DE69618383T2

DE69618383T2 - Dihydropyridine als NPY-Antagonisten: Piperidinderivate

Info

Publication number: DE69618383T2
Application number: DE69618383T
Authority: DE
Inventors: Marc Bruce; Graham Johnson; Karen Leboulluec; Graham S. Poindexter; Charles P. Sloan
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 2002-09-26
Anticipated expiration: 2016-06-06
Also published as: US5668151A; PT747357E; ATE211733T1; AU5475896A; CA2177110A1; EP0747357A2; EP0747357A3; EP0747357B1; DK0747357T3; AU720923B2; DE69618383D1; JPH093045A; ES2169774T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Kohlenstoffverbindungen, die 4- Phenyl-1,4-dihydropyridine mit einem Piperidinyl- oder Tetrahydropyridinyl-haltigen Rest umfassen, der an die 3-Position des 4-Phenylrings gebunden ist. Diese Verbindungen wirken als NPY-Antagonisten.
Während der letzten zwei Jahrzehnte ist in Bezug auf 4-Aryl-1,4-dihydropyridinverbindungen ein beachtlicher Stand der Technik entstanden. Ein großer Teil davon weist Calcium-antagonistische Eigenschaten auf und wird zur Behandlung von kardiovasculären Erkrankungen eingesetzt. Einige 4-Aryl-1,4-dihydropyridine mit Substituenten, die einen Piperidinring aufweisen sind beschrieben worden.
Von einigen Verbindungen der Formel (1)
ist im US-Patent 4,707,486 berichtet worden, dass sie als Vasodilatatoren, Antihypertensiva und Diuretika geeignet sind.
Eine Reihe von Dihydropyridinen, einschließlich Verbindungen der Formel (2)
die Antitumor-fördernde Wirkung aufweisen sollen, ist in der europäischen Patentanmeldung 533 504 beschrieben.
Die europäische Patentanmeldung 534 520 beschreibt ähnliche Verbindungen der Formel (3)
worin R&sup5; für Alkyl, Phenyl oder Aralkyl steht.
In der JO 4049-237-A ist eine Verbindung der Formel (4) beschrieben, die als Phospholipase A&sub2;-Inhibitor wirken soll.
Von geringerer Bedeutung ist eine Reihe von antihypertensiv wirkenden Dihydropyridinanilid-Derivaten, die im US-Patent 4,829,076 beschrieben sind und die Verbindungen der Formel (5)
umfassen, worin B für eine chemische Bindung oder eine Alkylengruppe steht.
4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-Niederalkylen-Harnstoffe sind in der US 3,523,950 beschrieben und sollen sedierende Eigenschaften besitzen. In der DE 35 00 898 A1 sind bestimmte Propionsäureamide offenbart, die die Freisetzung von Magensäure inhibieren.
Diese literaturbekannten Verbindungen lassen sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell leicht dadurch unterscheiden, dass bei vielen Verbindungen des Standes der Technik die Piperidinsubstituenten an den Dihydropyridinring selbst gebunden sind, und lassen sich weiter durch die Art der meisten verbrückenden funktionellen Gruppen, beispielsweise Oxyalkylenyl- und Carboxylatgruppen, unterscheiden. Im Gegensatz dazu enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Alkylenpiperidinrest, der an die 3-Position des 4-Phenylrings über eine Anilid-, Urethan- oder Harnstoffverbrückung gebunden ist. Die vorliegenden Verbindungen sind nicht nur strukturell neu, es hat sich auch heraus gestellt, dass sie auch eine neuartige Wirkung als NPY-Antagonisten besitzen, während die Calcium-antagonistischen Eigenschaften stark verringert sind.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Stand der Technik weder offenbart noch darauf hinweist, dass die einzigartige Kombination von Strukturfragmenten, die diese neuen Dihydropyridinderivate bilden, eine gute antagonistische Wirkung an NPY Y&sub1; Rezeptorbindungsstellen und verringerte kardiovaskuläre Wirkungen zur Folge hat.
Neuropeptid Y (NPY) ist ein Peptid aus 36 Aminosäuren und ist zuerst 1982 aus Schweinehirnen isoliert worden 1,2. Das Peptid gehört zu einer größeren Peptidfamilie, die auch Peptid YY (PYY), das Pankreaspeptid (PP) und das Nichtsäuger- Fisch-Pankreaspeptid Y (PY) umfasst. Neuropeptid Y ist in einer Reihe von Tier-, Reptil- und Fischspezies sehr gut erhalten. Es ist in vielen zentralen und peripheren sympathischen Neuronen vorhanden und ist das häufigste in Säugerhirnen gefundene Peptid. Im Hirn ist NPY in limbischen Regionen am häufigsten vorhanden. Man hat herausgefunden, dass das Peptid eine Reihe von physiologischen Antworten auslösen kann, einschließlich Appetitstimulation, Anxiolyse, Bluthochdruck und die Regulierung des Tonus der Koronararterien.
Struktur-Wirkung-Untersuchungen mit einer Reihe von Peptidanaloga (Fragmente, Alaninaustausch, Punktmutationen und interne Löschung, cyclisierte Derivate) deuten darauf hin, dass eine Reihe von Rezeptor-Subtypen von NPY existieren müssen 2b. Diese umfassen derzeit Y&sub1;, Y1-artige, Y&sub2;, Y&sub3; und die Y&sub4;-Subtypen.
Obwohl für die meisten Subtypen spezifische peptidische Antagonisten identifiziert worden sind, sind bisher nur wenige selektive nicht-peptidische Antagonisten beschrieben. Einige kompetitive, jedoch nicht selektive, nicht-peptidische Antagonisten sind jedoch bekannt (Schaubild 1). Man hat herausgefunden, dass das heterocyclische Guanidinderivat He 90481 (4) ein schwacher, jedoch kompetitiver Antagonist des NPY-induzierten Ca&spplus;&spplus;-Eintritts in HEL-Zellen (pA&sub2; = 4,43) ist ³. Man hat auch herausgefunden, dass die Verbindung eine α&sub2;-adrenerge und histaminerge Wirkung in diesem Dosisbereich aufweist. D-Myo-Inositol-1,2,6-triphosphat (5) wurde als ein potenter, jedoch nicht kompetitiver Antagonist zur NPY-induzierten Kontraktion von Basilararterien in Meerschweinchen beschrieben &sup4;. Ähnlich sollen die Benextramin-artigen Bisguanidine 6a und 6b ³H-NPY im Rattenhirn ersetzen (IC&sub5;&sub0;, 19 und 18,4 uM) und in der Oberschenkelarterie von Ratten einen funktionellen Antagonismus ausüben &sup5;. Es wurde gezeigt, dass das Bisguanidin 6b eine funktionelle Selektivität bezüglich des Y&sub2;-Rezeptors aufweist, da es der Wirkung des NPY&sub2;-Agonisten NPY&sub1;&sub3;&submin;&sub3;&sub6; antagonistisch entgegenwirkte, jedoch keine Wirkung auf die vasokonstriktive Aktivität des NPY&sub1;-Agonisten [Leu³¹, Pro³&sup4;]NPY zeigte 5c.
Dipeptid-artige Sulfonamidoylamidinderivate der Formel (7)
sind als selektive NPY Y&sub1;-Antagonisten beschrieben worden. Siehe das französische Patent 9 301 686; Serradeil-LeGal, et. al., Society for Neuroscience, 1994, Abstract Nr. 376.14.
Das Guanidinderivat der Formel (8)
das eine NPY Y&sub1; selektive Wirkung als Rezeptorantagonist aufweist, wurde von Rudolf et. al., Eur. J. Pharmacology, 1994, 271, R11-13 beschrieben.
Zusammenfassend können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Verbindungen des Standes der Technik aufgrund der Molekülstruktur und der biologischen Aktivität unterschieden werden. Der Stand der Technik nimmt die erfindungsgemäßen NPY-Antagonisten weder vorweg noch weist er auf sie hin.
Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I,
ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und/oder ihre Hydrate. In der vorstehenden Strukturformel haben die Symbole R¹-R&sup5;, B und Z die folgenden Bedeutungen:
R¹ steht für Niederalkyl, wobei Methyl bevorzugt ist.
R² und R³ sind unabhängig voneinander ausgewählt unter Cyano und Niederalkyl, wobei Methyl bevorzugt ist.
R&sup4; ist unter -CO&sub2;R¹, Cyano und
ausgewählt.
R&sup5; kann für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkenyloxy, wie Allyloxy, stehen.
B steht für NH, NR¹, O oder eine chemische Bindung.
Das Symbol n steht für eine ganze Zahl von 2 bis 5, wobei 3 bevorzugt ist.
Schließlich steht Z für
oder ein quartäres Piperidiniumsalz oder ein quartäres 1,2,3,6-Tetrahydropyridiniumsalz, wobei das quartäre Piperidiniumsalz für
und das quartäre Tetrahydropyridiniumsalz für
steht, wobei X&supmin; für Chlorid, Bromid oder Iodid steht;
R&sup6; für Wasserstoff, Hydroxy oder Cyano steht und
R&sup7; für C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
oder
steht, wobei
m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, und
R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niederalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, NH&sub2;, NHCOR¹, CO&sub2;R¹, NO&sub2; und Trifluormethyl.
Der Begriff "nieder" bedeutet, dass die Alkyl- Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxy- Gruppe ein bis vier Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin R² und R³ für Methyl stehen, R&sup4; für -CO&sub2;Me steht, R&sup5; für Wasserstoff steht, B für NH steht und R&sup7; für eine Rest steht, der einen aromatischen Ring enthält. Am stärksten bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R&sup7; ausgewählt ist unter substituiertem Phenyl, insbesondere solches mit Alkoxysubstituenten und Cyclohexyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als optische Isomere vorliegen, wobei sowohl die racemischen Gemische dieser Isomere als auch die einzelnen optischen Isomere selbst Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Die racemischen Gemische können in die einzelnen Isomere mittels bekannter Techniken aufgetrennt werden, beispielsweise durch die Trennung diasteromerer Salze, die mit optisch aktiven Säuren gebildet werden, und anschließende Rückumwandlung zu den optisch aktiven Basen.
Wie bereits erwähnt, sind die pharmazeutisch akzeptablen nichttoxischen Salze dieser basischen Verbindungen ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Derartige Salze umfassen solche, die sich von organischen und anorganischen Säuren ableiten, beispielsweise und nicht einschränkend von Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Önanthsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I können auch mittels Standardtechniken quaternisiert werden, wobei man quartäre Piperidinium- oder Tetrahydropyridiniumsalze der Verbindungen der Formel I erhält. Von der Quaternisierung erwartet man größtmögliche periphere Wirkungen der Verbindungen der Formel I und geringstmögliches Eindringen in das Hirn.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mittels der im Folgenden dargestellten Verfahren hergestellt werden, die Varianten der Hantzsch-Synthese auf die geeigneten Ausgangsprodukte anwenden. Allgemeine Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind in den Schemata 1 und 2 dargestellt. Die Symbole R¹-R&sup5;, B, n und Z entsprechen obiger Definition, während X für Chlor, Brom oder Iod steht. Das Dihydropyridin-Zwischenprodukt (V) kann durch Umsetzung von 3-Nitrobenzaldehyd mit den geeigneten Acetoacetaten, wie Verbindung (VI), worin R&sup4; beispielsweise für Carboethoxy steht, unter Standardbedingungen der Hantzsch-Kondensation &sup6; (z. B. Ammoniumacetat in siedendem Isopropanol) hergestellt werden, falls symmetrische Zwischenprodukte der Formel (V) hergestellt werden sollen. In symmetrischen Zwischenprodukten (V) gilt: R²=R³ und R&sup4;=- CO&sub2;R¹. Unsymmetrische Dihydropyridine (V) erhält man, wenn man modifizierte Hantzsch-Bedingungen anwendet, wobei man von Knoevenagel-Addukten (VII)&sup7; und den geeigneten Dicarbonylverbindungen (VI) ausgeht. Einige dieser Dihydropyridine (V) sind in der Literatur beschrieben worden &sup8;. Die Reduktion des Zwischenprodukts (V), bei der man eine katalytische Reduktion, ein Reduktionsverfahren mit Eisen (Fe/NH&sub4;Cl/wässr. Alkohol ¹&sup5;) oder ein Austauscherharzverfahren mit Ni(OAc)&sub2;/NaBH&sub4; &sup9; anwendet, führt zum Amino-Zwischenprodukt (IV). Einige dieser Anilinderivate sind ebenfalls in der Literatur beschrieben worden ¹&sup0;. In Schema 1 werden Verbindungen der Formel I, worin B für eine kovalente Bindung steht, synthetisiert. Die Umsetzung von (IV) mit einem Haloacylhalogenid (VIII) ergibt die Verbindung (III), die anschließend mit H-Z (eine Piperidinyl- oder Tetrahydropyridinylverbindung der Formel (X)) behandelt wird, wobei man das gewünschte Produkt der Formel I erhält, in welchem der Piperidin-Rest über eine Anilid-Gruppe gebunden ist. Eine modifizierte Route geht von der Verbindung (IV) aus und führt über die Zwischenprodukte (XXII) und (XXI) zum Produkt der Formel I, worin n für 4 steht.
Verbindungen der Formel I mit einer Harnstoff-Brücke werden wie in Schema 2 synthetisiert. Im Verfahren A führt die Umsetzung von (IV) mit einem Haloalkylisocyanat (IX) zu Verbindung (II), die anschließend mit Verbindung (X) zum Produkt der Formel I umgesetzt wird. Im Verfahren B wird die Verbindung (IV) über das Carbamat (XXIV) zum Isocyanat-Zwischenprodukt (XXXIV) umgesetzt. Die anschließende Umsetzung mit dem Zwischenprodukt (XX), dass wie gezeigt aus der Verbindung (X) leicht hergestellt wird, führt zum Produkt der Formel I, worin B = NH.
Bestimmte Zwischenprodukte der Formel (V) erfordern modifizierte Synthesen, wovon einige in Schema 3 beispielhaft dargestellt sind. Synthese A zeigt die Hydrolyse eines Acetalderivates (XIII) und folgt einer allgemeinen Syntheseroute, die derjenigen von Satoh ¹¹ ähnelt. Die Hydrolyse des Acetals (XIII) erfolgte durch Säurebehandlung (HCl/Aceton). Der entstandene Aldehyd (XII) wurde durch Reaktion mit Hydroxylamin in Essigsäure zum Oximderivat umgesetzt und anschließend durch Erhitzen in Acetanhydrid dehydratisiert, wobei man das Cyano-substituierte Zwischenprodukt (V) erhielt. Die Umwandlung einer derartigen Cyano-substituierten Nitrobenzolverbindung (V) zum entsprechenden Cyano-substituierten Anilinzwischenprodukt (IV) kann mit Fe/NH&sub4;Cl in Alkohol durchgeführt werden.
Synthese B beschreibt die Herstellung von Oxadiazol-substituierten Zwischenprodukten. Eine Dihydropyridincarbonsäure als Ausgangsverbindung (XIV) wird über das Carbonyldiimidazol (CDI) mit Acetamidoxim gekuppelt und anschließend auf etwa 200ºC erwärmt, um den intermediären Oximester in die Oxadiazol- Nitroverbindung (V) zu überführen. Zur Reduktion von (V) zur Oxadiazolsubstituierten Anilinverbindung (IV) wird die Eisenmethode verwendet, um die Spaltung der N-O-Bindung zu verhindern, die bei der Hydrogenolyse auftritt.
Substituierte Piperidine und Tetrahydropyridine (X) sind kommerziell erhältlich und/oder in der chemischen Literatur beschrieben. Ein Reaktion-Flußdiagram (Synthese A) zeigt in Schema 4 geeignete Synthesen für H-Z-Zwischenprodukte. Das 4-Piperidon-Zwischenprodukt (XVI) wird mit einem geeignetem R&sup7;-Lithiumreagenz behandelt, wobei man das Hydroxy-Zwischenprodukt (XV) erhält. Dieses Hydroxy- Zwischenprodukt wird leicht in die Reaktionszwischenprodukte (Xa), (Xb) oder (Xc) überführt. Das Piperidin-Zwischenprodukt (Xa) wird erhalten, indem man zuerst (XVa) mit p-Toluosulfonsäure dehydratisiert und anschließend über Pd(OH)&sub2; (Pearlman's Katalysator) hydriert. Die saure Hydrierung von (XVa) unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators führt zum 4-Hydroxy- Zwischenprodukt (Xb). Die Behandlung des t-BOC-Zwischenprodukts (XVb) mit Trifluoressigsäure ergibt das Tetrahydropyridin-Zwischenprodukt (Xc).
Synthese B des Schema 4 zeigt die Herstellung bestimmter Zwischenprodukte (X). Die Herstellung anderer Verbindungen (X) mittels anderer Synthesen ist dem Fachmann der organisch-chemischen Synthese geläufig. Bei der Verwendung des Verfahrens von Williams ¹² führt die aromatische Substitution von Phenoxid zum Zwischenprodukt (XVII), das mit 1-Benzyl-4-piperidon in Gegenwart von n-BuLi umgesetzt wird, wobei man über einen Metall-Halogen-Austausch das N-Benzyl- Zwischenprodukt (XVa) erhält. Die Debenzylierung durch Hydrierung führt zum gewünschten Zwischenprodukt (Xb), worin R&sup7; für 2-Phenoxyphenyl steht.
Die Reaktionsfolge 2 zeigt einige Umsetzungen der Zwischenprodukte (X).
Bei Produkten, worin R&sup5; nicht für Wasserstoff steht, beginnt die Reaktionsfolge mit dem geeigneten R&sup5;-substituierten Nitrobenzaldehyd, es sei denn, R&sup5; steht für Hydroxy. In diesem Fall wird ein Zwischenprodukt (V), worin R&sup5; für Hydroxy steht, durch Behandlung mit NaH/Allylbromid am O allyliert, wobei man ein Zwischenprodukt (V) erhält, worin R&sup5; für Allyloxy steht, wie Schema 5 zeigt. Die Reduktion mit Eisen führt zu dem Anilin-Zwischenprodukt (IV), das nach einem Verfahren der Schemata 1 und 2 umgesetzt wird, wobei man die Verbindung der Formel I erhält, worin R&sup5; für Allyloxy steht. Die Entschützung erfolgt unter Verwendung von PdCl&sub2; in einem HOAc/NaOAc-Puffer, wobei man das Produkt der Formel I erhält, worin R&sup5; für OH steht.
Basische Produkte der Formel I können auch in quartäre Salze unter Verwendung von Standard-Techniken zur Aminquaternisierung, z. B. durch Alkylierung des Piperidin- oder Tetrahydropyridinrestes mit einem Alkylhalogenid, überführt werden (siehe Schema 6).
Andere Reaktionszwischenprodukte und Produkte der Formel I können durch entsprechende Abwandlung der vorstehenden Syntheseschemata und Verfahren hergestellt werden. Solche Abwandlungen sind dem Fachmann der Chemie geläufig. Weitere Beispiele und experimentelle Verfahren sind nachfolgend beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Bindungsaffinität an NPY Y&sub1;- Rezeptoren. Diese pharmakologische Aktivität wird in SK-N-MC (humanes Neuroblastom) Zellmembranen unter Verwendung von ¹²&sup5;Iod-markiertem I-PYY als Radioliganden untersucht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen gute Bindungsaffinitäten an NPY Y&sub1;-Rezeptoren auf, was durch die IC&sub5;&sub0;-Werte bewiesen wird, die etwa 10 uM oder weniger betragen. Bevorzugte Verbindungen weisen IC&sub5;&sub0;-Werte von weniger als 100 nM auf und die am stärksten bevorzugten Verbindungen weisen IC&sub5;&sub0;-Werte von weniger als 10 nM auf. Obwohl diese Dihydropyridin-Typen als Klasse eine signifikante Affinität zu α&sub1;-adrenergen Rezeptoren und/oder Ca&spplus;&spplus;-Kanälen aufweisen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen viel schwächere Affinitäten zu α&sub1;-adrenergen Rezeptoren und Ca&spplus;&spplus;-Kanälen. Als solche wirken diese Verbindungen als selektive NPY-Antagonisten an NPY Y&sub1;- Rezeptorbindungsstellen. Es gibt Beweise, dass NPY zu gewissen Symptomen der folgenden Erkrankungen einen Beitrag leistet: Bluthochdruck, Essstörungen und Depressionen/Angstzuständen ¹³; sowie beim Zirkadianrhythmus. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nimmt man an, dass sie zur Behandlung dieser Erkrankungen sowie zur Behandlung von Schlafstörungen und Diabetes geeignet sind.
Ausgewählte Verbindungen werden weiterhin bezüglich ihrer Fähigkeit, NPY- induziertes Essen bei Versuchstieren zu blockieren, untersucht, indem man diese dem Tier intraperitoneal verabreicht, bevor man das Essverhalten mit NPY induziert. Zusammenfassend weisen diese Versuche darauf hin, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als Appetithemmer geeignet sind, als Mittel gegen Fettsucht wirken und außerdem bei weiteren klinischen Essstörungen geeignet sind. Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für Verfahren zur Verringerung der Nahrungsaufnahme bei fettleibigen Säugetieren oder bei Säugetieren mit Essstörungen geeignet. Die vorliegenden Verbindungen sind zur Verwendung in einem Verfahren geeignet, welches die systemische Verabreichung einer zum Appetithemmen wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes und/oder Hydrates davon an derartige Säugetiere umfasst.
Auf Grundlage der pharmakologischen Versuche sollte eine parenteral verabreichte wirksame Dosis im Bereich von etwa 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht liegen, während sie bei oraler Verabreichung im Bereich von 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht liegen sollte.
Bei klinischen Anwendungen muß jedoch die Dosierung und das Dosierschema in jedem einzelnen Fall sorgfältig angepasst werden, wobei man ein solides Fachurteil zugrunde legt und Alter, Gewicht und Zustand des Empfängers sowie den Verabreichungsweg und die Art und die Schwere der Erkrankung berücksichtigt. Allgemein werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der gleichen Weise wie die üblichen Appetithemmer, wie Diethylpropion, Mazindol oder Phentermin verabreicht, wobei die tägliche orale Dosis im Bereich von etwa 70 bis etwa 1400 mg, vorzugsweise von 500 bis 1000 mg, liegen sollte und ein bis drei mal am Tag verabreicht werden sollte. In manchen Fällen kann eine ausreichende therapeutische Wirkung mit geringeren Dosen erreicht werden, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sind.
Der hier verwendete Begriff "systemische Verabreichung" bezieht sich auf orale, bukkale, transdermale, rektale und parenterale (das heißt intramuskuläre, intravenöse und subkutane) Verabreichungswege. Allgemein erweist es sich, dass bei der oralen Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung, die den bevorzugten Verabreichungsweg darstellt, eine größere Menge Wirkstoff erforderlich ist, um dieselbe Wirkung zu erzielen wie eine parenteral verabreichte kleinere Menge. Guter klinischer Praxis entsprechend werden die vorliegenden Verbindungen bevorzugt in einer Konzentration verabreicht, die zu einer positiven anorexischen Wirkungen führt, ohne schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Ähnlich können die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von Bluthochdruck, Depressionen, Diabetes und Angstzuständen verabreicht werden.
Therapeutisch werden die vorliegenden Verbindungen allgemein als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht, die eine zur Wirkung als Appetithemmer wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Pharmazeutische Zusammensetzungen für eine wirksame Behandlung enthalten eine größere oder kleinere Menge, beispielsweise 95 bis 0,5%, wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit dem pharmazeutischen Träger, wobei der Träger ein oder mehrere feste, halbfeste, oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfen, die nicht toxisch, inert und pharmazeutisch akzeptabel sind, umfasst. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen liegen vorzugsweise als Dosiereinheiten vor, d. h. als physikalisch diskrete Einheiten, die eine vorbestimmte Menge des Medikaments enthalten, die einem Bruchteil oder einem Mehrfachen der Dosis entspricht, die so berechnet ist, dass sie die erwünschte therapeutische Antwort bewirkt. Die Dosiereinheit kann 1, 2, 3, 4 oder mehr Einzeldosen enthalten oder alternativ die Hälfte, ein Drittel oder ein Viertel einer Einzeldosis. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise eine Menge, die ausreicht, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu bewirken, wenn man bei einer einzelnen Verabreichung eine oder mehrere Dosiereinheiten verabreicht, die entsprechend dem vorbestimmten Dosierschema eine ganze, eine halbe, ein Drittel oder ein Viertel der Tagesdosis enthält, die ein-, zwei- drei- oder viermal am Tag verabreicht wird. Andere therapeutische Wirkstoffe können ebenfalls vorhanden sein. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit etwa 50 bis 1000 mg Wirkstoff pro Dosiereinheit sind bevorzugt und werden herkömmlicherweise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, transdermale Pflaster, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirup, Elixiere und wässrige Lösungen bereitgestellt. Bevorzugte orale Zusammensetzungen sind solche in Form von Tabletten oder Kapsein und können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbitol, Traganth oder Polyvinylpyrolidon), Füllstoffe (z. B. Laktose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), Zerfallmittel (z. B. Stärke) und Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit herkömmlichen pharmazeutischen Vehikeln werden allgemein in parenteralen Zusammensetzungen eingesetzt, beispielsweise eine wässrige Lösung zur intravenösen Injektion oder eine ölige Suspension zur intramuskulären Injektion. Derartige Zusammensetzungen mit der erwünschten Klarheit, Stabilität und Anpassungsfähigkeit zur parenteralen Verwendung werden erhalten, indem man 0,1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs in Wasser oder einem Vehikel, das aus einem Polyol, wie Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Gemischen davon besteht, löst. Die Polyethylenglykole bestehen aus einem Gemisch von nicht- flüchtigen, im Allgemeinen flüssigen Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 1500 besitzen.

