JPH0912572A - 窒素ヘテロ環誘導体であるジヒドロピリジンｎｐｙ拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）拮抗剤としての特
性を有する４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン化
合物類を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）で示される４−フェニル−１，
４−ジヒドロピリジン誘導体に非ペプチド型ＮＰＹ拮抗
剤とての特性があることが究明され、ＮＰＹ誘導摂食行
動に対して拮抗作用のあることを確認した。 〔式中、Ｒ^１は低級アルキル基；Ｒ^２，Ｒ^３はシアノ基
または低級アルキル基；Ｒ^４は−ＣＯ_２Ｒ^１、シアノ基
または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル基；
Ｒ^５は水素、低級アルキル基等；Ｂは−ＮＨ−または共
有結合；Ｚはスピロ（インデン−４，１′−ピペリジン
−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ
ル基，トランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロベンズ〔ｈ〕イソキノリニル基等；ｎ
は２〜５の整数；である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、４位のフェニル環
の３位に窒素原子含有ヘテロ環基が置換している４−フ
ェニル−１，４−ジヒドロピリジン類に関する。これら
の化合物は神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）拮抗剤として作用
する。

【０００２】

【従来の技術】４−アリール−１，４−ジヒドロピリジ
ン化合物に関する実質的な研究の成果が過去２０年に渡
って蓄積されてきた。これらの多くの化合物はカルシウ
ム拮抗剤としての特性を持つものであり、心臓血管障害
の治療に有用なものであることが知られている。ピペリ
ジン環をもつ置換基で置換されている幾つかの４−アリ
ール−１，４−ジヒドロピリジン誘導体が今までに報告
されている。

【０００３】米国特許第４，７０７，４８６号には、一
連の式（１）の化合物：

【化５】 が、有用な血管拡張剤、抗高血圧剤、および利尿剤とし
て請求されている。

【０００４】欧州特許第５３３，５０４号には、式
（２）の化合物：

【化６】 を含む一連のジヒドロピリジン化合物が、抗腫瘍促進活
性を持つものとして開示されている。

【０００５】欧州特許第５３４，５２０号には式（３）
の化合物：

【化７】 （式中、Ｒ⁵ はアルキル基、フェニル基およびアラアル
キル基である）に関連した化合物が開示されている。

【０００６】式（４）の化合物：

【化８】 が、特開平４−４９２３７Ａに開示されており、ホスホ
リパーゼＡ₂ 阻害剤として請求されている。

【０００７】有意性は殆どないが、米国特許第４，８２
９，０７６号には抗高血圧剤として一連のジヒドロピリ
ジンアニリド誘導体が開示されており、式（５）の化合
物：

【化９】 （式中、Ｂは化学結合であるか又はアルキレン基であ
る）がその中に含まれている。

【０００８】これらの参照化合物は、その分野の多くの
化合物が、大抵の場合結合官能基が、例えばオキシアル
ケニル基およびカルボキシラート基であり、単純なピペ
リジン置換基がジヒドロピリジン環に置換しているもの
であることから容易に構造的に本発明の化合物と区別さ
れる。これに対して、本発明の化合物は環が縮合した、
或いはスピロ環結合した窒素ヘテロ環が４位に置換した
フェニル環の３位にアニリド又はウレア型結合で置換し
ている。本発明の化合物は構造的に新規であるばかりで
はなく、カルシウム拮抗剤としての特性を殆ど失い、Ｎ
ＰＹ拮抗剤としての新規な活性を持つことが見出されて
いる。

【０００９】結論として、先行技術は、ＮＰＹＹ₁ 受容
体部位での優れた拮抗活性を示すが他の系の活性を殆ど
示さないこれらの新規なジヒドロピリジン誘導体の特性
を具体化している構造部分のユニークな組み合わせにつ
いては全く開示もしていないし、また示唆もしていな
い。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】神経ペプチドＹ（ＮＰ
Ｙ）は、１９８２年に初めてブタの脳から単離された３
６個のアミノ酸よりなるペプチドである。^1,2 このペプ
チドは、大きなペプチドファミリの一員であり、またペ
プチドＹＹ（ＰＹＹ）、パンクレアチンペプチド（Ｐ
Ｐ）、及び非哺乳動物性魚パンクレアチンペプチドＹ
（ＰＹ）をもその中に含んでいる。神経ペプチドＹは、
多くの動物、爬虫類及び魚類に非常に多く存在する。そ
れは多くの中枢神経および末梢交感神経中にみられ、哺
乳動物の脳に豊富に存在するペプチドである。脳におい
ては、ＮＰＹは辺縁領域に最も多く見られる。このペプ
チドは、食欲刺激、不安解消、緊張亢進、および冠状動
脈緊張の調整などの数多くの生理学的応答を誘発するこ
とが知られている。

【００１１】種々のペプチドアナローグ（フラグメン
ト、アラニン置換体、点変異体、および内部削除／環化
誘導体）についての構造と活性の研究は、ＮＰＹについ
て多くの受容体サブタイプが存在することを示唆してい
る。^2bこれらのサブタイプは、現在ではＹ₁ 、Ｙ₂ 、Ｙ
₃ およびＹ_1-like又はＹ₄ が知られている。

【００１２】特定のペプチド拮抗体は、大抵いずれかの
サブタイプに同定されてはいるが、選択的、非ペプチド
拮抗体（チャート１および２参照）は、今日まで殆ど報
告されていない。しかし、数種の競争的であるが非選択
的、非ペプチド同族体は知られている（チャート１）。
ヘテロ環グアニジン誘導体Ｈｅ９０４８１（４）は、Ｈ
ＥＬ細胞（ｐＡ₂ ＝４．４３）内では弱いが競争的なＮ
ＰＹ誘発Ｃａ⁺⁺流入拮抗剤であることが知られている。
³ この化合物はまたその投与量範囲でα₂ −アドレナリ
ン作動性、およびヒスタミン作動性活性であることも知
られている。Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−三
リン酸（５）は、モルモットの脳底動脈におけるＮＰＹ
−誘発収縮に対して、強力ではあるが非競争的な拮抗剤
であることが報告されている。⁴ 同様にして、ベネキシ
トラミン型ビスグアニジン６ａおよび６ｂは、ラット脳
で、 ³Ｈ−ＮＰＹに代わるもの（ＩＣ₅₀，１９および１
８．４μＭ）であり、またラットの大腿動脈で機能的な
拮抗作用を現すことが報告されている。⁵ ビスグアニジ
ン化合物６ｂは、ＮＰＹ₂ 作動物質であるＮＰＹ_{13 -36}
の作用に拮抗するがＮＰＹ₁ 作動物質である〔Ｌｅ
ｕ³¹，Ｐｒｏ³⁴〕ＮＰＹの血管収縮作用に対して全く拮
抗作用を示さないのでＹ₂ 受容体に対して機能的には選
択的であると考えられている。^5C

【００１３】チャート２に示したＢＩＢＰ３２２６⁶ と
して知られている化合物（６）は、ヒト神経芽腫細胞
（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ）においてＩ−１２５ボルトン−ハン
ター標識ＮＰＹと置き換わる。化合物（６）は、脳脊髄
を穿刺したラットの実験において、ＮＰＩ誘発昇圧応答
と同様、ＳＫ−Ｎ−Ｍｃでの細胞内Ｃａ⁺⁺のＮＰＹ誘発
増加に拮抗した。

【００１４】ヒト神経芽腫細胞に於けるＩ−１２５標識
ＮＰＹ、及びＰＹＹの置換に加えて、化合物（７）、即
ちＳＲ１２０８１９Ａ⁷ は又麻酔したモルモットモデル
の心拡張期のＮＰＹ−関連血圧上昇に拮抗した。

【００１５】結論として、本発明の化合物は先行技術の
化合物とは分子構造及び生物学的活性の点から区別され
るものであると考えられる。先行技術の中に、本発明の
新規なＮＰＹ拮抗剤を予想又は示唆しているものは全く
ない。

【００１６】

【課題を解決するための手段】

〔本発明の要約と詳細な説明〕本発明は、式（Ｉ）で示
される化合物、及びそれらの薬理学的に許容される酸付
加塩及び／又はそれらの水和物よりなる：

【化１０】 式中に示された記号Ｒ¹ −Ｒ⁵ 、Ｂ、及びＺは、次に示
す意味を持つ：Ｒ¹ は、低級アルキル基であり、メチル
基が好ましい。Ｒ² およびＲ³ は、独立して、シアノ基
および低級アルキル基から選ばれたものであり、メチル
基が好ましい。Ｒ⁴ は、−ＣＯ₂ Ｒ¹ 、シアノ基および

【化１１】 から選ばれたものである。Ｒ⁵ は、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ基、低級アルキル基、アルコキシ基、およびア
リルオキシ基の様な低級アルケニルオキシ基から選ばれ
たものである。Ｂは、−ＮＨ−または化学結合である。
ｎは、２から５の数から選ばれた整数であり、３が好ま
しい。最後に、Ｚは、次式で示される基：

【化１２】 （但し、実線と点線は単結合か又は二重結合のいづれか
である）よりなる群から選ばれたものである。

【００１７】“低級”なる語は、アルキル基、アルコキ
シ基、又はアルケニルオキシ基が１個から４個の炭素原
子を含むことを意味する。本発明の好ましい化合物は式
（Ｉ）で示される化合物のＲ² 及びＲ³ はメチル基であ
り；Ｒ⁴ は−ＣＯ₂ Ｍｅであり；Ｒ⁵ は水素であり；そ
してＢはＮＨである。更に最も好ましい化合物はＺが

【化１３】 である化合物である。

【００１８】本発明の化合物は光学活性体として存在し
ていてもよく、それぞれの光学異性体それ自身は言うま
でもなくラセミ混合物も本発明の展望内に入るものであ
る。ラセミ混合物は、光学活性の酸を用いてジアステレ
オ異性体塩を形成して分割し、つづいて光学活性な塩基
に戻す公知の技術によってそれぞれの光学異性体に分割
することができる。

