Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob přípravy 2-(4-piperidylnmino)-benzimidazolů
CS268485B1
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Zdenek Ing Csc Vejdelek Vojtech Ing Kmonicek Jiri Ing Csc Krepelka
- Info
- Similar documents
- Priority and Related Applications
- External links
- Espacenet
- Global Dossier
- Discuss
Description
translated from
Vynález se týká způsobu přípravy 2-(4-piperidylamino)-benzimidazolů obecného vzorce I
O-»2
L (i),
R1
2 v němž R . značí atom vodíku nebo 4-fluorbenzylovou skupinu a R skupinu benzylovou, 4-raethoxyfenethylovou nebo 4-methoxyfenylacetylovou. Látky tohoto typu patří do skupiny sloučenin, blokujících periferní H^-receptory a proto používaných při terapii alergických onemocnění, jak o tom svědčí příklad 1-(4-fJuorbenzyl)-2-//1-(4-methoxyfenethyl)~ 4-piperidyl/-amino/-benzimidazolu (Astemizol x) vzorce II (F. Janssens se spol., J. Med. Chem. 23, 1934 (1985)
Nový způsob přípravy látek obecného vzorce I spočívá v tom, že se 2-methylsulfonylbenzimidazoly vzorce lila a 111b
kondenzují s 1-substituovanými 4-aminopiperidiny vzorců IVa, IVb či IVc
IVa, FT = CII_C,H, Z o >
na látky obecného vzorce I, přičemž dochází k eliminaci methansulfonové skupiny a k vazbě zbytku aminu IV do polohy 2 benzimidazolového systému.
Z literatury je známo, že methylsulfonylderivát lila lze kondensovati s 2-dimethylaminoethylaminem (E. Hoggarth, J. Chem. Soc. 1949, 3311) nebo se 4-isopropylaminoanilinem (Y. Yamamoto se spol., Jap. Kokai Tokkyo Koho 79 81,271 (1979), Chem. Abstr. 92, 111007b (1980) na přísluěné 2-aminobenzimidažoly Va resp. Vb
Va, X = -CH2CH2N(CH3)2
CS 268485 81
Podle uvedené literatury byly tyto kondensace prováděny bud přímým zahříváním obou reakčních komponenty nebo se reakce prováděla za přítomnosti toluenu, výtěžky se pohybovaly kolem 60
Nyní bylo zjištěno, že za použití vhodných modifikací této metodiky je možno provádét kondensace nejen N-neaubstituovaného methansulfonového derivátu lila, ale též jeho 1-4-fluorbenzylderivátu Illb, přičemž oba poskytují kondensací s 1-substituovanými 4-aminopiperidiny vzorců IVa -IVc žádané 2-piperidylaminobenzimidazoly vzorce I.
Příprava 2-methylsulfonybenzimidazolu lila byla v literatuře popsána (8. Hoggarth, J. Chem. Soc. 1949, 3311: N. P. Bednyagina, I. Ya. Postovskii, Nauch. Doklady Vys. Shkoly Khim. i Khim Tekhnol. 1959 (2), 333, aj.). Příprava jeho dosud nepopsaného 1-(4-fluorbenzyl)-derivátu Illb byla provedena podle tohoto schématu:
4-AminopÍperidiny IVa a IVc jsou z literatury známy, např. látka IVa (F. Brookes, R. J. Terry, J. Walker, J. Chem. Soc. 1957, 3165: N. J. Harper, C. F. Chignell, J. Hed. Chem. 2, 729 (1964), a látka IVc (A. Abad se spol., ES 555.340 (1986), Chem. Abst-. 108, 6017f (1988). Při přípravě 4-om.inopiper.idinového derivátu JVb se vychází z 1.4dioxo-8-azaspiro/4,5/-dckanu (K. Šindelář se spol., Collection 30, 3879 (1973), jenž se alkyluje methansulfoesterem 4-methoxyfenetholu na svůj 8-(4-methoxyfeno thy 1)-deri«11. Ten se štěpí kyselou hydrolysou na 1-(4-methoxyfencthy1)-4-pjper i don (E. Schenl-en, švýc. pat. 528.507 (1972), jehož oxim poskytuje redukcí žádaný 4-amino-1-(4-met.hoxyfenethy1)-piperidin IVb. Protože bližší podmínky výše uvedených reakcí ani některé konstanty potřebných meziproduktů uvedených syntéz v literatuře nebyly popsány, uvádíme je též v příkladech.
