CS256228B1 - Způsob přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)-thiepinu - Google Patents
Způsob přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)-thiepinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS256228B1 CS256228B1 CS868290A CS829086A CS256228B1 CS 256228 B1 CS256228 B1 CS 256228B1 CS 868290 A CS868290 A CS 868290A CS 829086 A CS829086 A CS 829086A CS 256228 B1 CS256228 B1 CS 256228B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- thiepine
- preparation
- piperazino
- propionamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- LWBLYEUAPNUGIP-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-5-yl)piperazine Chemical class C1CNCCN1C1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2C1 LWBLYEUAPNUGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- VVWMANLRLRFZIZ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCN1CCNCC1 VVWMANLRLRFZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- TYOPPAUWUDNREA-UHFFFAOYSA-N n-piperazin-1-ylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NN1CCNCC1 TYOPPAUWUDNREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- -1 3- (4- (7-Fluoro-2-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin-11-yl) -1-piperazinyl) - propionamide Chemical compound 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru synthetických
léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy
nového fluorovaného 10-piperazino-10,11-
-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu vzorce I
(I) ,
t j . 3- (4- (7-fluor-2-isopropy1-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-ll-yl)-1-piperazinyl)-
propionamidu, který představuje dlouhodobě
a vysoce účinné neuroleptikum pro perorálni
podávání. Látka je použitelná v therapii
schizofrenních psychos. Předmětem řešení
je způsob přípravy látky vzorce I, který
spočívá v substituční reakci 11-chlor-
-7-fluor~2-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo-
(b,f)thiepinu s 3-(1-piperazinyl)propionamidem,
provedené nejlépe za použití 100%
přebytku 3-(1-piperazi
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu vzorce I
(I) tj. 3-(4-(7-fluor-2-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepín-ll-yl)-1-piperazinyl)propíonamidu.
Látka vzorce I podle vynálezu je vysoce účinným neuroleptikem, jehož účinek je silně protrahován. Umožňuje to podávání nízkých dávek v dlouhých časových intervalech, oož znamená menší zatěžování pacientů a možnost snazší kontroly užívání preparátu. Látka se používá k léčbě schizofrenních psychos. Lze ji podávat orálně ve formě base nebo ve formě solí.
Způsob přípravy látky vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v substituční reakci známého ll-chlor-7-fluor-2-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (Jílek J. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 2 638, 1984) s rovněž známým 3-(1-piperazinyl)propionamidem (US patent 3 352 866) . Tuto substituční reakci lze provést za různých podmínek. Reakce probíhá velmi dobře za použiti 100% přebytku 3-(1-piperazinyl)propionamidu a ve vroucím chloroformu jako reakčním prostředí. Lze použít též jiných rozpouštědel jako prostředí, např. acetonu, acetonitrilu, benzenu, dimetylformamidu, hexametyltriamidu kyseliny fosforečné atd. Lze pracovat též bez prostředí a zahřívat obě komponenty na teploty 100 až 120 °C. Při použití ekvivalentu 3-(1-piperazinyl)propionamidu je nutné pracovat za přítomnosti látek, které váží chlorovodík, reakcí vznikající, např. bezvodého uhličitanu draselného nebo terciárních aminů, např. pyridinu nebo trietylaminu.
Za některých těchto podmínek však vzniká ve větší míře, než za podmínek popsaných v dále uvedeném příkladu, nežádoucí produkt eliminační reakce, kterým je 2-isopropyl-7-fluordibenzo(b,f)thiepin.
Jak již bylo uvedeno, je látka vzroce I podle vynálezu nová. Její identita byla zajištěna nejen analyticky, ale také pomocí spekter. Produkt je krystalická base vzorce I, která krystaluje z vody jako hemihydrát. Solvát si zachovává své složení i při rekrystalisaci ze směsi etanolu a petroletheru; jeho t.t. je 108 až 111 °C. Dále uvedený příklad popisuje preferovanou variantu provedení přípravy látky vzorce I ve smyslu vynálezu. Je to tedy pouhá ilustrace provedení vynálezu, ale není jeho úkolem popisovat vyčerpávajícím způsobem všechny možnosti vynálezu.
Roztok 9,2 g ll-chlor-7-fluor-2-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu a 9,5 g 3-(1-piperazinyl)propionamidu v 25 ml chloroformu se míchá a vaří 15 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 100 ml vlažné (40 °C) vody a směs se extrahuje teplým benzenem. Z benzenové fáze se produkt extrahuje dvakrát do 50 ml 10% roztoku kyseliny methansulfonové. Spojené kyselé extrakty se zalkalisuji 30 ml vodného amoniaku, uvolněná krystalická base se po stání přes noc zfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Ve výtěžku 8,0 g (61 %) se získá hemihydrát žádané látky vzorce I, který po krystalisaci ze směsi etanolu a petroletheru taje při 108 až 111 °C.
Claims (2)
1. Způsob přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f,thiepinu vzorce I ch(ch3)2 _/ŇCH2CH2CONH2 (I) vyznačující se tím, že se 1l-chlor-7-fluor-2-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin podrobí substituční reakci s 3-(1-piperazinyl)propionamidem.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití 100% přebytku 3-(1-piperazinyl(propionamidu ve vroucím chloroformu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS868290A CS256228B1 (cs) | 1986-11-14 | 1986-11-14 | Způsob přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)-thiepinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS868290A CS256228B1 (cs) | 1986-11-14 | 1986-11-14 | Způsob přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)-thiepinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS829086A1 CS829086A1 (en) | 1987-08-13 |
| CS256228B1 true CS256228B1 (cs) | 1988-04-15 |
Family
ID=5433271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868290A CS256228B1 (cs) | 1986-11-14 | 1986-11-14 | Způsob přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)-thiepinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS256228B1 (cs) |
-
1986
- 1986-11-14 CS CS868290A patent/CS256228B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS829086A1 (en) | 1987-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| DE68920965T2 (de) | Zentralnervensystem wirksame Chromanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen. | |
| RU2154635C2 (ru) | Производные 4-арил-6-амино-никотиновой кислоты и их соли | |
| DE69701298T2 (de) | Hydroxypyridin-Derivate, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| CS227024B2 (en) | Method of preparing new pyrimidinones | |
| DE68910550T2 (de) | Sulfonamid-Verbindungen. | |
| DE68904364T2 (de) | (aza)naphtalensultam-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten. | |
| PL94155B1 (cs) | ||
| NO860319L (no) | Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. | |
| PL91729B1 (cs) | ||
| EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| SU719498A3 (ru) | Способ получени 1-нитро-9-алкиламиноалкиламиноакридинов или их солей | |
| DE69110828T2 (de) | Heterozyklische Aminderivate, deren Herstellung und deren Verwendung. | |
| SU421187A3 (ru) | Способ получения 2-(фурилметил)-6,7- бензоморфанов | |
| PT94902B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH02172973A (ja) | テトラリン誘導体 | |
| SU1340585A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
| CS256228B1 (cs) | Způsob přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)-thiepinu | |
| NO793473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer | |
| Kluge et al. | Tricyclic aryl-substituted anticoccidial azauracils | |
| FI62664C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat | |
| CS237487B1 (cs) | 2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olů a jejich soli | |
| NO870346L (no) | 1-(3-(2-hydroksy-3-alkylaminopropoksy)-2-tienyl)3-fenyl-1-propanon og dets syreaddisjonssalter samt fremgangsmaate ved fremstilling derav. | |
| CS218022B1 (cs) | Deriváty 2-piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolina a způsoby jejich přípravy | |
| CS271571B1 (en) | Piperazine derivatives, their salts and method of their preparation |