【００１９】既述したように、本発明は、これらの塩基
性化合物の薬理学的に許容される無毒性の塩に関する。
そのような塩は、有機酸、及び無機酸から誘導された塩
であり、そのような酸としては、例えば、これらによっ
て限定されるものではないが、塩化水素酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、
乳酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソ
ルビン酸、アコニチン酸、サルチル酸、フタル酸、エナ
ンチオ酸などである。

【００２０】本発明の化合物は適宜な出発物質にハンチ
ェ合成法の色々な変法を適用した以下の工程によって合
成することができる。式（Ｉ）の化合物の一般合成法
は、スキーム１及びスキーム２に概説されている。記
号、例えばＲ¹ −Ｒ⁵ 、Ｂ、ｎ，及びＺは前に解説した
通りであり、Ｘは塩素又は臭素である。ジヒドロピリジ
ン中間体（Ｖ）は、もし対称的な式（Ｖ）の化合物が所
望であれば、３−ニトロベンズアルデヒド、及び化合物
（ＶＩ）（Ｒ⁴ は例えばカルボエトキシ基）のような必
要なアセトアセタート化合物とを標準のハンチェ縮合条
件⁸ （例えば酢酸アンモンとイソプロパノール中で還
流）で反応させて合成することができる。この場合対称
的な化合物は、Ｒ² ＝Ｒ³ であり、Ｒ⁴ ＝−ＣＯ₂ Ｒ¹
である。非対称ジヒドロピリジン化合物（Ｖ）は、クナ
ーベナーゲル付加体（ＶＩＩ）⁹ 及び適宜なジカルボニ
ル化合物（ＶＩ）を出発物質とし、ハンチェの条件の変
法を用いて合成することができる。多くのこれらのジヒ
ドロピリジン化合物（Ｖ）は文献 ¹⁰に報告されている。
中間体（Ｖ）の化合物は、接触還元法、又は鉄還元法
（Ｆｅ／ＮＨ₄ Ｃｌ／水性アルコール）¹⁵又はＮｉ（Ｏ
Ａｃ）₂ ／ＮａＢＨ₄ 交換樹脂還元法法のいづれかの方
法を用いて還元し、アミノ中間体（ＩＶ）が得られる。
多くのこれらのアニリン誘導体は文献¹²に報告されてい
る。スキーム１には、アニリド結合をもつ式（Ｉ）の化
合物の合成工程が示されている。化合物（ＩＶ）とハロ
アシルハライド（ＶＩＩＩ）とを反応させて化合物（Ｉ
ＩＩ）を得、つづいて適宜なヘテロ環中間体化合物
（Ｘ）を反応させると所望の式（Ｉ）の化合物が得られ
る。

【００２１】ウレア結合をもつ式（Ｉ）の化合物の合成
は、スキーム２に示されている。工程Ａにおいては、ア
ニリン中間体（ＩＶ）は、適宜なハロアルキルイソシア
ナート（ＩＸ）と反応させて中間体化合物（ＩＩ）を得
る。それからこの化合物を更にヘテロ環中間体（Ｘ）と
反応させてウレア結合化合物、式（Ｉ）の化合物とす
る。工程Ｂは、アニリン中間体（ＩＶ）をカルバマート
中間体（ＸＸＩＶ）を経てイソシアナート中間体（ＸＸ
ＸＩＶ）に変換する。このイソシアナート化合物（ＸＸ
ＸＩＶ）はアミノアルキル置換ヘテロ環化合物と反応さ
せ、ウレア結合式（Ｉ）の化合物が良好な通算収率で得
られる。このスキームで説明された方法に加えて、別法
の合成法によっても容易に中間体（ＸＸ）が得られるこ
とは、本分野に精通したものによって十分理解されるこ
とである。

【００２２】中間体（Ｖ）の化合物のあるものは改良さ
れた合成法が必要であり、幾つかの例がスキーム３に示
されている。合成法Ａはアセタール誘導体（ＸＩＩＩ）
の加水分解、つづいてサトウによって報告された方法¹³
と同様な一般合成法による方法が示されている。アセタ
ール（ＸＩＩＩ）の加水分解は、酸処理（ＨＣｌ／アセ
トン）によって達成される。得られたアルデヒド（ＸＩ
Ｉ）は酢酸中のヒドロキシルアミンと反応させてオキシ
ム誘導体とし、無水酢酸中で加熱して脱水反応を行い、
シアノ基置換中間体（Ｖ）とする。シアノ基置換ニトロ
ベンゼン誘導体（Ｖ）からシアノ基置換アニリン中間体
（ＩＶ）への変換はアルコール中のＦｅ／ＮＨ₄ Ｃｌを
使用して達成される。

【００２３】スキーム３の合成法Ｂは、オキサジアゾー
ル置換中間体の合成の概要が示されている。ジヒドロピ
リジンカルボン酸出発物質（ＸＩＶ）はカルボニルイミ
ダゾール（ＣＤＩ）の存在下アセトアミドオキシムと縮
合させ、それから約２００℃に加熱して中間化合物であ
るオキシムエステルをオキサジアゾールニトロ化合物
（Ｖ）に変換する。化合物（Ｖ）を還元してオキサジア
ゾール置換アニリン化合物にする反応は、水素化反応に
見られるＮ−Ｏ結合の分解を防ぐために鉄還元法を使用
して行う。

【００２４】Ｒ⁵ が水素以外のものである生成物の場合
は、反応（スキーム１及び２）は、Ｒ⁵ がヒドロキシ基
の場合を除いて、適当なＲ⁵ −置換ニトロベンズアルデ
ヒドを使用して開始する。この場合（スキーム４参
照）、Ｒ⁵ がヒドロキシ基である化合物（Ｖ）は、Ｎａ
Ｈ／アリルブロミドで処理してＯをアリル化し、Ｒ⁵ が
アリルオキシ基である中間体（Ｖ）として使用する。鉄
還元法によってアニリン中間体（ＩＶ）とし、この化合
物を適当なハロアルキルイソシアナート、又はハロアシ
ルハライドと反応させ、つづいてヘテロ環反応体と反応
させてＲ⁵ がアリルオキシ基である式（Ｉ）の化合物を
得る。脱保護は、ＨＯＡｃ／ＮａＯＡｃバッファー中の
ＰｄＣｌ₂ を用いて実施し、Ｒ⁵ ＝ＯＨである式（Ｉ）
の生成物を得る。

【００２５】ヘテロ環出発化合物（Ｘ）は市販品、及び
／又は化学文献²⁰記載のものである。スキーム５に特定
のヘテロ環中間体化合物の通常の合成法が示されてい
る。シアノ中間体（ＸＸＩＩＩ）は出発物質テトラロン
から２段階で合成される。化合物（ＸＸＩＩＩ）をリチ
ウムジイソプロピルアミンで処理し、酢酸エチルと反応
させて化合物（ＸＸＩＩ）とする。この化合物は接触還
元して環化した中間体（ＸＸＩ）とする。化合物（ＸＸ
Ｉ）を還元して所望のＨＺ化合物（Ｘ）とする。追加の
反応中間体及び式（Ｉ）の化合物は前述した合成スキー
ム及び工程を適宜改良して合成することが出来る。この
ような改良は、化学分野に精通した熟練者にとっては明
白な事である。追加の実施例及び実施工程は後に詳述す
る。

【００２６】本発明の化合物はＮＰＹＹ₁ 受容体に結合
親和性を示すものである。この薬理学的な活性は放射性
リガンドとしてヨード−１２５−標識Ｉ−ＰＹＹを使用
してＳＫ−Ｎ−ＭＣ（ヒト神経芽腫）細胞膜で評価され
る。本発明の化合物は、ＮＰＹＹ₁ 受容体に対してＩＣ
₅₀値が約１０μＭまたはそれ以下であることで明らかな
ように良い結合親和性を持っていた。好ましい化合物は
ＩＣ₅₀値が１００ｎＭ以下であり、最も好ましい化合物
はＩＣ₅₀値が１０ｎＭ以下のものである。クラスとして
これらのジヒドロピリジン型はα₁ −アドレナリン作動
性受容体及び／又はＣａ⁺⁺チャンネルに対して有為な親
和性をもっているが、本発明の化合物はα₁ −アドレナ
リン作動性受容体及びＣａ⁺⁺チャンネルに対する親和性
は非常に弱いものである。このように、これらの化合物
はＮＰＹＹ₁ 受容体部位で選択的なＮＰＹ拮抗剤として
行動する。ＮＰＹは概日リズムに寄与するばかりではな
く緊張亢進、摂食障害、及び抑鬱症／不安症¹⁸の症状に
寄与することが明らかである。本発明の化合物は、これ
らの障害を治療するのに有用であることが期待される。

【００２７】選んだ化合物をＮＰＹで摂食行動を誘導す
る前に試験動物に腹腔内投与によって動物のＮＰＹ誘導
摂食を阻害する効力を更に試験した。総じて、これらの
試験は本発明の化合物が食欲減退剤として有用であり、
種々の臨床的な過食症に使用できる抗肥満剤として有効
であることを示唆していた。このように本発明の今一つ
の展望は肥満した哺乳動物、又は過食症である哺乳動物
の摂食を減少させる方法に関する。この方法は、式
（Ｉ）の化合物またはそれらの薬理学的に許容できる酸
付加塩及び／又は水和物の食欲減退剤として効果のある
量を哺乳動物に全身系投与することを包含する。

【００２８】薬理学的試験に基づき、非経口投与用量
は、約０．０５から１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であると期
待され、経口投与の場合は約１から２０ｍｇ／ｋｇ体重
であると期待される。