Beschreibung der speziellen Ausführungsformen

Die Verbindungen, die diese Erfindung bilden, und Verfahren zu ihrer Herstellung werden durch die Betrachtung der folgenden Beispiele, die nur Veranschaulichungszwecken dienen und die Erfindung weder in ihrem Zweck noch in ihrer Reichweite einschränken sollen, besser ersichtlich. Alle Temperaturen sind, wenn nicht anders erwähnt, in ºC angegeben.
Die kernmagnetischen (NMR) Spektraleigenschaften beziehen sich auf die chemische Verschiebung (δ), die in parts per million (ppm) angegeben ist und auf Tetramethylsilan (TMS) als Referenzstandard geeicht ist. Die Relativfläche, die für die jeweiligen Verschiebungen in den Spektraldaten des Protonen-NMR angegeben ist, entspricht der Anzahl an Wasserstoffatomen in bestimmten funktionellen Einheiten im Molekül. Die Art der Verschiebung bezüglich der Multiplizität wird als breites Singulett (br s), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t), Dublett von Dublett (dd), Quartett (q) oder Quintett (p) angegeben. Verwendete Abkürzungen sind DMSO-d&sub6; (Deuterodimethylsulfoxid) und CDCl&sub3; (Deuterochloroform) und sind ansonsten üblich. Die Beschreibung der Infrarotspektren (IR) umfasst nur die Absorptionswellenzahl (cm&supmin;¹), die die Identifikation von funktionellen Gruppen ermöglichen. Zur Bestimmung der IR-Werte wurde in der Regel Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel verwendet. Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozent angegeben.

A. Herstellung der Zwischenprodukte

1. Verbindungen der Formel (VII)

Beispiel 1: Allgemeines Vorgehen zur Herstellung von Knoevenagel-Addukten (VII)

Gemäß einem von Jones&sup7; beschriebenen allgemeinen Verfahren löste man ein Gemisch von jeweils 300 mmol 3-Nitrobenzaldehyd und dem geeigneten β-Ketoester in 250 ml Toluol und fügte Piperidin (2,5 ml) und Eisessig (5 ml) hinzu. Die Lösung wurde anschließend mehrere Stunden zum Rückfluss erwärmt, wobei man gleichzeitig die theoretische Menge an H&sub2;O mittels einer Dean-Stark-Falle entfernte. Das Toluol wurde dann im Vakuum entfernt und die entstandenen Knoevenagel-Produkte wurden mittels Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: EtOAc/Hex) oder durch Kristallisation gereinigt.

