CS261337B1

CS261337B1 - Piperazinový derivát 4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepinu a jeho hydrochlorid

Info

Publication number: CS261337B1
Application number: CS876723A
Authority: CS
Inventors: Jiri Jilek; Josef Pomykacek; Jan Metys; Hana Frycova; Miroslav Protiva
Original assignee: Jiri Jilek; Josef Pomykacek; Jan Metys; Hana Frycova; Miroslav Protiva
Priority date: 1987-09-17
Filing date: 1987-09-17
Publication date: 1989-01-12
Also published as: CS672387A1

Description

261337 2

ce I

Vynález se týká piperazinového derivátu 4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepihu vzor-

a jeho hydrochloridu. Látka vzorce I a její hydrochlorid vykazují v testech na zvířatech antihistaminovéa antianafylaktické působení. Přicházejí tedy v úvahu k praktickému použití v terapii alergic-kých onemocnění včetně astmatu. Látka vzorce I, tj. l-(3-(4-(4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepin-4-yl)-l-piperazi-nyl)propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, bylá farmakologicky testo.vána ve formě hydro-chloridu (solvátu s ethanolem). V testu akutní toxicity na myších při orálním podání sejeví jako minimálně toxická; střední smrtelná dávka LD50 je vyšší než 1,0 g/kg. V orální dávcw.3 mg/kg vykazuje látka výrazný protektivní účinek v testu histaminového aerosolu’u morčat(antihistaminový účinek). Signifikantně prodlužuje trvání prekonvulsního intervalu a chrání50 % zvířat. V orální dávce 10 mg/kg projevuje mírný protektivní účinek v testu pasivníkožní anafylaxe u krys.

Látka vzorce I je přístupná substituční reakcí 1-(4,9-dihydrothieno/2,3-c)-2-benzothie-pin-4-yl)piperazinu vzorce II

(II)

s 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidažol-2-onem vzorce III cich2ch2ch2n A„ (III).

Zatímco látka vzorce III je známá (US pat. 4 200 641; Belg. pat. 852 405; NSR zveřej-ňovací spis 2 714 437) , látka vzorce II ještě nebyla v literatuře popsána a její přípravaa charakterizace je proto uvedena v příkladu. Reakci látek vzorce II a III lze provést zarůzných podmínek, avšak výhodné je provést ji ve vroucím toluenu za přítomnosti triethylaminua malého množství jodidu draselného. Surový produkt vzorce I krystalizuje z ethanolu a získáse tedy ve formě krystalické base. Ta se potom převede působením chlorovodíku na hydrochlo-rid, který krystalizuje z 98% ethanolu jako solvát s ethanolem (1:1). Dále uvedený příklad má za účel ilustrovat možnosti přípravy látky vzorce I, avšakne tyto možnosti popisovat vyčerpávajícím způsobem. Všechny látky, v příkladu popsané, jsounové a jejich identita byla zajištěna obvyklými analytickými a spektrálními metodami.

Claims

3 261337 Příklad 1-(3-(4-^ (4,9-dihydrothieno/2,3,c/-2-benzothiepin-4-yl) -1-piperazinyl) propyl) -1,3-dihyd-ro-2H-benzimidazol-2-on (I) K 70 ml toluenu se postupně přidá 4,7 g 1-(4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepin-4-yl)-piperazinu (II), 4,9 g 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu (III), 2,4 gtriethylaminu a 0,15 g jodidu draselného a směs se za míchání vaří 20 h pod zpětným chladičem.Po ochlazení se přidá 60 ml vody, po protřepání se vodná fáze oddělí, extrahuje 25 ml toluenua toluenové fáze se spojí, promyjí vodou, vysuší bezvodým uhličitanem draselným a po filtraciodpaří ve vakuu. Zbytek (7,5 g) se za tepla rozpustí v 10 ml ethanolu. Stáním vykrystaluje3,7 g (50 %) žádané base vzorce I, t.t. 195 až 198 °C. Zcela čistá látka se získá rekrystali-zací z acetonu, t.t. 205 až 206 °C. Neutralizací base kyselinou chlorovodíkovou v ethanoluse získá monohydrochlorid, který krystaluje z 98% ethanolu jako 1:1 solvát s ethanolem,t.t. 187 až 188 °C. výchozí 1-(4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepin-4-yl)pipreazin (II) , jehož přípravanebyla zatím v literatuře popsána, se připraví dále uvedeným postupem, při kterém se vycházíze známého 4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepin-4-olu (Rajšner M. et al., Collect. Czech.Chem. Commun. 32, 2 854,- 1967): K míchanému roztoku 16,2 g 4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepin-4-olu v 32 ml pyri-dinu se za vnějšího chlazení ledem a vodou přikape 7,9 g methansulfonylchloridu takovourychlostí, aby se teplota směsi udržovala při 25 až 28 °C. Směs se potom ponechá 24 h přiteplotě místnosti v klidu. Potom se přidá 38 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu, vzniklý roztokse míchá 8 h a ponechá se dalších 16 h v klidu při teplotě místnosti. Potom se směs třepánímrozdělí mezi 300 ml benzenu a 250 ml vody, organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří.Sklovitý zbytek se rozpustí v benzenu a chromatografuje se na koloně 500 g neutrálního kyslič-níku hlinitého (aktivita II). Po vymytí malé méně polární frakce se benzenem eluuje 16,0 g(62 %) homogenního olejovitého 1-(ethoxykarbonyl)-4-(4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepin--4-yl)piperazinu, který krystalizuje po trituraci s vodou a byl identifikován jako monohydrát,t.t. 55 až 58 °C. K roztoku 20,4 g předešlé látky ve 20 ml ethanolu se přidá 10,2 g hydroxidu draselnéhoa směs se za míchání vaří 5 h pod zpětným chladičem (lázeň 105 až 110 °C). Po ochlazeníse zředí 200 ml vody a produkt se extrahuje benzenem. Benzenový extrakt se promyje vodou,vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Krystalizací zbytku ze směsi 20 mletheru a 5 ml petroletheru se získá 11,7 g (71 %) čistého žádaného 1,(4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepin-4-yl)piperazinu (II), t.t. 132 až 135 °C. PŘEDMĚT VYNÁLEZU Piperazinový derivát 4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepinu vzorce I s. .s

(I) a jeho hydrochlorid.