【００２９】しかしながら、臨床ではその用量及び処方
はそれぞれの場合に於いて注意深い調整、健全で熟練し
た判断が必要であり、又患者の年齢、体重、体調、投与
の経路及び症状の状態および重篤さを考慮に入れなけれ
ばならない。一般的に、本発明の化合物は現在使用され
ている食欲減退剤、例えばジエチルプロピオン、マジン
ドール、或いはフェンテルミンの場合と同様な方法で投
与してもよく、また一日の投与量は約７０から約１４０
０ｍｇであり、好ましくは５００から１０００ｍｇを一
日１回から３回投与するのがよい。ある場合は低用量で
十分な治療効果が得られる場合もあり、またある場合は
高用量でないと十分な治療効果が得られない場合もあ
る。

【００３０】本明細書で使用した“全身系投与”なる語
は経口投与、直腸投与、及び非経口投与（例えば、筋肉
内投与、静脈内投与、皮下投与）を意味する。一般的
に、本発明による化合物を経口投与した場合は、この投
与経路は好ましい経路であるが、より少ない用量の非経
口投与で得られる治療効果と同じ効果を得るにはより多
くの用量が必要である。良好な臨床学的処置に従えば、
本発明の化合物は、有害な、または厄介な副作用を起こ
すことなく効果的な食欲減退効果を生み出す濃度で投与
することが望ましい。同様にして、本発明の化合物は緊
張亢進症、抑鬱症、及び不安症を治療する為に投与する
ことも出来る。

【００３１】療法学的には、本発明の化合物は、式
（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容されるそれらの酸
付加塩の食欲減退を引き起こすに効果的な量、及び薬理
学的に許容される担体よりなる薬理学的組成物として投
与される。そのような治療に効果的な薬理学的組成物
は、本発明の少なくとも一つの化合物を主成分として、
または少数成分として、即ち９５から０．５％の量を、
薬理学的担体とともに含有している。該薬理学的担体
は、一種またはそれ以上の固体、半固体または液体の希
釈剤、賦形剤、及び無毒性で、不活性で、薬理学的に許
容される剤形補助剤である。そのような薬理学的組成物
は、投与単位型であることが望ましい。即ち、物理的に
分離した投与単位は所望の療法学的な効果を現すように
計算された用量の単回投与分または多回投与分に対応し
た予め評定された量を含有している。投与用量単位は単
回投与の１回分、２回分、３回分、４回分またはそれ以
上の用量を含んでいても良く、または単回投与の二分の
一、三分の一または四分の一を含んでいてもよい。単回
投与用量は、予め評定された用量処方に従って一日に一
回、二回、三回、または四回投与する一日の投与用量の
全部、または半分、または三分の一、または四分の一で
ある一回分またはそれ以上の投与用量分を一度に投与し
たときに所望の療法効果を現すに十分な量を含んでいる
ことが好ましい。

【００３２】他の療法剤が存在していてもよい。単位用
量当たり、約５０から１０００ｍｇの活性成分を含んだ
薬理学的組成物が好ましく、また通常それらは錠剤、ロ
ゼンジ剤、カプセル剤、粉末剤、水性又は油性懸濁剤、
シロップ剤、エリキシル剤、および水剤として製剤され
る。好ましい経口用組成物は、錠剤またはカプセル剤で
あり、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカンタ、又はポリビニルピ
ロリドン）、添加剤（例えば、ラクトース、砂糖、トウ
モロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、又は
グリシン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ）、
崩壊剤（例えば、澱粉）、および湿潤剤（例えば、ラウ
リル硫酸ナトリウム）などのような通常の賦形剤を含ん
でいてもよい。式（Ｉ）の化合物と通常の薬理学的担体
との溶液剤、又は懸濁剤は、静脈注射用水溶液、又は筋
肉注射用油性懸濁液のような非経口用組成物として使用
される。非経口用として望ましい清澄性、安定性、およ
び適合性をもつこのような組成物は、活性化合物の０．
１から１０重量％を水又はグリセリン、プロピレングリ
コール、およびポリエチレングリコールのような多価ア
ルコール、又はそれらの混合物よりなるビークルに溶解
することによって調製される。ポリエチレングリコール
類は、水と有機溶媒の両者に溶解し、その分子量は約２
００から１５００のものである非揮発性の、通常液体の
ポリエチレングリコール類の混合物より成っている。

【００３３】本発明を構成している化合物およびその合
成法は、以下に示す実施例によりより一層明白になるで
あろう。また以下の実施例は、ただ説明をすることを目
的とするものであり、本発明の範囲又は展望を制限する
ものと考えてはならない。全ての温度は特に付記ないか
ぎり摂氏である。

【００３４】核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、
標準試薬であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して
百万分の一で示した化学シフト（δ）で表現されてい
る。プロトンＮＭＲスペクトルデータの化学シフトの相
対面積は、分子中の特定の官能基の水素原子の数に対応
している。化学シフトの多重性は、幅広シングレット
（ｂｒｓ）、シングレット（ｓ）、マルチプレット
（ｍ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、二重
のダブレット（ｄｄ）、カルテット（ｑ）、又はペンタ
プレット（ｐ）で示されている。使用されている略語は
ＤＭＳＯ−ｄ₆ （重ジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ
₃ （重クロロホルム）であり、その他は通常使用されて
いるものである。赤外線（ＩＲ）スペクトルは官能基同
定値をもつ吸収波数（ｃｍ^-1）のみを掲げている。ＩＲ
スペクトルの測定にはＫＢｒを希釈剤として使用してい
る。元素分析値は重量％で示している。

【００３５】

【実施例】

Ａ． 中間体の合成 １． 式（ＶＩＩ）の化合物 実施例 １： クナーベナーゲル付加体（ＶＩＩ）の一
般合成法 ジョーンズによって報告された方法⁹ に従って、３−ニ
トロベンズアルデヒドおよび必要なβ−ケトエステルの
それぞれ３００ｍｍｏｌの混合物をトルエン（２５０ｍ
Ｌ）とピペリジン（２．５ｍＬ）に溶解し、そして氷酢
酸（５ｍＬ）を加えた。混合溶液は数時間加熱還流し
た。その間理論量の水をディーンスターク装置で除い
た。トルエンを減圧下除去し、得られたクナーベナーゲ
ル生成物はフラッシュクロマトグラフ法（ＳｉＯ₂ ：Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）又は結晶化法によって精製した。

【００３６】実施例 ２： ３−（３−ニトロフェニ
ル）−２−（１−オキソブチル）−２−プロペン酸エチ
ルエステル 黄色油状物質がＥおよびＺ異性体の混合物として、収量
４７％で単離された。 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ８．２３（ｍ，２Ｈ），
７．５２（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），２．６
７および２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．
６６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），０．９７お
よび０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）． 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₅ ： 計算値： Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．８８；Ｎ，４．８１． 実測値： Ｃ，６１．７６；Ｈ，５．８６；Ｎ，４．８２．

【００３７】この付加体は、黄色油状物質として３４％
の収量で単離された。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ８．３４−８．２３
（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．７０（ｍ，３Ｈ），４．
９４−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２２
（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３５−３．３３（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．１３
（ｍ，３Ｈ）． 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₇ ： 計算値： Ｃ，５５．７３；Ｈ，５．３０；Ｎ，４．３３． 実測値： Ｃ，５５．２８；Ｈ，４．８４；Ｎ，４．５９．

【００３８】２． 式（Ｖ），（ＸＩＩ），および（Ｘ
ＩＩＩ）の中間体化合物 実施例 ４： ジヒドロピリジン中間体（Ｖ）の一般合
成法 対称的なジヒドロピリジン類式（Ｖ）の化合物を合成す
る為に、必要なβ−ケトエステル（１２６ｍｍｏｌ）、
３−ニトロベンズアルデヒド（６３ｍｍｏｌ）、および
ＮＨ₄ ＯＡｃ（９５ｍｍｏｌ）をハンチェの標準条件⁸
で数時間、１５０ｍＬのエタノール中で加熱還流した。
粗反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧で除去
した。対称ジヒドロピリジン化合物はエタノ−ルから結
晶化した。非対称の中間体式（Ｖ）の化合物の合成の場
合は、一般的には、必要なクナーベナーゲル付加体（Ｖ
ＩＩ）（７０ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトン酸メ
チル（７０ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール中、
一夜（２４時間）加熱還流した。揮発性物質は減圧下除
去し、粗生成物は、エタノールから再結晶した。

【００３９】実施例 ５： １，４−ジヒドロ−２−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−６−プロピル−
３，５−ピリジンジカルボン酸エチル⁵ −メチル³ エス
テル 本化合物は、明黄色固体として３４％の収量で得られ
た。 ｍｐ：１０２−１０５℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝２Ｈｚ），７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６
３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４−３．
９９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７７−
２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７
２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）． 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₆ ・０．２Ｈ₂ Ｏ： 計算値： Ｃ，６１．４３；Ｈ，６．０３；Ｎ，７．１６． 実測値： Ｃ，６１．５７；Ｈ，６．１４；Ｎ，７．０９．

【００４０】実施例 ６： １，４−ジヒドロ−２−メ
チル−６−（ジメトキシメチル）−４−（３−ニトロフ
ェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル⁵ −メ
チル³エステル（ＸＩＩＩ） 本化合物は、フラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ₂ ：Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製した後、３５％の収量で得ら
れた。 ｍｐ：１１８−１２２℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝２Ｈｚ），８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６
５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，
１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０６
（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，
３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３
Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１６７．４，１６６．
０，１４９．３，１４８．３，１４５．１，１４３．
９，１３４．２，１２８．８，１２２．９，１２１．
５，１０４．７，１０２．５，９８．５，６０．４，５
５．７，５５．１，５１．２，４０．０，１９．７，１
４．１． 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₈ ： 計算値： Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．７５；Ｎ，６．６６． 実測値： Ｃ，５７．０７；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．６４．