Beispiel 2: 3-(3-Nitrophenyl)-2-(1-oxobutyl)-2-propionsäureethylester

Das gelbe Öl wurde als ein Gemisch aus E und Z-Isomeren in einer Ausbeute von 47% erhalten: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,23 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 4,32 (m, 2H), 2,67 und 2,53 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,66 (m, 2H), 1,29 (m, 3H), und 0,97 und 0,87 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO&sub5;:
Berechnet: C, 61,85; H, 5,88; N, 4,81. Gefunden: C, 61,76; H, 5,86; N, 4,82.

Beispiel 3: 2-(Dimethoxyacetyl)-3-(3-nitrophenyl)-2-propionsäureethylester

Dieses Addukt wurde als orangefarbenes Öl in einer Ausbeute von 34% erhalten: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,34-8,23 (m, 2H), 7,99-7,70 (m, 3H), 4,94-4,93 (m, 1H), 4,30- 4,22 (m, 2H), 3,79 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,35-3,33 (m, 6H), 1,28-1,13 (m, 3H).
Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO&sub7;:
Berechnet: C, 55,73; H, 5,30; N, 4,33. Gefunden: C, 55,28; H, 4,84; N, 4,59.

2. Zwischenprodukte der Formeln V, XII und XIII

Beispiel 4: Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinzwischenprodukten (V)

Zur Herstellung von symmetrischen Dihydropyridinen der Formel V wurde der geeignete β-Ketoester (126 mmol), 3-Nitrobenzaldehyd (63 mmol) und NH&sub4;OAc (95 mmol) mehrere Stunden in 150 ml EtOH oder 1-PrOH unter Standardbedingungen der Hantzsch-Reaktion&sup6; zum Rückfluss erwärmt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Die symmetrischen Dihydropyridine wurden aus EtOH oder i-PrOH kristallisiert. Allgemein wurde zur Herstellung der asymetrischen Zwischenprodukte der Formel (V) ein Gemisch des geeigneten Knoevenagel-Addukts (VII) (70 mmol) und Methyl-3-aminocrotonat (70 mmol) in i-PrOH über Nacht (24 h) zum Rückfluss erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann im Vakuum entfernt und die Rohprodukte in EtOH umkristallisiert.

Beispiel 5: 1,4-Dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-propyl-3,5-pyridindicarbonsäureethyl&sup5;/methylester³

Das Produkt wurde als hellgelber Feststoff in einer Ausbeute von 34% erhalten; Schmelzpunkt 102-105ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,09 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,77 (br s, 1H), 4,14-3,99 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,77-2,61 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,72-1,53 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Elementaranalyse von C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub6;·0,2 H&sub2;O:
Berechnet: C, 61,43; H, 6,03; N, 7,16. Gefunden: C, 61,57; H, 6,14; N, 7,09.

Beispiel 6: 1,4-Dihydro-2-methyl-6-(dimethoxymethyl)-4-(3-nitrophenyl)-3,5- pyridindicarbonsäureethyl&sup5;/methylester³ (XIII)

Die Verbindung wurde nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: EtOAc/Hex) in einer Ausbeute von 35% erhalten: Schmelzpunkt 118-122ºC; ¹H- NMR (CDCl&sub3;) δ 8,14 (t, 1H, J = 2 Hz), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (br s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,17-4,06 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 167,4, 166,0, 149,3, 148,3, 145,1, 143,9, 134,2, 128,8, 122,9, 121,5, 104,7, 102,5, 98,5, 60,4, 55,7, 55,1, 51,2, 40,0, 19,7, 14,1.
Elementaranalyse von C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub8;:
Berechnet: C, 57,14; H, 5,75; N, 6,66. Gefunden: C, 57,07; H, 5,64; N, 6,64.

Beispiel 7: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäuren-butylmethylester

Eine Lösung aus n-Butylacetoacetat (0,10 mol), Methyl-3-aminocrotonat (0,10 mol), 3-Nitrobenzylaldehyd (0,10 mol) und 150 ml 1-PrOH wurden über Nacht (18 h) zum Rückfluss erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: EtOAc/Hex) gereinigt, wobei man das Produkt in einer Ausbeute von 49% als einen bei tiefen Temperaturen schmelzenden, gelben Feststoff erhielt: Schmelzpunkt 69-70ºC.
Elementaranalyse von C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub8;:
Berechnet: C, 61,85; H, 6,23; N, 7,21. Gefunden: C, 62,02; H, 6,21; N, 6,95.

Beispiel 8: 2-Cyano-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäureethyl³/methylester&sup5;

Das Acetal-Zwischenprodukt aus Beispiel 6 (XIII) (24 mmol) wurde in 80 ml Aceton aufgenommen und 6 N HCl (8 ml) hinzugefügt. Nachdem man 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit einer Portion H&sub2;O gewaschen und anschließend filtriert. Nach der Reinigung mittels Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: EtOAc/Hex) erhielt man das Formylderivat (XII) in einer Ausbeute von 88% als einen orangefarbenen Feststoff: Schmelzpunkt 111-114ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8.12-8.01 (m, 2H), 7.61-7.46 (m, 1H), 7.41 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.04 (br s, 1H), 5.23-5.22 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 186.5, 167.0, 165.2, 148.4, 147.6, 145.2, 139.0, 134.2, 12.3, 123.0, 122.1, 115.0, 101.9, 61.6, 51.4, 40.7, 19.6, 14.1.
Elementaranalyse von C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub7;:
Berechnet: C, 57,75; H, 4,85; N, 7,48. Gefunden: C, 57,61; H, 4,60; N, 7,33.
Man löste das Formyl-Zwischenprodukt ((XII); 8,7 mmol) in 25 ml Eisessig und fügte NH&sub2;OH·HCl (9,6 mmol) und NaOAc (12 mmol) hinzu. Man rührte die Lösung 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und fügte anschließend Ac&sub2;O (29 mmol) hinzu, rührte das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und für weitere 4 Stunden bei 94ºC. Überschüssiges HOAc und Ac&sub2;O wurden im Vakuum entfernt. Man fügte Wasser hinzu und neutralisierte den Rückstand und die wässrige Phase mit wässrigem NaHCO&sub3;. Die Suspension wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden einmal mit H&sub2;O gewaschen und anschließend über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert und man erhielt ein Öl, das beim Stehenlassen fest wurde. Nach Verreiben mit EtOAc/Hex erhielt man das Cyano-Derivat (V) in einer Ausbeute von 40% als gelben Feststoff: Schmelzpunkt 169-170ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8.14-8.01 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.27-4.09 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 166.7, 163.7, 148.7, 146.7, 145.5, 134.3, 129.4, 123.0, 122.4, 116.5, 113.1, 111.8, 102.1, 62.0, 52.0, 39.5, 19.2, 13.9.
HRMS von C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub6;: (M + H): Berechnet: 372,1196. Gefunden: 372,1207.

Beispiel 9: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitophenyl)-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol- 5-yl)-3-pyridincarbonsäuremethylester

Das Edukt 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäuremonomethylester (XIV)¹&sup4; (11,1 mmol) wurde mit Carbonyldiimidazol (12 mmol) in 60 ml MeCN behandelt. Nach zweistündigem Rühren fügte man Acetamidoxim·HCl (15,8 mmol) und Et&sub3;N (22,2 mmol) hinzu. Das entstandene Gemisch wurde 17 Stunden unter N&sub2; zum Rückfluss erwärmt und anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Filtration wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, wobei man einen gelben Schaum erhielt. Das rohe intermediär erhaltene O- Acylamidoxim wurde mittel Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: MeOH/EtOAc) gereinigt, wobei man 3,13 g (73%) dieses Zwischenprodukts erhielt. Dieses wurde anschließend als solches in einem 200ºC warmen Ölbad 20 Minuten unter einem N&sub2;-Strom erwärmt. Der entstandene schwarze Rückstand wurde in EtOAc/Hex umkristallisiert, wobei man das Oxadiazol-Zwischenprodukt (V) in einer Ausbeute von 37% als gelben kristallinen Feststoff erhielt: Schmelzpunkt 221-222ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9.37 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 5.18 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), and 2.23 (s, 3H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 175.5, 166.9, 166.5, 149.0, 148.0, 146.6, 144.4, 134.1, 130.0, 121.7, 100.7, 95.6, 51.1, 39.4, 18.5, 18.3, and 11.4.
Elementaranalyse von C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;:
Berechnet: C, 58,37; H, 4,90; N, 15,13. Gefunden: C, 58,56; H, 4,88; N, 14,88.

3. Anilin-Zwischenprodukte der Formel (IV)

Beispiel 10: Allgemeine Reduktionsverfahren für die Umsetzung von Nitroaryldihydropyridinen (V) zu den Anilinen (IV)

Katalytisches Hydrierverfahren A

Zu einer N&sub2;-Lösung des nitroaromatischen Dihydropyridins (V) (10 mmol) in 80 ml EtOH gab man 0,5-1,0 g 5% Pt auf sulfidischem Kohlenstoff und schüttelte die entstandene Suspension bei Raumtemperatur in einem Parr-Hydrierapparat unter einem H&sub2;-Druck von 60 psi. Nach mehreren Stunden war die Reaktion dem theoretischen H&sub2;-Verbrauch zufolge gewöhnlich vollständig. Die Suspension wurde anschließend über Celite filtriert und das Filtrat in Vakuum aufkonzentriert, wobei man die Aniline (IV) erhielt. Diese wurde anschließend durch Umkristallisation oder Flash-Chromatographie in den angegebenen Lösungsmitteln gereinigt. In einigen Beispielen wurden die rohen Anilinderivate in die Salzform überführt und anschließend umkristallisiert.

Eisen-Verfahren B¹&sup5;

In einen 250 ml Dreihalskolben mit mechanischem Rührer und Rückflusskühler gab man eine Lösung von NH&sub4;Cl (64 mmol) in 50 ml H&sub2;O, Eisenpulver (38 mg- Atom, 325 mesh) und eine Lösung des nitroaromatischen Dihydropyridins (V) (11 mmol) in 50 ml MeOH. Das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschließend über Celite filtriert und mit reichlich MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum teilweise aufkonzentriert, wobei man eine wässrige Suspension erhielt, die mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wobei man die rohen Aniline (IV) erhielt. Diese wurden wie im obigen Hydrierverfahren gereinigt.

Nickel/Borhydrid-Harz-Verfahren C

Entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Yoon&sup9; wurde das Borhydrid- Austauscherharz (12 g) in 40 ml MeOH suspendiert und Ni(OAc)&sub2;·4 H&sub2;O (0,60 mmol) wurde hinzugefügt. Nach einigen Minuten Rühren wurde das geeignete nitroaromatische Derivat (V) (6 mmol) hinzugefügt und das entstandene schwarze Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über eine Celite-Schicht wurde die Reaktionslösung im Vakuum aufkonzentriert, wobei man die reduzierten Anilin-Derivate (IV) erhielt.

Beispiel 11: Fumarsäuresalz von 4-(3-Aminophenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-propyl- 3,5-pyridindicarbonsäureethyl&sup5;/methyleste³

Diese Verbindung wurde als orange-brauner Feststoff in einer Ausbeute von 91% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 92-95ºC;
¹H-NMR (MeOD) δ 7.30-7.17 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.06 (q, 2H, J = 14 Hz), 3.61 (s, 3H), 2.78-2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz); ¹³C-NMR (MeOD) δ 170.5, 169.9, 169.04, 151.9, 147.0, 135.0, 134.9, 130.5, 127.5, 122.0, 120.3, 103.2, 103.0, 60.9, 51.4, 40.8, 34.7, 23.4, 18.6, 14.7, 14.3.
Elementaranalyse von C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;·1,0 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1,0 H&sub2;O:
Berechnet: C, 58,53; H, 6,55; N, 5,69. Gefunden: C, 58,86; H, 6,22; N, 5,68.

Beispiel 12: 4-(3-Aminophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäureethylmethylester

Diese Verbindung wurde nach Kristallisation aus EtOAc/Hex in einer Ausbeute von 92% als grauer Feststoff erhalten (Verfahren A): Schmelzpunkt 173-175ºC.

Beispiel 13: 4-(3-Aminophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester-Hydrochlorid

Die Verbindung wurde nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: EtOAc/Hex) in einer Ausbeute von 82% erhalten (Verfahren A). Ein kleiner Teil des Anilins wurde durch Behandlung mit etherischer HCl in das HCl-Salz überführt. Nach Verreiben mit Et&sub2;O erhielt man die Verbindung als blassgelben Feststoff: Schmelzpunkt 212-213ºC.

Beispiel 14: 4-(3-Aminophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

Die Verbindung wurde nach Kristallisation aus EtOH in einer Ausbeute von 58% als farbloser Feststoff gewonnen (Verfahren A): Schmelzpunkt 214-215ºC.

Beispiel 15: 4-(3-Aminophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure- n-butylmethylester-Hydrochlorid

Die Verbindung wurde nach Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: EtOAc/Hex) als gelbes Öl in einer Ausbeute von 68% erhalten. Ein kleiner Teil des Öls wurde durch Behandlung mit etherischer HCl in das HCl-Salz überführt: Schmelzpunkt 135-145ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10.20 (br s, 2H), 9.12 (s, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.12 (m, 3H), 4.89 (s,1H), 3.94 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), and 0.89 (t, 3H, J = 8.0 Hz); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.2, 166.8, 149.7, 146.1, 132.1, 129.1, 125.4, 121.7, 120.6, 101.1, 101.0, 62.9, 50.7, 38.6, 30.3, 18.7, 18.3, and 15.6.

Beispiel 16: 4-(3-Aminophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure- 1,1-dimethylethylmethylester

Das Anilin wurde nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: EtOAc/Hex) in einer Ausbeute von 87% als gelber Feststoff gewonnen: Schmelzpunkt 85-90ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 56.97 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.53 (br s, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (br s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), and 1.39 (s, 9H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 168.2, 167.1, 148.7, 145.9, 144.1, 142.5, 128.6, 118.5, 114.9, 113.1, 103.4,, 79.8, 50.9, 39.6, 28.3, 19.7, and 19.6.
Elementaranalyse von C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;:
Berechnet: C, 67,02; H, 7,32; N, 7,82. Gefunden: C, 66,97; H, 7,43; N, 7,68.