Jak bylo nyní zjištěno, pro přípravu žádaných konečných látek vzorce I je nutno směs výchozích komponent vzorců III a IV zahřívat na teploty 100 až 170 °C. Toto zahřívání je možno též provádět za přítomnoati látek, jež váží odštěpenou methansulfono'Ou kyselinu. Vhodný je ne příklad přídavek alkelických uhličitanů, výševroucích organických bází jako na příklad N-methylpyrrolidinu spod. Reakci lze provádět bez prostředí nebo za přítomnosti výševroucích organických rozpouštědel, na příklad dimethylformamidu. Zbytky případně nezreagované methansulfosloučeniny III lze z reakční směsi snadno odstranit jejím vytřepáním do zředěných alkalických louhů.
Způsoby provádění reakce a zpracování reakční směsi, popsané v příkladech, vynález pouze dokumentují a není jejich účelem popsat vyčerpávajícím způsobem všechny jeho možnosti.
A. Příprava výchozích látek
Příklad 1
Ke směsi 35 g 2-nitranilinu, 150 ml toluenu, 4 g tetraethyIbutylammoniumchloridu (TEBA) a roztoku 51 g hydroxidu sodného v 50 ml vody se přilije 51,3 g 4-fluorbenzylbronidu, směs se zahřívá za míchání 6 hod. k zpětnému toku, pak se přidají další 2 g TEBA a zahřívá se stejné ještě 6 hod. Po ochlazení na 50 °C se přilije 100 ml vody, ze vzniklé suspenze se oddělí toluenový podíl a po filtraci se rozpouštědlo oddestilu je. K odparku se přilije směs 22 ml ethanolu a 53 ml hexanu, vyloučený podíl se po ochlazení odsaje a promyje touže směsí. Získá se tak 48,6 g 2-(4-fluorbenzy]amino)nitrobenzenu VI, tajícího při 76 až 77 °C (z ethanolu). Pro (2Afi>2:5) vypočteno: 63,40 S C, 4,50 S H, 11,38 % N, 7,72 S F;
nalezeno : 63,12 X C, 4,49 % H, 11,15 S N, 7,81 % F.
Příklad 2
K roztoku 50 g 2-(4-fluorbenzylamino)nitrobenzenu VI v 370 ml ethanolu se při 60 °C přidá 3,6 g karborafinu a roztok 1 g chloridu železitého ve 4 ml ethanolu a během 30 min. se při 60 až 65 0 přikape 40 ml 100Kního hydrazinhydrátu. Směs se pak na uvedenou teplotu dále zahřívá do odbarvení, tj. 4 až 5 hod., suspenze se při 5b °C odsaje a z filtrátu 8» V8 vakuu CdŮBBtíluje Všechen ethanol a část přebytečného hydrazinhydrátu. Zbylý odparek se zředí 50 ml vody, ochladí se pod 15 °C, vyloučený produkt se odsaje a promyje vodou. Získá se tak 42 g 2-(4-fluorbenzylamino)-ani1 inu VII, tajícího při 84 °C (z ethanolu)·
Pro C13H 13FN2 (216,25) vypočteno: 72,20 X C, 6,06 X ||, 12,4$ n, 8,79 % F; nalezeno : 72,35 % C, 5,98 X H, 12,99 X N, 8,95 S F.
