CS256228B1 - Způsob přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)-thiepinu - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11- -dihydrodibenzo(b,f)thiepinu vzorce I (I) , t j . 3- (4- (7-fluor-2-isopropy1-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-ll-yl)-1-piperazinyl)- propionamidu, který představuje dlouhodobě a vysoce účinné neuroleptikum pro perorálni podávání. Látka je použitelná v therapii schizofrenních psychos. Předmětem řešení je způsob přípravy látky vzorce I, který spočívá v substituční reakci 11-chlor- -7-fluor~2-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo- (b,f)thiepinu s 3-(1-piperazinyl)propionamidem, provedené nejlépe za použití 100% přebytku 3-(1-piperazi

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu vzorce I

(I) tj. 3-(4-(7-fluor-2-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepín-ll-yl)-1-piperazinyl)propíonamidu.

Látka vzorce I podle vynálezu je vysoce účinným neuroleptikem, jehož účinek je silně protrahován. Umožňuje to podávání nízkých dávek v dlouhých časových intervalech, oož znamená menší zatěžování pacientů a možnost snazší kontroly užívání preparátu. Látka se používá k léčbě schizofrenních psychos. Lze ji podávat orálně ve formě base nebo ve formě solí.

Způsob přípravy látky vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v substituční reakci známého ll-chlor-7-fluor-2-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (Jílek J. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 2 638, 1984) s rovněž známým 3-(1-piperazinyl)propionamidem (US patent 3 352 866) . Tuto substituční reakci lze provést za různých podmínek. Reakce probíhá velmi dobře za použiti 100% přebytku 3-(1-piperazinyl)propionamidu a ve vroucím chloroformu jako reakčním prostředí. Lze použít též jiných rozpouštědel jako prostředí, např. acetonu, acetonitrilu, benzenu, dimetylformamidu, hexametyltriamidu kyseliny fosforečné atd. Lze pracovat též bez prostředí a zahřívat obě komponenty na teploty 100 až 120 °C. Při použití ekvivalentu 3-(1-piperazinyl)propionamidu je nutné pracovat za přítomnosti látek, které váží chlorovodík, reakcí vznikající, např. bezvodého uhličitanu draselného nebo terciárních aminů, např. pyridinu nebo trietylaminu.

Za některých těchto podmínek však vzniká ve větší míře, než za podmínek popsaných v dále uvedeném příkladu, nežádoucí produkt eliminační reakce, kterým je 2-isopropyl-7-fluordibenzo(b,f)thiepin.

Jak již bylo uvedeno, je látka vzroce I podle vynálezu nová. Její identita byla zajištěna nejen analyticky, ale také pomocí spekter. Produkt je krystalická base vzorce I, která krystaluje z vody jako hemihydrát. Solvát si zachovává své složení i při rekrystalisaci ze směsi etanolu a petroletheru; jeho t.t. je 108 až 111 °C. Dále uvedený příklad popisuje preferovanou variantu provedení přípravy látky vzorce I ve smyslu vynálezu. Je to tedy pouhá ilustrace provedení vynálezu, ale není jeho úkolem popisovat vyčerpávajícím způsobem všechny možnosti vynálezu.

Roztok 9,2 g ll-chlor-7-fluor-2-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu a 9,5 g 3-(1-piperazinyl)propionamidu v 25 ml chloroformu se míchá a vaří 15 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 100 ml vlažné (40 °C) vody a směs se extrahuje teplým benzenem. Z benzenové fáze se produkt extrahuje dvakrát do 50 ml 10% roztoku kyseliny methansulfonové. Spojené kyselé extrakty se zalkalisuji 30 ml vodného amoniaku, uvolněná krystalická base se po stání přes noc zfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Ve výtěžku 8,0 g (61 %) se získá hemihydrát žádané látky vzorce I, který po krystalisaci ze směsi etanolu a petroletheru taje při 108 až 111 °C.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f,thiepinu vzorce I ch(ch₃)₂ __/ŇCH₂CH₂CONH₂ (I) vyznačující se tím, že se 1l-chlor-7-fluor-2-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin podrobí substituční reakci s 3-(1-piperazinyl)propionamidem.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití 100% přebytku 3-(1-piperazinyl(propionamidu ve vroucím chloroformu.