Beispiel 17: 4-(3-Aminophenyl)-1,4-dihydro-2-cyano-6-methyl-3,5-pyridindicarbonsäureethyl³/methylester&sup5;

Diese Substanz wurde mit dem oben beschriebenen allgemeinen Fe/NH&sub4;Cl-Verfahren für Aniline hergestellt (Verfahren B). Anilin (IV) wurde in einer Ausbeute von 69% als gelber Feststoff erhalten: Schmelzpunkt 181-182ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8.73 (s, 1H), 6.96 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.60-6.44 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 167.5, 164.5, 146.4, 145.6, 129.2, 118.3, 117.7, 116.6, 114.7, 114.5, 114.0, 113.8, 101.8, 61.3, 51.2, 39.1, 18.7, 14.0.
Elementaranalyse von C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;:
Berechnet: C, 61,94; H, 5,47; N, 11,53. Gefunden: C, 61,51; H, 5,34; N, 11,75.

Beispiel 18: 4-(3-Aminophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-pyridincarbonsäuremethylester

Diese Verbindung wurde mit dem Eisen-Verfahren hergestellt (Verfahren B). Das Anilinderivat wurde in quantitativer Ausbeute als gelber Feststoff erhalten: Schmelzpunkt 248-249ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9.08 (s, 1H), 6.80 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.39 (s, 1H), 6.34 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.93 (s, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), and 2.23 (s, 3H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 175.9, 167.2, 166.2, 148.4, 147.4, 144.9, 143.3, 128.5, 114.7, 112.7, 112.0, 101.5, 96.0, 50.7, 39.0, 18.2, and 11.2.
HRMS von C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub3;: (M + H): Berechnet: 341,1614. Gefunden: 341,1606.

Beispiel 19: 4-(3-Aminophenyl)-5-cyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäuremethylester

Diese Verbindung wurde mit dem Eisen-Verfahren hergestellt (Verfahren B). Das Anilin wurde nach Umkristallisation in EtOH in einer Ausbeute von 10% als brauner Feststoff erhalten: Schmelzpunkt 234-235ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9.09 (br s, 1H), 6.90 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.36 (m, 2H), 6.30 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.01 (br s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), and 1.99 (s, 3H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.2, 148.7, 146.8, 146.0, 145.2, 128.9, 120.2, 114.6, 112.5, 99.7, 84.5, 50.7, 40.6, 18.4, and 17.5.
Elementaranalyse von C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;·0,22 H&sub2;O:
Berechnet: C, 66,91; H, 6,12; N, 14,63. Gefunden: C, 66,91; H, 6,07; N, 14,40.

Beispiel 20: 4-(3-Amino-4-chlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäureethylmethylester

Dieses Dihydropyridin wurde mit dem Eisen-Reduktionsverfahren erhalten (Verfahren B). Es wurde in einer Ausbeute von 99% als hellgelber Feststoff erhalten: Schmelzpunkt 68-90ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.03 (d, 1H), 6.62 (m, 2H), 5.68 (br s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.29 (s, 6H), and 1.21 (t, 3H).
Elementaranalyse von C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub4;Cl:
Berechnet: C, 59,26; H, 5,80; N, 7,68. Gefunden: C, 59,04; H, 5,79; N, 7,56.

Beispiel 21: 4-[3-Amino-4-(2-propenyloxyphenyl)]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridindicarbonsäuredimethylester

Zu einer Suspension von mit Hexan gewaschenem NaH (17 mmol, 60%ig in Mineralöl) in 5 ml DMF gab man eine Lösung der Verbindung (V), R&sup5; = OH (14,1 mmol) in 50 ml DMF. Man rührte die entstandenen dunkelrote Lösung 10 Minuten bei Raumtemperatur und fügte anschließend Allylbromid (22 mmol) hinzu. Nach weiteren 21 Stunden Rühren gab man das Reaktionsgemisch in 300 ml H&sub2;O und extrahierte mit CH&sub2;Cl&sub2;. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Filtration und Entfernen der flüchtigen Bestandteile in Vakuum erhielt man Verbindung [(V), R = Allyloxy] als Öl, welches ohne weitere Reinigung anschließend dem Eisen-Reduktionsverfahren unterworfen wurde (Verfahren B). Die entstandene Anilinverbindung [(IV), R = Allyloxy] wurde nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: EtOAc/Hex) in einer Ausbeute von 50% als blassgelber Feststoff erhalten. Schmelzpunkt 155-157ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.74 (br s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.26 (d of d, 1H, J's = 8.3 and 2.1 Hz), 6.01 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.74 (s, 1H). 4.55 (br s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), and 2.22 (s, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.7, 145.0, 143.7, 140.6, 137.2, 134.4, 116.7, 114.7, 113.2, 111.7, 101.8, 68.5, 50.6, 37.6, and 18.2.
Elementaranalyse von C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;:
Berechnet: C, 64,50; H, 6,50; N, 7,52. Gefunden: C, 64,32; H, 6,59; N, 7,35.

4. Zwischenprodukte der Formel (III)

Beispiel 22: Allgemeines Vorgehen zur Herstellung von Anilid-Zwischenprodukten der Formel (III)

Zu einer Lösung eines geeigneten Anilin-Zwischenproduktes der Formel (IV) (2,5 mmol) in THF (50 ml) fügte man bei 0ºC ein ebenfalls in THF (15 ml) gelöstes Chloralkylacylchlorid (2,5 mmol) hinzu. Man rührt die Reaktion 0,5 bis 1 Stunde bei 0ºC und anschließend 0,5 bis 1 Stunde bei Raumtemperatur, bis sie für beendet erachtet wird. Flüchtige Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird gereinigt, im allgemeinen mittels Flash-Kiesefgelchromatographie.

Beispiel 23: 1,4-Dihydro-4-[3-[[3-chlor-1-oxo-1-propyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

4-(3-Aminophenyl)-1,4,dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester (0,8 g, 2,53 mmol) wurde in THF (50 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. 3-Chlorpropionylchlorid (0,32 g, 2,53 mmol) wurde in THF (15 ml) gelöst und dem Gemisch tropfenweise über eine Zeitspanne von 10 Minuten hinzugefügt. Man rührte das Gemisch bei 0ºC eine Stunde, konzentrierte es in Vakuum auf und extrahierte den Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2;/Kochsalzlösung. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und in Vakuum aufkonzentriert. Nach der Kieselgelchromatographie (1 : 1 zu 1 : 0 EtOAc : Hexan-Gradient) erhielt man die Titelverbindung (1,05 g, 100%) als blassgelben Schaum.

Beispiel 24: 1,4-Dihydro-4-[3-[[4-chlor-1-oxo-1-butyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl- dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

4-(3-Aminophenyl)-1,4,dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester (1,0 g, 3,16 mmol) wurde in THF (50 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. 4-Chlorbutyrylchlorid (0,446 g, 3,16 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und dem Gemisch über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 0,5 Stunden und anschließend bei 23ºC eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Konzentrat über Kieselgel chromatographisch aufgetrennt (1 : 4 bis 1 : 0 EtOAc : Hexan-Gradient), wobei man die Titelverbindung (1,33 g, 100%) als blassgelben Schaum erhielt.

Beispiel 25: 1,4-Dihydro-4-[3-[[5-chlor-1-oxo-1-pentyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

4-(3-Aminophenyl)-1,4,dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester (2,3 g, 7,28 mmol) wurde in THF (50 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. 5-Chlorvalerylchlorid (1,13 g, 7,28 mmol) wurde in THF (15 ml) gelöst und dem Gemisch über eine Zeitspanne von 15 Minuten tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 1 Stunde gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;/Wasser extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub2; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Nach der Kieselgelchromatographie (1 : 1 bis 1 : 0 EtOAc : Hexan-Gradient) des Konzentrats erhielt man die Titelverbindung (3,16 g, 100%) als blassgelben Schaum.

5. Zwischenprodukte der Formel (II)

Beipsiel 26: Allgemeines Chloralkylisocyanat-Verfahren zur Herstellung von Harnstoff Zwischenprodukten der Formel (II)

Zu einer Lösung des geeigneten Anilin-Zwischenproduktes der Formel (IV) (6 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) unter N&sub2; gibt man das Chloralkylisocyanat (7 mmol). Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur oder unter Rückfluss gerührt, bis man aufgrund der DC-Analyse die Reaktion für vollständig erachtet (2-24 Stunden). Die Reaktionslösung wird mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO&sub4;). Nach der Filtration werden flüchtige Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand wird allgemein in MeCN (35 ml) aufgenommen und sofort mit einem ausgewählten Piperidin- oder Tetrahydropyridin- Reagenz der Formel (X) umgesetzt.

Beispiel 27: Herstellung der Isocyanat-Zwischenprodukte der Formel (XXXIV)

a) 1,4-Dihydro-4-[3-((methoxycarbonyl)amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester (XXIV)

Eine Lösung von 1,4-Dihydro-4-(3-aminophenyl)-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester (IV: 63,2 g, 200 mmol) und Pyridin (18 ml, 220 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2;: MeCN 1 : 1 (1,5 l) wurde auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von Methylchlorformat (16 ml, 210 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde tropfenweise über eine Zeitspanne von 10 Minuten zugefügt. Man rührte weitere 30 Minuten bei 0ºC, ließ dann das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur auftauen und rührte eine weitere Stunde. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Na&sub2;CO&sub3; (500 ml) und mit H&sub2;O (2 · 500 ml) gewaschen. Das organische Extrakt wurde filtriert, wobei man einen weißen Feststoff (37,1 g) erhielt. Das Filtrat wurde dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einer möglichst geringen Menge an EtOAc suspendiert und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit einer geringen Menge EtOAc und anschließend mit Et&sub2;O gewaschen, wobei man weitere 30,8 g erhielt. Beide Produktanteile wurden kombiniert und man erhielt eine Ausbeute von 67,9 g (91%): Schmelzpunkt 215-218ºC;
¹H-NMR (DMSO- d&sub6;) δ 9.51 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.85 (s, 1H), 3.62 (s, 3 H), 3.54 (s, 6H), 2.24 (s, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) 6 167.4, 153.9, 148.2, 145.8, 138.9, 128.3, 121.0, 117.1, 115.9, 101.3, 51.5, 50.6, 38.4, 18.2;
Elementaranalyse von C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub6;·0,1 H&sub2;O:
Berechnet: C, 60,66; H, 5,95; N, 7,45. Gefunden: C, 60,50; H, 5,85; N, 7,55.

b) 1,4-Dihydro-4-(3-isocyanatophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester (XXXIV)

Entsprechend dem von Valli und Alper¹&sup6; beschriebenen Verfahren erwärmte man eine Lösung des Carbamats (XXIV) (15,2 g, 40,6 mmol) und Et&sub3;N (8,4 ml, 60 mmol) in wasserfreiem THF (300 ml) unter N&sub2; 5 Minuten zum Rückfluss und ließ 10 Minuten abkühlen. B-Chlorcatecholboran (8,78 g, 57 mmol) wurde hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde unter N&sub2; 5 Minuten zum Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 N wässriger HCl (150 ml) und anschließend mit 1 N wässriger NaOH (150 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man einen cremefarbenen Feststoff (13,9 g, quantitative Ausbeute) erhielt: Schmelzpunkt 170-173ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.11 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.74 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.65 (s, 6H), 2.34 (s, 6H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 167.8, 149.2, 144.4, 133.0, 129.0, 125.3, 124.0, 122.7, 103.5, 51.1, 39.3, 19.6; IR (KBr): 2272 cm&supmin;¹;
Elementaranalyse von C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;:
Berechnet: C, 63,15; H, 5,30; N, 8,18. Gefunden: C, 63,17; H, 5,33; N, 7,98.

6. Zwischenprodukte der Formeln XIX und XX

Beispiel 28: 4-(3-Methoxyphenyl)piperidin-1-propannitril (XIX)

Man erwärmte eine Lösung von 4-(3-Methoxyphenyl)piperidine¹&sup7; (Xa, 26,2 g, 137 mmol) und Acrylnitril (10,8 ml, 164 mmol) in MeCN (150 ml) 4 Stunden zum Rückfluss und entfernte dann das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhielt ein amberfarbenes Öl, das rasch und exotherm unter Bildung eines weißen Feststoffs kristallisierte (32,3 g, 96% Ausbeute): Schmelzpunkt 90-94ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.76 (m, 2H), 3.80 (s, 3 H), 3.01 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.54 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.46 (m, 1H), 2.19 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 1.77 (m, 4H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 159.7, 147.7, 129.4, 119.2, 118.9. 112.7, 111.4, 55.1, 53.8, 42.4, 33.2, 15.9; IR (KBr): 2246 cm&supmin;¹;
Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O·0,2 H&sub2;O:
Berechnet: C, 72,66; H, 8,29; N, 11,30. Gefunden: C, 72,83; H, 8,18; N, 11,19.

Beispiel 29: 4-(3-Methoxyphenyl)piperidin-1-propanamin (XX)

Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 28 (31,26 g, 128 mmol) in MeOH (850 ml) und 30%-igem wässrigem NH&sub3; (150 ml), der Raney-Nickel enthielt, wurde 1 Stunde bei 50 psi in einem Parr-Apparat hydriert. Man trennte den Katalysator durch Filtration über Celite ab und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum aus dem Filtrat. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein leicht amberfarbenes Öl (31,08 g, 98% Ausbeute) erhielt:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.16 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.38 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.97 (t, 2H, J = 11.4 Hz), 1.78 (m, 4H), 1.63 (m, 4H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 159.6, 148.1, 129.3, 119.3, 112.6, 111.3, 56.9, 55.1, 54.5, 42.8, 40.9, 33.4, 30.8;
Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O·0,4 H&sub2;O:
Berechnet: C, 70,50; H, 9,78; N, 10,96. Gefunden: C, 70,48; H, 9,66; N, 10,92.

