, tj. 4 až 5 hod., suspenze se při 5b °C odsaje a z filtrátu 8» V8 vakuu CdŮBBtíluje Všechen ethanol a část přebytečného hydrazinhydrátu. Zbylý odparek se zředí 50 ml vody, ochladí se pod 15 °C, vyloučený produkt se odsaje a promyje vodou. Získá se tak 42 g 2-(4-fluorbenzylamino)-ani1 inu VII, tajícího při 84 °C (z ethanolu)·
Pro C13H 13FN2 (216,25) vypočteno: 72,20 X C, 6,06 X ||, 12,4$ n, 8,79 % F; nalezeno : 72,35 % C, 5,98 X H, 12,99 X N, 8,95 S F.
Příklnd 3
Směs 21,6 g 2-(4-f]unrbenzy1nminn)-nniJi nu Vil, 18 g xanhhogenátu draselného, 17 ml vody a 100 ml ethanolu se zahřívá 3 hod. na teplotu zpětného toku. Pak se přidají 3 g karborafinu, po 15 min. míchání se za horka odsaje a filtrát, vyhřátý na 70 °C, se nejprve zředí 110 ml vody teplé 70 °C a pak se okyselí 35 ml SOSní kyseliny octová. Po ochlazení se vyloučený produkt isoluje odsátím. Získá se tak 21,2 g 1 -(4-f1uorhenzyl)-benzimidazo.l-2-thiolu VIII, tajícího při 192 až 193 °C (z benzenu).
Pro C14H11FN2S (258,30) vypočteno: 65,09 S C, 4,29 % H. 10,85 X N, 7,36 % F, 12,41 X S; nalezeno : 65,12 X 0, 4,24 !S H, 10,95 X N, 7,61 X F, 12,57 X S.
Příklad 4
Směs 19,6 g 1-(4-fluorbenzyI)-benzimidazol-2-th i o 1u (VIII), roztoku 3,3 g hydroxidu sodného v 75 ml vody a 40 ml ethanolu se 30 min. intenzivně míchá a pak se zfiltruje. K filtrátu se během 10 min. přikape 18,2 g methyl jodidu, suspenze se 3 hod. míchá, ethanol a přebytek methyljodidu se ve vakuu oddestilují a destilační zbytek se vymíchá 200 .ml benzenu. Oddělený benzenový podíl se vyčistí přídavkem 2 g karborafinu, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Odparek se rozmíchá se 40 ml hexanu, vyloučený produkt se odsaje a promyje hexanem. Získá se tak 17,1 g 1-(4-fluorbenzyl)-2-methylthÍObenzÍ!nidazolU IX, tajícího při 102 až 103 °C (z benzenu a hexanu).
Pro C15H13FN2S (272,33) vypočteno: 66,15 % C, 4,81 S H, 10,29 S N, 6,98 S F, 11,77 X S; nalezeno : 66,18 X C, 4,70 i; II, 10,16 5 N, 7,24 X F, 11,73 X 5.
Příklad 5
K roztoku 15,0 g 1-(4-fluorbenzyl)-2-methylthiobenzimidazolu IX ve 120 ml kyseliny octové se bňhem 75 min. přikape roztok 12 q manganistanu draselného v 220 ml vody a nnk se ještě 1 hod. míchá. Přídavkem roztoku 10 g pyrosi ř ič itanu draselného v 50 ml vody
CS 260485 01 se sags odbarví, zředí ae 500 ml vody a po 4 hod. míchání se vyloučený produkt odsaje a prámyje vodou. Získá se tak 13,6 g 1-(4-fluorbenzyl)-2-methylsulfonylbenzimidazolu Illb, tajícího při 102 až 103 °C (ethanol).
Pro C15H13FN202S (304,33) vypočteno: 59,20 8 C, 4,31 8 H, 9,21 8 N, 6,24 % F, 10,53 5 S; nalezeno : 59,21 8 C, 4,25 8 H, 9,08 8 N, 6,40 8 F, 10,83 8 S.
Příklad 6
Ke směsi 12,7 g 1,4-dioxo-8-azaspiro/4,5/~deksnu,. 15 g bezvodého uhličitanu draselného a 80 ml dimethylformamidu, vyhřáté na 60 až 65 °C, se během 90 min. přikape roztok 20,5 g methansulfoesteru 4-mothoxyfenetholu (S.lluegi se spol., J. Med. Chem. 26, 42 (1983) v 50 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá 12 hod. na 60 až 65 °C. Po odsátí anorgsnických solí se z filtrátu rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, odparek se rozmíchá mezi vodu a 100 ml chloroformu a oddělený organický podíl se odpaří. 01ejovitý odparek se destiluje a jímá se frakce o t. v. 18Π až 182 °C/0,13 kPa. Získá se tak 22.1 g 8-(4-methoxyfenethy1)-1,4-dioxo-8-azaspiro/4,5/dekanu v podobě bezbarvého oleje. Pro C,.H_,N0, (277,35) vypočteno: 69,28 8 C, 8,36 8 H, 5,05 8 N;
O 4 J J nalezeno : 68,95 8 C, 8,31 8 H, 4,99 % n.