【００４１】実施例 ７： １，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
リジンジカルボン酸ｎ−ブチル−メチルエステル ｎ−ブチルアセトアセタート（０．１０ｍｍｏｌ）、３
−アミノクロトン酸メチル（０．１０ｍｏｌｅ）、３−
ニトロベンズアルデヒド（０．１０ｍｏｌｅ）、および
イソプロパノール（１５０ｍＬ）の溶液を、一夜（１８
時間）加熱還流した。揮発性物質を減圧下除去し、残渣
はフラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ₂：ＥｔＯＡｃ／
Ｈｅｘ）で精製した後、低融点、黄色固体として４９％
の収量で得られた。 ｍｐ：６９−７０℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₆ ： 計算値： Ｃ，６１．８５；Ｈ，６．２３；Ｎ，７．２１． 実測値： Ｃ，６２．０２；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．９５．

【００４２】実施例 ８： ２−シアノ−１，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸エチル⁵ −メチル³ エステル 実施例６で得たアセタール中間体（ＸＩＩＩ）をアセト
ン８０ｍＬに溶解し、これに６ＮＨＣｌ（８ｍＬ）を加
えた。室温で１．５時間攪拌した後、溶媒は減圧下除去
した。得られた固体は一部の水で洗い、濾過した。フラ
ッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ₂ ：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅ
ｘ）で精製してホルミル誘導体（ＸＩＩ）をオレンジ色
固体として８８％の収量で得た。 ｍｐ：１１１−１１４℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ８．１２−８．０１
（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．
４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（ｂｒｓ，１
Ｈ），５．２３−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．３０−
４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．６
４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２８
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１８６．５，１６７．
０，１６５．２，１４８．４，１４７．６，１４５．
２，１３９．０，１３４．２，１２９．３，１２３．
０，１２２．１，１１５．０，１０１．９，６１．６，
５２．４，４０．７，１９．６，１４．１． 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₇ ： 計算値： Ｃ，５７．７５；Ｈ，４．８５；Ｎ，７．４８． 実測値： Ｃ，５７．６１；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．３３． ホルミル中間体（ＸＩＩ）（８．７ｍｍｏｌ）を氷酢酸
（２５ｍＬ）に溶解し、そしてＮＨ₂ ＯＨ・ＨＣｌ
（９．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１２ｍｍｏｌ）
を加えた。溶液は、室温で２．５時間攪拌し、それから
Ａｃ₂ Ｏ（２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間、
９４℃でさらに４時間攪拌した。過剰のＨＯＡｃおよび
Ａｃ₂ Ｏを減圧下除去した。水を残渣に加え、ＮａＨＣ
Ｏ₃ で中和した。この懸濁液を酢酸エチルで抽出し、合
わせた有機フラクションは一回水で洗い、ＭｇＳＯ₄ で
乾燥し、濾過し、それから濾液は減圧下濃縮しすると油
状物質が得られ、このものは放置すると固化した。シア
ノ誘導体（Ｖ）は、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘでトリチュレー
トした後４０％の収量で黄色固体として得られた。 ｍｐ：１６９−１７０℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ８．１４−８．０１
（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．
４７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），
５．１９（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．０９（ｍ，２
Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），
１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１６６．７，１６３．
７，１４８．７，１４６．７，１４５．５，１３４．
３，１２９．４，１２３．０，１２２．４，１１６．
５，１１３．１，１１１．８，１０２．１，６２．０，
５２．０，３９．５，１９．２，１３．９． ＨＲＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₃ Ｏ₆ （Ｍ＋Ｈ）： 計算値：３７２．１１９６ 実測値：３７２．１２０７

【００４３】実施例 ９： １，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
３−ピリジンカルボン酸メチルエステル 出発物質である１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボン酸モノメチルエステル（ＸＩＶ）¹⁴（１１．１ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル６０ｍＬ中のカルボニルジイミ
ダゾール（１２ｍｍｏｌｅ）で処理した。２時間攪拌し
た後、アセトアミドオキシム塩酸塩（１８．８ｍｍｏ
ｌ）、およびトリエチルアミン（２２．２ｍｍｏｌ）を
加えた。得られた混合物をＮ₂ 気流下、１７時間加熱還
流した。それから揮発性物質は減圧下除去した。残渣は
メチレンクロリドで抽出し、水とブラインで洗い、Ｍｇ
ＳＯ ₄ で乾燥した。濾過した後、揮発性物質は減圧下除
去すると黄色泡状物質が得られた。この粗中間体Ｏ−ア
シルアミドオキシム化合物は、フラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ₂ ：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、
３．１３ｇ（７３％）の中間体を得た。この物質をそれ
からそのまま２００℃の油浴で２０分、Ｎ₂ 気流下加熱
した。得られた黒色残渣はＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから再結
晶し、オキサジアゾール中間体（Ｖ）を３７％の収量
で、黄色結晶性固体として得た。 ｍｐ：２２１−２２２℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ９．３７（ｓ，３
Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），
７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１８
（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，
３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３
Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１７５．５，１６
６．９，１６６．５，１４９．０，１４８．０，１４
６．６，１４４．４，１３４．１，１３０．０，１２
１．７，１００．７，９５．６，５１．１，３９．４，
１８．５，１８．３，１１．４． 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄ Ｏ₅ ： 計算値： Ｃ，５８．３７；Ｈ，４．９０；Ｎ，１５．１３． 実測値： Ｃ，５８．５６；Ｈ，４．８８；Ｎ，１４．８８．

【００４４】３． 式（ＩＶ）および式（ＩＩＩ）であ
るアニリンおよびアニリド中間体 実施例 １０： ニトロアリールジヒドロピリジン化合
物（Ｖ）をアニリン化合物（ＩＶ）に変換する一般還元
法 方法Ａ（接触還元法）：８０ｍＬのＥｔＯＨ中のニトロ
芳香環置換ジヒドロピリジン化合物（Ｖ）（１０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、０．５−１．０ｇのスルフィド処理した
炭素中の５％Ｐｔを加え、得られた懸濁液を６０ｐｓｉ
水素圧で、室温で、パ−ルの水素化装置で振盪した。通
常理論値のＨ₂ の消費量から判断して数時間で還元は完
了した。懸濁液はそれからセライトを通して濾過し、濾
液は減圧下濃縮してアニリン化合物（ＩＶ）を得た。こ
の化合物は表示した溶媒で再結晶又はフラッシュクロマ
トグラフィーを行って精製した。いくつかの実施例は、
この粗アニリン誘導体を塩に変換して再結晶した。

【００４５】方法Ｂ（鉄還元法¹⁵）：攪拌機および還流
冷却器を装備した２５０−ｍＬの三頚フラスコに水５０
ｍＬ中のＮＨ₄ Ｃｌ（６４ｍｍｏｌ）、鉄粉（３８ｍｇ
原子、３２５メッシュ）、メタノール５０ｍＬ中のニト
ロ芳香環置換ジヒドロピリジン（Ｖ）（１１ｍｍｏｌ）
の溶液を加えた。得られた混合物は６時間、加熱還流し
ながら攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過
し、十分な量のメタノールで洗った。濾液は、一部減圧
下濃縮して懸濁液とし、メチレンクロリドで抽出した。
合わせた有機抽出液はＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、
揮発成分を減圧下留去して粗アニリン化合物（ＩＶ）を
得た。この粗アニリン化合物を前記の接触還元法の場合
と同様の方法で精製した。

【００４６】方法Ｃ（ニッケル／水素化ホウ素レジン還
元法） ユーン（Ｙｏｏｎ）¹¹の一般法に従い、水素化ホウ素交
換樹脂（１２ｇ）を４０ｍＬのメタノールに懸濁し、Ｎ
ｉ（ＯＡｃ）₂ ・４Ｈ₂ Ｏ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え
た。数分間攪拌した後に、必要なニトロ芳香環誘導体
（Ｖ）（６ｍｍｏｌ）を加え、得られた黒色混合物を一
夜室温で攪拌した。セライトのプラグを通して濾過した
後、反応溶液は減圧下濃縮して還元されたアニリン誘導
体（ＩＶ）を得た。

【００４７】実施例 １１： ４−（３−アミノフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−プロピル−
３，５−ピリジンジカルボン酸エチル⁵ メチル³ エステ
ル、フマル酸塩 本化合物はオレンジ−褐色固体として９１％の収量（方
法Ｂ）で得られた。 ｍｐ：９２−９５℃¹ ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．３０−７．１７（ｍ，
３Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２６
（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．７
８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），
１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ１７０．５，１６９．９，
１６９．０４，１５１．９，１４７．０，１３５．０，
１３４．９，１３０．５，１２７．５，１２２．０，１
２０．３，１０３．２，１０３．０，６０．９，５１．
４，４０．８，３４．７，２３．４，１８．６，１４．
７，１４．３． 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂ Ｏ₄ ・１．０Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・１．０Ｈ₂ Ｏ： 計算値： Ｃ，５８．５３；Ｈ，６．５５；Ｎ，５．６９． 実測値： Ｃ，５８．８６；Ｈ，６．２２；Ｎ，５．６８．

【００４８】実施例 １２： ４−（３−アミノフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−
ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル（参照文献
１２ａ参照） 本化合物は、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから結晶化し、灰色固
体として９２％の収量で得られた。（方法Ａ） ｍｐ：１７３−１７５℃

【００４９】実施例 １３： ４−（３−アミノフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（参考文献１２
ａ参照） 本化合物は、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂ ：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、８２％の
収量（方法Ａ）で得られた。本アニリン誘導体の一部を
塩酸のエーテル溶液で処理して塩酸塩に変換した。エー
テルからトリチュレートして淡黄色固体を得た。 ｍｐ：２１２−２１３℃