7. Zwischenprodukte der Formel (X)

Viele der Piperidin- und Tetrahydropyridin-Zwischenprodukte der Formel (X) sind bekannt, 12,17,18 und einige sind kommerziell erhältlich. Die folgenden Beispiele sollen der Veranschaulichung üblicher Synthesen von unterschiedlichen Verbindungen der Formel (X) dienen.

Beispiel 30: Allgemeine Herstellung des Piperidinol-Zwischenprodukts (XV)

0Das in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) gelöste geeignete Arylbromid (55 mmol) wurde bei -78ºC 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde n-BuLi (55 mmol) über eine Zeitspanne von 20 Minuten hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde N-Benzyl-4-piperidon (XVIa) oder N-t-Butyloxycarboxyl-4-piperidon (XVIb) (39 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) bei -78ºC über eine Zeitspanne von 20 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -78ºC gerührt und kalt über gesättigtem Ammoniumchlorid (80 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Die Produkte wurden mittels Flash-Chromatographie (30 : 1 Methylenchlorid/Aceton) gereinigt und direkt in die nachfolgende Reaktion eingesetzt. Die Zwischenprodukte wurden im allgemeinen sofort eingesetzt, das Benzylpiperidinol aus Beispiel 31 wurde jedoch isoliert und charakterisiert.

Beispiel 31: Fumaratsalz des 1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-piperidinols

Dieses Zwischenprodukt wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 60% erhalten: Schmelzpunkt 112-115ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7.31 (m, 6H), 7.02 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.59 (m, 2H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.18, 159.07, 151.31, 136.13, 134.68, 129.66, 128.93, 128.29, 127.55, 116.98, 111.60, 110.77, 69.23, 61.18, 54.92, 48.48, 36.99;
Elementaranalyse von C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO&sub2;·0,7 C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C, 69,15; H, 6,87; N, 3,70. Gefunden: C, 69,43; H, 6,78; N, 3,91.

Beispiel 32: Herstellung der Verbindungen der Formel Xa

Die geeigneten Alkohol-Zwischenprodukte (XVa) (14 mmol) wurden über Nacht mit p-Toluolsulfonsäure (20 mmol) in Toluol (20 ml) zum Rückfluss erwärmt. Das Toluol wurde verdampft und es blieb ein Öl zurück, dass mit Ether/Hexan verrieben wurde, wobei man einen Feststoff erhielt. Der Feststoff (14 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und bei 50 psi mit dem Pearlman's Katalysator (20 Gew.-%) hydriert. Die Reaktion benötigte 4 bis 6 Stunden bis sie vollständig war. Das rohe heterogene Reaktionsgemisch wurde anschließend über eine Celite-Schicht filtriert, wobei man mehrfach mit Ethanol nachspülte. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum erhielt man die Produkte der Formel (Xa) als Öle. Ein kleiner Teil der Piperidin-Zwischenprodukte wurden im allgemeinen zu Charakterisierungszwecken in die Fumarsäuresalze überführt.

Beispiel 33: 4-[3-Phenyl)phenyl]piperidin

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 28% als Öl erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.32 (m, 9H), 3.27 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 1.79 (m, 4H);
HRMS von C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N: (M + H): Berechnet: 238,1596. Gefunden: 238,1590.

Beispiel 34: 4-[3-(2-Propinyloxy)phenyl]piperidin (Xa)

a) 1-Acetyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin

Man fügte zu einer Lösung von 4-(3-Methoxyphenyl)piperidin (14,4 g, 75,4 mmol) und Et&sub3;N (10,5 g, 104 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) Ac&sub2;O (9,00 g, 88,2 mmol) hinzu. Nachdem man über Nacht gerührt hatte (18 Stunden), wurde mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Filtrieren und Aufkonzentrieren im Vakuum erhielt man 17,1 g des Acetamid-Zwischenprodukts. Dieses wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) aufgenommen und in einem Kältebad (i-PrOH-CO&sub2;) auf -78ºC abgekühlt und man fügte dann langsam BBr&sub3; (135 ml, 135 mmol, 1,0 M in CH&sub2;Cl&sub2;) über einen Tropftrichter hinzu. Nach vollendeter Zugabe entfernte man das Kältebad, ließ die Suspension auf Raumtemperatur auftauen und rührte mechanisch über Nacht (16 Stunden). Man fügte Wasser (200 ml) vorsichtig hinzu und extrahierte das Gemisch mit CH&sub2;Cl&sub2;. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Filtration wurden flüchtige Bestandteile im Vakuum entfernt, wobei man einen gelben Feststoff erhielt. Nach der Umkristallisation in i-PrOH erhielt man 11,6 g (52,9 mmol, 70% Ausbeute) des gewünschten Zwischenprodukts als farblosen weißen Feststoff: Schmelzpunkt 144-145ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9.28 (s, 1H), 7.07 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.58 (m, 3H), 4.50 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.88 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.08 (t, 1H, J = 12.7 Hz), 2.61 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), and 1.33 (m, 1H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 157.7, 157.2, 147.0 129.1, 117.1, 113.4, 112.9, 46.1, 41.5, 41.2, 33.1, 32.5, and 21.2.
Elementaranalyse von C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub2;:
Berechnet: C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39. Gefunden: C, 71,14; H, 7,68; N, 6,37.

b) 4-[3-(2-Propinyloxy)phenyl]piperidin

Ein Gemisch aus N-Acetyl-3-hydroxyphenylpiperidin (6,73 g, 30,7 mmol), Propargylbromid (7,70 g, 51,8 mmol, 80%ig in Toluol), K&sub2;CO&sub3; (4,61 g, 33,4 mmol) und Aceton (160 ml) wurde zwei Tage unter N&sub2; zum Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert und aufkonzentriert, wobei man 8,25 g des Propargylether-Zwischenprodukts erhielt. Dieses wurde in EtOH (80 ml) aufgenommen und man fügte 9 N wässrige NaOH (30 ml) hinzu. Nachdem man über Nacht (15 Stunden) zum Rückfluss erwärmt hatte, wurde die dunkle Lösung in 500 ml Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach dem Filtrieren und Aufkonzentrieren im Vakuum erhielt man 3,93 g (18,3 mmol, 60% Ausbeute) des Produkts (Xa) als gelbes Öl: IR (Film): 2118 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.18 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 4.65 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.73 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), and 1.64 (m, 2H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 157.6, 148.1, 129.3, 120.0, 113.6, 112.1, 78.5, 75.3, 55.6, 46.8, 42.7, and 33.9.
HRMS von C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;NO: (M + H): Berechnet: 216,1388. Gefunden: 216,1382.

Beispiel 35: Herstellung von 4-Hydroxy-4-arylpiperidinen (Xb)

Man löste das Alkohol-Zwischenprodukt (XVa) (0,9 mmol) in Ethanol (20 ml) und fügte Palladium auf Kohle (20 Gew.-%) gleichzeitig mit Eisessig (1 ml) hinzu. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50 psi 4 Stunden hydriert. Das Rohgemisch wurde über eine Celite-Schicht filtriert und die Schicht wurde mehrfach mit Ethanol gewaschen. Die organische Schicht wurde bis zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde in Methylenchlorid wieder aufgelöst und zwei mal mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert.

Beispiel 36: Fumaratsalz des 4-(3-Methoxyphenyl)-4-piperidinols

Dieses Zwischenprodukt wurde als ein altweißer Feststoff in einer Ausbeute von 99% erhalten: Schmelzpunkt 141-145ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7.25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.01 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H, J = 8 Hz), 6.51 (s, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.15 (m, 5H), 2.15 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.7, 159.2, 150.3, 134.9, 129.2, 116.7, 111.9, 110.7, 68.5, 54.9, 34.5;
HRMS von C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;NO&sub2;: (M + H): Berechnet: 208,1337. Gefunden: 208,1335.

Beispiel 37: Herstellung von Tetrahydropyridinen (Xc)

Man rührte das Alkhol-Zwischenprodukt (XVb) (5,4 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und fügte Trifluoressigsäure (54 mmol) hinzu. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit 10%igem wässrigem Natriumcarbonat gequencht. Die wässrige Schicht wurde mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert.

Beispiel 38: 1,2,3,6-Tetrahydro-4-[3-(2-propenyloxy)phenyl]pyridin Fumarat

Diese Verbindung wurde als orangefarbenes OI in einer Ausbeute von 90% erhalten: Schmelzpunkt 154-157ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.21 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.56 (br s, 2H);
HRMS von C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;NO: (M + H): Berechnet: 216,1388. Gefunden: 216,1385.

Beispiel 39: 4-(2-Phenoxyphenyl)-4-piperidinol (Xb)

a) 1-Brom-2-phenoxybenzol

Diese Verbindung wurde entsprechend dem von Williams¹² beschriebenen Verfahren hergestellt. Man fügte Phenol (9,4 g, 100 mmol) zu einer Suspension von NaOMe (5,3 g, 98 mmol) in wasserfreiem Benzol (100 ml) hinzu und dampfte die entstandene Lösung bis zur Trockene ein. Der Rückstand wurde gekühlt, man fügte wasserfreies Pyridin (150 ml) hinzu und erwärmte die Lösung unter N&sub2; zum Rückfluss. Man fügte Dibrombenzol (50 g, 210 mmol) und anschließend CuCl (1,5 g) hinzu und erwärmte das Gemisch 2 Tage zum Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in H&sub2;O (100 ml) und Et&sub2;O (200 ml) verteilt. Der organische Extrakt wurde mit konz. HCl auf Eis angesäuert und dann mit 1 N HCl (100 ml), H&sub2;O (2 · 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, über Kieselgel filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum aus dem Filtrat entfernt. Nach der Destillation des Rückstands in einer Kugelrohrdestille erhielt man das Produkt als farbloses Öl (11,5 g, 46% Ausbeute):¹&sup9;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (m, 3H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 156.9, 153.7, 133.8, 129.8, 128.7, 125.0, 123.4, 120.6, 118.1,, 114.9.
Elementaranalyse von C&sub1;&sub2;H&sub9;BrO·0,4 H&sub2;O:
Berechnet: C, 56,23; H, 3,85. Gefunden: C, 56,11; H, 3,54.

b) 4-(2-Phenoxyphenyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinol

Zu einer gerührten Lösung von 1-Brom-2-phenoxybenzol (3,0 g, 12 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) fügte man bei -78ºC unter N&sub2; langsam n-Butyllithium (2,0 M in Pentan, 6,0 ml, 12 mmol) hinzu. Man rührte die erhaltene Lösung 30 Minuten und fügte anschließend 1-Benzyl-4-piperidinon (1,9 g, 10 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) tropfenweise hinzu. Das Gemisch wurde eine Stunde bei -78ºC gerührt und dann mit gesättigter NH&sub4;Cl gequencht. Man gab ausreichend Wasser zu, um sämtliche Feststoffe aufzulösen, trennte die Schichten und verwarf den wässrigen Extrakt. Der organische Extrakt wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach der Flash-Chromatographie des Rückstands (SiO: MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) erhielt man ein viskoses gelbliches Öl (2,46 g, 71% Ausbeute):
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.33 (m, 11H), 7.03 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.56 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.75 (m,2H), 2.56 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.22 (t, 2H, J = 12.6 Hz), 2.04 (m, 2H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 156.2, 155.8, 138.6, 137.4, 130.0, 129.3, 128.3, 128.2, 126.9, 126.2, 124.1, 123.3, 119.7, 118.7, 71.1, 63.2, 49.2, 36.4.
Elementaranalyse von C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;NO&sub2;·0,7 H&sub2;O:
Berechnet: C, 77,47; H, 7,15; N, 3,77. Gefunden: C, 77,35; H, 6,90; N, 41,13.

c) 4-(2-Phenoxyphenyl)-4-piperidinol

Eine Lösung des Produkts aus b) (1,0 g, 2,9 mmol) in absolutem EtOH (30 ml), das AcOH (9 ml) und 10% Pd/C (200 mg) enthielt, wurde in einem Parr-Apparat über Nacht unter H&sub2; (50 psi) geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite abgetrennt und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde mit EtOAc verrieben und durch Filtration gewonnen, wobei man ihn als weißen Feststoff (490 mg, 66% Ausbeute) erhielt: Schmelzpunkt 150-152ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.36 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.09 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.81 (s, 1H), 2.92 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 2.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 2.26 (t, 2H, J = 12.6 Hz), 1.40 (d, 2H, J = 12.6 Hz); ¹³C- NMR (DMSO-d&sub6;) δ 157.3, 153.6, 140.4, 130.0, 127.9, 127.5, 123.2, 123.0, 119.6, 118.6, 70.7, 41.8, 36.3.
Elementaranalyse von C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2;·0,1 CH&sub2;Cl&sub2;:
Berechnet: C, 73,93; H, 6,97; N, 5,04. Gefunden: C, 74,04; H, 6,63; N, 4,96.

B. Synthese von Produkten der Formel I

1. B steht für eine kovalente Bindung

Beispiel 40: 1,4-Dihydro-4-[3-[[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1- propyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-dimethylester

1,4-Dihydro-4-[3-[[3-chlor-1-oxo-1-propyl]amino]phenyl]-1,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester (1,05 g, 2,53 mmol), 4-Phenylpiperidin (0,46 g, 3,1 mmol), mikropulverisiertes Kaliumcarbonat (1,0 g, 7,2 mmol) und KI (1,0 g, 6,0 mmol) wurden in CH&sub3;CN (50 ml) 24 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit CH&sub2;Cl/Kochsalzlösung extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Konzentrat über Kieselgel chromatographisch aufgetrennt (1 : 4 bis 1 : 0 EtOAc : Hexan-Gradient), wobei man die Titelverbindung (1,33 g, 100%) als blassgelben Schaum erhielt.

