CS258296B1 - Způsob přípravy 2-diethylaminoethylesteru kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)-propionove - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntézy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 2-dietyl- aminoetylesteru kyseliny 2- (tetrahydrofur- furyl) -3- (1-naftyl)propionové vzorce I chcooch 2 ch 2 n ( c 2 h 8 | 2 (I) , jehož soli, zvláště hydrogenoxalát, nachá ­ zejí použití v gerontopsychiatrii jako cere- brálně vasodilatační a intelektovou výkon ­ nost zlepšující léčiva. Způsob přípravy lát ­ ky vzorce I podle řešení spočívá v reeste- rifikaci metylesteru kyseliny 2- (tetrahydro- furfuryl) -3- (1-naftyl)propionové 2-dietyl- aminoetanolem za přítomnosti malého množ ­ ství 2-dietylaminoetoxidu sodného jako kata ­ lyzátoru ve vroucím toluenu za pomalého oddestilování směsi toluenu s metanolem a kontinuálního nahražování destilátu čistým toluenem.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 2-dietylaminoetylesteru kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové vzorce I ;chcooch₂ch₂n(c₂h_b)₂

Látka vzorce I ve formě hydrogenoxalátu směsi obou možných stereoisomerů (racemátů) se používá v terapii pod generickým jménem naftydrofuryl, a to jak při cévních postiženích periferního typu, tak při poruchách prokrvení mozku. Kromě vasodilatačného účinku zlepšuje mikrocirkulaci a působí positivně na látkovou výměnu ve tkáních. Bylo prokázáno, že zesiluje buněčné dýchání, zlepšuje utilisaci kyslíku, zasahuje do zásobování a využití glukosy, aktivuje cyklus kyseliny citrónové a zvyšuje celkový tkáňový energetický potenciál. Byl u ní prokázán účinek sympatolytický, lokálně anestetický a antiserotoninový; je antagonistou »

bradykininu.

Zvýšené prokrvení mozku bylo zjištěno jak po jednorázovém podání, tak i po dlouhodobé léčbě. Bylo prokázáno, že u chronických difúzních arteriosklerotických postižení mozku zlepšuje celkový stav, afektivní poruchy, intelektovou výkonnost i celkovou sociabilitu pacientů. Přitom je velmi dobře tolerována. Je hodnocena jako přínos pro gerontopsychiatrickou praxi (Judge T. G., Urquhart A.: Curr. Med, Res. Opin. _1, 166, 197 2; Bouvier J. B. et al.:

J. Int. Med. Res. 2, 59, 19 74; Lehmann Η. E.: Psychopharmacol. Bull. 12 (2) , 49 , 1976;

Hronek J. et al.: Česk. Psychiat. 73, 239, 1977 ; Litoměřický 5. et al:: Farm. Obzor 51,

309 , 1982) .

Příprava látky vzorce I byla popsána celou řadou metod. Nej starší je reakce kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové (směsi dvou racemátů) s 2-dietylaminoetylchloridem ve vroucím 2-propanolu. Použije-li se 2-dietylaminoetylchloridu ve formě hydrochloridu, reakce ve vroucím 2-propanolu se provede za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného. Kyselinu 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl·) propionovou lze též převést na ester vzorce I azeotropickou esterifikací 2-dietylaminoetanolem (Szarvasi E. et al.: Bull. Soc. Chim. Fr.

1966, 1 838; Belg. pat. 613 547; Fr. pat. 1 363 948; Fr. pat. M 3 843). Kromě těchto evidentních a celkem vhodných metod bylo k přípravě esteru vzorce I použito ještě dalších složitějších a technicky méně výhodných způsobů (Fr. pat. 2 444 033 a 2 444 034).

Nyní bylo zjištěno, že přípravu esteru vzorce I lze velmi výhodně provést reesterifikací známého metylesteru kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové vzorce II

(II) (Szarvasi E. et al.: Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1 181) reakcí s 2-dietylaminoetanolem ve vroucím toluenu za přítomnosti malého množství 2-dietylaminoetoxidu sodného jako· katalyzátoru. Při reakci se zvolna oddestilovává směs toluenu s uvolňovaným metanolem a nahražuje se čistým toluenem. Vzhledem k tomu, že metylester vzorce XI může byt připraven ve vysoké čistotě a reesterifikace probíhá bez vedlejších reakcí, je získaný ester vzorce I již jako odparek vysoce čistý a pro převáděni na hydrogenoxalát jej není třeba destilovat. Právě popsaný způsob přípravy esteru vzorce I je předmětem tohoto vynálezu.

Dále uvedený příklad je pouhou ilustrací možností vynálezu a není jeho úkolem vyčerpávajícím způsobem popisovat všechny možnosti vynálezu.

Příklad

Ve 25,8 g 2-dietylaminoetanolu se rozpustí 0,23 g sodíku, přidá se 50 ml toluenu a 31,7 g metylesteru kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové (XI) a ze směsi se zvolna přes kolonu oddestilovává směs toluenu s metanolem, která se kontinuálně nahražuje bezvodým toluenem. Po 20 h destilace se oddestiluje 165 ml uvedené směsi a nahradí stejným objemem toluenu. Směs se potom zředí 150 ml toluenu, promyje se při 35 °C vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Ve výtěžku 37,3 g (92 %) získaný odparek představuje surovou, olejovitou basi vzorce I, která je směsí dvou racemátů. Tento^eurový produkt je dostatečně čistý pro převádění na hydrogenoxalát dobré kvality. Za účelem charakterizace a pro změření spekter lze vzorky přečistit destilací; t.v. 204 °C/53 Pa nebo na difúzní vývěvě 189 až 193 °C/3-4 Pa. Analýza i spektra této báze vzorce I potvrzují její identitu.

Neutralizací nedestilované báze dihydrátem kyseliny oxalové v acetonu se získá krystalický hydrogenoxalát tající při 111 až 113,5 °C. Podle analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografií obsahuje tato sůl 33,6 % racemátů A a 66,4 % racemátů B. Rekrystalizaci z acetonu se poměr složek posouvá ve prospěch racemátů B; po jediné rekrystalizaci z acetonu obsahuje produkt 28,4 % racemátů A a 71,6 % racemátů B (viz též Evr. pat. přihl. 69 013).

Claims (1)

1. Způsob přípravy 2-dietylaminoetylesteru kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové vzorce I

   W~^CH\

   Λ '

   CX^CH2Z (I) chcooch₂ch₂n(c₂h₅)₂ vyznačující se tím, že se metylester kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové vzorce II (II) reesterifikuje 2-dietylaminoetanolem ve vroucím toluenu za přítomnosti malého množství 2-dietylaminoetoxidu sodného jako katalyzátoru a za oddestilovávání směsi toluenu a metanolu, přičemž tato směs se kontinuálně nahrazuje objemem toluenu.