【００５０】実施例 １４： ４−（３−アミノフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−
ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル（参照文献１２
ａ参照） 本化合物は、エタノールから結晶化し、無色固体として
５８％の収量で得られた。（方法Ａ） ｍｐ：２１４−２１５℃

【００５１】実施例 １５： ４−（３−アミノフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−
ピリジンジカルボン酸ｎ−ブチル−メチルエステル塩酸
塩 本化合物は、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂ ：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、６８％の
収量で黄色油状物質として単離された（方法Ａ）。本油
状物質の一部を塩酸のエーテル溶液で処理して塩酸塩に
変換した。 ｍｐ：１３５−１４５℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１０．２０（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（ｍ，３Ｈ），４．８
９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５４
（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，
３Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２
Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１６７．２，１６
６．８，１４９．７，１４６．１，１３２．１，１２
９．１，１２５．４，１２１．７，１２０．６，１０
１．１，１０１．０，６２．９，５０．７，３８．６，
３０．３，１８．７，１８．３，１５．６．

【００５２】実施例 １６： ４−（３−アミノフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−
ピリジンジカルボン酸１，１−ジメチルエチル−メチル
エステル 表題のアニリン化合物は、フラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂ ：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した
後、８７％の収量で、黄色固体として得られた。 ｍｐ：８５−９０℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６
（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３
Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１６８．２，１６７．
１，１４８．７，１４５．９，１４１．１，１４２．
５，１２８．６，１１８．５，１１４．９，１１３．
１，１０３．４，７９．８，５０．９，３９．６，２
８．３，１９．７，１９．６． 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂ Ｏ₄ ： 計算値： Ｃ，６７．０２；Ｈ，７．３２；Ｎ，７．８２． 実測値： Ｃ，６６．９７；Ｈ，７．４３；Ｎ，７．６８．

【００５３】実施例 １７： ４−（３−アミノフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２−シアノ−６−メチル−
３，５−ピリジンジカルボン酸エチル³ −メチル⁵ エス
テル 表題の化合物は、前述したアニリン化合物合成のＦｅ／
ＮＨ₄ Ｃｌ法（方法Ｂ）を用いて合成した。アニリン化
合物（ＩＶ）は６９％の収量で、黄色固体として得られ
た。 ｍｐ：１８１−１８２℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．６０−６．４４（ｍ，３Ｈ），４．９
２（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．０８（ｍ，２Ｈ），
３．７０（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．３
０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１６７．５，１６４．
５，１４６．４，１４５．６，１２９．２，１１８．
３，１１８．１，１１７．７，１１６．６，１１４．
７，１１４．５，１１４．０，１１３．８，１０１．
８，６１．３，５１．２，３９．１，１８．７，１４．
０． 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃ Ｏ₄ ： 計算値： Ｃ，６１．９４；Ｈ，５．４７；Ｎ，１１．５３． 実測値： Ｃ，６１．５１；Ｈ，５．３４；Ｎ，１１．７５．

【００５４】実施例 １８： ４−（３−アミノフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−（３
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル 表題の化合物は、鉄還元法（方法Ｂ）を用いて合成し
た。アニリン誘導体は定量的な収量で、黄色固体として
得られた。 ｍｐ：２４８−２４９℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ９．０８（ｓ，１
Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．３
９（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．９
３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８
（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，
３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１７５．９，１６
７．２，１６６．２，１４８．４，１４７．４，１４
４．９，１４４．３，１２８．５，１１４．７，１１
２．７，１１２．０，１０１．５，９６．０，５０．
７，３９．０，１８．２，１１．２． ＨＲＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₄ Ｏ₃ （Ｍ＋１）： 計算値：３４１．１６１４ 実測値：３４１．１６０６

【００５５】実施例 １９： ４−（３−アミノフェニ
ル）−５−シアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル 表題の化合物は、鉄還元法（方法Ｂ）を用いて合成し
た。アニリン誘導体はエタノールから再結晶して１０％
の収量で、黄褐色固体として得られた。 ｍｐ：２３４−２３５℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ９．０９（ｂｒｓ，
１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．
３６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），５．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１
Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），
１．９９（ｓ，３Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１６７．２，１４
８．７，１４６．８，１４６．０，１４５．２，１２
８．９，１２０．２，１１４．６，１１２．５，９９．
７，８４．５，５０．７，４０．６，１８．４，１７．
５． 元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃ Ｏ₂ ・０．２２Ｈ₂ Ｏ： 計算値： Ｃ，６６．９１；Ｈ，６．１２；Ｎ，１４．６３． 実測値： Ｃ，６６．９１；Ｈ，６．０７；Ｎ，１４．４０．

【００５６】実施例 ２０： ４−（３−アミノ−４−
クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル−メチルエス
テル 表題のジヒドロピリジン化合物は、鉄還元法（方法Ｂ）
を用いて合成した。この化合物は９９％の収量で、淡黄
色固体として得られた。 ｍｐ：６８−７０℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ７．０３（ｄ，１Ｈ），
６．６２（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），
４．８８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８
９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．２９
（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１６７．２，１４
８．７，１４６．８，１４６．０，１４５．２，１２
８．９，１２０．２，１１４．６，１１２．５，９９．
７，８４．５，５０．７，４０．６，１８．４，１７．
５． 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₂ Ｏ₄ Ｃｌ： 計算値： Ｃ，５９．２６；Ｈ，５．８０；Ｎ，７．６８． 実測値： Ｃ，５９．０４；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．５６．

【００５７】実施例 ２１： ４−〔３−アミノ−４−
（２−プロペニルオキシフェニル）〕−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−３，５−ピロジンジカルボン酸
ジメチルエステル ヘキサンで洗浄したＮａＨ（１７ｍｍｏｌ，鉱油中６０
％）をＤＭＦ（５ｍＬ）に分散させた溶液に，ＤＭＦ５
０ｍＬ中の化合物（Ｖ）：Ｒ＝ＯＨ（１４．１ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加えた。得られた暗赤色溶液を室温で１０
分攪拌し、それからアリルブロミド（２２ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を更に２１時間攪拌した後、水（３
００ｍＬ）にあけ、メチレンクロリドで抽出した。合わ
せた有機層は水とブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し
た。この溶液を濾過し、揮発性物質を減圧下留去し、化
合物（Ｖ）：Ｒ＝アリルオキシ基；を油状物質として得
た。この化合物を精製しないで鉄還元（方法Ｂ）に用い
た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ：ＥｔＯ
Ａｃ／Ｈｅｘ）で精製した後、アニリン化合物（Ｉ
Ｖ）：Ｒ＝アリルオキシ基；を５０％の収量で、淡黄色
固体として得た。 ｍｐ：１５５−１５７℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ８．７４（ｂｒｓ，
１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．
４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．２６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．５及び２．１Ｈｚ），６．０１（ｍ，１
Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），
４．７４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），
４．３２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），２．２
２（ｓ，６Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１６７．７，１４
５．０，１４３．７，１４０．６，１３７．２，１３
４．４，１１６．７，１１４．７，１１３．２，１１
１．７，１０１．８，６８．５，５０．６，３７．６，
１８．２． 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₅ ： 計算値： Ｃ，６４．５０；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．５２． 実測値： Ｃ，６４．３２；Ｈ，６．５９；Ｎ，７．３５．

【００５８】実施例 ２２： アニリド中間体、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物の一般合成法 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の式（ＩＶ）の化合物（２．５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のクロ
ロアセチルクロリド（２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え
る。反応混合物を０℃で０．５から１時間攪拌し、それ
から室温で０．５から１時間反応が完了するまで攪拌す
る。揮発成分を減圧下留去し、残渣は通常フラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製する。

【００５９】実施例 ２３： １，４−ジヒドロ−４−
〔３−〔〔３−クロロ−１−オキソ−１−プロピル〕ア
ミノ〕フェニル〕−２，６−ジメチル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸ジメチルエステル ４−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
エステル（０．８ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５
０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。３−クロロプロピ
オニルクロリド（０．３２ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、前記の混合物に１０分で滴
下した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、減圧下濃縮
し、そして残渣をメチレンクロリド／ブラインで抽出し
た。メチレンクロリド層はＮａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、濾過
し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ（Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン＝１：１から１：０，勾配）を行って
表題の化合物（１．０５ｇ，１００％）を淡黄色泡状物
質として得た。

【００６０】実施例 ２４： １，４−ジヒドロ−４−
〔３−〔〔４−クロロ−１−オキソ−１−ブチル〕アミ
ノ〕フェニル〕−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸ジメチルエステル ４−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
エステル（１．０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５
０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。４−クロロブチリ
ルクロリド（０．４４６ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）に溶解し、前記の混合物に５分で滴下し
た。この混合物を０℃で０．５時間攪拌し、つづいて２
３℃で１時間攪拌した。溶媒は減圧下留去し、そして濃
縮物質はシリカゲルクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン＝１：４から１：０，勾配）を行って表題の化合物
（１．３３ｇ，１００％）を淡黄色泡状物質として得
た。

【００６１】実施例 ２５： １，４−ジヒドロ−４−
〔３−〔〔５−クロロ−１−オキソ−１−フェニル〕ア
ミノ〕フェニル〕−２，６−ジメチル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸ジメチルエステル ４−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
エステル（２．３ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５
０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。４−クロロ吉草酸
クロリド（１．１３ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（１５ｍＬ）に溶解し、前記の混合物に１５分で滴下し
た。この混合物を０℃で１時間攪拌し、溶媒は減圧下留
去し、そして残渣はメチレンクロリド／水で抽出した。
メチレンクロリド層はＮａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
減圧下濃縮した。濃縮物はシリカゲルクロマトグラフ
（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１から１：０，勾配）を
行って表題の化合物（３．１６ｇ，１００％）を淡黄色
泡状物質として得た。