Beispiel 41: 1,4-Dihydro-4-[3-[[4-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1- butyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-dimethylester-Fumarat

1,4-Dihydro-4-[3-[[4-chlor-1-oxo-1-butyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5- pyridindicarbonsäuredimethylester (0,69 g, 1,64 mmol), 4-Phenylpiperidin (1,2 Äquiv., 0,29 g, 1,97 mmol), mikropulverisiertes Kaliumcarbonat (0,5 g) und KI (0,5 g) wurden in CH&sub3;CN (50 ml) 48 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;/Kochsalzlösung extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei man das Rohprodukt erhielt. Nach der Kieselgelchromatographie (0-20% MeOH-EtOAc als Eluierungsmittel) erhielt man die freie Base (310 mg, 35%) als viskoses Öl. Man löste das gereinigte Produkt in EtOAc und fügte 2 Äquiv. in MeOH gelöste Fumarsäure hinzu. Beim Stehenlassen im Kühlschrank entstand ein Niederschlag, der filtriert und mit EtOAc gewaschen wurde, wobei man 125 mg (33%) des Fumaratsalzes erhielt, Schmelzpunkt 189-190ºC:
IR (KBr) 1694, 1590, 1558, 1490, 1436, 1216 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1.62-1.79 (m, 7H), 2.09 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 6H), 4.86 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06-7.27 (m, 6H), 7.36 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.77 (s, 1H); MS (FAB) m/e 546 (MH&spplus;).
Elementaranalyse von C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;·1,0 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·0.1 H&sub2;O:
Berechnet: C, 65,16; H, 6,56; N, 6,33. Gefunden: C, 64,81; H, 6,76; N, 6,47.
Einige weitere Verbindungen der Formel I, worin B für eine kovalente Bindung steht, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1: Weitere Produkte der Formel I

Beispiel 47: Phosphatvariante - 1,4-Dihydro-4-[3-[[[4-[4-(3-methoxyphenyl)-1- piperidinyl]butyl]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

a) 1,4-Dihydro-4-[3[[[-[[[(diethylhosphonat)methyl]carbonyl]amino]phenyl]-2,6- dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester (XXII)

Eine Lösung von Diethylphosphonessigsäure (1,96 g, 10,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wurde nacheinander mit 4-Dimethylaminopyridin (DMAP, 50 mg), 2-Mercaptothiazolin (1,19 g, 10,0 mmol) und DCC (1,19 g, 10,0 mmol) bei 25ºC behandelt.²&sup0; Man rührte das Reaktionsgemisch 2 Stunden und fügte anschließend Anilin (IV) (3,16 g, 10,0 mmol) hinzu. Das Gemisch wurde dann weitere 90 Minuten gerührt und anschließend über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und der entstandene Niederschlag mittels Kieselgelchromatographie (20 : 1 EtOAc/MeOH) gereinigt, wobei man reine Produkt (XXII) (4,0 g, 80%) als goldfarbenes Harz erhielt:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.30 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.58 (s, 6H), 2.90 (d, 2H, J = 20.7 Hz), 2.24 (s, 6H), 1.28 (t, 6H, J = 7.1 Hz); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 167.9, 161.8, 148.2, 144.7, 137.5, 128.3, 123.9, 118.9, 117.8, 103.1, 62.9, 50.8, 39.0, 36.1 (d, J = 129 Hz), 19.2, 16.2; IR (KBr) 3315, 2985, 16573612, 1555, 1214, 1021 cm&supmin;¹; MS (ESI) 493 (M - H, 100).
Elementaranalyse von C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub2;O&sub8;P:
Berechnet: C, 55,87; H, 6,32; N, 5,67. Gefunden: C, 55,51; H, 6,36; N, 5,57.

b) 1,4-Dihydro-4-[3-[[[4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]-E-but-1-en-1- yl]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester- Hydrochlorid (XXI)

Das Phosphonat (XXII) (988 mg, 2,00 mmol) in THF (5 ml) wurde mit NaH (240 mg einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 6,0 mmol) behandelt und 30 Minuten gerührt. In einem anderen Kolben wurde Acrolein (133 ul, 2,00 mmol) zu einer 0ºC kalten Lösung von 4-(3-Methoxyphenyl)-piperidin (392 mg, 2,00 mmol) und DBU (3,0 ul, 2 mmol) in THF (5,0 ml) tropfenweise gegeben. Dieses Gemisch wurde 20 Minuten gerührt und anschließend zu der obigen Phosphonatlösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit H&sub2;O (10 ml) gequencht und das Produkt mit einem 5 : 1-Gemisch aus Ether/THF extrahiert. Das Produkt wurde anschließend in Vakuum aufkonzentriert und über Kieselgel chromatographisch getrennt (10 : 1 EtOAc/MeOH), wobei man reines (XXI) (172 mg, 15%) erhielt. Das Produkt wurde als HCl-Salz charakterisiert: Schmelzpunkt 155ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10.74 (bs, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (s, 1H). 7.25 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.82 (m, 4H), 6.72 (dt, 1H, J = 6.6, 15.4 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 4.88 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.56 (s, 6H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.0 (m, 4H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.4, 162.9, 159.3, 148.1, 145.9, 145.8, 138.8, 138.7, 129.6, 128.3, 126.9, 122.1, 118.6, 118.1, 117.1, 112.7, 111.7, 101.2, 54.9, 54.2, 51.8, 50.6, 38.7, 38.4, 29.7, 26.0, 18.2; IR (KBr) 3448, 2948, 2675, 1678,1644, 1608, 1550, 1216 cm&supmin;¹;
Elementaranalyse von C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub6;·HCl·H&sub2;O:
Berechnet: C, 63,60; H, 6,91; N, 6,54. Gefunden: C, 63,49; H, 6,86; N, 6,35.

c) 1,4-Dihydro-4-[3-[[[4-[4-(3-methoxyphenyl)-1- piperidinyl]butyl]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Hydrochlorid

Zu einer Lösung des in MeOH (2,0 ml) gelösten Amids (XXI) (200 mg, 0,34 mmol) wurde Pd auf Kohle (10 mg, 10% Pd) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei einer atm H&sub2; 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann über Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert, wobei man das reine Produkt der Formel I (122 mg, 60%) erhielt: Schmelzpunkt 115-120ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9.16 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.19 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.98 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.47 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.36 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 170.9, 168.2, 159.7, 148.3, 145.2, 144.5, 138.6, 138.5, 129.7, 128.0, 123.2, 118.8, 117.7, 112.8, 111.8, 102.9, 55.1, 53.0, 52.9, 50.8, 40.2, 38.9, 36.1, 29.9, 23.4, 22.5, 19.2; IR (KBr) 3320, 2947, 1684, 1607, 1548, 1489, 1434, 1214 cm&supmin;¹.
HRMS von C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub4;N&sub3;O&sub6;: (M + H): Berechnet: 590,3230. Gefunden: 590,3239.

2. B steht für NH

Beispiel 48: Allgemeines Verfahren ausgehend von Zwischenprodukten der Formel II (in situ hergestellt)

Zu einer Lösung des geeigneten Anilins (IV) (6 mmol) unter N&sub2; in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 7 mmol 3-Chlorpropylisocyanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur oder unter Rückfluss gerührt, bis man sie aufgrund der DC-Analyse für vollständig erachtete (2-24 Stunden). Die Lösung wurde mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Filtration wurden die flüchtigen Bestandteile in Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 35 ml MeCN aufgenommen. Zu dieser Lösung gab man die geeignete Piperidin- oder Tetrahydropyridinverbindung der Formel (X) (10 mmol), mikropulverisiertes K&sub2;CO&sub3; (7 mmol) und eine katalytische Menge Nal (10 mg). Die entstandene Suspension wurde über Nacht unter N&sub2; zum Rückfluss erwärmt und dann in 100 ml H&sub2;O gegeben. Nach der Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; wurden die kombinierten organischen Phasen mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert, wobei man die Rohprodukte der Formel I erhielt. Diese wurden dann mittels Flash- Chromatographie (SiO&sub2;: ammoniakalisches EtOAc/MeOH) gereinigt und im allgemeinen aus der freien Base ein Salz hergestellt.
Allgemein wurden zwei Varianten dieses Verfahrens durchgeführt.

Verfahren A:

Die Chloralkyldihydropyridine (II) (2,2 mmol) wurden als reine Schmelze bei 134ºC mit den gewünschten Verbindungen der Formel (X) (2,2 mmol) alkyliert. Die Reaktion wurde mittels DC überwacht und war üblicherweise nach 15 Minuten bis 1 Stunde beendet. Die Rohgemische wurden zuerst mittels Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: EtOAc/MeOH) und anschließend über präparative Platten (0,5 mm, SiO&sub2;-Platten) mit MeOH oder 10%igem MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; als Eluierungsmittel gereinigt.

Verfahren B:

Die Chloralkylharnstoffdihydropyridine (II) (4,9 mmol) wurden mit den entsprechenden Verbindungen Formel (X) (4,5 mmol) unter Verwendung von Kaliumcarbonat (6,7 mmol) und Natriumiodid (1,3 mmol) alkyliert. Die Reaktionsgemische wurden 14 Stunden zum Rückfluss erwärmt und nach dem Abkühlen über eine Celite- Schicht filtriert. Die Rohprodukte wurden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH&sub2;Cl/MeOH) und präparativer Chromatographie gereinigt.

Beispiel 49: Allgemeines Verfahren für Zwischenprodukte der Formel (XXXIV)

Eine Lösung der geeigneten Isocyanat-Derivate der Formel (XXXIV) (etwa 30 mmol) und der Aminoalkylpiperidin-Zwischenprodukte der Formel (XX) (etwa 40 mmol) in Methylenchlorid (500 ml) wurden mehrere Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Flash-Chromatographie über Kieselgel unterzogen, wobei man mit CH&sub2;Cl&sub2; 5 bis 10% MeOH eluierte. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man die Verbindung der Formel I als Base, die dann gewöhnlich in die Salzform überführt und gereinigt wird.

Beispiel 50: 1,4-Dihydro-[3-[[[[3-[4-(3-methoxyphenyl)-1- piperidinyl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-dimethylester-Hydrochlorid

Eine Lösung des Isocyanat-Zwischenprodukts (XXXIV) (11,4 g, 33 mmol) und des Propanamin-Zwischenprodukts (XX) (9,9 g, 40 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) wurde 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels Vakuumfiltration über Kieselgel chromatographisch aufgetrennt. Das gewünschte Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH 93 : 7 bis 85 : 15 eluiert. Das Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, wobei man einen weißen Schaum (13,4 g, 69% Ausbeute) erhielt. Ein Teil davon wurde in EtOAc aufgenommen und eine äquimolare Menge von 1 N HCl in Et&sub2;O wurde tropfenweise hinzugefügt. Weiteres Et&sub2;O wurde hinzugefügt und der gebildete Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen und über Nacht in einem Abderhalden-Apparat getrocknet, wobei man das Salz als weißen Feststoff erhielt: Schmelzpunkt 130-135ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10.33 (br s, 1H), 8.95 (s, 1 H), 8.74 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.78 (m, 3H), 6.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.49 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.73 (s, 3 H), 3.54 (s, 6H), 3.48 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.97 (m, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 167.5, 159.4, 155.5, 148.1, 145.6, 140.3, 129.6, 128.2, 119.8, 118.7, 116.5, 115.5, 112.6,111.7, 101.3, 55.0, 54.1, 52.0, 50.6, 37; 9, 36.5, 30.0, 24.7, 18.2;
Elementaranalyse von C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub6;·HCl 0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C, 62,30; H, 6,97; N, 8,81. Gefunden: C, 62,46; H, 6,94; N, 8,71.

Beispiel 51: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-propinyloxy)phenyl]-1- piperidinyl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

a) 4-[3-(2-Propinyloxy)phenyl]-1-piperidinpropannitril (XIX)

Eine Lösung von 4-[3-(2-Propinyloxy)phenyl]-1-piperidin (1,89 g, 8,79 mmol), Acrylnitril (0,51 g, 9,62 mmol) und MeCN (20 ml) wurden 1,5 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Das erhaltene amberfarbene Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei man 2,15 g (8,02 mmol, 91% Ausbeute) (XIX) als gelbes Öl erhielt: IR (Film) 2248 und 2120 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7.21 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 4.77 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 3.56 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 2.97 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), and 1.61 (m, 4H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 157.3, 147.8, 129.3, 120.1, 119.6, 117.5, 113.3, 112.3, 79.4, 78.1, 55.2, 53.1, 32.8, and 15.0.
Elementaranalyse von C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O:
Berechnet: C, 76,09; H, 7,51; N, 10,44. Gefunden: C, 75,83; H, 7,62; N, 10,36.

b) 1-(3-Aminopropyl)-4-[3-(2-propinyloxy)phenyl]piperidin (XX).

Zu einer Lösung des Nitrils (XIX) (2,00 g, 7,46 mmol) in THF (70 ml) fügte man LiAlH&sub4; (0,606 g, 15,9 mmol) auf einmal hinzu und rührte die entstandene Suspension unter N&sub2; bei Raumtemperatur 1,5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde gequencht, indem man nacheinander H&sub2;O (0,6 ml), 15%ige wässrige NaOH (0,6, ml) und H&sub2;O (2 ml) zugab. Nach der Filtration wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen und über K&sub2;CO&sub3; getrocknet. Nach dem Filtrieren und Aufkonzentrieren im Vakuum erhielt man 1,5 g des rohen Amins als gelbes Öl. Nach der Reinigung mittels Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: ammoniakalischer EtOAc/MeOH) erhielt man 0,462 g (1,70 mmol, 23% Ausbeute) des Diamins als blassgelbes Öl:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.20 (m, 2H), 6.81 (m, 3H), 4.66 (m, 2H), 4.05 (br s, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.02 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.49 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), and 2.77 (m, 6H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 157.6, 147.3, 129.3, 120.0, 113.6, 112.3, 78.6, 75.4, 57.8, 55.6, 54.1, 42.2. 41.3. 38.0, and 25.1.
HRMS von C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub2;O: (M + H): Berechnet: 273,1967. Gefunden: 273,1970.

c) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-propinyloxy)phenyl]-1-piperidinyl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester- Hemihydrat

Zu einer Lösung des Diamin-Zwischenproduktes (XX) (447 mg, 1,64 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) gab man das Isocyanat (XXXIV) (499 mg, 1,46 mmol) auf einmal zu. Nachdem die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde sie nacheinander mit H&sub2;O, 1 N HCl, H&sub2;O, 1 N NaOH, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Nach dem Filtrieren und Aufkonzentrieren im Vakuum erhielt man 800 mg des Rohprodukts als gelbes Öl. Nach der Reinigung des Öls mittels Flash-Chromatographie (SiO&sub2;: ammoniakalischer EtOAc/MeOH) erhielt man 580 mg (0,945 mmol, 65% Ausbeute) des Produkts als farblosen Schaum: Schmelzpunkt unbestimmt;
IR (KBr) 2121 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.88 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.81 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.04 (br t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.85 (s, 1H), 4.77 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.56 (s, 6H), 3.35 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.97 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.45 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.96 (m, 2H), and 1.65 (m, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 157.3, 155.3, 148.2, 145.7, 140.4, 129.4, 128.3, 119.7, 116.4, 115.5, 113.4, 112.3, 101.4, 79.5, 78.2, 55.8, 55.3, 53.9, 50.7, 42.1, 39.8, 38.5. 37.6, 33.0, 27.3, and 18.3.
Elementaranalyse von C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub6;·0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C, 67,35; H, 6,95; N, 8,98. Gefunden: C, 67,26; H, 6,71; N, 8,94.