Příklad 7
Směs 22,0 g podle příkladu připravené azaspicosloučeniny, 240 ml vody a 48 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 16 hod. na teplotu zpětněho toku. Ochlazený roztok se pak přealkalisuje 308ním louhem sodným, vytřepe 3x po 100 ml chloroformu, spojené oddělené extrakty se vysuší síranem sodným a chloroform se oddestituje. Získá se t,ak 18,0 g 1-(4-methoxyfenethyl)-4-piperidonu, jenž se přímo dále převode na oxim, jak je popsáno v příkladu 8. Příklad 8 . ' '
Směs 23,3 g 1-(4-methoxyfencthyl)-4-piperidonu, 60 ml pyridinu a 8 g hydrochloridu hydroxylamlnu se zahřívá 3 hod. na 100 °C. Pak se přebytečný pyridin ve vakuu oddestiluje, odparek ae rozmíchá v 50 ml ethanolu, produkt se odanjo a promyje směsí ethanu a etheru (3:2). Získá se tak 20,0 g hydrochloridu oximu 1-(4-methoxyfenethyl)-4-piperidonu, tajícího při 224 až 226 °C. .
Pro C,.H,,N,C10, (284,78) vypočteno: 59,04 8 C, 7,43 8 H, 9,84 8 N, 12,45 8 Cl;
Z1 Z Z nalezeno : 58,84 8 C, 7,47 8 H, 9,90 8 N, 12,40 8 Cl. Base oximu ae připraví tak, že se k suspend 4,5 g tohoto hydrochloridu ve 150 ml ethanolu přilije 75 °C roztok 0,4 g sodíku v 15 ml ethanolu a suspense se 1 hod. míchá. Po ochlazení se vyloučený chlorid sodný odsaje a filtrát, se ve vakuu odpaří do sucha. Získá se tak 3,8 g oximu 1-(4-methoxyfenethyl)-4-piperidonu, tajícího při 141 až 142 °C ( z chloroformu a hexanu).
Pro ^14^20^2^2 (248>32) vypočteno: 67,71 8 C, 8,13 8 H, 11,28 % N; nalezeno : 67,48 8 C, 8,31 8 II, 10,97 % N.
Příklad 9
K 35 g sodíku se během 20 min. přikape teplý roztok (60 až 65 °C) 37 g oximu 1-(4-methoxyfenethy1)-4-piperidonu ve 400 ml ethanolu a směs se psk zahřívá na teplotu zpětného toku do rozpuštění sodíku, což trvá 3 ož 4 hod. Po ochlazení se za chlazení přikape 130 ml vody a ethanol n část vody se vo vakuu oddest i lují. Ochlazený odparek se promíchá 2x po 120 ml etheru, roztok se vysuší bezvndým síranem sodným a po filtraci se ether odpaří. Zbylá kapalina (34 g) ae destiluje a jímá se frakce o t. v. 157 °C/13,3 Pa. Získá se tak 29,8 g 4-amino-1-(4-methoxyfenethyl)-piperidinu IVb v podobě bezbarvé kapaliny, která ochlazením tuhne a taje při 30 až 32 nC.
Pro C14H22N2O (234,33) vypočteno: 71,75 8 C, 9,47 8 H, 11,95 % N nalezeno : 70,66 8 C, 9,68 8 H, 11,74 8 N Dihydrochlorld-hemihydrát se získá no'utraliseci isopropanolového roztoku báze chlorovodíkem a taje při 275 až 277 °C (z ethanolu). *
CS 268485 81
Pro c 14 H25N2C12°0 5 m6’25) vypočteno: 53,16 S C, 7,96 S H, 8,86 K N, nalezeno : 53,36 S C, 8,04 % H, 8,78 X N,
22,44 S Cl
22,84 5 Cl
8. Příprava konečných látek
Příklad 10
Směs 3,9 g 2-methylsulfonylhenzimidazolu lila a 7,8 g '4-amino-1-benzylpiperidinu IVa se zahřívá za míchání 3,5 hod. na 160 až 170 °C. K vlažné tavenině se přilije 50 ml 10Sní kyseliny octové n míchá se do rozpuč tání. Roztok se zfiltruje od malého kvanta výchozího sulfoderivátu (pod 0,1 g), filtrát se přea1ka1 is>ije 20ním hidroxidem sodným, vyloučený produkt se odsnje, promyje vodou a krystaluje z methy1 isobutylketonu. Získá se tak 4,90 g (80 %) 2-(1-benzyl-4-piperidyl)aminobenzimidazolu I(R^ = II, R^ = CIl-CJI,.), o 2 6s tajícího při 220 až 221 C.