【００６２】４． 式（ＩＩ）の中間体化合物 実施例 ２６： クロロアルキルイソシアナートを用い
るウレア中間体、式（ＩＩ）の化合物の一般合成法 メチレンクロリド（３０ｍＬ）中の式（ＩＶ）のアニリ
ン中間体（６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂ 気流下、クロロ
アルキルイソシアナート（７ｍｍｏｌ）を加える。反応
混合物はＴＬＣで反応が完結するのを確認する（２−２
４時間）まで室温、又は還流温度で攪拌する。反応溶液
は水とブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）する。濾過
した後、揮発成分は減圧下除去し、残渣はアセトニトリ
ル（３５ｍＬ）で抽出し、直ちに選ばれたヘテロ環反応
試薬式（Ｘ）の化合物と反応させる。

【００６３】実施例 ２７： 式（ＸＸＸＩＶ）のイソ
シアナート中間体の合成 ａ） １，４−ジヒドロ−４−〔３−〔（メトキシカル
ボニル）アミノ〕フェニル〕−２，６−ジメチル−３，
５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル（ＸＸＩ
Ｖ） ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＭｅＣＮ＝１：１（１．５Ｌ）中の１，
４−ジヒドロ−４−（３−アミノフェニル）−２，６−
ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエス
テル^10b （ＩＶ：６３．２ｇ，２００ｍｍｏｌ）および
ピリジン（１８ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に
冷却した。メチレンクロリド（５０ｍＬ）中のクロロ炭
酸メチル（１６ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分
で滴下した。０℃で３０分攪拌を続け、それから反応混
合物は室温に温め、さらに１時間攪拌した。反応混合物
は飽和Ｎａ₂ ＣＯ₃ （５００ｍＬ）で洗い、水（２×５
００ｍＬ）で洗った。有機層を濾過すると白色固体（３
７．１ｇ）が得られた。濾液を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）
し、溶媒は減圧下留去した。残渣は最少の酢酸エチルに
懸濁し、濾過した。得られた固体は少量の酢酸エチルで
洗い、つづいてエーテルで洗うと更に３０．８ｇが得ら
れた。この両者を合わせると６７．９ｇ（９１％）であ
った。 ｍｐ：２１５−２１８℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ９．５１（ｓ，１
Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），
７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．６２
（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，
６Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１６７．４，１５
３．９，１４８．２，１４５．８，１３８．９，１２
８．３，１２１．０，１１７．１，１１５．９，１０
１．３，５１．５，５０．６，３８．４，１８．２． 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₆ ・０．１Ｈ₂ Ｏ： 計算値： Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．９５；Ｎ，７．４５． 実測値： Ｃ，６０．５０；Ｈ，５．８５；Ｎ，７．５５．

【００６４】ｂ） １，４−ジヒドロ−４−（３−イソ
シアナートフェニル）−２，６−ジメチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸ジメチルエステル（ＸＸＸＩＶ） バリ（Ｖａｌｌｉ）およびアルパー（Ａｌｐｅｒ）¹⁹に
より記載された方法に従い、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）
中のカルバマート化合物（ＸＸＩＶ）（１５．２ｇ，４
０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．４ｍ
Ｌ，６０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ₂ 気流下、５分加熱還流
し、それから１０分冷却した。クロロカテコールボラン
（８．７８ｇ，５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を
Ｎ₂ 気流下、５分加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、
残渣をメチレンクロリド（３００ｍＬ）で抽出した。得
られた溶液を１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）で洗い、続いて１
ＮＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）で洗った。有機抽出液
は乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）し、溶媒は減圧下留去してクリ
ーム状固体（１３．９ｇ，定量的）を得た。 ｍｐ：１７０−１７３℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ７．１１（ｍ，２Ｈ），
６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１
Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１６７．８，１４９．
２，１４４．４，１３３．０，１２９．０，１２５．
３，１２４．０，１２２．７，１０３．５，５１．１，
３９．３，１９．６． ＩＲ（ＫＢｒ）：２２７２ｃｍ^-1 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₅ ： 計算値： Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８． 実測値： Ｃ，６３．１７；Ｈ，５．３３；Ｎ，７．９８．

【００６５】５． 式（Ｘ）の中間体化合物 実施例 ２８： トランス−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−９−メトキシベンズ
〔ｈ〕イソキノリン ａ） ３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−ナフタレ
ンカルボニトリル バッシャ（Ｂａｓｈａ）によって報告された方法¹⁶に従
い、表記の化合物を合成した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）
中の出発物質であるメトキシテトラロン（３７．５ｇ，
２１３ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルシアニド
（２５ｇ，２５２ｍｍｏｌ）を加え、つづいてＬｉＣＮ
（ＤＭＦの０．５Ｍ溶液，５０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を
加えた。得られた混合物を２時間攪拌した。エーテル
（３００ｍＬ）を加え、水（３×１００ｍＬ）で洗っ
た。有機層はブライン（５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥し、溶媒は減圧下留去してシアノヒドリンＴＭ
Ｓエーテル化合物を淡琥珀色の油状物質（６２ｇ，１０
０％）として得た。この中間体化合物は水に敏感である
ので ¹Ｈ−ＮＭＲは測定出来なかった。この化合物は直
ちに次のビニルニトリル化合物（ＸＸＩＩＩ）に変換す
る脱水反応に供した。シアノヒドリンＴＭＳエーテル化
合物（６２ｇ，２１３ｍｍｏｌ）をディーンスタークト
ラップを装備した三頸フラスコに移し、濃硫酸（２．０
ｍＬ）を含む乾燥トルエン（２００ｍＬ）を加えて３０
分加熱還流した。得られた溶液を冷却し、１ＮＮａＯＨ
（１００ｍＬ）で分配し、水（１００ｍＬ）で洗った。
有機抽出液はＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒は減圧下留去
して化合物（ＸＸＩＩＩ）を琥珀色油状物質（３７．４
ｇ，９５％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７５
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．４６（ｍ，２
Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１５８．８，１４４．
５，１２９．５，１２８．８，１２６．１，１１７．
１，１１４．６，１１４．４，１１０．２，５５．５，
２５．２，２４．１． 元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＮＯ： 計算値： Ｃ，７７．８１；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．５６． 実測値： Ｃ，７７．５４；Ｈ，５．８６；Ｎ，７．５２．

【００６６】ｂ） １−シアノ−７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン酢酸エチル
エステル（ＸＸＩＩ） リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ，１．５Ｍシク
ロヘキサン溶液，１００ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を無水
ＴＨＦ（２００ｍＬ）とＮ₂ 気流下、−７８℃で混合
し、１０分攪拌した。無水酢酸エチル（１５ｍＬ，１５
０ｍｍｏｌ）を５分で滴下し、得られた溶液を３０分、
−７８℃で攪拌した。無水ＴＨＦ中の化合物（ＸＸＩＩ
Ｉ）（２５．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分で
滴下し、更に１０分、−７８℃で攪拌を続けた。反応混
合物を１時間で室温に上げ、ＮＨ₄Ｃｌを加えて反応を
中止した。すべての固体を溶解するに十分な水を加え、
水層は捨てた。有機層は水（２×１００ｍＬ）で洗っ
た。有機層は減圧下濃縮乾固し、残渣はメチレンクロリ
ドで抽出し、抽出液はＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒は
減圧下留去し、残渣はクーゲルロール装置で蒸留（１２
０−２１０℃，０．８ｔｏｒｒ）し、化合物（ＸＸＩ
Ｉ）（３１．９ｇ，８６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），６．８９，６．７４（ｓ，１Ｈ），
６．８０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１
３，３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．７
８，３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｂｒｍ，５
Ｈ），２．１３，１．５７（ｍ，１Ｈ），１．８５
（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ）． 元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₃ ・０．１Ｈ₂ Ｏ： 計算値： Ｃ，６９．８５；Ｈ，７．０３；Ｎ，５．０９． 実測値： Ｃ，６９．６８；Ｈ，６．９１；Ｎ，４．８３．

【００６７】ｃ） トランス−１，４，４ａ，５，６，
１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシベンズ〔ｈ〕イソ
キノリン−３（２Ｈ）−オン（ＸＸＩ） 化合物（ＸＸＩＩ）（３１．９ｇ，１１７ｍｍｏｌ）、
メタノール（１６０ｍＬ）、３０％アンモニア水溶液
（４０ｍＬ）、およびラネーニッケルの混合物をパール
の装置で水素圧５０ｐｓｉで一夜振盪すると白色沈殿が
生じた。反応混合物をメタノールで希釈し、得られた懸
濁液はデカントして触媒を除いた。溶媒は減圧下留去
し、残渣は熱酢酸に溶解し、セライトを通して濾過し
た。溶媒は減圧下留去し、残渣は水でトリチュレート
し、濾過し、水で洗った。得られた固体は酢酸エチル：
酢酸＝５：１で再結晶し、トランス異性体（ＸＸＩａ）
を白色固体（１８．０ｇ，６７％）として得た。 ｍｐ：２５５−２５９℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯ₂ Ｄ）：δ１１．６５（ｓ，１
Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），
４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ），
３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０，４．５Ｈｚ），２．２６
（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，
１Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯ₂ Ｄ）：δ１７６．５，１５
８．８，１３６．８，１３１．０，１２９．５，１１
２．９，１１２．２，５５．３，４７．１，３９．３，
３８．０，３５．２，２９．４，２９．０． ＨＲＭＳ：Ｃ₁₄Ｈ₁₈ＮＯ₂ （Ｍ＋Ｈ）： 計算値：２３２．１３３８ 実測値：２３２．１３４３ 母液からつづいて得られた固体は、化合物（ＸＸＩａ）
とシス異性体（ＸＸＩｂ）¹⁷の混合物であった。