Beispiel 52: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-propoxy)phenyl]-1- piperidinyl]-propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

Eine Suspension des Produkts aus Beispiel 51 (316 mg, 0,519 mmol) und 81 mg 10% Pd/C in EtOAc (65 ml) wurde bei 50 psi H&sub2; in einem Parr-Hydrierapparat 3 Stunden geschüttelt. Die Suspension wurde dann über Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert, wobei man 325 mg des Produkts als klares Öl erhielt. Dieser Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Zorbax-RX-C8-Säule; 45% MeCN/55% 0,1% TFA H&sub2;O; 4,2 ml/min) gereinigt und die freie Base anschließend in das HCl-Salz überführt, wobei man das Produkt als farblosen Schaum erhielt: Schmelzpunkt 110-130ºC (gesintert);
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 10.62 (br s, 1H). 8.53 (br s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.12 (m, 3H), 7.00 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.68 (m, 4H), 4.90 (s, 1H), 3.82 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.54 (s, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.62 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.92 (m, 4H), 1.72 (h, 2H, J = 6.8 Hz), and 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 168.4, 159.4, 157.1, 148.8, 145.5, 144.4, 139.6, 129.8, 128.5, 122.0, 118.7, 118.1, 117.2, 113.6, 112.5, 102.9, 69.5, 55.2, 53.3, 51.0, 40.2, 39.1, 36.7, 30.2, 25.1, 22.6, 19.2, and 10.5.
Elementaranalyse von C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub6;N&sub4;O&sub6;·HCl 0,45 H&sub2;O:
Berechnet: C, 63,37; H, 7,28; N, 8,45. Gefunden: C, 63,37; H, 7,40; N, 8,28.
Die folgenden Beispiele für Verbindungen der Formel I wurden unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 48 hergestellt.

Beispiel 53: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-1- yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

Diese Verbindung wurde als orange-gelber Feststoff in einer Ausbeute von 51% (Verfahren B) erhalten; Schmelzpunkt 240ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.22 (t, 1H, J = 6 Hz), 5.48 (s,1H), 4.84 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (s, 6H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 6H), 2.27 (s, 6H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 4H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 166.0, 159.2, 155.5, 149.4, 148.2, 145.6, 140.1, 129.4, 128.3, 120.0, 116.7, 115.6, 112.1, 110.7, 101.4, 67.9, 55.1, 53.9, 50.7, 48.6, 36.5, 35.2, 34.4. 24.9, 18.2;
HRMS, C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub3;N&sub4;O&sub7; (M + H): Berechnet: 607,3132; gefunden: 607,3125.

Beispiel 54: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

Diese Verbindung wurde als hellbrauner Feststoff in einer Ausbeute von 7% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 128-132ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.05 (m, 7H), 6.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.08 (br.s., 1H), 4.84 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (s, 6H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.04 (br.s., 2H), 1.61 (m, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 156.5, 155.2, 148.1, 145.6, 140.4, 133.6, 128.2, 126.9, 126.2, 120.5, 119.7, 116.4, 115.5, 110.7, 101.4, 55.6, 55.3, 53.9, 50.7, 37.4, 34.6, 31.5, 27.0, 18.2;
HRMS, C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub3;N&sub4;O&sub6; (M + H): Berechnet: 591,3183; gefunden: 591,3161.

Beispiel 55: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-phenylpiperidin-1-yl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Fumarat

Diese Verbindung wurde als hellgelber Feststoff in einer Ausbeute von 18% erhalten (Verfahren A): Schmelzpunkt 210ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.35-6.97 (m, 9H), 6.68-6.66 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.57 (s, 6H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 2.81-2.47 (m, 5H), 2.27 (s, 611), 1.88-1.74 (m, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 167.4, 155.5, 148.1, 145.6, 145.2, 140.5, 134.8, 128.5, 128.2, 126.6, 126.3, 119.7, 116.5, 115.5, 101.4, 54.5, 52.6, 50.6, 36.9, 31.2, 25.8, 18.2;
Elementaranalyse, C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub5;·1,0 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1,6 H&sub2;O:
Berechnet: C, 61,28; H, 6,74; N, 7,94. Gefunden: C, 61,68; H, 6,57; N, 7,54.

Beispiel 56: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Fumarat

Diese Verbindung wurde als hellgelber Feststoff in einer Ausbeute von 53% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 238-242ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.85 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.04 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.61 (s, 2H), 6.23 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.83 (s, 1H), 3.34 (m, 10H), 2.49 (s, 1H), 2.20 (m, 7H), 1.79 (m, 4H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 166.0, 155.5, 148.2, 145.6, 140.1, 134.0, 128.2, 126.9, 124.5, 120.0, 116.6, 115.6, 101.4, 67.8, 56.0, 53.9, 50.7, 48.5, 36.4, 35.2; 24.9, 18.6, 18.2;
HRMS, C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;N&sub4;O&sub6; (M + H): Berechnet: 577,3026; gefunden: 577,3019.

Beispiel 57: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Fumarat

Diese Verbindung wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 53% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 205-210ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.12 (br s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.53 (s, 6H), 3.11-3.07 (m, 4H), 2.52-2.48 (m, 3H), 2.37 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.24 (s, 6H), 2.16-2.01 (m, 3H), 1.66-1.61 (m, 2H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 166.3, 155.3, 148.1, 145.6, 140.4, 140.1, 134.2, 129.1, 128.2, 128.1, 125.6, 122.1, 119.8, 116.4, 115.5, 101.4, 55.1, 50.7, 50.3, 41.7, 37.4, 35.1, 26.7, 18.2;
Elementaranalyse, C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;·1,0 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·0,4 H&sub2;O:
Berechnet: C, 62,68; H, 6,23; N, 9,88. Gefunden: C, 62,29; H, 6,16; N, 9,63.

Beispiel 58: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Fumarat

Diese Verbindung wurde als altweißer Feststoff in einer Ausbeute von 16% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 142-148ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.60 (m, 8H), 4.83 (s, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.26 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.76 (m, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 157.5, 155.5, 148.1, 146.7, 145.6, 140.4, 134.8, 129.4, 128.2, 119.7, 117.2, 116.5, 115.5, 113.5, 113.2, 101.4, 54.6, 52.7, 50.7, 31.3, 25.8, 18.2;
Elementaranalyse, C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub6;·1,0 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1,4 H&sub2;O:
Berechnet: C, 60,22; H, 6,57; N, 7,80. Gefunden: C, 59,84; H, 6,43; N, 7,57. HRMS, C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;N&sub4;O&sub6; (M + H): Berechnet: 577,3026; gefunden: 577,3013.

Beispiel 59: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-naphthalin-1-ylpiperidin-1-yl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Fumarat

Diese Verbindung wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 25% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 214-218ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.58-7.27 (m, 4H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.67-6.64 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.15 (br s, 2H), 2.83-2.81 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.03-1.97 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 3H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 155.5, 148.1, 145.6, 140.9, 140.5, 134.8, 133.5, 130.8, 128.8, 128.2, 126.7, 126.1, 125.7, 125.6, 122.9, 122.4, 119.7, 116.5, 115.5, 101.4, 54.5, 52.7, 50.6, 36.9, 35.2, 30.9, 25.7, 18.2;
Elementaranalyse, C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub5;·1,0 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1,0 H&sub2;O:
Berechnet: C, 64,50; H, 6,50; N, 7,52. Gefunden: C, 64,24; H, 6,33; N, 7,31.

Beispiel 60: 4-[3-[[[[3-[4-(1,1'-Biphenyl-3-yl)piperidin-1-yl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

Diese Verbindung wurde als altweißer Feststoff in einer Ausbeute von 6% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 108-112ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (m, 6H), 7.23 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.05 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.10 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.33 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.24 (s, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.67 (m, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 155.2, 148.1, 147.1, 145.6, 140.3, 128.9, 128.9, 128.2, 127.3, 126.8, 125.8, 125.3, 124.5, 119.7, 116.4, 115.4, 101.4, 55.8, 53.9, 50.7, 42.1, 33.1, 27.2, 18.2;
Elementaranalyse, C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub5;·0,8 H&sub2;O:
Berechnet: C, 70,09; H, 7,06; N, 8,60. Gefunden: C, 69,76; H, 7,11; N, 8,62.

Beispiel 61: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(phenylmethyl)-piperidin-1-yl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Fumarat

Diese Verbindung wurde als brauner Feststoff in einer Ausbeute von 58% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 223-227ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.89 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.29-6.98 (m, 8H), 6.68-6.62 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.22-3.19 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.51-2.47 (m, 4H), 2.24 (s, 68), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.41-1.13 (m, 2H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 167.5, 155.6, 148.1, 145.7, 140.5, 139.9, 134.9, 129.1, 128.3, 128.2, 125.9, 119.7, 116.5, 115.5, 101.4, 54.2, 51.9, 50.7, 41 : 6, 36.8, 35.7, 29.7, 29.4, 25.3, 18.4;
Elementaranalyse, C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub5;·1,0 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C, 63,50; H, 6,77; N, 8,01. Gefunden: C, 63,14; H, 6,74; N, 7,76.

Beispiel 62: 4-[3-[[[[3-(4-Cyclohexyl-1-piperidinyl)- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Hydrochlorid

Diese Verbindung wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 6% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 198-200ºC (Zers.).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10.05 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.54 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.83 (s, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.43 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.13 (m, 2H), 2 99 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.80 (m, 4H), 1.62 (m, 8H), 1.25 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.90 (m, 2H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 155.5, 148.1, 145.7, 140.3, 128.2. 119.8, 116.5, 115.4, 101.3, 54.0, 52.1, 50.6, 41.4, 38.4, 36.4, 29.4, 26.1, 26.0, 24.6, 18.2.
Elementaranalyse, C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub6;N&sub4;O&sub5;·1,0 HCl·1,5 H&sub2;O:
Berechnet: C, 60,99; H, 8,00; N, 8,89. Gefunden: C, 60,71; H, 7,74; N, 8,79.

Beispiel 63: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-hydroxy-4-(2-phenoxyphenyl)-1-piperidinyl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethytester-Hydrochlorid

Diese Verbindung wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 23% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 145-155ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9.69 (br s, 1H), 8.95 (s,1H), 8.77 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.39 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.11 (m, 8H), 6.64 (t, 2H, J = 11.4 Hz), 6.55 (br s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.53 (s, 6H), 3.28 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.71 (t, 2H, J = 12.6 Hz), 2.23 (s, 6H), 1.80 (m, 4H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.4, 156.6, 155.5, 154.2, 148.1, 145.7, 140.2, 130.0, 128.8, 128.2, 127.5, 123.6, 123.0, 119.7, 118.6, 116.4, 115.4, 101.3, 68.0, 50.6, 48.1, 38.4, 36.4, 32.7, 24.6, 18.2.
Elementaranalyse, C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub7;·HCl·2 H&sub2;O:
Berechnet: C, 61,57; H, 6,66; N, 7,56. Gefunden: C, 61,51; H, 6,57; N, 7,32.

Beispiel 64: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-methoxyphenyl)- pyridin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

Diese Verbindung wurde als orangefarbener Feststoff in einer Ausbeute von 16% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 95-100ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.11 (m, 6H), 6.8 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.00 (m, 14), 4.83 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.10 (m, 2H), 2.48 (m, 11H), 2.24 (s, 3H), 1.61 (m, 1H);
HRMS, C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub1;N&sub4;O&sub6; (M + H): Berechnet: 589,3026; gefunden: 589,3033.

Beispiel 65: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridin-1-yl)- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Fumarat

Diese Verbindung wurde als gelber Feststoff in einer Ausbeute von 42% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 130ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7.36-7.20 (m, 6H), 7.06-6.91 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.94 (s,1H), 3.59 (s, 6H), 3.26-3.25 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.74-1.68 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 168.1, 156.5, 148.6, 144.8, 140.5, 138.9, 134.9, 128.7, 128.3, 127.1, 124.8, 122.8, 121.4, 119.9, 118.7, 103.3, 53.1, 50.9, 50.1, 39.2, 27.7, 26.9, 19.3;
Elementaranalyse, C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5;·0,4 C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C, 66,69; H, 6,60; N, 9,26. Gefunden: C, 66,29; H, 6,36; N, 9,70.
HRMS, C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;N&sub4;O&sub5; (M + H): Berechnet: 559,2921; gefunden: 559,2908.

Beispiel 66: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-hydroxyphenyl)pyridin]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester

Diese Verbindung wurde als orangefarbener Feststoff in einer Ausbeute von 39% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 232ºC.

Beispiel 67: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(1-naphthalinyl)-1-pyridinyl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Fumarat

Diese Verbindung wurde als brauner Feststoff in einer Ausbeute von 24% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 225ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.91 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.04- 8.01 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.47 (brs, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.57-3.53 (m, 8H), 3.20 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.06- 1.83 (m, 2H);
Elementaranalyse, C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub5;·1,0 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1,3 H&sub2;O·0,1 C&sub2;H&sub5;OH:
Berechnet: C, 64,79; H, 5,96; N, 7,26. Gefunden: C, 64,53; H, 6,26; N, 7,06.
HRMS, C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub1;N&sub4;O&sub5; (M + H): Berechnet: 609,3077; gefunden: 609,3067.