Pro C19H22N4 (306,4) vypočteno: 74,47 S C, 7,24 % H, 18,29 % N; nalezeno : 74,28 5 C, 7,46 K H, 17,96 S M.
Příklad 11
Směs 3,9 g 2-methyIsulfonylhenzimidazolu lila, 4,8 g 4-amino-1-(4-methoxyfenethy!)piperidínu IVb, 3 g bezvodého uhličitanu sodného a 5 ml “v-methylpyrrolidinu se zahřívá 10 hod. na 140 až 150 °C. Tavenina se rozmíchá mezi vodu a chloroform, organický podíl se oddělí a vytřepe 2x 10%ní kyselinou octovou. Spojené vodně-kyselé extrakty se zfiltrují, přealkalizují amoniakem, vyloučený produkt se odsaje a promyje vodou. Získá se tak 5,7 g (82 S) 2-/71-(4-methoxyfenethyl)-4-piperidyl/aminq/benzimidazolu <1, R^ = H, R^ .= CH_CH,C,H.OCH,), tajícího při 184 až 185 °C (z benzenu a acetonu). 4 4 0 4 2
Pro C_,H_,N,0 (350,45) vypočteno: 71,97 S C, 7,48 r, H, 15,99 % Ní '
40 4 nalezeno : 72,20 S C, 7,70 T. H, 15,87 % N. Dihydrochlorid-hemihydrát se připraví neutralizací isopropanolového roztoku výše uveděné báze chlorovodíkem a krystalizací z ethanolu a etheru, t. t. 262 až 264 °C. Pro C21H29Cl2N4Oo>5 (432,39) vypočteno: 58,32 % C, 6,76 1 H, 12,97 K N, 16,40 ?; Cly nalezeno : 58,42 S C, 6,71 % H, 13,03 % N, 16,11 % Cl.
Příklad 12
Směs 3,0 g 1-(4-fluorbenzy1)-2-methyIsulfonylbenzimidazolu TITb, 3,5 g 4-nmino-1(4-methoxyfenethyl)-piperidinu IVb a 25 ml dimethylformamidu se zahřívá 6 hod. na 160 až 170 °C. Pak se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, odparek se rozmíchá mezi toluen a 10Kní kyselinu octovou, vodně-kyselý podíl se oddělí, zfiltruje a přeaIka 1izuje zředěným amoniakem a vyloučená báze se vytřepe do chloroformu. Oddělený chloroformový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a chloroform se odpaří. Krystalizací odparku ze 70%ního ethanolu se získá 3,4 q (76 ) 1-(4-fluorbenzyl)-2-/71-(4-mnthoxyfenethyl)-4-piperidyl/aminq7benzimidazolu (I, R1 = CH-C.H.F, = CH,CH,C.H,OCH,), tajícího při 173 až 174 C.
Pro C,oH,,N.F0 (458,56) vypočteno: 73,33 15 C, 6,81 $ H, 12,22 % N, 4,14 !5 F;
nalezeno : 73,33 S C, 6,85 ’i H, 12,52 S N, 4,06 % F. Dihydrochlorid-monohydrát se získá neutralizací cthanolnvého roztoku báze chlorovodíkem a krystalizací z vodného isopropanolu, t. t. 245 až 247 °C.
Pro C__H,,N. Cl-FO- (549,50) vypočteno: 61,21 S C, 6,42 Μ II. 10,20 15 N, 12,90 V, Cl, 40 PP 4 4 4
3,45 3 F;
nalezeno : 61,68 % C, 6,31 % H. 10,14 % N, 13,04 S Cl,
3,60 % F.
Příklad 13
Směs 9,0 g 1-(4-fluorbenzyl)-2-methy 1 sulfonylhenzimidazolu ITIb a 14,0 g 4-aminn-1(4-methoxyfenethyl )-piperidinu IVb se zahřívá za míchání 6 hod. na 160 až 165 °C. Ochlazená tavenina se za tepla rozpustí v 80 ml toluenu, roztok se vytřepe 20!»ním hydroxidem sodným a pnk 150 ml 10Kni kyseliny octové. Vodně-kyselý extrakt se přealkalizuje amoniakem, vyloučená látka se vytřepe do chloroformu a oddělený rozpuštědlový podíl se odpaří. Odparek se rozmíchá s etherem, látka se odsaje a promyje etherem·
CS 268485 81
Získá se tak 12,5 g (92,6 %) látky, která .po krystalizaci ze zředáného ethanolu taje při 173 až 174 °C a je totožná s produktem získaným podle příkladu 12.