【００６８】ｄ） トランス−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−９−メトキシベンズ
〔ｈ〕イソキノリン塩酸塩（Ｘ） ＢＨ₃ ・Ｍｅ₂ Ｓ（２ＭＴＨＦ溶液，１７ｍＬ，３４ｍ
ｍｏｌ）を含んだ無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物
（ＸＸＩａ）の溶液を一夜、加熱還流した。得られた混
合物を冷却し、メタノール（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸を
加え、６時間攪拌した。有機溶媒を減圧下留去した。得
られた水性懸濁液を３ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）で塩基性
にし、そしてメチレンクロリド（３×１００ｍＬ）で分
配した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を減圧下
留去して白色固体（３．５ｇ，定量的）を得た。この一
部をメチレンクロリドに溶解し、エーテル中の化学量論
量の１Ｎ塩酸を加えた。溶媒を減圧下留去すると白色固
体が得られた。 ｍｐ：２３０−２３２℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ９．５１（ｂｒｓ，
１Ｈ），９．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７４（ｍ，２Ｈ），４．０
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７０（ｓ，３
Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．
７２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７
（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１５７．５，１３
６．０，１３０．２，１２８．３，１１２．５，１１
０．４，５５．２，４６．１，４０．３，３６．５，２
９．０，２８．８，２７．９． 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂ Ｏ： 計算値： Ｃ，６３．９９；Ｈ，８．０６；Ｎ，５．３３． 実測値： Ｃ，６４．０８；Ｈ，７．８６；Ｎ，５．３９．

【００６９】Ｂ． 式（Ｉ）の化合物の合成 実施例 ２９： 中間体式（ＩＩＩ）の化合物からの一
般合成法 式（ＩＩＩ）の化合物、例えば１，４−ジヒドロ−４−
〔３−〔〔３−クロロ−１−オキソ−１−プロピル〕ア
ミノ〕フェニル〕−１，６−ジメチル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸ジメチルエステル（１．０５ｇ，２．５
３ｍｍｏｌ）、化合物（Ｘ）（３ｍｍｏｌ）、微粉末に
した炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）および
ＫＩ（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（５０ｍＬ）中で２４時間加熱還流する。溶媒を減圧下
留去し、残渣をメチレンクロリド／ブラインで抽出す
る。メチレンクロリド層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒
は減圧下留去し、濃縮物はシリカゲルクロマトグラフ
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４から１：０勾配）にか
け、アニリド化合物を淡黄色泡状物質として得る。塩基
性生成物はそれから許容される塩に変換し、精製し、確
認する。

【００７０】実施例 ３０： 中間体式（ＩＩ）の化合
物からの一般合成法 メチレンクロリド３０ｍＬ中のアニリン化合物（ＩＶ）
（６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂ 気流下、３−クロロプロ
ピルイソシアナート（７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物は、それからＴＬＣで反応の完結を確認するまで（２
−２４時間）室温もしくは還流温度で攪拌した。反応溶
液を水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ ₄ で乾燥した。
濾過した後、揮発成分は減圧下除去し、残渣はアセトニ
トリル（３５ｍＬ）で抽出した。この溶液に窒素複素環
化合物式（Ｘ）（１０ｍｍｏｌ）、微粉末の炭酸カリウ
ム（７ｍｍｏｌ）、および触媒量のＮａＩ（１０ｍｇ）
を加えた。得られた懸濁液は窒素気流下、一夜加熱還流
し、それから水（１００ｍＬ）にあけた。メチレンクロ
リドで抽出した後、合わせた有機層は水とブラインで洗
い、そしてＭｇＳＯ₄ で乾燥した。懸濁液は濾過し、濾
液は減圧下濃縮して式（Ｉ）の粗生成物を得た。このも
のをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ ₂ ：アンモ
ニア性ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。塩は通常フ
リー塩基から合成した。

【００７１】この合成法に関しては２種類の変法があ
る。 方法Ａ：クロロアルキルジヒドロピリジン化合物（Ｉ
Ｉ）（２．２ｍｍｏｌ）を所望の式（Ｘ）の化合物
（２．２ｍｍｏｌ）と１３４℃で溶融することによりア
ルキル化した。反応はＴＬＣで監視し、通常１５分から
１時間で完了した。粗混合物は最初フラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ₂ ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製
し、続いて分離プレートＴＬＣ（０．５ｍｍＳｉＯ₂ プ
レート）でメタノールまたは１０％メタノール／メチレ
ンクロリドで溶出して精製した。

【００７２】方法Ｂ：クロロアルキルウレアジヒドロピ
リジン化合物、式（ＩＩ）（２．２ｍｍｏｌ）を対応し
た式（Ｘ）の化合物（２．０−２．２ｍｍｏｌ）で炭酸
カリウム（３．５ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１．０−３．５
ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化した。反応混合物は１４
時間加熱還流し、冷却した後、セライトのプラグを通し
て濾過した。反応混合物は減圧下濃縮し、生成物はフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ：ＥｔＯＡｃ／Ｍ
ｅＯＨ）および分離ＴＬＣで精製した。

【００７３】実施例 ３１： 中間体式（ＸＸＸＩＶ）
の化合物からの一般合成法 メチレンクロリド（５００ｍＬ）中のイソシアナート誘
導体式（ＸＸＸＩＶ）（約３０ｍｍｏｌ）とアミノアル
キルピペリジン中間体式（ＸＸ）の化合物（約４０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を数時間攪拌した。反応混合物をシリカゲ
ルを用い、メチレンクロリド−５から１０％メタノール
で溶出するフラッシュクロマトグラフを行った。溶媒を
除いて式（Ｉ）の化合物である塩基を得、これを塩に変
換し、精製した。

【００７４】実施例 ３２： １，４−ジヒドロ−４−
〔３−〔〔〔〔３−〔スピロ（２，３−ジヒドロインデ
ン−４，１’−ピペリジン−１−イル）プロピル〕アミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕フェニル〕−２，６−ジメチ
ル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステルフ
マル酸塩 表題の化合物は、淡黄色固体として２９％の収量で単離
した。（方法Ｃ） ｍｐ：２００−２０５℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ８．８８（ｓ，１
Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，６Ｈ），
７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５７
（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４
（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｍ，
２Ｈ），３．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，４
Ｈ），２．２４（ｓ，８Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），
１．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）．¹³ ＣＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１６７．５，１６
７．２，１５５．５，１５１．３，１４８．１，１４
５．６，１４２．５，１４１．３，１４０．４，１３
４．７，１２９．９，１２８．２，１２７．０，１２
５．４，１２１．６，１２１．３，１１９．７，１１
６．５，１１５．５，１０１．４，５４．７，５０．
９，５０．７，３６．９，３５．７，３１．８，２５．
９，１８．６，１８．２ 元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｎ₄ Ｏ₅ ・１．０Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・１．９Ｈ₂ Ｏ； 計算値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，６．５６；Ｎ，７．６２． 実測値：Ｃ，６１．８１；Ｈ，６．３９；Ｎ，７．３８． ＨＲＭＳ：Ｃ₃₄Ｈ₄₁Ｎ₄ Ｏ₅ （Ｍ＋Ｈ）； 計算値：５８５．３０７７ 実測値：５８５．３０５６

【００７５】実施例 ３３： １，４−ジヒドロ−４−
〔３−〔〔〔〔３−〔スピロ（インデン−４，１’−ピ
ペリジン−１−イル）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕
アミノ〕フェニル〕−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸ジメチルエステルフマル酸塩 表題の化合物は、淡黄色固体として２５％の収量で単離
した。（方法Ｃ） ｍｐ：２００−２０３℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ８．５８（ｂｒｓ，１
Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０２
（ｍ，７Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，
６Ｈ），３．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８７
（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２６
（ｓ，８Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，
２Ｈ）． ＨＲＭＳ：Ｃ₃₄Ｈ₄₃Ｎ₄ Ｏ₅ （Ｍ＋Ｈ）； 計算値：５８７．３２３４ 実測値：５８７．３２１２

【００７６】実施例 ３４： １，４−ジヒドロ−４−
〔３−〔〔〔〔３−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕フ
ェニル〕−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカル
ボン酸ジメチルエステルフマル酸塩 表題の化合物は、淡黄色固体として４２％の収量で単離
した。（方法Ｃ） ｍｐ：１４０−１４３℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ８．８６（ｓ，１
Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３
（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．９９（ｍ，６Ｈ），６．
６６−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，４Ｈ），
６．３１（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．７
７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．１４−
３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．６
６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２４（ｓ，６Ｈ），
１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１６７．５，１６
６．８，１５５．４，１４８．１，１４５．６，１４
０．４，１３４．４，１３３．５，１３３．２，１２
８．４，１２８．２，１２６．５，１２６．４，１２
５．８，１１９．７，１１６．５，１１５．５，１０
１．４，５４．６，５０．６，４９．９，３７．１，２
７．７，２６．６，１８．２ 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₄ Ｏ₅ ・１．０Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・０．６Ｈ₂ Ｏ； 計算値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．３０；Ｎ，８．５０． 実測値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，６．３０；Ｎ，８．４４．

【００７７】実施例 ３５： １，４−ジヒドロ−４−
〔３−〔〔〔〔３−〔２−（トランス−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ〔ｈ〕
イソキノリニル）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−２，６−ジメチルピリジンジカルボン
酸ジメチルエステル塩酸塩 表題の化合物は、琥珀色固体として３８％の収量で単離
した。（方法Ｂ） ｍｐ：９５−１００℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１０．４７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１
Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０
９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．８４
（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５
１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．７８（ｓ，３
Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），
３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７
４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．８１
（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１６７．５，１５
７．６，１５５．６，１４８．１，１４５．７，１４
０．３，１３５．７，１３０．３，１２８．３，１１
９．８，１１６．５，１１５．５，１１２．５，１１
０．５，１０１．３，５５．３，５４．９，５４．５，
５１．３，５０．７，３９．４，３８．４，３６．５，
３６．３，２９．３，２８．４，２７．９，２４．５，
１８．２ 元素分析：Ｃ₃₅Ｈ₄₄Ｎ₄ Ｏ₆ ・ＨＣｌ・２Ｈ₂ Ｏ； 計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，７．１７；Ｎ，８．１３． 実測値：Ｃ，６０．３７；Ｈ，６．８６；Ｎ，７．７１．