Příklnd 3
Směs 21,6 g 2-(4-f]unrbenzy1nminn)-nniJi nu Vil, 18 g xanhhogenátu draselného, 17 ml vody a 100 ml ethanolu se zahřívá 3 hod. na teplotu zpětného toku. Pak se přidají 3 g karborafinu, po 15 min. míchání se za horka odsaje a filtrát, vyhřátý na 70 °C, se nejprve zředí 110 ml vody teplé 70 °C a pak se okyselí 35 ml SOSní kyseliny octová. Po ochlazení se vyloučený produkt isoluje odsátím. Získá se tak 21,2 g 1 -(4-f1uorhenzyl)-benzimidazo.l-2-thiolu VIII, tajícího při 192 až 193 °C (z benzenu).
Pro C14H11FN2S (258,30) vypočteno: 65,09 S C, 4,29 % H. 10,85 X N, 7,36 % F, 12,41 X S; nalezeno : 65,12 X 0, 4,24 !S H, 10,95 X N, 7,61 X F, 12,57 X S.
Příklad 4
Směs 19,6 g 1-(4-fluorbenzyI)-benzimidazol-2-th i o 1u (VIII), roztoku 3,3 g hydroxidu sodného v 75 ml vody a 40 ml ethanolu se 30 min. intenzivně míchá a pak se zfiltruje. K filtrátu se během 10 min. přikape 18,2 g methyl jodidu, suspenze se 3 hod. míchá, ethanol a přebytek methyljodidu se ve vakuu oddestilují a destilační zbytek se vymíchá 200 .ml benzenu. Oddělený benzenový podíl se vyčistí přídavkem 2 g karborafinu, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Odparek se rozmíchá se 40 ml hexanu, vyloučený produkt se odsaje a promyje hexanem. Získá se tak 17,1 g 1-(4-fluorbenzyl)-2-methylthÍObenzÍ!nidazolU IX, tajícího při 102 až 103 °C (z benzenu a hexanu).
Pro C15H13FN2S (272,33) vypočteno: 66,15 % C, 4,81 S H, 10,29 S N, 6,98 S F, 11,77 X S; nalezeno : 66,18 X C, 4,70 i; II, 10,16 5 N, 7,24 X F, 11,73 X 5.
Příklad 5
K roztoku 15,0 g 1-(4-fluorbenzyl)-2-methylthiobenzimidazolu IX ve 120 ml kyseliny octové se bňhem 75 min. přikape roztok 12 q manganistanu draselného v 220 ml vody a nnk se ještě 1 hod. míchá. Přídavkem roztoku 10 g pyrosi ř ič itanu draselného v 50 ml vody
CS 260485 01 se sags odbarví, zředí ae 500 ml vody a po 4 hod. míchání se vyloučený produkt odsaje a prámyje vodou. Získá se tak 13,6 g 1-(4-fluorbenzyl)-2-methylsulfonylbenzimidazolu Illb, tajícího při 102 až 103 °C (ethanol).
Pro C15H13FN202S (304,33) vypočteno: 59,20 8 C, 4,31 8 H, 9,21 8 N, 6,24 % F, 10,53 5 S; nalezeno : 59,21 8 C, 4,25 8 H, 9,08 8 N, 6,40 8 F, 10,83 8 S.
Příklad 6
Ke směsi 12,7 g 1,4-dioxo-8-azaspiro/4,5/~deksnu,. 15 g bezvodého uhličitanu draselného a 80 ml dimethylformamidu, vyhřáté na 60 až 65 °C, se během 90 min. přikape roztok 20,5 g methansulfoesteru 4-mothoxyfenetholu (S.lluegi se spol., J. Med. Chem. 26, 42 (1983) v 50 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá 12 hod. na 60 až 65 °C. Po odsátí anorgsnických solí se z filtrátu rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, odparek se rozmíchá mezi vodu a 100 ml chloroformu a oddělený organický podíl se odpaří. 01ejovitý odparek se destiluje a jímá se frakce o t. v. 18Π až 182 °C/0,13 kPa. Získá se tak 22.1 g 8-(4-methoxyfenethy1)-1,4-dioxo-8-azaspiro/4,5/dekanu v podobě bezbarvého oleje. Pro C,.H_,N0, (277,35) vypočteno: 69,28 8 C, 8,36 8 H, 5,05 8 N;
O 4 J J nalezeno : 68,95 8 C, 8,31 8 H, 4,99 % n.