Beispiel 68: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-(4-phenyl-1-piperidinyl)- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäureethylmethylester-Hydrochlorid

Diese Verbindung wurde als brauner Feststoff in einer Ausbeute von 48% erhalten (Verfahren A): Schmelzpunkt 88-92ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.94 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 6.30 (br s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.06 (m, 6H), 2.75 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 6.7 Hz).

Beispiel 69: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[(4-phenylmethyl)-1-piperidinyl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäureethylmethylester Fumarat

Diese Verbindung wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 57% erhalten (Verfahren A): Schmelzpunkt 228-230ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.30-7.14 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.65 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.31-3.09 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.52- 2.47 (m, 2H), 2.24 (d, 6H, J = 3 Hz), 1.80-1.65 (m, 5H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 7 Hz); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 167.0, 166.9, 155.6, 148.3, 145,6, 145.2, 140.3, 139.6, 134.5, 128.9, 128.3, 128.0, 125.9, 119.9, 116.6, 115.4, 101.7, 101.3, 58.9, 53.8, 51.4, 50.6, 41.3, 36.5, 35.1, 28.7, 24.9, 18.2, 14.3;
HRMS, C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub5;N&sub4;O&sub5; (M + H): Berechnet: 589,3390; gefunden: 589,3378.

Beispiel 70: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[(3-[4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäureethylmethylester-Hydrochlorid

Diese Verbindung wurde als hellgelber Feststoff in einer Ausbeute von 53% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 210-215ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 9.98 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.39-7.12 (m, 4H), 7.07-6.85 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 6H, 2.98 (brs, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 6H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 168.3, 167.9, 157.7, 156.7, 148.8, 154.2, 144.9, 139.0, 131.8, 129.3, 128.2, 125.5, 122.5, 121.4, 118.5, 117.1, 111.4, 103.4, 103.0, 68.9, 59.8, 55.5, 54.5, 50.9, 48.9, 39.2, 36.2, 33.3, 19.4, 14.3;
Elementaranalyse, C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub7;·1,0 HCl·1,0 H&sub2;O:
Berechnet: C, 60,48; H, 7,02; N, 8,30. Gefunden: C, 60,87; H, 7,23; N, 8,05.

Beispiel 71: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]- propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäureethylmethylester-Fumarat

Diese Verbindung wurde als teilweise gereinigtes Produkt in einer Ausbeute von 5% erhalten (Verfahren B): Schmelzpunkt 210-214ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.39-7.20 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 2H), 6.55 (s, 4H), 4.80 (s, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.26-2.97 (m, 8H), 2.24-2.19 (m, 8H), 1.81-1.69 (m, 4H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 167.3, 167.0, 159.1, 155.5, 150.1, 148.3, 145.6, 145.2, 140.4, 134.8, 129.1, 128.1, 119.9, 116.8,116.7, 115.5, 111.9, 110.7, 101.8, 101.3, 68.4, 59.0, 54.9, 50.6, 48.2, 35.4, 25.1, 18.3, 14.3;
HRMS, C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub5;N&sub4;O&sub7; (M + H): Berechnet: 621,3288; gefunden: 621,3304.

Beispiel 72: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]- ethyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Hydrochlorid

Diese Verbindung wurde als cremefarbener Feststoff in einer Ausbeute von 77% erhalten: Schmelzpunkt 115-120ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10.14 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.82 (m, 3H), 6.68 (d,1H, J = 7.8 Hz), 6.62 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.56 (s, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.98 (m, 4H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.4, 159.4, 155.5, 148.1, 145.8, 145.6, 140.0, 129.6, 128.2, 120.0, 118.6, 116.7, 115.6, 112.6, 111.7, 101.3, 56.3, 54.9, 52.4, 50.6, 38.4, 34.2, 29.8, 18.2.
Elementaranalyse, C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub6;·HCl·0,6 H&sub2;O·0,25 CH&sub2;Cl&sub2;:
Berechnet: C, 60,04; H, 6,67; N, 8,68. Gefunden: C, 59,87; H, 6,27; N, 8,40.

Beispiel 73: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]- butyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Hydrochlorid

Diese Verbindung wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 53% erhalten: Schmelzpunkt 125-130ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10.29 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.82 (m, 3H), 6.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.42 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.85 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.03 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.47 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.4, 159.4, 155.4, 148.1, 145.9, 145.6, 140.4, 129.6, 128.2, 119.6, 118.6, 116.3, 115.3, 112.6, 111.7, 55.6, 54.9, 51.9, 50.6, 38.7, 38.3, 29.7, 27.1, 20.7, 19.1, 18.2.
Elementaranalyse, C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub8;·HCl·0,75 H&sub2;O:
Berechnet: C, 62,38; H, 7,16; N, 8,56. Gefunden: C, 62,51; H, 6,82; N, 8,20.

Beispiel 74: Herstellung der quartären Salze

1-[3-[[[[1,4-Dihydro-3,5-bis(methoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridinyl]- phenyl]amino]carbonyl]amino]propyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1-methylpiperidinium iodid.
Eine Lösung der Base der Formel I aus Beispiel 50 (743 mg, 1,26 mmol), Methyliodid im Überschuss (5,79 g, 40,8 mmol), und 25 ml THF wurden 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Hinzufügen von Et&sub2;O (50 ml), wurde der Feststoff mittels Filtration gesammelt und aus wässr. 1-PrOH umkristallisiert und man erhielt 545 mg (0,745 mmol, 59% Ausbeute) des quartären Produkts als gelben Feststoff: Schmelzpunkt 222-224ºC (unter Gasentwicklung).
¹H-NMR (DMSO d&sub6;) 58.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.07 (m, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.90 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.17 (br t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.84 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.06 (m, 2H), and 1.91 (m, 4H); ¹³C- NMR(DMSO d&sub6;) δ 167.5, 159.5, 155.3, 148.1, 145.5, 145.4, 140.1, 129.5, 129.2, 120.0, 119.2, 116.6, 115.6, 112.8, 111.9, 101.4, 65.6, 60.1, 55.1, 50.7, 43.7, 38.9, 38.5, 36.5, 26.7, 22.8, and 18.2.
Elementaranalyse, C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub6;·I:
Berechnet: C, 55,82; H, 6,06; N, 7,66. Gefunden: C, 55,49; H, 6,35; N, 7,47. 3. B steht für NR¹ Beispiel 75: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]- propyl]methylamino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester Hydrochlorid

Allgemeine Kupplungsvorschrift

Eine Lösung des Isocyanats 1 (10 mmol) und des geeigneten Amins 2 (12 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Aufkonzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand chromatographisch gereinigt (SiO&sub2;: Me- OH : CH&sub2;Cl&sub2;). Diese Substanz wurde in EtOAc aufgenommen und eine äquimolare Menge 1 N HCl in Et&sub2;O wurde tropfenweise zur Salzbildung hinzugefügt. Danach wurde weiteres Et&sub2;O hinzugefügt, der erhaltene Niederschlag mittels Filtration gesammelt, über Nacht getrocknet und man erhielt das Hydrochloridsalz. Auf diese Weise wurde die folgende Verbindung als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 43% erhalten: Schmelzpunkt > 130ºC (Zers.).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10.58 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.03 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.79 (m, 3H), 6.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.85 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.53 (m, 8H), 3.37 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.99 (m, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.5, 159.4, 155.7, 147.9, 146.0, 145.7, 140.2, 129.7, 127.7, 120.8, 119.2, 118.7, 118.4, 112.7, 111.8, 101.4, 55.0, 53.7, 52.0, 50.7, 45.4, 38.8, 38.5, 34.4, 29.8, 22.0, 15.2.
Elementaranalyse, C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub6;·HCl·H&sub2;O:
Berechnet: C, 61,95; H, 7,19; N, 8,50. Gefunden: C, 62,18; H, 7,26; N, 8,44. 4. B steht für O Beispiel 76: 1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]- propyl]oxy]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester-Hydrochlorid

Allgemeine Kupplungsvorschrift

Eine Lösung des Isocyanats 1 (10 mmol) und des geeigneten Alkohols 3 (12 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Aufkonzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand chromatographisch gereinigt (SiO&sub2; : MeOH : CH&sub2;Cl&sub2;). Diese Substanz wurde in EtOAc aufgenommen und eine äquimolare Menge 1 N HCl in Et&sub2;O wurde tropfenweise zur Salzbildung hinzugefügt. Danach wurde weiteres Et&sub2;O hinzugefügt, der erhaltene Niederschlag mittels Filtration gesammelt, über Nacht getrocknet und man erhielt das Hydrochloridsalz. Auf diese Weise wurde die folgende Verbindung als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 64% erhalten: Schmelzpunkt 120-132ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10.69 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.10 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.79 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.14 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.12 (m, 4H), 1.97 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167.8, 159.9, 153.6, 148.6, 146.2, 139.2, 130.0, 128.7, 121.5, 119.0, 117.5, 116.2, 113.0, 112.1, 101.6, 61.8, 55.3, 53.7, 52.4, 51.0, 38.7, 30.1, 23.7, 18.6.
Elementaranalyse, C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub7;·HCl·H&sub2;O:
Berechnet: C, 61,34; H, 6,86; N, 6,50. Gefunden: C, 61,29; H, 6,85; N, 6,39.
Wie man sieht, kann das gewünschte Produkt der Formel I durch geeignete Wahl des Isocyanats, des Amins oder des Alkohols als Ausgangsstoff erhalten werden. Dem Fachmann der organischen Synthese ist es geläufig, wie er die erforderlichen Reagenzien auszuwählen und umzusetzen hat, um das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten. Schaubild 1: Bekannte, nicht-peptidische NPY-Antagonisten Schema 1 Allgemeines Verfahren für die Synthese der Verbindung (I): B steht für eine chemische Bindung Schema 2 Allgemeines Verfahren für die Synthese der Verbindung (I): B steht für NH Schema 3 Modifiziertes Verfahren für die Synthese der Verbindung (V) Schema 4 Darstellung von H-Z-Verbindungen der Formel (X) A. Allgemeine Synthese Schema 4 (Fortsetzung) Darstellung von H-Z-Verbindungen der Formel (X) B. Spezielle beispielhafte Synthesen Schema 5 Spezifische Synthesen für ausgewählte Verbindungen der Formel I: R&sup5;=OH Schema 6 Quaternisierung von ausgewählten Verbindungen der Formel I

Referenzen und Anmerkungen

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Claims

1. Verbindung der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze oder Hydrate davon,

worin

R¹ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;

R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Cyano und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;

R&sup4; ausgewählt ist unter -CO&sub2;R¹, Cyano und

R&sup5; ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyloxy, und C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy;

B für -NH-, -NR¹-, -O- oder eine kovalente Bindung steht;

n für eine ganze Zahl von 2 bis 5 steht; und

Z für

und

steht;

R&sup6; für Wasserstoff, Hydroxy oder Cyano steht; und

R&sup7; für C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,

und

steht,

wobei m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und

R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyloxy, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyloxy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, NH&sub2;, NHCOR¹, CO&sub2;R¹, NO&sub2; und Trifluormethyl.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin B für -NH- oder NR¹- steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin B eine kovalente Bindung ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin B für -O- steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup7; für

steht.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 3 ist.

7. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z für

steht und die ausgewählt ist unter

1,4-Dihydro-[3-[[[[3-(4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]propyl]amino]carbonyl]amino]- phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propyl]amino]- carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propyl]amino]- carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-phenylpiperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6- dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]- phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[[[3-[4-[3-propinyloxyl]phenyl]]-1-[piperidinyl]propyl]- amino]carbonyl]amino]phenyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]- phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]- phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-naphthalin1-ylpiperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]-phenyl]- 2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

4-[3-[[[[3-[4-(1,1'-Biphenyl-3-yl)piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(phenylmethyl)-piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]- phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

4-[3-[[[[3-[4-cyclohexyl-1-piperidinyl)propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-hydroxy-4-(2-Phenoxyphenyl)-1-piperidinyl]propyl]amino]- carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-phenyl-1-piperidinyl)propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6- dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Ethylmethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[(4-phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]amino]carbonyl]amino]- phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Ethylmethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[3-[4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]propyl]amino]- carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Ethylmethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]propyl]amino]- carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Ethylmethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-propoxy)phenyl]-1-piperidinyl)propyl]- amino]carbonyl]amino]phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]ethyl]amino]carbonyl]- amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylesterhydrochlorid;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]butyl]amino]carbonyl]amino]- phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylesterhydrochlorid;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-(4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]propyl]methylamino]carbonyl]- amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylesterhydrochlorid.

8. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z für

steht und die ausgewählt ist unter

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-methoxyphenyl)pyridin-1-yl]propyl]amino]- carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridin-1-yl)propyl]amino]carbonyl]- amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-hydroxyphenyl)pyridin]propyl]amino]- carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(1-naphthalinyl)-1-pyridinyl]propyl]amino]- carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester.

9. Verbindung nach Anspruch 3, die ausgewählt ist unter

1,4-Dihydro-4-[3-[[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-propyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[4-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-butyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5- pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[5-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-pentyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[6-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-hexyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5- pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[5-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-pentyl]amino]phenyl]-2,6- dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[5-(4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-pentyl]amino]phenyl]-2,6- dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]butyl]carbonyl]amino]phenyl]-2,6- dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester.

10. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]propyl]oxy]carbonyl]amino]- phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylesterhydrochlorid.

11. Verbindung nach Anspruch 7, die ausgewählt ist unter

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]- phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-(4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]- phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester;

1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-naphthalinylpiperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]- 2,6-dimethyl-3,5-pyridincarbonsäure-Dimethylester;

4-[3-[[[[3-(4-cyclohexyl-1-piperidinyl)propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester.

12. Verbindung nach Anspruch 8, die ausgewählt ist unter

1,4-Dihydro-4-[3-[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(1-naphthalinyl)pyridin-1-yl]propyl]amino]- carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Dimethylester.

13. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z für

steht, nämlich 1-[3-[[[[1,4-Dihydro-3,5-bis(methoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridinyl]phenyl]amino]- carbonyl]amino]propyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1-methylpiperidiniumiodid.

14. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Förderung des Gewichtsverlusts und zur Behandlung von Eßstörungen.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.