【００７８】

【化１４】

【００７９】

【化１５】

【００８０】

【化１６】

【００８１】

【化１７】

【００８２】

【化１８】

【００８３】

【化１９】

【００８４】

【化２０】

【００８５】

【化２１】

【００８６】参照文献 １． Ｋ．タケモト，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．，１９８２，７９，５４８５−５４８９． ２．（ａ） Ｄ．Ｒ．ゲレルト，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ．，１９９４，５５，５５１−６２． （ｂ） Ｌ．グルンデマルおよびＲ．ハケンソン，Ｔｉ
ＰＳ，１９９４，１５，１５３−１５９． （ｃ） Ｃ．ワレステッドおよびＤ．Ｊ．レイス，Ａｎ
ｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，
１９９３，３２，３０９−３５２． （ｄ） Ｊ．Ｄ．ホワイト，Ｒａｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ，１９９３，４９，９３−１０７． （ｅ） Ａ．シュウおよびＳ．Ｐ．カルラ，Ｔｒｅｎｄ
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３，４，２１７−２２４． （ｆ） Ｙ．ドウモント，Ｊ．−Ｃ．マルテル，Ａ．ホ
ルニア，Ｓ．セントピエールおよびＲ．キリオン，Ｐｒ
ｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１９９２，３８，１２５
−１６７． （ｇ） Ｍ．Ｃ．マイケルおよびＡ．ブッシャー，Ｄｒ
ｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９２，１
７，３９−４５． （ｈ） Ｍ．Ｃ．マイケル、ＴｉＰＳ，１９９１，１
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【００８７】３． Ｍ．Ｃ．マイケルおよびＨ．Ｊ．モ
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ｃｉ．，１９９０，６１１，３９２−３９４；米国特許
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マ社）． ４． Ｌ．エドビンソン，Ｍ．アダムソンおよびＩ．ヤ
ンセン，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９０，１
７，９９−１０５． ５．（ａ） Ｍ．Ｂ．ドーティ，Ｃ．シャウラシアおよ
びＫ．リー，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３
６，２７２−２７９． （ｂ） Ｍ．Ｂ．ドーティ，Ｓ．Ｓ．シュー，Ｇ．Ａ．
ミッセおよびＲ．テッセル，ＢｉｏＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔ．，１９９２，２，１４９７−１５０７． （ｃ） Ｃ．シャウラシア，Ｇ．ミッセ，Ｒ．テッセル
およびＭ．Ｂ．ドーティ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
９９４，３７，２２４２−２２４８． ６． Ｋ．ルドルフ，Ｗ．エベレン，Ｈ．Ａ．ウィーラ
ンド，Ｋ．Ｄ．ウィリム，Ｍ．エンテロス，Ｗ．ウィー
ネン，Ａ．Ｇ．ベックシックリンゲルおよびＨ．Ｎ．ド
ゥーズ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９
４，２７１，Ｒ１１−Ｒ１３．

【００８８】７． Ｃ．シェラデイルレガル，Ｇ．バレ
ッテ，Ｐ．−Ｅ．ロービイ，Ａ．ペレット，Ｆ．オウリ
ドナット，Ｇ．ブロッサード，Ｌ．レスピイ，Ｅ．マル
ティ，Ｇ．ネリアト，Ｐ．デコインテット，Ｊ．−Ｐ．
マフランドおよびＧ．レフル，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，
１９９５，３６２，１９２−１９６． ８．（ａ） Ａ．ソウシンスおよびＧ．ドブルス，Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８８，２７，２６９． （ｂ） Ｄ．Ｍ．ストートおよびＡ．Ｉ．マイヤーズ，
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗ．，１９８２，８２，２２３． （ｃ） Ｊ．クータンおよびＡ．クルフルスト，Ｉｎ
ｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，
１９８２，２１，１９１． （ｄ） Ｕ．アイスナーおよびＪ．クータン，Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｒｅｖ．，１９７２，７２，１． （ｅ） Ｊ．プロス，Ｐ．ブランカフォルト，Ｊ．カス
タナー，Ｍ．Ｎ．セラデルおよびＮ．ミーリイ，Ｄｒｕ
ｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９８１，６，４
２７． ９． Ｇ．ジョーンズ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，
１９６７，１５，２０４． １０．（ａ） Ｖ．Ｈ．マイヤー，Ｆ．ボザート，Ｅ．
ベヒンゲル，Ｋ．ステッペルおよびＷ．ファーテル，Ａ
ｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ，１９８１，３１，４０７． （ｂ） Ａ．Ｆ．ジョスリン，Ｅ．ルコースキー，Ｄ．
Ｊ．トリッグル，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，
３１，１４８９−１４９２． （ｃ） Ｒ．Ａ．コバム，Ｍ．ウイルツバ，Ｍ．Ｊ．ス
ト，Ａ．Ｊ．ソロ，Ａ．Ｍ．トリグル，Ｄ．Ｊ．トリグ
ル，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，２１０
３−２１０７． （ｄ） Ｅ．ベヒンガー，米国特許第４，９２０，２５
５号（１９８１）． （ｅ） Ｕ．ロセントレータ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１
９８５，２１０． （ｆ） Ｆ．ボザート，Ｈ．ホルストマン，Ｈ．マイヤ
ー，Ｗ．ファーテル，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃ
ｈ．，１９７９，２９，２２６−２２９． （ｇ） Ｒ．Ｂ．ハルグリーベス，Ｂ．Ｊ．マックロー
リン，Ｓ．Ｄ．ミルス，欧州特許明細書第１９４７５１
号，（１９８６）． （ｈ） Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，１９８５，１０３，
１２３３１３ｇ．

【００８９】１１． Ｎ．Ｙ．ユーンおよびＪ．Ｓ．チ
ョイ，Ｓ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９３，１３５−１３
６． １２．（ａ） Ｆ．ボザートおよびＷ．ファーテル，南
アフリカ特許第０１，４８２号（１９６８）． （ｂ） Ｄ．シェーリング，Ｗ．カール，Ａ．Ｊ．アー
ル，Ａ．ケルンおよびＨ．Ｍ．シーフェルト，Ａｒｚｎ
ｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．，１９９１，４１，１００９−
１０２１． １３． Ｙ．サトウら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，１９９１，３９，３１８９−３２０１． １４． Ｅ．ベヒンゲル，米国特許第４，９２０，２５
５号（１９８１）． １５． Ｋ．ラマダスおよびＮ．スリニバサン，Ｓｙ
ｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２２，３１８９−３１
９５． １６． Ｆ．Ｚ．バッシャら，欧州特許明細書第４６
１，３５３（１９９１）． １７． Ｒ．Ａ．コブルムら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８８，３１，２１０３−２１０７． １８． Ｃ．ワレステートおよびＤ．Ｊ．レイス，Ａｎ
ｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏ
ｌ．，１９９３，３２：３０９−５２：３３１． １９． Ｖ．Ｌ．Ｋ．バリおよびＨ．アルパー，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２５７−２５８． ２０． Ｂ．Ｅ．エバンスら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９２，３５，３９１９−３９２７．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/14 ２１１ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２１１ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 211:90 221:20） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:90 217:04） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:90 221:10） (72)発明者 マーク ブルース アメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリングフォード タンクウッド ロ ード 76 (72)発明者 グラハム ジョンソン アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソン ブライドル パス レーン 57 (72)発明者 カレン レボールエク アメリカ合衆国コネチカット州 06422 ダーハム ピー オー ボックス 584 (72)発明者 ジェフリー ダブリュー ヌーノン アメリカ合衆国コネチカット州 06405 ブランフォード バレイ コート 27

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ¹ は低級アルキル基であり；Ｒ² およびＲ
   ³ は、独立して、シアノ基および低級アルキル基から選
   ばれたものであり；Ｒ⁴ は、−ＣＯ₂ Ｒ¹ 、シアノ基お
   よび 【化２】 から選ばれたものであり；Ｒ⁵ は、水素、ハロゲン、ヒ
   ドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニルオキシ基
   および低級アルコキシ基から選ばれたものであり；Ｂ
   は、−ＮＨ−または共有結合であり；ｎは、２から５の
   数から選ばれた整数であり；そしてＺは、次式で示され
   る基： 【化３】 （但し、実線と点線は単結合か又は二重結合のいづれか
   である）よりなる群から選ばれたものである；で示され
   る化合物、および薬理学的に許容されるそれらの酸付加
   塩、又はそれらの水和物。
2. 【請求項２】 Ｂが、−ＮＨ−であることを特徴とする
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｂが、共有結合であることを特徴とする
   請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｚが、 【化４】 であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 １，４−ジヒドロ−４−〔３−
   〔〔〔〔３−〔スピロ（インデン−４，１’−ピペリジ
   ン−１−イル）〕プロピル〕アミノ〕カルボニル〕アミ
   ノ〕フェニル〕−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン
   ジカルボン酸ジメチルエステル；および１，４−ジヒド
   ロ−４−〔３−〔〔〔〔３−〔スピロ（２，３−ジヒド
   ロインデン−４，１’−ピペリジン−１−イル）〕プロ
   ピル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕フェニル〕−２，
   ６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
   エステルから選ばれたものであることを特徴とする請求
   項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 食欲減退効果用量の請求項１記載の化合
   物および薬理学的に許容される担体よりなる哺乳動物に
   於ける体重減少の促進および摂食障害を治療する為の薬
   理学的組成物。
7. 【請求項７】 食欲減退効果用量の請求項５記載の化合
   物および薬理学的に許容される担体よりなる哺乳動物に
   於ける体重減少の促進および摂食障害を治療する為の薬
   理学的組成物。