Příklad 7
Směs 22,0 g podle příkladu připravené azaspicosloučeniny, 240 ml vody a 48 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 16 hod. na teplotu zpětněho toku. Ochlazený roztok se pak přealkalisuje 308ním louhem sodným, vytřepe 3x po 100 ml chloroformu, spojené oddělené extrakty se vysuší síranem sodným a chloroform se oddestituje. Získá se t,ak 18,0 g 1-(4-methoxyfenethyl)-4-piperidonu, jenž se přímo dále převode na oxim, jak je popsáno v příkladu 8. Příklad 8 . ' '
Směs 23,3 g 1-(4-methoxyfencthyl)-4-piperidonu, 60 ml pyridinu a 8 g hydrochloridu hydroxylamlnu se zahřívá 3 hod. na 100 °C. Pak se přebytečný pyridin ve vakuu oddestiluje, odparek ae rozmíchá v 50 ml ethanolu, produkt se odanjo a promyje směsí ethanu a etheru (3:2). Získá se tak 20,0 g hydrochloridu oximu 1-(4-methoxyfenethyl)-4-piperidonu, tajícího při 224 až 226 °C. .
Pro C,.H,,N,C10, (284,78) vypočteno: 59,04 8 C, 7,43 8 H, 9,84 8 N, 12,45 8 Cl;
Z1 Z Z nalezeno : 58,84 8 C, 7,47 8 H, 9,90 8 N, 12,40 8 Cl. Base oximu ae připraví tak, že se k suspend 4,5 g tohoto hydrochloridu ve 150 ml ethanolu přilije 75 °C roztok 0,4 g sodíku v 15 ml ethanolu a suspense se 1 hod. míchá. Po ochlazení se vyloučený chlorid sodný odsaje a filtrát, se ve vakuu odpaří do sucha. Získá se tak 3,8 g oximu 1-(4-methoxyfenethyl)-4-piperidonu, tajícího při 141 až 142 °C ( z chloroformu a hexanu).
Pro ^14^20^2^2 (248>32) vypočteno: 67,71 8 C, 8,13 8 H, 11,28 % N; nalezeno : 67,48 8 C, 8,31 8 II, 10,97 % N.
Příklad 9
K 35 g sodíku se během 20 min. přikape teplý roztok (60 až 65 °C) 37 g oximu 1-(4-methoxyfenethy1)-4-piperidonu ve 400 ml ethanolu a směs se psk zahřívá na teplotu zpětného toku do rozpuštění sodíku, což trvá 3 ož 4 hod. Po ochlazení se za chlazení přikape 130 ml vody a ethanol n část vody se vo vakuu oddest i lují. Ochlazený odparek se promíchá 2x po 120 ml etheru, roztok se vysuší bezvndým síranem sodným a po filtraci se ether odpaří. Zbylá kapalina (34 g) ae destiluje a jímá se frakce o t. v. 157 °C/13,3 Pa. Získá se tak 29,8 g 4-amino-1-(4-methoxyfenethyl)-piperidinu IVb v podobě bezbarvé kapaliny, která ochlazením tuhne a taje při 30 až 32 nC.