Příklad 14
Smás 6,0 g 1-(4-fluorbenzyl)-2-methylsulfonylbenzimidazolu Illb, 5,0 g 4-atnino-1-(4methoxyfenylacety1)-piperidinu IVc o 10 ml N-methylpyrrolidinu se zahřívá 12 hod. na 150 a2 160 °C. Po vychladnutí se tavenlna rozmíchá mezi benzen a 10%ní hydroxid sodný, oddálený benzenový podíl se promyje 3x vodou, vysuáí se bezvodým síranem sodným a po filtraci se henzen odpaří. Odparek se rozmíchá s 30 mJ etheru a vyloučená látka se odsaje. Získá se tak 6,6 g (71 Xj 1-(4-fluorbenzyl)-2-//1-(4-methoxyfeny!acety])-4-pipe1 ?
ridyl/amino/benzimidazolu (I, R = , R = COCHjC^H^OCHj), tajícího při 178 až
179 °C (z benzen-methanol-etheru).
Pro r-2jll29N4F02 (472,54) vypočteno: 71,16 % C, 6,19 % I!, 11,36 5 N, 4,02 X Γ ;
nalezeno : 71,14 S C, 6.23 S H, 11,00 í! N, 3,93 S Γ.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZ!!Způsob přípravy 2-(4-piperidylaminoj-benzimidnznlů obecného vzorce Tve kterdm je atom vodíku nebo 4-fluorbenzylový substituent lovou, 4-methoxyfenethylovou nebo 4-methoxyfenylacetylovou, značí a jejich skupinu hcnzyhydrochloridů, vyznačený tím, že se 2-methyIsulfonylbenzimidnzoly obecného vzorce IIIR1 1 ve kterém R má týž význam jako ve vzorci I, přivedou k reakci se 4-aminop.iperidiny obecného vzorce IVve kterém má týž význam jako ve vzorci 1, a to při teplotách 100 až 170 °C, načež se izolované báze obecného vzorce I případné převedou na své hydrochloridy neutralizací svých alkoholických roztoků chlorovodíkem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS887626A CS268485B1 (cs) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | Způsob přípravy 2-(4-piperidylnmino)-benzimidazolů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS887626A CS268485B1 (cs) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | Způsob přípravy 2-(4-piperidylnmino)-benzimidazolů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS762688A1 CS762688A1 (en) | 1989-08-14 |
| CS268485B1 true CS268485B1 (cs) | 1990-03-14 |
Family
ID=5425757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS887626A CS268485B1 (cs) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | Způsob přípravy 2-(4-piperidylnmino)-benzimidazolů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS268485B1 (cs) |
-
1988
- 1988-11-21 CS CS887626A patent/CS268485B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS762688A1 (en) | 1989-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3120873B2 (ja) | ピリジン誘導体 | |
| DE69618383T2 (de) | Dihydropyridine als NPY-Antagonisten: Piperidinderivate | |
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| AU690951B2 (en) | Cyclic amide derivatives as neurokinin A antagonists | |
| US5859014A (en) | Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists | |
| CZ290056B6 (cs) | Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2646755A1 (en) | Bicyclic benzimidazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators | |
| AU7388094A (en) | Heterocycles useful as neurokinin antagonists | |
| KR930001411B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| SK280812B6 (sk) | 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze | |
| US5576336A (en) | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists | |
| US5602138A (en) | NKA affecting piperidyl heterobicyclic compounds | |
| JPS6117562A (ja) | 薬剤に有用なジヒドロピリジニルジカルボン酸アミド及びエステル | |
| JP2002519349A (ja) | ムスカリン性アンタゴニスト | |
| US4619930A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use | |
| JPH05140107A (ja) | ピリジン化合物 | |
| US4757073A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use | |
| IL175678A (en) | Piperidine-substituted indoles or heteroderivatives thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| EP0719773B1 (en) | Imidazolidinone derivative, acid-addition salt thereof, and remedy for senile dementia | |
| JPH05221989A (ja) | 複素環式化合物 | |
| JP3208141B2 (ja) | ２−複素環式エチルアミン誘導体および医薬としてのそれらの使用 | |
| CZ124896A3 (en) | Phenylindole compounds and their use | |
| NZ202974A (en) | Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR920008819B1 (ko) | 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 |