Pro C14H22N2O (234,33) vypočteno: 71,75 8 C, 9,47 8 H, 11,95 % N nalezeno : 70,66 8 C, 9,68 8 H, 11,74 8 N Dihydrochlorld-hemihydrát se získá no'utraliseci isopropanolového roztoku báze chlorovodíkem a taje při 275 až 277 °C (z ethanolu). *
CS 268485 81
Pro c 14 H25N2C12°0 5 m6’25) vypočteno: 53,16 S C, 7,96 S H, 8,86 K N, nalezeno : 53,36 S C, 8,04 % H, 8,78 X N,
22,44 S Cl
22,84 5 Cl
8. Příprava konečných látek
Příklad 10
Směs 3,9 g 2-methylsulfonylhenzimidazolu lila a 7,8 g '4-amino-1-benzylpiperidinu IVa se zahřívá za míchání 3,5 hod. na 160 až 170 °C. K vlažné tavenině se přilije 50 ml 10Sní kyseliny octové n míchá se do rozpuč tání. Roztok se zfiltruje od malého kvanta výchozího sulfoderivátu (pod 0,1 g), filtrát se přea1ka1 is>ije 20ním hidroxidem sodným, vyloučený produkt se odsnje, promyje vodou a krystaluje z methy1 isobutylketonu. Získá se tak 4,90 g (80 %) 2-(1-benzyl-4-piperidyl)aminobenzimidazolu I(R^ = II, R^ = CIl-CJI,.), o 2 6s tajícího při 220 až 221 C.
Pro C19H22N4 (306,4) vypočteno: 74,47 S C, 7,24 % H, 18,29 % N; nalezeno : 74,28 5 C, 7,46 K H, 17,96 S M.
Příklad 11
Směs 3,9 g 2-methyIsulfonylhenzimidazolu lila, 4,8 g 4-amino-1-(4-methoxyfenethy!)piperidínu IVb, 3 g bezvodého uhličitanu sodného a 5 ml “v-methylpyrrolidinu se zahřívá 10 hod. na 140 až 150 °C. Tavenina se rozmíchá mezi vodu a chloroform, organický podíl se oddělí a vytřepe 2x 10%ní kyselinou octovou. Spojené vodně-kyselé extrakty se zfiltrují, přealkalizují amoniakem, vyloučený produkt se odsaje a promyje vodou. Získá se tak 5,7 g (82 S) 2-/71-(4-methoxyfenethyl)-4-piperidyl/aminq/benzimidazolu <1, R^ = H, R^ .= CH_CH,C,H.OCH,), tajícího při 184 až 185 °C (z benzenu a acetonu). 4 4 0 4 2
Pro C_,H_,N,0 (350,45) vypočteno: 71,97 S C, 7,48 r, H, 15,99 % Ní '
40 4 nalezeno : 72,20 S C, 7,70 T. H, 15,87 % N. Dihydrochlorid-hemihydrát se připraví neutralizací isopropanolového roztoku výše uveděné báze chlorovodíkem a krystalizací z ethanolu a etheru, t. t. 262 až 264 °C. Pro C21H29Cl2N4Oo>5 (432,39) vypočteno: 58,32 % C, 6,76 1 H, 12,97 K N, 16,40 ?; Cly nalezeno : 58,42 S C, 6,71 % H, 13,03 % N, 16,11 % Cl.
Příklad 12
Směs 3,0 g 1-(4-fluorbenzy1)-2-methyIsulfonylbenzimidazolu TITb, 3,5 g 4-nmino-1(4-methoxyfenethyl)-piperidinu IVb a 25 ml dimethylformamidu se zahřívá 6 hod. na 160 až 170 °C. Pak se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, odparek se rozmíchá mezi toluen a 10Kní kyselinu octovou, vodně-kyselý podíl se oddělí, zfiltruje a přeaIka 1izuje zředěným amoniakem a vyloučená báze se vytřepe do chloroformu. Oddělený chloroformový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a chloroform se odpaří. Krystalizací odparku ze 70%ního ethanolu se získá 3,4 q (76 ) 1-(4-fluorbenzyl)-2-/71-(4-mnthoxyfenethyl)-4-piperidyl/aminq7benzimidazolu (I, R1 = CH-C.H.F, = CH,CH,C.H,OCH,), tajícího při 173 až 174 C.
Pro C,oH,,N.F0 (458,56) vypočteno: 73,33 15 C, 6,81 $ H, 12,22 % N, 4,14 !5 F;
nalezeno : 73,33 S C, 6,85 ’i H, 12,52 S N, 4,06 % F. Dihydrochlorid-monohydrát se získá neutralizací cthanolnvého roztoku báze chlorovodíkem a krystalizací z vodného isopropanolu, t. t. 245 až 247 °C.
Pro C__H,,N. Cl-FO- (549,50) vypočteno: 61,21 S C, 6,42 Μ II. 10,20 15 N, 12,90 V, Cl, 40 PP 4 4 4
3,45 3 F;
nalezeno : 61,68 % C, 6,31 % H. 10,14 % N, 13,04 S Cl,
3,60 % F.
Příklad 13
Směs 9,0 g 1-(4-fluorbenzyl)-2-methy 1 sulfonylhenzimidazolu ITIb a 14,0 g 4-aminn-1(4-methoxyfenethyl )-piperidinu IVb se zahřívá za míchání 6 hod. na 160 až 165 °C. Ochlazená tavenina se za tepla rozpustí v 80 ml toluenu, roztok se vytřepe 20!»ním hydroxidem sodným a pnk 150 ml 10Kni kyseliny octové. Vodně-kyselý extrakt se přealkalizuje amoniakem, vyloučená látka se vytřepe do chloroformu a oddělený rozpuštědlový podíl se odpaří. Odparek se rozmíchá s etherem, látka se odsaje a promyje etherem·
CS 268485 81
Získá se tak 12,5 g (92,6 %) látky, která .po krystalizaci ze zředáného ethanolu taje při 173 až 174 °C a je totožná s produktem získaným podle příkladu 12.
Příklad 14
Smás 6,0 g 1-(4-fluorbenzyl)-2-methylsulfonylbenzimidazolu Illb, 5,0 g 4-atnino-1-(4methoxyfenylacety1)-piperidinu IVc o 10 ml N-methylpyrrolidinu se zahřívá 12 hod. na 150 a2 160 °C. Po vychladnutí se tavenlna rozmíchá mezi benzen a 10%ní hydroxid sodný, oddálený benzenový podíl se promyje 3x vodou, vysuáí se bezvodým síranem sodným a po filtraci se henzen odpaří. Odparek se rozmíchá s 30 mJ etheru a vyloučená látka se odsaje. Získá se tak 6,6 g (71 Xj 1-(4-fluorbenzyl)-2-//1-(4-methoxyfeny!acety])-4-pipe1 ?
ridyl/amino/benzimidazolu (I, R = , R = COCHjC^H^OCHj), tajícího při 178 až
179 °C (z benzen-methanol-etheru).
Pro r-2jll29N4F02 (472,54) vypočteno: 71,16 % C, 6,19 % I!, 11,36 5 N, 4,02 X Γ ;
nalezeno : 71,14 S C, 6.23 S H, 11,00 í! N, 3,93 S Γ.
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
- PŘEDMĚT VYNÁLEZ!!Způsob přípravy 2-(4-piperidylaminoj-benzimidnznlů obecného vzorce Tve kterdm je atom vodíku nebo 4-fluorbenzylový substituent lovou, 4-methoxyfenethylovou nebo 4-methoxyfenylacetylovou, značí a jejich skupinu hcnzyhydrochloridů, vyznačený tím, že se 2-methyIsulfonylbenzimidnzoly obecného vzorce IIIR1 1 ve kterém R má týž význam jako ve vzorci I, přivedou k reakci se 4-aminop.iperidiny obecného vzorce IVve kterém má týž význam jako ve vzorci 1, a to při teplotách 100 až 170 °C, načež se izolované báze obecného vzorce I případné převedou na své hydrochloridy neutralizací svých alkoholických roztoků chlorovodíkem.